Uso-de-hormona-de-crecimiento-en-ciclos-de-hiperestimulacion-ovarica-para-fertilizacion-in-vitro-en-pacientes-pobres-respondedoras--estudio-retrospectivo-de-casos-y-controles

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
INSTITUTO NACIONAL DE PERINATOLOGÍA 
ISIDRO ESPINOSA DE LOS REYES 
 
USO DE HORMONA DE CRECIMIENTO EN CICLOS DE 
HIPERESTIMULACIÓN OVÁRICA PARA FERTILIZACIÓN IN 
VITRO, EN PACIENTES POBRES RESPONDEDORAS: ESTUDIO 
RETROSPECTIVO DE CASOS Y CONTROLES. 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA 
EN BIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA 
 
PRESENTA 
DR. ESTEBAN DURÁN BOULLOSA 
 
 
DR. JULIO FRANCISCO DE LA JARA DIAZ 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACIÓN 
EN BIOLOGÍA DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA 
 
DR. ALVARO SANTIBÁÑEZ MORALES 
DIRECTOR DE TESIS Y ASESOR METODOLÓGICO 
 
 MEXICO D.F 2015 
Javier
Texto escrito a máquina
FACULTAD DE MEDICINA 
Javier
Texto escrito a máquina
Javier
Texto escrito a máquina
Javier
Texto escrito a máquina
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
Javier
Texto escrito a máquina
Javier
Texto escrito a máquina
Javier
Texto escrito a máquina
Javier
Texto escrito a máquina
 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INDICE 
 
 
 
1.- INTRODUCCIÓN 
2.- MATERIAL Y MÉTODO 
3.- RESULTADOS 
4.- DISCUSIÓN 
5.- CONCLUSIONES 
6.- BIBLIOGRAFÍA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INTRODUCCIÓN 
 
La estimulación ovárica es la piedra angular de los tratamientos para 
infertilidad, ya que produce el desarrollo y maduración de varios folículos, con 
lo que aumenta la probabilidad de concepción. A pesar de el progreso actual 
en estos tratamientos, algunas pacientes no logran los beneficios esperados, 
debido a que no presentan respuesta al manejo. Algunos reportes informan de 
una incidencia de pobre respuesta de entre 9 al 24% de las mujeres que se 
someten a estimulación ovárica.1 
 
La primera descripción sobre pobre respuesta ovárica apareció hace unos 30 
años, desde entonces, se han publicado cientos de trabajos que han tratado de 
caracterizar esta condición, ya que condiciona malos resultados en los ciclos 
de FIV, además, hay datos que reportan aumento en la tasa de aborto 
espontáneo en estas pacientes2. Estos estudios frecuentemente muestran 
resultados heterogéneos e incluyen pocas pacientes3. En 2010, fué organizado 
un grupo de trabajo en Bologna, convocado por la sociedad Europea de 
Reproducción y Embriología (ESHRE), con el objetivo de alcanzar consenso en 
la definición y el diagnóstico de pobre respuesta ovárica2. 
Desde que se iniciaron los estudios, se han propuesto diferentes criterios para 
pobres respondedoras, que incluyen: estradiol pico <500pg/mL, número de 
folículos maduros y número de folículos capturados, sin embargo los criterios a 
este respecto no son homogéneos, se mencionan de entre 3 a 6 folículos 
dominantes el día de la estimulación o de 3 a 5 ovocitos capturados. Los 
valores de FSH basales también han sido descritos, con umbrales de >7 
mIU/ml a >15 mUI/ml. Así mismo, la edad mayor a 40 años, baja respuesta al 
test de estimulación con Citrato de Clomifeno, ciclos de fertilización in vitro 
previos cancelados, dosis total de gonadotropinas, etc2. 
 
La ESHRE propone los siguientes criterios diagnósticos: 
 Al menos dos de las siguientes tres características presentes: 
a) Edad avanzada (>40 años) o cualquier otro factor de riesgo 
para pobre respuesta ovárica. 
b) Un ciclo previo de estimulación ovárica (<3 ovocitos con un 
protocolo de estimulación convencional). 
c) Una prueba de respuesta ovárica alterada (conteo folicular 
antral <5-7 folículos o AMH (hormona antimulleriana) < 0.5 – 
1.1 ng/ml. ). 
Los factores de riesgo son: anomalías cromosómicas estructurales o 
numéricas, así como mutaciones de genes específicos (p.e. monosomía X, 
síndrome de X frágil), secuelas de enfermedad pélvica inflamatoria por 
Chlamydia, endometriosis severa, antecedente de cistectomía ovárica y 
quimioterapia con agentes alquilantes2. 
 
