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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
 
 
HOSPITAL GENERAL DEL ESTADO DE SONORA 
DIVISIÓN DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN 
 
T E S I S 
 
“USO DE INFUSIÓN DE KETAMINA PARA DISMINUIR EL 
REQUERIMIENTO DE OPIOIDES EN ANESTESIA GENERAL 
BALANCEADA, PARA CIRUGIA ABDOMINAL” 
 
 
Que presenta: 
Dr. Eliseo Alejandre Juárez 
Residente de tercer año de Anestesiología 
 
 
Dr. Leonardo Vargas Ruiz 
Asesor Médico 
 
MC Biol. Nohelia Pacheco Hoyos 
Asesor Metodológico 
 
 
Hermosillo, Sonora. Julio – 2014 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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HOJA DE AUTORIZACIÓN DE ASESORES 
 
 
 
Dr. Leonardo Vargas Ruiz ____________________ 
Hospital General del Estado de Sonora 
Servicio de Anestesiología 
Cel: (662) 315-1840 
 
 
MC Biol. Nohelia Pacheco Hoyos ___________________ 
Hospital General del Estado de Sonora 
División de Enseñanza e Investigación 
Tel: (662) 259-2500 
Cel: (662) 113-3249 
noheliapachecoh@gmail.com 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
mailto:noheliapachecoh@gmail.com
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TESIS: 
“USO DE INFUSIÓN DE KETAMINA PARA DISMINUIR EL REQUERIMIENTO DE 
OPIOIDES EN ANESTESIA GENERAL BALANCEADA, PARA CIRUGIA 
ABDOMINAL” 
 
FIRMAS DE AUTORIZACIÓN 
 
 
 
________________________________________ 
DR. FRANCISCO RENÉ PESQUEIRA FONTES 
DIRECTOR GENERAL 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel (662) 259-25-00 
rpesqui@gmail.com 
 
 
 
___________________________________ 
DR. JORGE ISAAC CARDOZA AMADOR 
DIRECTOR MÉDICO 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel. (662) 259-25-00 
jicardozaa@hotmail.com 
 
 
 
 
______________________________________ 
DRA. CARMEN A. ZAMUDIO REYES 
JEFA DE LA DIVISIÓN DE 
ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel. (662) 259-25-00 
ensenanzahge@hotmail.com 
 
 
 
 
______________________________________ 
DR. RAMÓN HUMBERTO NAVARRO YANES 
JEFE DEL SERVICIO DE ANESTESIOLOGÍA 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel. (662) 259-2500, Cel. (662) 256-6024 
ramonhnavarro@hotmail.com 
 
 
 
 
________________________________________ 
Dr. SALVADOR TERÁN RIVERA 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE 
ANESTESIOLOGÍA 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel. (662) 259-2500, Cel. (662) 256-1998 
salvador.t.rivera@hotmail.com 
 
 
 
 
_____________________________________ 
DR. LEONARDO VARGAS RUIZ 
 ASESOR MÉDICO DE TESIS 
Hospital General del Estado de Sonora 
Servicio de Anestesiología 
Cel: (662) 315-1840 
 
 
 
 
 
______________________________________ 
M.C. NOHELIA G. PACHECO HOYOS 
ASESOR DE TESIS DE LA DIVISIÓN DE 
ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel. (662) 259-25-00, Cel. (662) 113-32-49 
noheliapachecoh@gmail.com 
 
 
 
 
_____________________________________ 
DR. ELISEO ALEJANDRE JUAREZ 
RESIDENTE DE TERCER AÑO DE 
ANESTESIOLOGÍA 
Hospital General del Estado de Sonora 
Tel. (662) 233-6375 
eliseoalejandrex@hotmail.com 
mailto:rpesqui@gmail.com
mailto:jicardozaa@hotmail.com
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4 
 
AGRADECIMIENTOS 
Me gustaría que estas líneas sirvieran para expresar mi más profundo y sincero 
agradecimiento a todas aquellas personas que con su ayuda han colaborado en la 
realización de mi especialidad médica. 
Agradezco primero que nada a mi familia, a mis padres que desde el primer 
momento han estado apoyándome incondicionalmente en todas las decisiones de 
mi vida. Agradezco a todas las personas que participaron en mi formación médica, 
a mis maestros, a mis compañeros y al personal de la coordinación de capacitación 
y enseñanza por todo el apoyo ofrecido. 
Gracias a esas personas importantes en mi vida, que siempre estuvieron listas 
para brindarme su ayuda. 
Gracias totales. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
ÍNDICE 
Introducción…………………………………………………………………………….7 
Resumen………………………………………………………………………………..10 
1. Marco Teórico………………………………………………………………….…..12 
1.1. Receptor Glutamatérgico N-Metil-Aspartato (NMDA)…………………….12 
1.2. Glutamato…………………………………………………………….………..14 
1.3. Antagonistas de los Receptores NMDA……………………….……………16 
1.4. Antagonista de los Receptores N-Metil-D-Aspartato ………………….....20 
1.5. Clorhidrato de Ketamina……………………………………………………...25 
1.5.1. Antecedentes Históricos…………………………………….……..….25 
1.5.2. Características Fisicoquímicas………………………….…………....28 
1.5.3. Farmacocinética………………………………………………………..28 
1.5.4. Mecanismos de Acción………………………………………………..31 
1.5.5. Acción Sobre los Receptores Opiáceos……………………….…....31 
1.5.6. Efectos Sobre el Sistema Nervioso Central………………….……..33 
1.5.7. Efectos Sobre el Aparato Respiratorio……………………………....37 
1.5.8. Efectos Sobre el Aparato Cardiovascular…………………….….….38 
1.5.9. Aplicación Clínica en Dolor Crónico………………….………..…….39 
1.5.10 Efectos Clínicos………………………………………………….…….40 
 1.5.11 Formas y Vías de Administración……………………………………41 
 1.5.12. Contraindicaciones…………………………………………………...41 
 1.5.13 Reacciones Adversas………………….…………………….……….42 
1.6 Opioides………………………………………………………….………….42 
6 
 
1.6.1. Citrato de Fentanil……………………………………..…………...46 
1.7 Antecedentes de la Investigación………………………………..………..50 
2. Material y Métodos………………………………………………………………58 
2.1. Planteamiento del Problema……………………………………………58 
2.2. Justificación………………………………………………………………58 
2.3. Objetivos………………………………………………………………….59 
2.3.1. Objetivo Principal………………………………………………….59 
2.3.2. Objetivos Particulares………………………………………….…59 
2.4. Hipótesis…………………………………………………………………..60 
2.5. Descripción General del Estudio…………………….…………………60 
2.6. Criterios de Selección……………………………………………………60 
2.7. Criterios de Exclusión……………………………………………………61 
2.8. Criterios de Eliminación…………………………………………………61 
2.9. Variables a Estudiar……………………………………………………..61 
2.10. Técnica de Recolección de Datos………………………………….….62 
2.11. Consideraciones Éticas………………………………………………….62 
2.12. Descripción de la Técnica Anestésica………………………………….62 
2.13. Análisis de Resultados………………………………………………….65 
3. Resultados……………………………………………………………………….…66 
4. Discusión…………………………………………………………………….……..77 
5. Conclusión…………………………………………………………………….……85 
6. Anexo…………………………………………………………………………..…...86 
7. Bibliografía ……………………………………………………………………...…87 
7 
 
USO DE INFUSIÓN DE KETAMINA PARA DISMINUIR EL REQUERIMIENTO DE 
OPIOIDES EN ANESTESIA GENERAL BALANCEADA, PARA CIRUGIA 
ABDOMINAL. 
INTRODUCCIÓN 
La ketamina, un antagonista competitivo del receptor de NMDA, previene 
experimentalmente la hiperalgesia inducida por los opiodes y en combinación con la 
morfina disminuye tanto el dolor como el consumo de esta última durante el período 
postoperatorio. Sin embargo, la dosis óptima y la duración de la administración de 
ketamina está aún por determinar. Bajas dosis de ketamina induce a un efecto 
ahorrador de morfina cuando su administración está limitada al período 
intraoperatorio o extendida al período postoperatorio pero muy pocos artículos han 
comparado la administración intravenosa (IV) de ketamina. Estos diversos resultados 
con el uso de la ketamina nospermiten exponer la hipótesis de que este 
medicamento ocupa un lugar en el alivio del dolor perioperatorio y que este efecto 
está muy relacionado con el tiempo de administración del mismo. 
Uno de los dilemas que se plantean en anestesia, es la utilización adecuada 
de los opiodes, los cuales han sido utilizados en diferentes formas. Su primera 
aplicación fue en el siglo III AC, implementándolo como somnífero. Con el 
advenimiento de la medicina moderna, su aplicación giró hacia la analgesia, 
revolucionando el siglo XX. Actualmente, es la droga más utilizada en el campo de 
la anestesiología. 
La propiedades farmacodinámicas de cada opioides específico dependen del 
receptor al cual se fijan, la afinidad de la fijación y la posibilidad de que el receptor 
este activado. Los opioides según su acción sobre los receptores se clasifican en 
8 
 
agonista como la morfina, el fentanil, alfentanil y el sufentanil, agonistas-antagonistas 
como la nalbufina y antagonistas puros como la nalaxona. 
Para Morgan (1998) La anestesia basada en analgesia está asociada a una 
alta incidencia de dolor postoperatorio severo. Existe una gran variedad de técnicas 
anestésicas y fármacos para el mantenimiento de una buena analgesia 
transoperatoria, ofreciendo un buen periodo posoperatorio. Es imprescindible un 
adecuado control del dolor transquirurgico, como postquirúrgico, para evitar la 
aparición de complicaciones post operatorias. 
La agresión tisular que ocasiona una cirugía mayor, puede general cambios 
neuroplasticos en el sistema nervioso central, fenómeno conocido como 
sensibilización central (Morgan, 1998). La importancia de los recetores N- Metil – D 
aspartato (NMDA), ha sido ya demostrada en este proceso (Morgan, 1998). 
Estímulos dolorosos severos activan los receptores NMDA y producen 
hiperexcitabilidad de las neuronas del asta dorsal, induciendo sensibilización central, 
fenómeno de «wind up» y memoria del dolor. También ha sido reportado cómo la 
activación de los receptores μ de los opioides, llevan a un incremento sostenido de 
la efectividad sináptica del glutamato, a nivel de los receptores NMDA (Morgan, 
1998). 
En la práctica clínica, se utilizan fármacos opioides como coadyuvantes para 
mantenimiento de la anestesia general y el tratamiento del dolor perioperatorio. Estos 
fármacos se caracterizan por mantener una afinidad selectiva a los receptores 
opioides endógenos. De esta manera activan los receptores opioides endógenos, y 
se deprimen los mecanismos de transmisión para la sensibilidad nociceptiva. En 
nuestro medio el opioide más utilizado es el fentanilo, el cual es liposoluble, de inicio 
9 
 
