Sntesis-actividad-citotoxica-y-modelado-molecular-de-nuevos-derivados-de-9-anilino-7-metoxitiazolo[54-b]quinolina-como-potenciales-agentes-antitumorales

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
SÍNTESIS, ACTIVIDAD CITOTÓXICA Y MODELADO MOLECULAR 
DE NUEVOS DERIVADOS DE 
9-ANILINO-7-METOXITIAZOLO[5,4-b]QUINOLINA COMO 
POTENCIALES AGENTES ANTITUMORALES 
 
TESIS 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
 
 
QUÍMICO 
 
 
 
 
PRESENTA 
MIGUEL ADRIÁN MÁRQUEZ CADENA 
 
 
 MÉXICO, D.F. 2014 
 
JURADO ASIGNADO: 
 
PRESIDENTE: QFB Ana Adela Sánchez Mendoza 
VOCAL: Dr. Alfonso Sebastián Lira Rocha 
SECRETARIO: M. en C. Blas Flores Pérez 
1° SUPLENTE: Dr. Héctor García Ortega 
2° SUPLENTE: M. en C. Jacinto Eduardo Mendoza Pérez 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLÓ EL TEMA: 
DEPARTAMENTO DE FARMACIA, CONJUNTO “E”, LABORATORIO 121, FACULTAD DE 
QUÍMICA, UNAM. 
 
 
ASESOR DEL TEMA: 
 
Dr. Alfonso Sebastián Lira Rocha 
 
 
 
SUSTENTANTE: 
 
Miguel Adrián Márquez Cadena 
 
 
 
 
 
Se agradece la beca otorgada por el proyecto DGAPA-PAPIIT con clave 
IN221113 para la realización de la presente tesis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Parte de los resultados de esta tesis fueron presentados en el: 
49° CONGRESO MEXICANO DE QUÍMICA Y 
33° CONGRESO NACIONAL DE EDUCACIÓN QUÍMICA 
Mérida, Yucatán, del 17 al 21 de septiembre, 2014 
Obteniendo Mención Honorífica 
“Síntesis, actividad citotóxica y modelado molecular de nuevos derivados de 
9-anilino-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina como potenciales agentes 
antitumorales”. pas Q. Miguel Adrián Márquez-Cadena, M. en C. José Dolores 
Solano-Becerra, Dr. Alfonso S. Lira-Rocha. Departamento de Farmacia, Facultad 
de Química, UNAM. 
Trabajos Estudiantiles en modalidad CARTEL, Química Medicinal. 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
ÍNDICE GENERAL 
 
1. INTRODUCCIÓN ................................................................................................................................ 1 
 
2. ANTECEDENTES ............................................................................................................................... 3 
2.1. Generalidades sobre el cáncer. ...................................................................................................... 3 
2.2. Tratamiento del cáncer. .................................................................................................................. 4 
2.3. Quimioterapia contra el cáncer. ...................................................................................................... 5 
2.3.1. Clasificación bioquímica de los fármacos usados en quimioterapia. ....................................... 6 
2.3.1.1. Agentes alquilantes. ............................................................................................................. 6 
2.3.1.2. Antimetabolitos..................................................................................................................... 6 
2.3.1.3. Fármacos de unión a la tubulina.......................................................................................... 7 
2.3.1.4. Antibióticos antitumorales. ................................................................................................... 7 
2.3.1.5. Inhibidores de la topoisomerasa. ......................................................................................... 8 
2.3.2. Los ácidos nucleicos como diana biológica en la quimioterapia contra el cáncer. .................. 8 
2.4. Agentes intercaladores al DNA. .................................................................................................... 10 
2.5. DNA topoisomerasas. ................................................................................................................... 12 
2.6. Derivados de Acridina. .................................................................................................................. 14 
2.7. Tiazolo[5,4-b]quinolina y sus derivados. ...................................................................................... 15 
2.7.1. Bioisosterismo. ........................................................................................................................ 15 
2.7.2. Derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina como probables agentes antitumorales. ...................... 15 
2.7.3. Síntesis de tiazolo[5,4-b]quinolina. ......................................................................................... 19 
 
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ............................................................................................. 23 
 
4. HIPÓTESIS ....................................................................................................................................... 27 
 