Se han propuesto diversas estrategias para el tratamiento de las pacientes 
pobres respondedoras, utilizando diferentes agentes adyuvantes al esquema 
de estimulación ovárica, entre ellos: agonistas de la GnRH, cebado en ciclo 
previo mediante anticonceptivos orales combinados junto con estradiol oral, 
metformina, dexametasona, gonadotropina coriónica humana, ácido 
acetilsalicílico, agonistas de dopamina, andrógenos y hormona de crecimiento 
(GH)4. 
Existe evidencia en estudios clínicos e in vitro, que en el adulto, la hormona de 
crecimiento estimula al ovario, no solo incrementando la producción de IGF-1 
(Insulin like Growth Factor 1) a nivel hepático, sino mediante una estimulación 
directa sobre la gónada. El IGF-1 puede modular la acción de las 
gonadotropinas hipofisiarias en el ovario y es un productor activo de la 
esteroidogénesis en las células de la granulosa ovárica5. 
La hormona de crecimiento tiene actividad importante en las primeras etapas 
del desarrollo folicular y un gran efecto estimulatorio en la formación del folículo 
secundario, así mismo, mejora la morfología folicular in vitro. Se ha demostrado 
que el tratamiento con hormona de crecimiento tiene efectos importantes en 
todas las etapas del desarrollo folicular, y en el folículo antral, tiene los 
siguientes efectos: mayor producción de progesterona y estradiol, aumento en 
la sensibilidad a las gonadotropinas, mejor viabilidad ovocitaria, estimula 
dominancia folicular, desarrollo multifolicular y aumento de los receptores de 
LH en la teca6. La hormona de crecimiento puede usarse para potenciar los 
efectos de las gonadotropinas exógenas, regulando la producción de IGF-1 a 
nivel de las células de la granulosa7. 
 
Numerosos estudios retrospectivos, ensayos clínicos aleatorizados, revisiones 
sistemáticas y metaanálisis, han analizado los efectos de la hormona de 
crecimiento sobre ciclos de hiperestimulación ovárica para fertilización in vitro. 
En el presente trabajo, analizamos los resultados clínicos en ciclos de FIV, con 
el objetivo de aportar información sobre este tratamiento, debido al incremento 
en la prevalencia de la “pobre respuesta ovárica” en nuestras pacientes. 
 