rápido y corta acción analgésica. Los opioides presentan reacciones adversas 
limitantes como nauseas y vomito hasta en el 40% de los casos, además de 
depresión respiratoria (Miller, 2009). 
La ketamina (antagonista de los receptores NMDA) se ha propuesto como 
modalidad terapéutica, para prevenir la aparición de tales fenómenos como la 
hiperalgesia y disminuir los requerimientos de analgésicos opioides en el 
postoperatorio. Esto ha sido ampliamente estudiado en modelos experimentales, con 
resultados positivos (Miller, 2009). 
El uso de la ketamina en anestesia intravenosa, tiene la ventaja de poder 
utilizar un solo fármaco, o de emplearlo como adyuvante de otro agente como el 
midazolam, el tiopental o el propofol. Se ha asociado la ketamina con las 
benzodiazepinas en gran variedad de procedimientos quirúrgicos, lo cual resultó en 
una estable técnica anestésica, sin variaciones hemodinámicas y con pocas 
reacciones psicológicas postoperatorias. Además esta asociación puede potenciar 
la relajación muscular durante la cirugía, favorecer los fenómenos de ansiólisis y 
sedación y disminuir la estimulación cardiovascular y las reacciones de despertar 
producidas por la ketamina (Larsen, 2000). 
En base a lo anterior se realizó el presente estudio, utilizando ketamina a dosis 
subanestesicas, asociadas al uso de fentanilo durante el transoperatorio en 
pacientes seleccionados, sometidos a cirugía abdominal con anestesia general. 
Comparamos la eficacia analgésica en el transoperatorio de ambos fármacos, con el 
objetivo de demostrar el impacto en el consumo perioperatorio de opioides, mediante 
la adición de ketamina en bolo preoperatoria más infusión intraoperatoria. 
 
10 
 
RESUMEN. 
Título: USO DE INFUSIÓN DE KETAMINA PARA DISMINUIR EL 
REQUERIMIENTO DE OPIOIDES EN ANESTESIA GENERAL BALANCEADA, 
PARA CIRUGIA ABDOMINAL. 
Antecedentes: La ketamina es un fármaco anestésico clásico utilizado en la 
actualidad para inducir o mantener anestesia, pero con una creciente indicación 
como analgésico para el tratamiento del dolor. La ketamina se conoce ampliamente 
desde el punto de vista farmacológico y su efecto analgésico se atribuye 
principalmente al antagonismo de los receptores excitadores N-metil-D-aspartato, 
ofrece en la práctica clínica diversos resultados. 
Objetivos: Comparar la disminución del requerimiento de opioides administrando 
ketamina a dosis bajas en el transoperatorio durante la anestesia general 
balanceada, además de evaluar la efectividad analgésica en el postoperatorio, la 
presencia de complicaciones derivadas del acto quirúrgico y del uso de la ketamina, 
describir el comportamiento hemodinámico intraoperatorio de los pacientes llevados 
a cirugía con anestesia general balanceada con la administración de infusión de 
ketamina. 
Material y Métodos: Estudio de investigación transversal, prospectiva, descriptiva, 
abierta, utilizando pacientes con clasificación ASA I y II, que no presenten criterios 
de exclusión, seleccionados de manera aleatoria a quienes se les realizo cirugía 
abdominal electiva o de urgencia. Se empleó estadística descriptiva que incluye 
medidas de tendencia central (promedios, rangos) y de dispersión (desviación 
estándar) para las variables cuantitativas. 
11 
 
Resultados: La media aritmética de la disminución del uso de opioides fue de 39% 
respecto al grupo control. La moda en cuanto a la diferencia del uso de opioide es 
0.4 respecto al Grupo Fentanilo, la mediana es 40%, menos del uso de opioide en 
el Grupo Ketamina respecto al Grupo Fentanilo. 
Conclusiones: La diferencia porcentual entre los dos grupos, el grupo Ketamina y 
el grupo Fentanilo, fue de mayor ahorro de opioide fue del 46, y donde encontramos 
el porcentaje de menor ahorro de opioide fue de 28%, podemos decir que el 
promedio de ahorro de opioide fue del 40%. En los parámetros hemodinámicos 
transoperatorios, el Grupo Ketamina reveló considerable beneficio hemodinámico 
con tendencia a la estabilidad. Los pacientes del Grupo Ketamina obtuvieron una 
menor calificación del EVA dentro de las primeras 24 horas, así como un efecto 
analgésico postquirúrgico mayor. 
 
Palabras clave: ketamina, reducción de opioides, dosis subanestésicas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
12 
 
1. MARCO TEÓRICO 
1.1. Receptor Glutamatérgico N-metil - D- aspartato (NMDA) 
Los receptores de N-metil-D-aspartato (NMDA) se localizan en las células del asta 
posterior de la médula espinal (ME). Después de la sinapsis, son los encargados de 
mediar la reacción generada por la descarga polisináptica de fibras aferentes 
transmisión en fibras aferentes nociceptivas, posiblemente fibras A delta y C (Neira, 
2003). 
Los receptores NMDA están asociados con los procesos de aprendizaje y 
memoria, el desarrollo y la plasticidad neural, así como con los estados de dolor 
agudo y crónico. Intervienen en el inicio y mantenimiento de la sensibilización central, 
asociada a daño o inflamación de los tejidos periféricos (Sorkin, 1997). 
La activación de los receptores NMDA se relaciona con la estimulación 
repetitiva de fibras C originando un aumento del tamaño de los campos receptivos y 
de la respuesta de las neuronas nociceptivas espinales a los estímulosadecuados. 
Este fenómeno, denominado “wind-up”, está mediado por la liberación de glutamato 
y sustancia P (SP) por aferencias primarias de tipo C, que actúan sobre receptores 
NMDA y neurocinina1 (NK1) (Sukiennik, 1995). La vía final común de la activación 
del receptor NK1 y NMDA es el incremento de calcio intracelular libre ionizado, que 
puede explicar la hiperexcitabilidad neuronal persistente. La activación de estos 
receptores puede activar la proteíncinasa C por la vía de la cascada de inositoles. La 
activación de estos receptores produce la síntesis de prostaglandinas y de óxido 
nítrico. La facilitación lenta y conservada, depende de la correlación de neurocininas, 
13 
 
especialmente la SP y aminoácidos excitadores (AE), que actúan sobre los 
receptores NMDA (Sukiennik, 1995). 
La facilitación es bloqueada por antagonistas de los NMDA y antagonistas 
específicos del receptor de NK1, que se postula es el principal lugar de unión de la 
SP. Las neuronas que expresan c-fos presentan una distribución diferencial, de 
acuerdo a la distribución somatotópica de las aferencias sensitivas al asta medular 
dorsal o al núcleo del trigémino (Sorkin, 1997). También existen diferencias en la 
distribución temporal y numérica del c-fos según el estímulo utilizado. Así el número 
de neuronas que expresan el c-fos en la lámina III-IV es mayor comparado con la 
lámina I-II, al utilizar un estímulo mecánico versus el estímulo térmico o químico 
(Sorkin, 1997). 
No todas las neuronas se activan simultáneamente, existiendo varias ondas 
de reclutamiento. El aumento de intensidad del estímulo en una región determinada 
aumenta el número de neuronas que expresan el c-fos de forma exponencial. En 
ausencia de estímulo doloroso el número de células que expresan 
inmunorreactividad para el c-fos es mínimo. La administración de glutamato NMDA 
y ácido alfa-amino-3-hydroxy-5-methyl-4- isoxazole propionato (AMPA) induce la 
expresión de c-fos en neuronas tanto in vitro como in vitro. Estas propiedades han 
sido ampliamente utilizadas para evaluar la posible eficacia terapéutica de fármacos 
analgésicos (Figiel, 1997). 
La ketamina un bloqueador no competitivo de los receptores NMDA, se 
postula que se podría utilizar para disminuir la percepción del dolor. Es un 
neuromodulador del dolor y potenciador de la acción analgésica de los opioides 
(Sato, 1993). Los estudios clínicos han evidenciado su uso en el manejo del dolor 
14 
 
postoperatorio dentro de una modalidad multimodal, con menor incidencia de 
náuseas y vómitos que al usar opioides solos y con reacciones adversas de tipo 
alucinatorias escasas (Sato, 1993). 
 