5. OBJETIVOS ...................................................................................................................................... 28 
5.1. Objetivo general ............................................................................................................................ 28 
5.2. Objetivos particulares ................................................................................................................... 28 
 
6. PARTE EXPERIMENTAL................................................................................................................. 30 
6.1. Reactivos e instrumentación. ........................................................................................................ 30 
6.2. Cromatografía. .............................................................................................................................. 31 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
6.3. Síntesis química. ........................................................................................................................... 32 
6.3.1. N-[(etoxicarbonil)metil]ditiocarbamato de metilo (1) y N-
[(etoxicarbonil)metil]carbonoditioimidato de dimetilo (2). ........................................................ 33 
6.3.2. 1-isotiocianato-4-metoxibenceno. ........................................................................................... 34 
6.3.3. 5-[(4-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3). ............................... 35 
6.3.4. 9-cloro-2-(metiltio)-7-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]quinolina (4). ................................................... 36 
6.3.5. Procedimiento general de síntesis de los derivados de 9-fenilamino-2-(metiltio)-7-etoxitiazolo 
[5,4-b]quinolina (5a – 5i). ......................................................................................................... 37 
6.3.5.1. 9-fenilamino-2-(metilsulfanil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5a).................................... 37 
6.3.5.2. 9-[(3-clorofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5b). .......................... 38 
6.3.5.3. 9-[(4-clorofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5c). .......................... 38 
6.3.5.4. 9-[(3-metilfenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5d). .......................... 38 
6.3.5.5. 9-[(4-metilfenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5e). ........................... 38 
6.3.5.6. 9-[(3-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo [5,4-b]quinolina (5f). ....................... 39 
6.3.5.7. 9-[(4-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5g). ....................... 39 
6.3.5.8. 9-[(3-cianofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5h). ......................... 39 
6.3.5.9. 9-[(4-cianofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5i)............................ 39 
6.3.6. Procedimiento general de síntesis de los derivados de 9-fenilamino-2-(metilsulfonil)-7-
metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6a – 6i). ................................................................................... 40 
6.3.6.1. 9-fenilamino-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6a).................................... 40 
6.3.6.2. 9-[(3-clorofenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina(6b). ................... 41 
6.3.6.3. 9-[(4-clorofenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6c). ................... 41 
6.3.6.4. 9-[(3-metilfenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6d). ................... 41 
6.3.6.5. 9-[(4-metilfenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6e). ................... 41 
6.3.6.6. 9-[(3-metoxifenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6f). ................. 42 
6.3.6.7. 9-[(4-metoxifenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6g). ................ 42 
6.3.6.8. 9-[(3-cianofenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6h). .................. 42 
6.3.6.9. 9-[(4-cianofenil)amino]-2-(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6i). ................... 42 
6.3.7. Procedimiento general de síntesis de los derivados de 9-fenilamino-2-[2-(N,N-
dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (7a – 7i). ............................................. 43 
6.3.7.1. 9-fenilamino-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7a). ....................................................................................................................................... 44 
6.3.7.2. 9-[(3-clorofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7b). ....................................................................................................................................... 44 
6.3.7.3. 9-[(4-clorofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7c). ....................................................................................................................................... 45 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
6.3.7.4. 9-[(3-metilfenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7d). ....................................................................................................................................... 45 
6.3.7.5. 9-[(4-metilfenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7e). ....................................................................................................................................... 46 
6.3.7.6. 9-[(3-metoxifenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7f). ........................................................................................................................................ 46 
6.3.7.7. 9-[(4-metoxifenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7g). ....................................................................................................................................... 47 
6.3.7.8. 9-[(3-cianofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7h). ....................................................................................................................................... 47 
6.3.7.9. 9-[(4-cianofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)etilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(7i). ........................................................................................................................................ 48 
6.3.8. Procedimiento general de síntesis de los derivados de 9-fenilamino-2-[2-(N,N-
dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (8a – 8i). .................................................. 49 
6.3.8.1. 9-fenilamino-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (8a)...... 50 
6.3.8.2. 9-[(3-clorofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8b). ....................................................................................................................................... 50 
6.3.8.3. 9-[(4-clorofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8c). ....................................................................................................................................... 51 
6.3.8.4. 9-[(3-metilfenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8d). ....................................................................................................................................... 51 
6.3.8.5. 9-[(4-metilfenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]- 7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8e). ....................................................................................................................................... 52 
6.3.8.6. 9-[(3-metoxifenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8f). ........................................................................................................................................ 52 
6.3.8.7. 9-[(4-metoxifenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8g). ....................................................................................................................................... 53 
6.3.8.8. 9-[(3-cianofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8h). ....................................................................................................................................... 53 
6.3.8.9. 9-[(4-cianofenil)amino]-2-[2-(N,N-dietilamino)propilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina 
(8i). ........................................................................................................................................ 54 
6.4. Evaluación de la actividad citotóxica. ........................................................................................... 55 
6.5. Modelado molecular. ..................................................................................................................... 55 
 