MATERIAL Y MÉTODO 
Se realizó un estudio observacional de casos y controles retrospectivo, de la 
siguiente manera: se hizo revisión de expedientes de pacientes que se 
sometieron a ciclos de fertilización in vitro, de Enero de 2012 a Enero de 2014, 
en 2 centros de reproducción, con los siguientes criterios de inclusión: 
pacientes pobres respondedoras de acuerdo a los criterios del consenso de 
Bologna, uso de Hormona de Crecimiento como adyuvante, ciclos de 
estimulación completos (estimulación, captura ovocitaria, transferencia 
embrionaria y prueba de embarazo) y expedientes completos. Una vez 
obtenidos los casos, se realizó un grupo control, pareado a los casos por factor 
de riesgo (pobre respuesta ovárica), edad e IMC, que no hubieran utilizado 
hormona de crecimiento. Se nombraron: grupo 1 (casos) con administración de 
Hormona de Crecimiento y grupo 2 (controles): ciclos de estimulación sin algún 
tipo de adyuvante. Se realizó la captura de datos y la comparación de ambos 
para resultados. Todas las pacientes fueron sometidas a estudio de infertilidad 
por factores, al decidirsela entrada a ciclo de estimulación ovárica se les 
sometió a inhibición del eje hipotálamo-hipófisis-ovario (HHO) con 
anticonceptivos orales el mes previo al ciclo (Etinilestradiol 30mcg / 
Levonorgestrel 150cmg), se tomó perfil hormonal basal (LH, FSH y Estradiol) y 
al corroborar inhibición del eje hormonal se inició la administración de 
gonadotrofinas en día 3 del ciclo. Se realizó seguimiento folicular y medición de 
LH, Estradiol y FSH, de manera seriada, cada 3 días, ajustando dosis diaria de 
gonadotropinas de acuerdo a hallazgos, hasta el día de la aplicación de HGC 
(Ovidrel®, Merck. Coriogonadotrofina alfa 250mcg), misma que se realizó al 
contar con 3 o más folículos de 18mm. Se utilizó protocolo Flare con agonista 
de GnRH (Lucrin® Kit, Abbott. Leuprolida 5mg/ml), 20 UI diarias, reduciendo 
esta dosis a 10 UI diarias al lograr supresión hormonal. La hormona de 
crecimiento (Saizen®, Merck. Somatropina 8mg) se administró vía subcutánea 
en días alternos, iniciando el día de la primera dosis de gonadotropinas hasta 
el día de disparo con HGC. La captura ovular se realizó 36hrs posterior a la 
aplicación de HGC, realizándose FIV o ICSI de acuerdo a factor de infertilidad, 
y transferencia embrionaria en estadio de embrión en día 3 o blastocisto de 
acuerdo a decisión del médico tratante y embriólogo. Se inició soporte de fase 
lútea con progesterona micronizada 200mg c/8hrs y estradiol 2mg c/8hrs. La 
prueba de embarazo sérica 12 días posteriores a transferencia. 
Se analizan los resultados a continuación, las variables estudiadas en ambos 
grupos fueron: dosis total de gonadotropinas, ovocitos capturados, ovocitos 
fertilizados, tasa de fertilización, y tasa de embarazo bioquímico. Para el 
análisis estadístico de comparación de datos se utilizó la prueba de Chi 
cuadrada para proporciones, así como prueba U de Mann-Whitney para 
comparación de muestras independientes. 
 
RESULTADOS 
Posterior a la revisión de expedientes, se obtuvieron 40 casos, y se realizó un 
grupo control con 40 pacientes, realizando comparación entre ambos. La edad 
media del grupo 1 fue de 37.3 +/- 3.6 años, contra 38 +/- 1.89 años en el grupo 
 
Tabla	
  1.	
  Edad	
  e	
  IMC	
  de	
  ambos	
  grupos. 
 
2, sin diferencia estadística entre ambos, así mismo, no existió diferencia 
significativa entre el IMC entre ambos grupos (24.9 +/- 2.2 vs. 23.8 +/- 1.6 
p=0.14). TABLA 1. 
Todas las pacientes tenían criterios para ser diagnosticadas como bajas 
respondedoras, de acuerdo a los criterios de Bologna. 
	
  
	
  
La dosis total de gonadotropinas fue de 2420.6 +/- 693.6 vs. 2045 +/- 439.6, 
con diferencia estadísticamente significativa (p=0.004), así mismo el número de 
ovocitos capturados y fertilizados fue mayor en el grupo sin hormona de 
crecimiento, con significancia estadística (5.9 +/- 3.1 vs 9.9 +/- 5.6 p=0.0005 y 
4.5 +/- 2.1 vs. 6.8 +/- 3.84 p=0.002) respectivamente; sin embargo, la tasa de 
fertilización, fue mayor en el grupo de GH: 75.6% vs. 63.8% p=0.06, cerca de la 
significancia estadística. La tasa de embarazo fue de 42.5% vs 32.5% a favor 
del grupo 1, sin significancia estadística. (TABLA 2). 
No se presentó ningún caso de síndrome de hiperestimulación ovárica, así 
mismo no se presentaron complicaciones relativas a la estimulación, captura 
ovocitaria o transferencia embrionaria. 
 
 
	
   Grupo	
  1	
  
Estimulación	
  con	
  GH	
  
Grupo	
  2	
  
Estimulación	
  sin	
  GH	
  
Valor	
  p	
  
Edad	
  (años)	
   37.3	
  +/-­‐	
  3.6	
   38	
  +/-­‐	
  1.89	
   p=	
  0.38	
  
Índice	
   de	
   masa	
  
corporal	
  (kg/m2)	
  
24.9	
  +/-­‐	
  2.2	
   23.8	
  +/-­‐	
  1.6	
   p=	
  0.14	
  
Tabla 2. Resultados clínicos 
Nota: se expresan resultados en media +/- 1 desviación standard y porcentaje. 
 