1.2. Glutamato 
El glutamato es un aminoácido relacionado con distintas funciones fisiológicas: la 
memoria, el aprendizaje y mecanismos fisiopatológicos como la epilepsia. El L-
glutamato puede actuar sobre diversos receptores, como los receptores AMPA, 
NMDA, kainato y AP4. El glutamato es el principal aminoácido excitatorio en el 
Sistema Nervioso Central (SNC), que puede participar en los procesos de 
transmisión nociceptiva en la ME, este aminoácido es el principal responsable de la 
transmisión sináptica rápida (Neira, 2003). 
La acción del glutamato en las vías del dolor está mediada en su mayor parte 
a través de receptores ionotrópicos (AMPA, NMDA y kaínicos) los cuales se 
encuentran ligados a canales de calcio, y en menor medida por receptores 
metabotrópicos (grupos I, II y III), acoplados a la proteína G. Se han identificados 
receptores glutamatérgicos en las terminaciones periféricas y centrales de neuronas 
nociceptivas, coexistiendo en la terminal periférica con la sustancia P (Neira, 2003). 
Se han identificado receptores glutamatérgicos en las terminaciones 
periféricas y centrales de neuronas nociceptivas, coexistiendo en la terminal 
periférica con la SP. A nivel central, se ha identificadouna alta densidad de 
receptores NMDA, AMPA, kaínicos y metabotrópicos de Glu (mGluR) a nivel de la 
lámina I y II del núcleo caudal del trigémino Sp5C (Furuyama, 1993). En el ganglio 
del trigémino se ha detectado el RNAm de receptores NMDA pero no su proteína. 
15 
 
Siguiendo un patrón similar, en la ME los receptores NMDA, AMPA y kainato se 
expresan en células del asta posterior y en cé lulas ganglionares dorsales 
correspondientes a las fibras tipo C y A delta (Furuyama, 1993). 
La activación de las fibras aferentes nociceptivas tipo-C produce la liberación 
de glutamato y SP en la primera sinapsis, los dos principales neurotransmisores en 
las vías del dolor (Neira, 2003). La activación repetida de las aferencias primarias 
puede liberar glutamato en el asta posterior de la ME, que actúa sobre receptores 
NMDA (Neira, 2003). A través de estos receptores, también actúa en algunos 
núcleos cerebrales con la liberación de dopamina, condicionada por una respuesta 
emocional. La activación de los receptores NMDA juega un papel importante en la 
neurotransmisión excitatoria y la plasticidad sináptica en el SNC (Neira, 2003). El 
glutamato o sus agonistas (NMDA, AMPA o ácido kaínico) están involucrados en los 
procesos de generación y mantenimiento de los estados de hiperalgesia (respuesta 
exacerbada al estímulo nocivo) y alodinia (disminución del umbral doloroso) (Neira, 
2003). 
Mediante microdialización, Marvizon, et al. (1997) mostraron que la 
estimulación dolorosa facial producía la activación de las fibras-C trigeminales con la 
consiguiente secreción aguda de glutamato y aspartato en el núcleo caudal del 
trigémino (Sp5C). En la ME, los receptores NMDA median la liberación de glutamato 
y SP en la lámina I y II del asta posterior medular. La infusión intrarraquídea de NMDA 
reproduce los cambios morfológicos permanentes, observados en lesiones tisulares 
produciendo no sólo dolor, sino la internalización masiva del receptor, para la SP en 
las neuronas del asta posterior medular, probablemente reflejando el aumento de 
secreción del neuropéptido P. Esto sugiere que los receptores NMDA presinápticos, 
16 
 
en las terminaciones de las fibras pobremente mielinizadas, facilitan y prolongan la 
transmisión de información nociceptiva a través de la liberación de la SP y glutamato 
(Marvizon, 1997). 
Por otro lado, los receptores NMDA no sólo están involucrados en la primera 
sinapsis, sino también a niveles superiores del procesamiento nervioso (Marvizon, 
1997). Utilizando un modelo de dolor basado en el comportamiento, se ha visto que 
la administración intratalámica de D-APV, un antagonista del receptor MDA, reduce 
significativamente la respuesta hiperalgésica a la estimulación mecánica y térmica 
en la rata, además, involucra a los receptores NMDA talámicos en el desarrollo y 
mantenimiento de la hiperalgesia secundaria a la inflamación (Marvizon, 1997). Así 
el estímulo a alta frecuencia de las fibras tipo C produce un aumento marcado y 
prolongado de la excitabilidad neuronal, expresado como un aumento progresivo de 
los potenciales de acción generados por motoneuronas e interneuronas, proceso 
conocido como ‘action potential windup’, este fenómeno se ve reducido a sus niveles 
basales con la administración de antagonistas NMDA (Kolhekar, 1997). 
 
1.3 . Antagosnistas de los receptores NMDA 
En 1979, aparecen los primeros trabajos que describen la existencia de receptores 
específicos para la PCP en el SNC de la rata, y más concretamente en la membrana 
sináptica neuronal (Said, 1999). Los autores encontraron una densidad significativa 
de dichos receptores en hipocampo, córtex cerebral, médula espinal cervical, cuerpo 
estriado, hipotálamo, núcleo caudado, cerebelo, tronco de encéfalo, puente y 
amígdala, siendo posteriormente descritos en seres humanos en el sistema nervioso 
periférico, en los ganglios autonómicos y sensitivos, plexo mientérico, médula 
17 
 
adrenal, neuronasnoradrenérgicas, vago y otros nervios colinérgicos, nervios 
sensitivos, y también en el pulmón y vía aérea (Said, 1999). 
El efecto analgésico de los antagonistas de los receptores de NMDA ha sido 
puesto de manifiesto por numerosos trabajos, principalmente en modelos animales 
de conducta. Así por ejemplo, MK-801 (antagonista específico de los receptores 
NMDA) previene la hiperalgesia táctil cutánea y muscular inducida por la lesión de 
las fibras-C (Neira, 2003). La disminución significativa de neuronas que expresan 
el c-fos en la ME o en el núcleo caudal de trigémino de forma dosis dependiente 
pone, nuevamente, de manifiesto la importancia de los receptores NMDA en la 
transmisión de la información dolorosa (Neira, 2003). 
La activación de los receptores NMDA influye en la expresión de determinados 
genes (c-fos) y la síntesis de proteínas específicas fos, consideradas como terceros 
mensajeros. Estas proteínas participan en la regulación de la expresión de diversos 
genes, entre los que se encuentran el de la proencefalina y el de la prodinorfina. La 
estimulación nociceptiva puede causar cambios génicos, con las consecuencias 
correspondientes (Ortega, 2001). 
Normalmente la presencia de un ión magnesio en el canal bloquea el receptor 
NMDA. Tras un estímulo nocivo intenso o repetitivo, la despolarización de la neurona 
abre el canal iónico y se produce la entrada masiva de calcio al interior de la célula, 
lo que acelera la despolarización. La acción del glutamato sobre los receptores 
AMPA despolariza a las neuronas, desaparece el bloqueo del magnesio y la actividad 
del glutamato sobre los receptores NMDA se hace eficaz (Lodge, 1990). Esto 
permite la entrada de calcio al interior de la neurona postsináptica, lo que activa a su 
vez diversos sistemas de segundos mensajeros que dan lugar a cambios 
18 
 
bioquímicos y moleculares en dichas neuronas a largo plazo. Estos cambios 
fisiológicos originan modificaciones importantes, dando lugar a fenómenos de 
hiperexcitabilidad de la neurona del asta posterior, manifestado por un aumento del 
tamaño del campo receptor de las neuronas y una disminución del umbral. Las 
neuronas adquieren actividad espontánea. Es posible que la alodinia y la 
hiperalgesia, relacionadas con lesiones de los nervios, reflejen cambios mediados 
por los receptores NMDA a largo plazo, en la modulación neuronal del asta posterior. 
Los receptores NMDA con sus múltiples sitios reguladores y sus subunidades con 
diferente perfil farmacológico, resultan una diana muy atractiva para el diseño de 
nuevos fármacos analgésicos. Sin embargo, fármacos potenciales como el MK-801 
son de limitado uso debido a los efectos secundarios que presentan (Lodge, 1990). 
Los receptores NMDA pueden ser bloqueados por la ketamina, abriendo una 
nueva vía al tratamiento del dolor neuropático. El óxido nítrico, producido tras la 
activación de los receptores NMDA por la óxido nítrico-sintetasa neuronal del asta 
posterior de la ME, puede potenciar otros mecanismos de sensibilización central, que 
activan numerosos procesos bioquímicos postsinápticos y posiblemente 
presinápticos. El óxido nítrico puede modificar los lípidos de membrana o las 
proteínas, participando en la eliminación de radicales libres, algunas modificaciones 
genómicas y, quizás, en la activación de genes de expresión inmediata. El óxido 
nítrico atraviesa con facilidad las membranas y tiene una vida media muy corta. Se 
ha demostrado en modelos experimentales que la inyección intratecal de donantes 
de óxido nítrico inducen hiperalgesia, mientras que los inhibidores de la síntesis de 
óxido nítrico (L-NAME, L-NMMA) previenen la hiperalgesia, inducida en ratas, 
19 
 
mediante la inyección subcutánea de formalina o intratecal de antagonistas de 
glutamato y SP (Basbaum, 1998). 
Los receptores de glutamato tipo AMPA se han involucrado en el 
establecimiento de los niveles basales de nocicepción, transmitiendo de forma 
precisa la intensidad y duración del estímulo periférico, sin que este sea considerado 
nocivo (Aanonsen, 1986). Esta transmisión basal se ejerce a través de fibras 
nerviosas finas con umbrales de excitación bajos. Los canales asociados con el 
receptor NMDA se encuentran habitualmente bloqueados por magnesio, de tal 
forma, que los estímulos son transmitidos al SNC a través de los receptores AMPA, 
estableciéndose una vía de transmisión basal de la información dolorosa. Si el 
estímulo nocivo persiste, el acúmulo de péptidos produce despolarizaciones que 
eliminan el bloqueo de magnesio del canal ligado al receptor NMDA. Esta activación 
del complejo NMDA conlleva una despolarización masiva neuronal que se añade a 
la activación basal ya existente. Se cree que este mecanismo desempeña un papel 
primordial en los estados de algesia prolongada (Basbaum, 1998). 
Los fenómenos de tolerancia y dependencia están fuertemente relacionados, 
existiendo numerosos sistemas relacionados con los péptidos opioides endógenos 
(POE), en el desarrollo de tolerancia y dependencia. Se ha visto relación, en los 
fenómenos de tolerancia, con la dopamina y la oxitocina que bloquea la aparición de 
tolerancia frente a beta-endorfinas y encefalinas. Los NMDA bloquean la aparición 
de la tolerancia, por una interacción con los receptores mu o delta, estando 
relacionada también con fenómenos de dependencia. En fenómenos de tolerancia y 
dependencia de los POE se han visto implicados los alfa y beta-adrenérgicos 
(Olson, 1995) 
20 
 
Estudios recientes sugieren que los receptores NMDA y CCKB median la 
tolerancia a opiáceos por una vía convergente de segundo mensajero óxido nítrico. 
Los antagonistas de la NMDA y los inhibidores de la síntesis del óxido nítrico 
bloquean el desarrollo de tolerancia a la morfina o la revierten (Neira, 2003). 
 