7. RESULTADOS Y DISCUSIÓN ........................................................................................................ 56 
7.1. Síntesis química. ........................................................................................................................... 56 
7.1.1. Síntesis de 1-isotiocianato-4-metoxibenceno. ........................................................................ 56 
7.1.2. Difracción de rayos X de 5-[(4-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-1,3-tiazol-4-carboxilato 
de etilo, (3). .............................................................................................................................. 58 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
7.1.3. Oxidación de los derivados 2-metilsulfanil a los correspondientes 2-metilsulfonil 
con el uso de H2O2 / AcOH y Na2WO4·2H2O. ......................................................................... 60 
7.1.4. Incorporación de los grupos dietilaminoalquilamino en la posición 2 de tiazolo[5,4-b] 
quinolina. .................................................................................................................................. 62 
7.2. Análisis espectroscópico y espectrométrico de los derivados de 9-anilino-2-[2-(N,N-
dietilamino)alquilamino]-7-metoxitiazolo[5,4-b] quinolina (series 7 y 8). ..................................... 64 
7.2.1. Espectroscopía de infrarrojo. .................................................................................................. 64 
7.2.2. Espectroscopía de RMN-1H. ................................................................................................... 66 
7.2.3. Espectrometría de masas. ...................................................................................................... 76 
7.3. Evaluación de la actividad citotóxica. ........................................................................................... 78 
7.4. Modelado molecular. ..................................................................................................................... 81 
7.4.1. Análisis conformacional. ..........................................................................................................81 
7.4.2. Análisis de las propiedades electrónicas y descriptores QSAR. ............................................ 82 
7.4.2.1. Análisis de la magnitud y dirección del vector del momento dipolar. ................................ 86 
7.4.2.2. Valores de energía de los orbitales HOMO y LUMO. ....................................................... 89 
7.4.2.3. Potencial molecular electrostático. .................................................................................... 91 
7.4.2.4. Análisis del área polar superficial (PSA). .......................................................................... 93 
7.4.2.5. Análisis del logP. ................................................................................................................ 93 
7.4.3. Cálculo de descriptores moleculares con el uso del programa Parameter Client. ................. 94 
7.4.4. Estudio de acoplamiento molecular (Docking). ....................................................................... 96 
7.5. Relación cuantitativa estructura-actividad (QSAR). ..................................................................... 99 
7.5.1. HeLa, cáncer cervicouterino. ................................................................................................. 100 
7.5.2. SW-480, adenocarcinoma colorrectal. .................................................................................. 101 
7.5.3. SW-620, adenocarcinoma colorrectal. .................................................................................. 102 
7.5.4. K-562, leucemia humana mielógena. .................................................................................... 103 
 
8. CONCLUSIONES ........................................................................................................................... 104 
 
9. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS .............................................................................................. 107 
 
ANEXO I. ESPECTROS ..................................................................................................................... 111 
 
ANEXO II. DATOS CRISTALOGRÁFICOS DEL COMPUESTO 3. ................................................ 167 
 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
ANEXO III. DETERMINACIÓN DE LAS CONSTANTES DE ACOPLAMIENTO DE LOS 
COMPUESTOS SUSTITUIDOS EN POSICIÓN 4’ DEL GRUPO ANILINO .................................. 169 
 
ANEXO IV. IMÁGENES DE LOS COMPUESTOS ANALIZADOS COMO ENTIDADES AISLADAS
 .............................................................................................................................................................. 172 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS 
 