DISCUSIÓN 
Se muestran los resultados de ciclos de estimulación con Hormona de 
Crecimiento como adyuvante, existe literatura el respecto con distintos tipos de 
estudios, que reportan resultados contradictorios. 
	
  
Un estudio retrospectivo por Zhi-Ping et al8., encontró un mayor numero de 
ovocitos capturados y fertilizados, y mayor tasa de embarazo, (18.2 vs 7.9% 
p=0.56), en el grupo tratado con GH, sin significancia estadística. 
	
  
Hazout et al9, de igual manera, en un estudio de casos y controles retrospectivo, 
reportan mayor dosis total de gonadotropinas en el grupo de hormona de 
crecimiento, mayor numero de ovocitos capturados y mayor tasa de embarazo 
(25.7% vs 18.8% p=0.01) en el grupo de hormona de crecimiento. El trabajo 
realizado por Yovich et al10, de carácter retrospectivo, reporta mejora en las 
tasa de implantación y embarazo en el grupo de hormona de crecimiento, sin 
	
   Grupo	
  1	
  
Estimulación	
  con	
  GH	
  
Grupo	
  2	
  
Estimulación	
  sin	
  GH	
  
Valor	
  p	
  
Dosis	
   total	
   de	
  
Gonadotropinas	
  (UI)	
  
2420.6	
  +/-­‐	
  693.6	
   2045	
  +/-­‐	
  439.6	
   p=	
  0.004	
  
Ovocitos	
  capturados	
   5.9	
  +/-­‐	
  3.12	
   9.9	
  +/-­‐	
  5.68	
   p=	
  0.0005	
  
Ovocitos	
  fertilizados	
   4.5	
  +/-­‐	
  2.12	
   6.8	
  +/-­‐	
  3.84	
   p=	
  0.002	
  
Tasa	
  de	
  fertilización	
   75.6%	
   63.8%	
   p=	
  0.06	
  
Tasa	
  de	
  embarazo	
   42.5%	
   32.5%	
   p=	
  0.35	
  
embargo, utilizan criterios diferentes a los de Bologna para seleccionar el grupo 
de pobres respondedoras. 
La revisión de estudios de carácter prospectivo, revisiones sistemáticas y meta-
análisis, arroja hallazgos similares. Un metanálisis realizado en 2009 por Kyrou 
et al11, que revisó 22 estudios, reporta mayor tasa de embarazo en curso (OR 
5.22 (IC 95% 1.09 - 24.99), con intervalos de confianza muy cercanos a la 
unidad, con significancia clínica incierta. La revisión sistemática Cochrane12, 
encuentra mayor tasa de recién nacido vivo y de embarazo clínico (OR 5.39 
IC95% 1.89-15.35 y OR 3.28 IC95% 1.74 – 6.2 respectivamente) únicamente 
en mujeres con pobre respuesta ovárica, aunque no se puede especificar qué 
subgrupo de estas pacientes es el que se beneficiaría del tratamiento. 
En una revisión Cochrane de intervenciones para mujeres con pobre respuesta 
ovárica13, se estudiaron los diferentes protocolos de estimulación, concluyendo 
que el protocolo largo vs. flare up, tuvo mayor tasa de cancelación, sin mejorar 
los otros desenlaces (OR 8.1 IC95% 1.57-41.93). No se encontraron otras 
diferencias significativas al comparar protocolo flare up contra protocolo de 
antagonista o de ciclo natural. 
Finalmente, una revisión de la literatura, que incluyó 3 meta-análisis y 10 
ensayos clínicos, concluyó mayor tasa de embarazo clínico y de recién nacido 
vivo a favor del uso de GH, en mujeres mayores de 40 años14. 
En nuestro estudio, encontramos una mayor dosis de gonadotropinas en el 
grupo de GH, esto puede deberse a un sesgo de tratamiento, ya que los 
médicos tienden a administrar mayores dosis de gonadotropinas en pacientes 
que conocen como pobres respondedoras. Así mismo, se encontró una mayor 
cantidad de ovocitos capturados y fertilizados en el grupo sin hormona de 
crecimiento, este hallazgo podría explicarse ya que el diagnóstico de pobre 
respuesta ovárica incluye 3 clases de pacientes (mayores de 40 años con 
factores de riesgo, pacientes con prueba de reserva ovárica alterada y 
pacientes con ciclo previo de estimulación con menos de 3 ovocitos), cada 
grupo puede responder de manera diferente a los medicamentos utilizados, ya 
que las variables que influyen sobre la producción ovárica de esteroides y 
foliculogénesis son diversas. Sin embargo, a pesar de estos hallazgos, la tasa 
de fertilización, fue mayor en el grupo de GH, cercano a la significancia 
estadística, lo mismo fue identificado para la tasa de embarazo clínico, lo que 
hace suponer, que la estimulación con GH, tiene efectos beneficiosos 
importantes sobre la calidad ovocitaria. Como desventajas del presente estudio 
encontramos su carácter retrospectivoy su reducido numero de pacientes. 
 