1.4. Antagonista de los receptores N-Metil-D-Aspartato 
La acción anestésica de la ketamina está estrechamente asociada al bloqueo del 
receptor NMDA, que recibe este nombre por su principal agonista el aminoácido 
(Nmetil-D-aspartato). El receptor NMDA posee un canal iónico acoplado, es miembro 
de la familia de receptores del glutamato, tiene propiedades excitatorias neuronales 
y se ha relacionado con la analgesia, anestesia y neurotoxicidad mediadas por 
dichos neurotransmisores. La ketamina bloquea el canal iónico del receptor para el 
NMDA de forma uso dependiente, es decir ocurre sólo cuando el canal ha sido 
abierto y de forma estereoselectiva (Reboso, 1999). 
Se han descrito para el complejo receptor NMDA diversos agonistas, como el 
L-glutamato y L-aspartato,que son los aminoácidos principales excitadores 
endógenos, muy abundantes en el SNC de los mamíferos (Sato, 1998). Estos 
aminoácidos actúan sobre los receptores glutamato y juegan un importante papel en 
algunas funciones fisiológicas como el aprendizaje, memoria, desarrollo y otras 
formas de plasticidad sináptica.También tienen un papel en la nocicepción ya que 
los estímulos nocivos causan la liberación de glutamato y aspartato en el asta 
posterior de la médula espinal. El receptor NMDA es el único receptor 
neurotransmisor en el que la activación del canal requiere la unión del glutamato y 
del co-agonista glicina. Es un pentámero compuesto por dos subunidades: NMDAR1 
21 
 
y NMDAR2 (Sato, 1998). Este canal receptor tiene cinco sitios moduladores: el 
principal sitio de reconocimiento al que se unen el glutamato y el NMDA, el sitio de 
unión de la glicina, el del catión Mg++, al del catión Zn++ y el sitio para la PCP. Los 
sitios de unión del glutamato y la glicina están localizados en la parte extracelular del 
receptor y los otros están dentro del canal. Un hecho importante es la alta 
permeabilidad del canal receptor al Ca++. Así, cuando el receptor es estimulado, 
permite la entrada de Ca++ dentro de la célula (Sato, 1998). 
Este receptor de NMDAtiene un importante papel en numerosos procesos del 
SNC, incluyendo la “memoria”, regulación de la degeneración neuronal y protección 
frente a lesiones excitotóxicas y el desarrollo y plasticidad del dolor. La activación de 
los receptores NMDA periféricos puede ser un importante mecanismo de inflamación 
de la vía aérea y la hiperactividad encontrada en el asma bronquial. Esto puede 
ayudar a explicar dos observaciones aparentemente no relacionadas: el 
desencadenamiento o empeoramiento de crisis asmáticas por alimentos que 
contienen glutamato y efecto relajante de la ketamina sobre el músculo liso bronquial 
(Miller, 2009). 
La ketamina, la PCP, MK-801 y otros actúan de la siguiente forma: el complejo 
receptor NMDA es un canal iónico ligado al receptor. Está sujeto a regulación por la 
glicina y por la unión, voltaje dependiente, de iones magnesio (Mg++) dentro del 
canal ionóforo. El bloqueo producido por la ketamina depende del voltaje 
transmembrana, es decir, del Mg++. Además, de la activación del receptor por un 
agonista tal como el NMDA (es uso-dependiente); la ketamina interactúa con un 
receptor situado aproximadamente en la mitad del espesor de la membrana, lo cual 
es compatible con el hecho del bloqueo dentro del canal abierto impidiendo el flujo 
22 
 
iónico. Además, la ketamina reduce la frecuencia de apertura del canal (Yamamura, 
2010). 
Respecto a la base de dicho efecto analgésico se consideran dos 
posibilidades no excluyentes entre sí: la acción antagonista en el receptor NMDA y 
la acción en el receptor opiáceo (Church, 1990). 
Hay muchos trabajos que han demostrado que los efectos analgésicos de la 
ketamina son mediados por su acción antagonista de los receptores NMDA. Existen 
altas concentraciones de éstos a nivel medular y en zonas del SNC relacionadas con 
las vías del dolor. Los receptores NMDA han sido involucrados en la percepción del 
dolor y en el desarrollo del dolor crónico. Se han relacionado con fenómenos como 
la sensibilización central, la hiperalgesia secundaria al daño tisular periférico produce 
un aumento en la sensibilidad de los principales nociceptores aferentes cercanos a 
la lesión (sensibilización periférica) y un aumento en la excitabilidad de las neuronas 
de la médula espinal (sensibilización central) (Miller, 2009). 
La hiperalgesia mecánica postoperatoria puede ser demostrada en las áreas 
de daño tisular e inflamación (hiperalgesia primaria) y en el tejido vecino no dañado 
ni inflamado (hiperalgesia secundaria). La hiperalgesia primaria depende 
primordialmente de la sensibilización de nociceptores periféricos mientras que la 
hiperalgesia mecánica secundaria es consecuencia de la sensibilización central en 
la médula espinal. La sensibilización central es desencadenada por estímulos 
nociceptivos aferentes que se transmiten por las fibras C, y se manifiesta como una 
reducción prolongada del umbral doloroso, y una extensión y aumento de la 
sensibilidad de los receptores correspondientes a las áreas cutáneas del asta 
posterior de la médula espinal (Miller, 2009). 
23 
 
Los cambios representados por la sensibilización central incluyen una 
situación en la que aferencias de bajo umbral empiezan a producir dolor, algo que 
no hacen normalmente, y esto ayuda a explicar porqué estímulos inocuos o de baja 
intensidad son dolorosos, contribuyendo a la alodinia que ocurre en la vecindad de 
una lesión periférica. Clínicamente, la sensibilización central se manifiesta como 
hiperpatía, alodinia e hiperalgesia secundaria. Depende de varios factores, entre los 
que se incluyen la activación de los receptores NMDA (Miller, 2009). 
En términos de nocicepción, los aminoácidos son los transmisores más 
importantes, mientras que los péptidos asumen papeles más destacados en la 
nocicepción durante la inflamación. El glutamato y el aspartato son los 
neurotransmisores excitadores más abundantes, mientras que el ácido gamma 
butírico (GABA) es el inhibidor predominante. Durante el procesamiento normal de 
las señales nociceptivas, los receptores NMDA no parecen ser importantes, pero en 
la estimulación nociceptiva prolongada, como resultado de la liberación prolongada 
de glutamato, estos receptores llegan a activarse (Miller, 2009). 
Posibles estrategias para reducir la sensibilización central son el bloqueo de 
la conducción de las fibras sensitivas C por AL, agonistas opioides que actúan pre y 
postsinápticamente o antagonistas que actúan en los receptores NMDA. La 
capacidad de los antagonistas de los receptores NMDA para bloquear el desarrollo 
y mantenimiento de la sensibilización central implica que esto podría diferenciar 
farmacológicamente los estados de dolor fisiológicos y patológicos, en el sentido de 
devolver a una médula excitable de forma anormal, su nivel normal de excitabilidad, 
y así transformar una situación patológica donde un estímulo de baja intensidad 
produce dolor, en otra en la que hay una clara diferencia entre un estímulo nocivo y 
24 
 
otro inocuo. Una de las traducciones clínicas de la sensibilización central es la 
analgesia preventiva, es decir, la posibilidad de prevenir el establecimiento de la 
sensibilización central y reducir el dolor experimentado tras una lesión periférica. 
Estudios más recientes demuestran que una infusión IV a dosis bajas de ketamina, 
durante y después de la cirugía, reduce los mecanismos de hiperalgesia mecánica 
alrededor de la herida quirúrgica, además indican que el bloqueo de los receptores 
NMDA previenen la sensibilización central causada por los estímulos nociceptivos 
intra y postquirúrgicos (Yamakura, 2000). 
La sensibilización periférica consiste en que la respuesta inflamatoria permite 
la acumulación de un gran número de mediadores (péptidos) e intermediarios de las 
vías del metabolismo del ácido araquidónico. Estas sustancias afectan a la 
excitabilidad de las fibras nerviosas sensitivas y simpáticas. El resultado final es que 
estímulos de baja intensidad normalmente percibidos como no dolorosos llegan a ser 
dolorosos. La administración de AL, antiinflamatorios no esteroideos y agonistas 
opiáceos puede ser beneficioso para minimizar el desarrollo de la sensibilización 
periférica (Miller, 2009). 
El concepto de "analgesia preventiva", "preanalgesia", "precarga analgésica", 
implica que la analgesia administrada antes del estímulo doloroso previene o reduce 
el desarrollo del dolor o su intensidad subsiguientes, siendo el efecto de esta 
analgesia prevenir o reducir el desarrollo de "memoria" del estímulo doloroso en el 
SNC. Este concepto está enfocado tanto para la analgesia pre e intraoperatoria, 
como para la postoperatoria, y conlleva posibilidades de tratamiento con los 
antagonistas de los receptores NMDA a este nivel (Miller, 2009). 
25 
 
El concepto clave de la analgesia preventiva es que un estímulo doloroso 
establece la memoria del dolor, y la administración de un analgésico antes de que 
ocurra dicho estímulo puede prevenir la sensibilización y mejorar la analgesia 
postoperatoria. En un estudio randomizado y doble ciego de dolor postoperatorio, se 
vio que la ketamina a dosis de 0,15 mg·kg-1 IV, añadida a una anestesia general y 
administrada antes de la incisión quirúrgica, mejora la analgesia postoperatoria sin 
efectos secundarios (Roytblat, 1993). 
Aunque se han realizado muchos estudios de analgesia preventiva con 
distintos fármacos, como AL, AINEs, opioides y ketamina, debido a la complejidad 
del problema es difícil concluir una evidencia clínica de la analgesia preventiva; 
aunque parece que con estudios apropiados, este efecto, aunque pequeño, puede 
ser demostrado (Miller, 2009). 
 