CONCLUSIONES 
El grupo de pacientes con pobre respuesta ovárica, presenta condiciones 
diversas que hacen que exista gran heterogeneidad en los hallazgos 
encontrados en los diversos estudios. Aun no se cuenta con evidencia de 
suficiente fuerza como para recomendar de manera universal el uso de GH en 
ciclos de estimulación ovárica en la paciente sin riesgo, sin embargo, en las 
pacientes mayores de 40 años, o con factores de riesgo, la adyuvancia con 
hormona de crecimiento parece mejorar las tasas de fertilización, embarazo 
clínico, y en general, la calidad embrionaria, por lo que su uso en este grupo de 
pacientes su uso parece adecuado. Se necesitan mas estudios aleatorizados, 
con mayor numero de pacientes, para obtener información con mayor nivel de 
evidencia. 
BIBLIOGRAFÍA 
	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  	
  
1	
  Polyzos	
  N,	
  Devroey	
  P.	
  A	
  systematic	
  review	
  of	
  randomized	
  trials	
  for	
  the	
  treatment	
  
of	
  poor	
  ovarian	
   responders:	
   is	
   there	
   any	
   light	
   at	
   the	
   end	
  of	
   the	
   tunnel?.	
   Fertility	
  
and	
  Sterility.	
  2011;	
  96(5):1058-­‐1068.	
  
2	
  Haadsma	
   M,	
   Groen	
   H,	
   Mooij	
   TM,	
   Burger	
   C,	
   Broekmans	
   F,	
   Lambalk	
   C,	
   et	
   al.	
  
Miscarriage	
   risk	
   for	
   IVF	
   pregnancies	
   in	
   por	
   responders	
   to	
   ovarian	
  
hyperstimulation.	
  Reproductive	
  Biomedicine	
  Online.	
  2010;	
  20:	
  191-­‐200.	
  
3	
  Ferraretti	
   A.P.,	
   La	
  Marca	
  A,	
   Fauser	
  B.C.J.M.,	
   Tarlatzis	
   B,	
  Nargund	
  G,	
   Gianaroli	
   L.	
  
ESHRE	
  consensus	
  on	
  the	
  definition	
  of	
  “poor	
  response”	
  to	
  ovarian	
  stimulation	
  for	
  in	
  
vitro	
   fertilization:	
   the	
  Bologna	
  criteria.	
  Human	
  Reproduction.	
  2011;	
  26(7):	
  1616-­‐
1624.	
  
4	
  Meldrum	
  D,	
  Chang	
  J,	
  de	
  Ziegler	
  D,	
  Schoolcraft	
  W,	
  Scott	
  R,	
  Pellicer	
  A.	
  Adjuncts	
  for	
  
ovarian	
  stimulation:	
  when	
  do	
  we	
  adopt	
  “orphan	
  indications”	
  for	
  approved	
  drugs?.	
  
Fertility	
  and	
  Sterility.	
  2009;	
  92(1):	
  13-­‐18.	
  	
  
5 	
  Franks	
   S.	
   Growth	
   Hormone	
   and	
   Ovarian	
   Function.	
   Bailliere´s	
   Clinical	
  
Endocrinology	
  and	
  Metabolism.	
  1998;	
  12(2):	
  331-­‐340.	
  
6	
  Silva	
  J.R.V,	
  Figueiredo	
  J.R.,	
  van	
  den	
  Hurk	
  R.	
  Involvement	
  of	
  growth	
  hormone	
  (GH)	
  
and	
   insulin-­‐like	
   growth	
   factor	
   (IGF)	
   system	
   in	
   ovarian	
   folliculogenesis.	
  
Theriogenology.	
  2009;	
  71:	
  1193-­‐1208.	
  
7	
  Surrey	
  E,	
  Schoolcraft	
  W.	
  Evaluating	
  strategies	
  for	
  improving	
  ovarian	
  response	
  of	
  
the	
   poor	
   responder	
   undergoing	
   assisted	
   reproductive	
   techniques.	
   Fertility	
   and	
  
Sterility.	
  2000;	
  73(4):	
  667-­‐676	
  
8	
  Zhi-­‐ping	
  H,	
  Ying	
  W,	
  Xiao-­‐guo	
  D,	
  Rong	
  LI,	
  Xin-­‐na	
  C,	
  Hai-­‐yan	
  W,	
  Ping	
  L.	
  Effects	
  of	
  
growth	
   hormone	
   supplementarion	
   in	
   patients	
   undergoinf	
   IVF/ICSI-­‐ET	
  with	
   poor	
  
ovarian	
   response	
   to	
   gonadotropin.	
   Journal	
   of	
   reproduction	
   and	
   contraception.	
  
2014;	
  (25)1:32-­‐40.	
  
9	
  Hazout	
   A,	
   Junca	
   A,	
   Menezo	
   Y,	
   de	
   Mouzon	
   J,	
   Cohen-­‐Bacrie	
   P.	
   Effect	
   of	
   growth	
  
hormone	
   on	
   oocyte	
   competence	
   in	
   patients	
   with	
   multiples	
   IVF	
   failures.	
  
Reproductive	
  BioMedicine	
  Online.	
  2009;	
  18(5):	
  664-­‐670.	
  
10	
  Yovich	
   J,	
   Stanger	
   J.	
   Growth	
   hormone	
   supplementation	
   improves	
   implantation	
  
and	
   pregnancy	
   productivity	
   rates	
   for	
   por-­‐prognosis	
   patients	
   undertaking	
   IVF.	
  
Reproductive	
  Biomedicine	
  Online.	
  2010;	
  21:	
  37-­‐49.	
  
11	
  Kyrou	
  D,	
  Kolibianadis	
  E,	
  Venetis	
  C,	
  Papanikolaou	
  E,	
  Bontis	
  J,	
  Tarlatzis	
  B.	
  How	
  to	
  
improve	
   the	
   probability	
   of	
   pregnancy	
   in	
   poor	
   responders	
   undergoing	
   in	
   vitro	
  
fertilization:	
   a	
   systematic	
   review	
   and	
  meta-­‐analysis.	
   Fertility	
   and	
   Sterility.	
   2009;	
  
91(3):	
  749-­‐766.	
  
12	
  Duffy	
   J,	
  Ahmad	
  G,	
  Mohitiddeen	
  L,	
  Nardo	
  LG,	
  Watson	
  A.	
  Growth	
  hormone	
   for	
   in	
  
vitro	
  fertilization.	
  Cochrane	
  database	
  of	
  systematic	
  reviews.	
  2010,	
  I.	
  
13	
  Pandian	
  Z,	
  McTavish	
  AR,	
  Aucott	
  L,	
  Hamilton	
  MPR,	
  Bhattacharya	
  S.	
  Interventions	
  
for	
   ’poor	
   responders’	
   to	
   controlled	
   ovarian	
   hyper	
   stimulation	
   (COH)	
   in	
   in-­‐vitro	
  
fertilisation	
   (IVF).	
   Cochrane	
   Database	
   of	
   Systematic	
   Reviews	
   2010,	
   Issue	
   1.	
   Art.	
  
No.:CD004379.DOI:10.1002/14651858.CD004379.pub3.	
  
14	
  de	
   Ziegler	
   D,	
   Struli	
   I,	
   Meldrum	
   D,	
   Chapron	
   C.	
   The	
   value	
   of	
   growth	
   hormone	
  
supplements	
   in	
   ART	
   for	
   poor	
   ovarian	
   responders.	
   Fertility	
   and	
   Sterility.	
   2011;	
  
96(5):	
  1069:	
  1076.	
  
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	Índice
	Introducción
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	Bibliografía