1.5. Clorhidrato de Ketamina 
1.5.1. Antecedentes históricos 
A comienzos de los años cincuenta, la introducción de la fenciclidina (PCP) supuso 
un nuevo paso en la historia de la anestesiología. Estefármaco forma parte de una 
familia con múltiples derivados e isómeros, entre los cuales han destacado por su 
utilización clínica la propia PCP y la ciclohexamina. Esta familia, llamada de las 
fenciclidinas, no se halla relacionada con ninguna de las familias farmacológicas 
“clásicas” conocidas en anestesiología (Pedraz, 1989). 
La PCP fue sintetizada por Maddox y a finales de los años cincuenta fue 
introducida en la clínica. Aunque se demostró que era un fármaco útil en anestesia, 
26 
 
producía efectos adversos psicológicos inaceptables como alucinaciones y delirio 
durante el periodo de recuperación postanestésica. La ciclohexamina, un congénere 
de la PCP, fue probada en clínica en 1959 por Lear, pero era menos eficaz en 
términos de analgesia y tenía los mismos efectos indeseables psicomiméticos que la 
PCP. En la actualidad ninguno de estos fármacos se utiliza en clínica (Corssen, 
1990). 
La ketamina (derivado de la PCP) se escogió entre 200 derivados de la PCP. 
Fue sintetizada por Stevens en 1963, Corsen y Domino la administraron por primera 
vez en humanos en 1965 y publicaron sus resultados en 1966 (Corssen, 1990). 
Desde entonces, y tras la aprobación para su utilización en los Estados Unidos de 
América en 1970, su uso se extendió en breve tiempo a otros países. Sin embargo 
desde el principio se ha considerado uno de los fármacos más controvertidos en 
anestesiología. Parte de la controversia de la ketamina fue debida a que su 
introducción en la práctica clínica en Gran Bretaña. No fue precedida de ensayos 
clínicos que regularan sus indicaciones a su uso, a veces indiscriminado que 
enfatizaba sus ya conocidos efectos secundarios, y quizás también a un mecanismo 
de acción desconocido entonces a nivel del SNC (Miller, 2009). 
El clorhidrato de ketamina ha tenido siempre un lugar especial entre los 
anestésicos IV por sus propiedades analgésicas e hipnóticas, produciendo 
relativamente poca depresión respiratoria y cardiovascular, logrando un estado 
anestésico característico descrito como “anestesia disociativa que se define como 
un estado anestésico con disociación funcional y electrofisiológica entre los sistemas 
talamoneocortical y límbico y que está caracterizado clínicamente por un estado 
similar al “trance” con hipnosis ligera y analgesia (Miller, 2009). 
27 
 
Los primeros estudios revelaron que la ketamina deprimía las vías 
tálamocorticales y activaba el sistema límbico, pero estudios posteriores han 
demostrado actividad excitatoria en ambos sistemas, y algunos refieren como más 
apropiado el término “estado cataléptico-anestésico” (Corssen, 1990). 
La ketamina sigue utilizándose en algunas situaciones clínicas. Se diferencia 
de la mayoría de los agentes de inducción anestésica IV por poseer un gran margen 
de seguridad, con un efecto analgésico significativo. A dosis bajas; habitualmente 
no deprime los sistemas respiratorio y cardiovascular, tiende a aumentar el gasto 
cardiaco(GC), frecuencia cardiaca (FC), presión arterial sistólica (PAS) y presión 
arterial diastólica (PAD); mantiene los reflejos faringolaríngeos; produce amnesia 
retrógrada y tiene un efecto anticonvulsivante; aunque posee algunos de los 
incómodos efectos adversos psicomiméticos observados con las demás PCP, como 
agitación, alucinaciones y delirio (Corssen, 1990). Otras desventajas de la ketamina 
son la tendencia a aumentar la presión intracraneal (PIC), especialmente cuando 
se asocia a hipercapnia, la hipertonía, que puede provocar movimientos 
involuntarios, y la salivación profusa. Para reducir la incidencia y magnitud de las 
reacciones psicomiméticas, de sus efectos cardiovasculares y músculo-esqueléticos 
se ha usado diazepam u otras benzodiacepinas antes, durante o después de la 
anestesia con ketamina (Corssen, 1990). 
En los últimos años, ha recobrado interés porque se ha conocido su 
mecanismo de acción, siendo uno de los pocos antagonistas de los receptores N-
metil-D-aspartato (NMDA) disponibles en la práctica clínica. 
 
 
28 
 
1.5.2. Características fisicoquímicas 
La molécula de ketamina (CI-581) es la (R,S)-2-(O-clorofenil)-2-
metilaminociclohexanona, tiene un peso molecular de 238 dalton, es parcialmente 
hidrosoluble y tiene un pKa de 7,5. Su liposolubilidad es de 5 a 10 veces la del 
tiopental, por lo que atraviesa con facilidad la barrera hematoencefálica. Cuando se 
administra por vía IV el índice de fijación a proteínas es bajo, del 12 al 27%, 
dependiendo del pH (la unión disminuye por debajo de 7,4) y de la concentración de 
albúmina y α1-glicoproteína ácida (la ketamina tiene mayor afinidad por ésta) (Miller, 
2009). 
La ketamina se prepara en una solución ácida (pH 3,5) y se comercializa en 
concentraciones de 10, 50 y 100 mg de clorhidrato de ketamina por mL de solución 
de cloruro sódico con cloruro de benzetonio como conservante (Corssen, 1990). 
La molécula posee un centro quiral en el carbono C-2 del anillo ciclohexanona que 
hace posible la existencia de dos enantiómeros o isómeros ópticos denominados 
S(+) ketamina (l-ketamina, isómero levógiro) y R(-) ketamina (d-ketamina, isómero 
dextrógiro) (Collins, 1996). 
Los enantiómeros tienen, por definición, imágenes en espejo no 
superponibles, con idénticas propiedades fisicoquímicas, pero pueden diferir en la 
afinidad por receptores y enzimas. El preparado comercial es una mezcla racémica 
de ambos isómeros en cantidades iguales (Collins, 1996). 
 
1.5.3. Farmacocinética 
La farmacocinética del clorhidrato de ketamina por vía IV se ha evaluado tras la 
administración en bolo de dosis anestésicas (2-2,5 mg·kg-1), tras una dosis 
29 
 
subanestésica (0,25 mg·kg-1) y tras la infusión continua (nivel plasmático constante 
de 2000 ng·mL-1) (Corssen, 1990). 
Para cualquier dosis, la desaparición plasmática de la ketamina puede 
describirse mediante un modelo bicompartimental (Corssen, 1990). En pacientes 
no premedicados, tiene una vida media de distribución de 24,1seg, una vida media 
de redistribución de 4,68 min y una vida media de eliminación de 2,17 h. El volumen 
de distribución es de 3l/Kg. Su aclaración es de 18 ml/Kg/min. Hay que destacar la 
rápida distribución, reflejada por la vida media de distribución relativamente breve. 
La elevada liposolubilidad de la ketamina se refleja en su volumen de distribución 
relativamente alto. El aclaramiento es también elevado, lo que explica la vida media 
de eliminación relativamente baja de 2-3 h. El aclaramiento corporal total medio (1,4 
l·min-1) es aproximadamente igual al flujo sanguíneo hepático, lo que indica que las 
modificaciones del flujo sanguíneo hepático afectarán al aclaramiento (Corssen, 
1990). La ketamina se fija a proteínas plasmáticas en un 12-27% y penetra 
rápidamente en los tejidos bien irrigados, redistribuyéndose posteriormente en el 
músculo y los tejidos pobres en grasa, finalmente en el tejido adiposo. En este último 
permanece parte del fármaco, lo que puede contribuir a su acumulación cuando se 
da en dosis repetidas o en perfusión continua (Corssen, 1990). 
La ketamina es metabolizada por los sistemas enzimáticos hepáticos, 
principalmente por vía del citocromo P-450, siendo la ruta principal la N-demetilación 
para formar norketamina (metabolito I), (Collins, 1996). Ésta puede ser entonces 
hidroxilada en una o más posiciones del anillo ciclohexanona, formándose 
compuestos hidroxinorketamina (metabolito II) que pueden conjugarse con ácido 
glucurónico, produciendo compuestos mucho más hidrosolubles que pueden ser 
30 
 
excretados por la orina, siendo escasísimas las cantidades de metabolitos o de la 
propia ketamina halladas en orina o heces sin conjugar. La molécula de ketamina 
también podría sufrir hidroxilación previa a la N-demetilación, pero esta vía parece 
tener menor importancia, las concentraciones de los metabolitos hidroxiladosson 
menores a las de la norketamina. Al menos se han identificado 8 metabolitos 
diferentes, de los cuales se desconoce prácticamente su actividad biológica, Sólo 
se sabe con certeza que la norketamina posee una potencia anestésica de la mitad 
a un tercio respecto de la ketamina. A los 5 min de la administración de la ketamina 
se detecta en plasma la norketamina mientras que la hidroxinorketamina aparece a 
los 15-20 min (Miller, 2009). 
La biodisponibilidad de la ketamina administrada por vía oral o rectal es 
escasa, debido a su pobre absorción y/o al elevado metabolismo de primer paso. El 
patrón de biodisposición indica rapidez de acción tras su administración IV o IM, corta 
duración de acción del efecto hipnótico y elevada liposolubilidad, siendo inicialmente 
distribuida a los tejidos altamente perfundidos, apareciendo como responsable 
principal de la terminación de sus efectos clínicos la redistribución a los tejidos menos 
perfundidos (Collins, 1996). En los niños la administración rectal de ketamina 
produce buenos niveles de analgesia pero no de anestesia, la absorción del fármaco 
es relativamente rápida y las concentraciones plasmáticas de norketamina son 
superiores a las producidas al administrar la ketamina IV. Durante la fase de 
eliminación, la concentración plasmática de los metabolitos es superior a la de la 
ketamina. Un 4% de ketamina se elimina por orina sin metabolizar y el 17% en forma 
de derivados hidroxilados. La eliminación por heces supone un 5%. 
Experimentalmente se ha observado un aumento de la actividad enzimática hepática 
31 
 
tras administraciones IV repetidas, lo que podría dar lugar a fenómenos de tolerancia. 
La insuficiencia renal y hepática no modifican significativamente la farmacocinética 
de la ketamina (Miller, 2009). 
 
1.5.4. Mecanismos de acción 
El estado anestésico “disociativo” que produce la ketamina, se describió 
originalmente como una disociación funcional y electrofisiológica entre el sistema 
límbico y el tálamo-neocórtex, estimulando parte del sistema límbico y del hipocampo 
y disminuyendo la transmisión de impulsos en la formación reticular medial. Como 
agente único, produce un estado anestésico “cataléptico”, permaneciendo el 
paciente con los ojos abiertos, y un nistagmo lento, con reflejos a la luz y corneales 
intactos, pudiendo producir vocalización, movimientos intencionados no relacionados 
con la estimulación quirúrgica e hipertonía muscular. A dosis plasmáticas 
subanestésicas (≥100ng·ml-1) posee una gran potencia analgésica, con lo que 
produce un periodo de analgesia postoperatoria prolongado (Reboso, 1999). La 
acción anestésica de la ketamina está estrechamente asociada al bloqueo del 
receptor NMDA, aunque también se han descrito otros mecanismos de acción, como 
la interacción con los receptores opiáceos, monoaminérgicos y muscarínicos, 
interacción con los canales del Ca++ voltaje-sensitivos y una acción de tipo 
anestésico local (Yamamura, 2010). 
 
1.5.5. Acción sobre los receptores opiáceos 
La afinidad de la ketamina por los receptores opiáceos se ha relacionado también 
con su capacidad de producir analgesia en el SNC y a nivel espinal, comportándose 
32 
 
como agonista en los receptores k y como antagonista en los μ. Se encontró que 
la microinyección de ketamina en la sustancia gris periacueductal de la rata (que 
contiene receptores μ pero no k) no sólo produce analgesia, sino que antagoniza los 
efectos de la morfina (Reboso, 1999). 
El efecto anestésico de la ketamina, no pudo ser revertido por la naloxona, 
pero el efecto analgésico sí, aunque dicha reversión siempre fue mucho menos 
efectiva que la reversión de los efectos analgésicos de la morfina, o fue necesaria 
mayor dosis o concentración de naloxona, por lo que la especificidad de dicha 
interacción ketamina receptor opiáceo persiste sin aclararse completamente. 
(Roytblat, 1993). 
El mecanismo por el que la ketamina produce analgesia es diferente si está 
es administra por vía IV o SA, ya que tiene efectos distintos sobre la conducción en 
la médula espinal. La ketamina SA podría suprimir directamente la conducción 
axonal al igual que los anestésicos locales y la ketamina IV suprimiría la transmisión 
sináptica de forma similar a los otros anestésicos IV o volátiles. No parece que la 
ketamina tenga acción sobre la sinapsis en las que actúan los neurotransmisores 
inhibidores, como hacen los barbitúricos o las benzodiacepinas. Sin embargo, otros 
autores refieren que la ketamina favorece la inhibición inducida por el GABA, ya que 
tiene propiedades agonistas del receptor GABA (Roytblat, 1993). 
Tres agonistas colinérgicos centrales como son la fisiostigmina, oxotremorina 
y 4-amino-piridina fueron capaces de antagonizar la anestesia con ketamina con 
reducción del 50% del tiempo del sueño producido por ésta. Es probable que efectos 
antimuscarínicos M1 contibuyan a explicar los efectos periféricos de midriasis, 
33 
 
broncodilatación y estimulación simpática y las acciones centrales de alteraciones 
de la conciencia y la memoria (Reboso, 1999). 
Se ha sugerido que la ketamina posee también un efecto anestésico local 
(AL), ya que disminuye de forma dependiente de la dosis dos funciones importantes 
del canal del sodio: reduce el tiempo de apertura fraccional de forma independiente 
del voltaje e interfiere con la activación del estado de equilibrio dependiente del 
voltaje. Esta acción se manifiesta a concentraciones muy superiores a las usadas 
cuando se emplea como anestésico general IV pero similares a las encontradas 
cuando se realiza anestesia regional IV con ketamina (Reboso, 1999). 
 
1.5.6. Efectos sobre el sistema nervioso central 
La ketamina administrada por vía IV produce inconsciencia y analgesia relacionada 
con la dosis. El estado anestésico se ha denominado anestesia disociativa porque 
los pacientes que reciben ketamina sola parecen sumirse en un estado cataléptico, 
en contraposición con otros estados anestésicos que se asemejan al sueño normal, 
en el que los ojos permanecen abiertos, con un nistagmus lento y con los reflejos a 
la luz y corneal intactos. La ketamina altera los potenciales evocados visuales, pero 
no bloquea la entrada del impulso. Varios grados de hipertonía y determinados 
movimientos ocasionales no relacionados con el estímulo doloroso, han sido 
observados en presencia de una anestesia quirúrgica adecuada (Corssen, 1990). 
Los pacientes anestesiados con ketamina tienen analgesia profunda. Los 
reflejos corneal, tusígeno y de la deglución pueden estar presentes, pero no hay que 
considerarlos como protectores. No hay recuerdo de la cirugía ni de la anestesia, 
34 
 
aunque la amnesia no es tan marcada con la ketamina como con las 
benzodiacepinas (Said, 1999). 
Tras la administración de ketamina las pupilas se dilatan de forma moderada 
y se produce nistagmo, lagrimeo y salivación con frecuencia, al igual que el aumento 
del tono muscular esquelético, a menudo con movimientos coordinados pero 
aparentemente sin sentido de brazos, piernas, tronco y cabeza. Niveles plasmáticos 
de 0,6-2,0 μg·ml-1 se consideran concentraciones mínimas para producir la 
anestesia general. La duración tras la administración aislada de una dosis anestésica 
general (2mg·kg-1IV) es de 10-15 min y la orientación total de persona, tiempo y 
espacio se recupera en 15-30 min. La duración de la anestesia depende de la dosis 
y de la utilización conjunta de otros anestésicos. La analgésia se produce con niveles 
sanguíneos considerablemente más bajos que la pérdida de conciencia. El nivel 
plasmático que eleva los umbrales dolorosos es de 0,1 μg·ml-o superior, por esto 
existe un periodo considerable de analgesia postoperatoria tras la anestesia general 
con ketamina. Por tanto pueden utilizarse dosis subanestésicas para producir 
analgesia (Miller, 2009).La ketamina parece ser que produce una disociación funcional y 
electrofisiológica entre el tálamo-neocortex y el sistema límbico. Clásicamente se ha 
aceptado que la ketamina aumenta el metabolismo cerebral, el flujo sanguíneo 
cerebral (FSC) y la presión intracraneal (PIC), y durante más de 20 años, la ketamina 
ha sido considerada como un fármaco no seguro en la inducción anestésica de 
pacientes con traumatismo craneoencefálico (Roytblat, 1993). 
La ketamina tiene un efecto protector en la anoxia de la sustancia gris, 
posiblemente debido al bloqueo de la activación excitotóxica de los receptores 
35 
 
NMDA. Es probable que los mecanismos de anoxia sean diferentes en la sustancia 
blanca y la gris, ya que la sustancia blanca no contiene cuerpos celulares neuronales 
ni sinapsis. La sustancia blanca del SNC es más resistente a la anoxia comparada 
con la sustancia gris, pero muestra daño irreversible después de anoxia prolongada. 
Sin embargo, hay que resaltar que las dosis de ketamina necesarias para tener un 
efecto protector significativo, producen importantes alteraciones del comportamiento, 
por lo que esto puede limitar su uso profiláctico en neurocirugía. Por ejemplo, donde 
una valoración neurológica precoz puede ser de gran importancia en el 
postoperatorio, o en pacientes que tienen ya algún trastorno neurológico (Akbas, 
2005). 
Las reacciones psicológicas indeseables, denominadas reacciones de 
despertar, aparecen periperatoriamente, sobre todo, en el momento del despertar de 
la anestesia, y han sido estudiadas exhaustivamente. Su elevada incidencia fue una 
de las causas del abandono de su utilización en la primera época tras su 
introducción. Las manifestaciones habituales de estas reacciones, que varían en su 
gravedad y clasificación, son sueños vívidos, experiencias extracorporales 
(sensación de flotar fuera del cuerpo) e ilusiones (interpretación errónea de una 
experiencia sensorial externa real). Estos sueños e ilusiones se asocian con 
frecuencia a excitación, confusión, euforia y miedo. También se ha descrito agitación, 
gemidos, llanto, gritos, verbalización irracional (Albin, 1990). 
Se ha postulado estas reacciones son secundarias a la depresión de los 
núcleos auditivos y visuales inducida por la ketamina lo que origina una percepción 
y/o interpretación errónea de los estímulos auditivos y visuales. La incidencia de las 
reacciones psicomiméticas dependería de distintas variables evaluadas en 
36 
 
diferentes estudios, siendo más frecuentes en mujeres, personas que sueñan 
habitualmente, edad superior a 16 años, dosis elevadas, velocidad de administración 
rápida, tipo y duración de la intervención (menor incidencia en las más prolongadas 
y agresivas), ausencia de premedicación y antecedentes de problemas de 
personalidad. Parece ser que los receptores NMDA no son los principales 
responsables de estas reacciones (Miller, 2009). 
El tapar los ojos durante la intervención o en el postoperatorio, despertar al 
enfermo en una reanimación tranquila o hacer que escuche música durante la 
anestesia no resulta útil para disminuir la frecuencia de estas alteraciones psíquicas. 
Se han empleado numerosos fármacos para intentar reducir la incidencia y gravedad 
de las reacciones postoperatorias de la ketamina; las benzodiacepinas parecen ser 
el grupo de fármacos más eficaz para atenuar o tratar estas reacciones. En un 
estudio con 105 pacientes, al utilizar una técnica anestésica IV total con ketamina y 
diazepam sólo dos pacientes, ambos alcohólicos, tuvieron reacciones 
psicomiméticas, en forma de gritos al despertar de la anestesia, sin recuerdo de 
sueños desagradables ni alucinaciones (Thorsen, 1980). 
El mecanismo es desconocido, pero es probable que tanto la acción sedante 
como la amnesia de las benzodiacepinas las conviertan en superiores a otros 
hipnóticos. El uso óptimo de la ketamina para minimizar las reacciones de 
emergencia postanestésica debería incluir una adecuada preparación psicológica del 
paciente, el uso de técnicas de infusión continua a bajas dosis, la elección del 
isómero S(+) K y el uso de benzodiacepinas hidrosolubles como el midazolam 
(Albin, 1990). 
 
37 
 
1.5.7. Efectos sobre el aparato respiratorio 
La ketamina tiene efectos mínimos sobre el impulso respiratorio central y conserva 
la respuesta al CO2. Puede haber una disminución transitoria (de 1 a 3 min) de la 
ventilación por minuto tras la administración en bolo de una dosis anestésica de 
ketamina (2mg·kg-1). Los parámetros gasométricos arteriales suelen mantenerse 
cuando se emplea ketamina sola. Sin embargo, cuando se emplean otros fármacos 
coadyuvantes, o la administración IV es muy rápida, puede haber depresión 
respiratoria (Corssen, 1990). 
Puede antagonizar la hipoventilación causada por otros fármacos como los 
mórficos, al aumentar la frecuencia respiratoria disminuida por estos. La ketamina 
tiene un efecto broncodilatador, y ha sido usada en el tratamiento de pacientes con 
estatus asmático. Por lo tanto, el mecanismo del efecto espasmolítico en el músculo 
liso de la vía aérea todavía no está aclarado, y han sido implicados diversos 
mecanismos. Se ha dicho que la acción broncodilatadora de la ketamina era debida 
a su efecto simpaticomimético. Ya que, según algunos autores, aumenta la 
concentración plasmática de catecolaminas, y según otros no la aumenta, pero 
potencia el efecto de la adrenalina. También se ha dicho que esta acción 
broncodilatadora de la ketamina es independiente de los receptores β-adrenérgicos 
y que es más probable que su efecto sea debido a la reversión de la 
broncoconstricción mediada por el vago (Reboso, 1999). 
La ketamina, al igual que otros antagonistas del receptor NMDA, revierte la 
broncoconstricción provocada por la histamina, pero por un mecanismo 
independiente de los receptores NMDA,140 pudiendo ser debido al descenso del 
38 
 
flujo de Ca++ a través de sus canales, que es el paso necesario para mantener la 
contracción causada por histamina (Miller, 2009). 
 
1.5.8. Efectos sobre el aparato cardiovascular 
La ketamina estimula el sistema cardiovascular y suele asociarse con incrementos 
de la PA, FC y GC. Al contrario que otros fármacos inductores anestésicos que, o 
bien no modifican las variables hemodinámicas, o bien producen una vasodilatación 
con depresión cardíaca. La variabilidad de la hipotensión producida por los hipnóticos 
puede ser el resultado de sus efectos sobre la vasodilatación arteriolar y 
venodilatación, la depresión miocárdica directa, o ambos. A dosis anestésicas, el 
propofol y el tiopental deprimen la unción cardíaca más que el etomidato y la 
ketamina. La administración IV de una dosis de 0,5-2 mg·kg-1 produce una 
estimulación simpática con aumento de la FC, GC, presión en arteria pulmonar 
(PAP), trabajo y consumo de oxígeno miocárdico, que es máximo a los 5-10 min, 
normalizándose a los 20-30 min, efecto que es más leve o incluso contrario con dosis 
repetidas (Reboso, 1999). 
La ketamina posee un efecto dilatador sobre el músculo liso por la inhibición 
de la liberación de Ca++ intracelular, ocasionado en última instancia por una 
inhibición de la síntesis de inositol fosfato. Las resistencias vasculares sistémicas no 
se modifican significativamente, ya que al efecto vasodilatador directo sobre los 
vasos periféricos se opone la vasoconstricción que produce de forma indirecta. En 
adultos puede aumentar comparativamente más las resistencias vasculares 
pulmonares que las sistémicas, por lo que estaría contraindicada en pacientes con 
39 
 
poca reserva funcional del ventrículo derecho (embolismo pulmonar e hipotensión 
pulmonar) (Reboso, 1999). 
Disminuyendo las dosis de inducción y mantenimiento, la ketamina no afecta 
al GC, en comparación con el tiopental. No siempre es deseable la estimulación del 
sistema cardiovascular, porlo que se han empleado diversos métodos 
farmacológicos para bloquear la taquicardia e hipertensión sistémica inducida por la 
ketamina. Los métodos más eficaces son los antagonistas y β), los vasodilatadores 
y la clonidina. Sin embargo, el método más utilizado ha sido probablemente la 
administración previa de benzodiacepinas (Corssen, 1990). 
En situaciones de shock hemorrágico y séptico experimental, se vió que tras 
una exanguinación del 15 y del 30% de la volemia, la administración de una dosis de 
ketamina IV de 5 mg·kg-1 producía un aumento de la presión arterial, pero no del 
GC, mientras que en el shock séptico, mejoraba la PA y el GC, por lo que se concluyó 
que en las fases iniciales del shock séptico la ketamina podía ser usada si era 
necesaria la anestesia (Miller, 2009). 
 
1.5.9. Aplicación clínica en dolor crónico 
En algunas ocasiones se ha utilizado la ketamina por vía IV, IM, epidural u oral para 
tratar el dolor crónico, y sobre todo el dolor neuropático. Se ha conseguido un nivel 
de analgesia suficiente, pero en algunos estudios se han reseñado los efectos 
secundarios característicos de la ketamina; aunque reduciendo las dosis de 
ketamina, se consiguió un alivio completo del dolor sin efectos secundarios 
(Takahashi, 1998). 
 
40 
 
1.5.10. Efectos clínicos 
Tras la administración IV de ketamina racémica a razón de 2mg·kg-1 se produce 
anestesia con una duración de 10-15 min y la orientación total de persona tiempo y 
espacio se recupera en 15-30 min. El enantiómero S(+)K permite una recuperación 
más rápida que la racémica, en un par de minutos. Se cree que es debido a la dosis 
menor necesaria para producir un efecto equianestésico y a la biotransformación 
hepática un 10% más rápida. Durante la anestesia con ketamina en el EEG se 
produce una reducción de la actividad de las ondas α, mientras que las ondas β, τ y 
δ se incrementan (Miller, 2009). 
La ketamina produce reacciones psicológicas indeseables, que tienen lugar 
durante el despertar de la anestesia. Las manifestaciones habituales son sueños 
vividos, delirios, alucinaciones, sensación de flotar y en algunas ocasiones, 
experiencias disociativas o extracorpóreas que se han relacionado con las 
experiencias cercanas a la muerte. Estas manifestaciones se producen en la primera 
hora y generalmente desaparecen en una o varias horas. Su incidencia oscila desde 
un 10-30% de los pacientes adultos que reciben ketamina como parte única o 
principal de la técnica anestésica. Se ha postulado que estas reacciones son 
secundarias a la depresión de núcleos de relevo auditivos y visuales inducida por 
ketamina, lo que origina una percepción y/o interpretación errónea de los estímulos 
auditivos y visuales (Miller, 2009). 
Para usar óptimamente la ketamina y minimizar la incidencia de estas 
reacciones postanestésica se debería realizar una adecuada preparación psicológica 
del paciente, usar técnicas de infusión continua a bajas dosis, elegir el isómero S(+)K 
41 
 
y emplear sistemáticamente benzodiacepinas hidrosolubles como el midazolam 
(Albin, 1990). 
 
1.5.11. Formas y vías de administración 
Ketamina puede administrarse por las vías IV, IM, rectal, o por VO. La dosis normal 
de inducción es de 0.5 a 2.0 mg/kg (IV) o 4 a 10 mg/kg (IM). La administración 
concomitante de benzodiacepinas (BDZ) puede prevenir o hacer mínimo el síndrome 
de emergencia inducido por ketamina, las reacciones y estímulos cardiovasculares. 
Aun con ello, la recuperación se prolonga al emplear BDZ (Miller, 2009). 
 
1.5.12. Contraindicaciones 
Ketamina aumenta la PIC y la presión intraocular, y está contraindicada en pacientes 
con PIC incrementada (trauma cerebral, masa intracraneal o hemorragia) y en 
trauma ocular abierto. Los pacientes con lesiones oculares abiertas no deberían 
recibir ketamina debido a la capacidad de ésta de aumentar la presión intraocular. 
Ketamina está contraindicada en pacientes con enfermedad coronaria o en 
individuos con hipertensión pulmonar. En pacientes con depleción de catecolaminas 
(Por ejemplo, pacientes con enfermedades críticas prolongadas), puede 
manifestarse el efecto cardiodepresor de ketamina, y por esta causa no debe 
utilizarse en estas circunstancias. Las alteraciones psiquiátricas son una 
contraindicación relativa para ketamina (Miller, 2009). 
 
 
 
42 
 
1.5.13. Reacciones Adversas 
Se ha asociado a algunas reacciones psicológicas con la emergencia de la anestesia 
con ketamina. Son más frecuentes en adultos jóvenes, en especial mujeres y 
pacientes con historia de sueños desagradables, o bien ante dosis altas de ketamina 
(mayores a 2 mg/kg, IV) o trastornos de la personalidad. Estas reacciones han sido 
evitadas con BDZ, tiopental, droperidol y propofol. El efecto adverso más destacado 
por utilización de ketamina es un fenómeno conocido como delirio de emergencia. 
Éste ocurre después de la anestesia con ketamina y se manifiesta mediante estado 
de confusión, ilusiones y temor. La incidencia de estas reacciones en adultos es de 
10 a 30%, pero es mucho más baja en la población pediátrica. Las grandes dosis de 
ketamina se relacionan con una mayor incidencia de reacciones. El uso repetido de 
esta sustancia induce en forma progresiva menos reacciones (Miller, 2009). 
 
1.6. Opioides 
En la última década los anestesiólogos han incrementado el uso de opioides 
sintéticos en el intraoperatorio. 
Sus principales ventajas son: 
_ Producir analgesia profunda. 
_ Mínima depresión cardiovascular. 
_ Disminuir la respuesta endocrina al estrés. 
_ Pueden ser revertidos por antagonistas competitivos. 
_ Poseer escasa toxicidad orgánica. 
_ No desencadenar hipertermia maligna. 
43 
 
Los opioides tienen como contrapartida la capacidad de provocar depresión 
respiratoria posoperatoria importante y dosis dependiente. Afectan tanto el volumen 
como la frecuencia respiratoria a nivel de los centros respiratorios del tronco cerebral, 
deprimiendo la respuesta a los cambios en el pH y del CO2. Marks y Sachar (1990), 
documentaron que 25% de los pacientes con dolor agudo o crónico tenían problemas 
al ser tratados con opioides, muchos de estos pacientes estaban afectados por dos 
problemas fundamentales, la falta de eficacia del tratamiento y los efectos 
colaterales, básicamente depresión respiratoria (Jaffe, 1996). 
Algunas características farmacocinéticas de los opioides utilizados no 
satisfacen íntegramente ciertos requerimientos de los anestesiólogos. Es por ello 
que la investigación sigue en dos direcciones: terminación previsible de su efecto 
farmacológico y menor depresión respiratoria posoperatoria. La morfina, primer 
opioide natural conocido, utilizado como analgésico potente durante la guerra, al 
conocer las propiedades adictivas y otros efectos colaterales como, depresión 
respiratoria, bradicardia, nauseas, vómitos y liberación de histamina. Las 
investigaciones se dirigieron a la búsqueda de medicamentos o drogas con potencia 
analgésica igual o mayor que la morfina, pero sin las reacciones secundarias, 
modificaciones en la molécula de morfina dieron lugar a potentes analgésicos 
semisintéticos y sintéticos con diferencias en la estructura química cada vez mayor. 
Los opioides han tenido una gran aceptación en la práctica anestesiologíca debido 
a la estabilidad hemodinámica que producen, a la adecuada protección 
neurovegetativa que ofrece y la ventaja de poder utilizarse en forma balanceada en 
los agentes inhalados (Barash, 1999). 
44 
 
Los opioides producen alivio selectivo del dolor sin modificar la censación, en 
dosis que no producen hipnosis, esa analgesia es debido a las acciones diversas a 
niveles diferentes del sistema nerviosocentral. Los opioides son frecuentemente 
combinados con halogenados y óxido nitroso para producir anestesia. La cantidad 
de opioide a utilizar va a variardependiendo si el objetivo es usar el anestésico 
halogenado como un agente anestésico primario o como un suplemento de la 
anestesia. La adición del opioide cuando se usa un agente halogenado, es para 
disminuir la concentración alveolar mínima (CAM) y la depresión cardiovascular del 
agente anestésico inhalatorio. Los opioides pueden clasificarse según su estructura 
química, su potencia analgésica, su origen o según su actividad en el receptor 
(Barash, 1999). 
Torres (2001) afirma que, ̈ La morfina se obtiene del opio. El opio se extrae 
de la cápsulas de la semillas no maduras de la adormidera Papaver somniferum. El 
jugo lechoso o látex se deseca para obtener opio en polvo, que contiene diversos 
alcaloides aunque los compuestos con utilidad clínica son morfina, codeína y 
papaverina. Aunque existen diversas clases con utilidad terapéutica, las más 
utilizadas son los fenantrenos y enzilisoquinolinas. Los principales fenantrenos son 
morfina, codeína y tebaina. Losprincipales benzilisoquilinas son papaverina y 
noscapina.. ̈ (Torres, 2001). 
Los opioides semisinteticos son derivados de la morfina que se obtienen 
realizando diversos cambios químicos en su molécula, como la esterificacion, la 
oxidación o la reducción. Los compuestos sintéticos se parecen a la morfina, pero 
son sintetizados por completo. Se puede dividir en cuatro grupos: los derivados 
morfinanos (levorfanol), los difeniles o derivados de la metadona, los benzomorfanos 
45 
 
(ferazocina, pentazocina) y los derivados de la fenilpiperidina (meperidina, fentanilo, 
etc.). Los opioides ejercen sus acciones a través de la ocupación y posterior 
activación de los receptores correspondientes, ocasionando una desconfiguración 
de la proteína del receptor y de esta forma activando una cascada de proceso 
bioquímicos. Estos receptores se encuentran situados en toda la extensión del 
sistema nervioso central y en otros tejidos presentando una distribución amplia y 
heterogenia (Miller, 2009). 
Investigaciones farmacológicas han determinado la existencia de al menos 
ocho tipos de receptores para los opioides, aunque los principales son: mu (con 
subtipo mu1 y mu2), kapa, delta y sigma. Con el fin de unificar la clasificación de lo 
s receptores opiodes, estos se han reclasificado recientemente como OP3(mu), 
OP2(kapa) y OP1(sigma). Los receptores mu que comprende dos subtipos los mu1 
de alta afinidad localizado a niveles espinales y los mu2 de baja afinidad localizados 
a niveles supraespinales, son los que mediatizan la analgesia y la depresión 
respiratoria. La activación del receptor mu es responsable además de la analgesia 
y de la depresión respiratoria, del íleo intestinal, estreñimiento, retención urinaria, 
euforia y dependencia física. Los receptores kapa se distribuyen por la sustancia 
gelatinosa a nivel espinal y la sustancia gris periacueductal y tálamo a nivel cerebral, 
la activación del receptor produce analgesia, sedación, diuresis (por inhibición de 
liberación de vasopresina), disforia y también reacciones simpáticas. La activación 
exclusiva de los receptores kapa no causa depresión respiratoria (Morgan, 1998). 
Según Barash (1999) ̈ Se ha descrito la existencia de tres subtipos de 
receptores kapa: kapa1, kapa2 y kapa3, aunque aún no han podido dilucidarse con 
totalidad sus funciones fisiológicas ̈ (Barash, 1999). 
46 
 
Según Barash (1999) ̈ Por su capacidad sin competencia para aliviar el dolor, 
los opioides son importan tes en la elección de los clínicos como abordaje quirúrgico 
y terapéutico en el manejo del dolor ̈ (Barash, 1999). 
 
1.6.1. Citrato de Fentanil 
El fentanil es un opioide sintético agonista relacionado con las fenilpiperidinas con el 
nombre químico de N–(1–fenetil–4–piperidil) propionanilide citrato (1:1) y una 
fórmula química de C22H28N20 C6H8O7. El citrato de fentanil es un potente narcótico 
analgésico de 75 a 125 veces más potente que la morfina, pero su eficacia o efecto 
máximo es similar. El fentanil es sin duda el más popular de los opioides utilizados 
durante la anestesia por lo tanto lo usaremos como fármaco de comparación con los 
otros fentanilos. Atraviesan la barrera hematoencefálica muy rápidamente y se 
redistribuye hacia otros tejidos, con lo cual su acción a dosis bajas es breve, 15 a 30 
minutos (min) (Aldrete, 2004). 
Los primeros efectos manifestados por el fentanil son en el SNC. El fentanil 
produce analgesia, euforia, sedación, diminuye la capacidad de concentración, 
náuseas, sensación de calor en el cuerpo, pesadez de las extremidades, prurito y 
sequedad de boca. Fentanil produce depresión ventilatoria dosis dependiente 
principalmente por un efecto directo depresor sobre el centro de la ventilación en el 
SNC. El fentanil en ausencia de hipoventilación disminuye el flujo sanguíneo cerebral 
y la presión intracraneal, fentanil puede causar espasmo del tracto biliar y aumentar 
las presiones del conducto biliar común, esto puede relacionarse con dolor 
epigástrico o cólico biliar. Fentanil puede causar náuseas y vómitos por estimulación 
directa de la zona gatillo de los quimiorreceptores en el suelo del cuarto ventrículo, y 
47 
 
por aumento de las secreciones gastrointestinales y enlentecimiento del tránsito 
intestinal (Aldrete, 2004). 
El fentanil no provoca liberación de histamina incluso con grandes dosis. Por 
lo tanto, la hipotensión secundaria por dilatación de los vasos de capacitancia es 
improbable. El fentanil administrado a neonatos muestra marcada depresión del 
control de la frecuencia cardiaca por los receptores del seno carotídeo. La 
bradicardia es más pronunciada con fentanil comparada con la morfina y puede 
conducir a disminuir la presión sanguínea y el gasto cardiaco (Aldrete, 2004). 
Los opioides pueden producir actividad mioclónica debido a la depresión de 
las neuronas inhibitorias que podría parecer actividad convulsiva en ausencia de 
cambios en el EEG. En comparación con la morfina, fentanil tiene una gran potencia, 
más rápida inicio de acción (menos de 30 seg) y una más corta duración de acción. 
El fentanil tiene una mayor solubilidad en los lípidos comparado con la morfina siendo 
más fácil el paso a través de la barrera hematoencefálica resultando en una mayor 
potencia y un más rápido inicio de acción. La rápida redistribución por los tejidos 
produce una más corta duración de acción. Fentanil se metaboliza por 
desalquilación, hidroxilación, e hidrólisis amida a metabolitos inactivos que se 
excretan por la bilis y la orina. La vida media de eliminación de fentanil es de 185 a 
219 min reflejo del gran volumen de distribución (Aldrete, 2004). 
Las reacciones cardiovasculares adversas incluyen hipotensión, hipertensión 
y bradicardia. Las reacciones pulmonares incluyen depresión respiratoria y apnea. 
Las reacciones del SNC incluyen visión borrosa, vértigo, convulsiones y miosis. Las 
reacciones gastrointestinales incluyen espasmo del tracto biliar, náuseas y vómitos, 
por acción central y retraso del vaciamiento gástrico. Las reacciones músculo 
48 
 
esqueléticos incluyen rigidez muscular. La administración lenta de la dosis de carga 
de fentanil es importante para evitar un aumento brusco del tono vagal que pueda 
comprometer el gasto cardiaco en neonatos, lactantes, ancianos, sépticos, 
hipovolémicos, etc., debido a la bradicardia consecuente, y a que deprime también 
sensiblemente el reflejo barorreceptor. Es posible mitigar parte de tales efectos 
relacionando fentanil con pancuronio por sus efectos atropínicos. El fentanil puede 
ser administrado por vía intravenosa, intramuscular, transmucosa, transdérmica o 
como analgésico epidural o intratecal. La dosis debe ser individualizada teniendo en 
cuenta la edad, peso, estado físico, medicaciones, tipo de anestesia a utilizar y 
procedimiento quirúrgico (Miller, 2009) 
La dosificación y la velocidad