A-549 línea celular de carcinoma de pulmón humano 
ALOGP logaritmo del coeficiente de partición de Ghose-Crippen 
AM1 Austin Model 1 (Método semiempírico) 
AMR refractividad molar de Ghose-Crippen 
anh. anhídro 
ATP trifosfato de adenosina 
ATR Reflectancia total atenuada 
BuOH butanol 
CCF Cromatografía de capa fina 
CI50 concentración inhibitoria 50, concentración necesaria para inhibir el 
50 % del crecimiento celular 
δ desplazamiento químico 
DFT Teoría del funcional de la densidad 
DMF N',N'-dimetilformamida 
DMSO-d6 dimetilsufóxido hexadeuterado 
DNA ácido desoxirribonucleico 
EM Espectrometría de masas 
EMIC N-[(etoxicarbonil)metil]carbonoditioimidato de dimetilo 
FAB Bombardeo rápido de átomos 
HeLa línea celular de cáncer cervicouterino 
HOMO orbital molecular ocupado más alto 
HT-29 línea celular de tumor de colon humano 
Hy factor hidrofílico 
IR infrarrojo 
J constante de acoplamiento 
K-562 línea celular de leucemia humana mielógena 
logP logaritmo del coeficiente de partición 
LUMO orbital molecular desocupado más bajo 
[M+] Ion molecular 
m/z relación masa-carga 
m-AMSA amsacrina 
MLOGP logaritmo del coeficiente de partición de Moriguchi 
MMFF Campo de fuerza molecular de Merck 
 ÍNDICE GENERAL 
 
 
 
 
 
MNDO Omisión modificada del traslape diatómico (método 
semiempírico) 
MTT bromuro de 3-(4,5-dimetiltiazol-2-ilo)-2,5.difeniltetrazolio 
N/D No determinado 
P-388 línea celular de leucemia de ratón 
PDB Banco de datos de proteínas 
PM3 Modelo parametrizado número 3 (método semiempírico) 
PPA ácido polifosfórico 
PSA Área polar superficial 
QSAR Relación cuantitativa estructura-actividad 
Rf factor de retención 
RMN-1H Resonancia magnética nuclear de protón 
RNA ácido ribonucleico 
S.A. Sin actividad 
Se suma de las electronegatividades de Sanderson 
Sp suma de las polarizabilidades atómicas 
Sv suma de los volúmenes atómicos de Van der Waals 
SW-480 línea celular de adenocarcinoma colorrectal 
SW-620 línea celular de adenocarcinoma colorrectal 
t. a. temperatura ambiente 
t-BuOK tert-butóxido de potasio 
TEA trietilamina 
THF tetrahidrofurano 
TPSA topología del área polar superficial total 
 
 
 
 
 
 INTRODUCCIÓN 
 
 
1 
 
1. INTRODUCCIÓN 
 
La incidencia del cáncer y la mortalidad debidas a esta enfermedad han aumentado a lo 
largo del último siglo de forma constante tanto en el mundo desarrollado como el que está 
en vías de desarrollo, siendo una de las principales causas de muerte a nivel mundial y 
cuyo tratamiento requiere de una cuidadosa selección de una o más modalidades 
terapéuticas, de las cuales la quimioterapia ha registrado avances sustanciales en los 
últimos años. 
Uno de los principales problemas asociados a los agentes quimioterapéuticos es la 
toxicidad no específica de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer, razón por la 
cual, en la búsqueda de mejores agentes antitumorales, más específicos y menos 
tóxicos, se han estudiado varios compuestos aromáticos tricíclicos, entre los cuales han 
sobresalido las 9-anilinoacridinas cuya actividad es debida a su interacción con el DNA. 
Sin embargo, la habilidad de intercalación al DNA no asegura actividad antitumoral, por 
lo que se ha propuesto la interacción con otras dianas biológicas, tales como las DNA 
topoisomerasas, enzimas que modulan el estado topológico del DNA. 
Recientemente, Lira-Rocha y colaboradores[1-3] han descrito la síntesis y evaluación de 
la actividad citotóxica de derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina −núcleo resultante de la 
sustitución isostérica de un anillo bencenoide en el núcleo de acridina por un tiazol− en 
los que se ha estudiado el efecto de sustituyentes con propiedades diferentes, 
principalmente, en las posiciones 7, 9 y 2 del triciclo, con el fin de evaluar los efectos 
electrónicos, estéricos y lipófilicos que pueden modular la interacción molécula-sitio de 
acción, Figura 1. 
Con base en ello, Esquivel-Hernández[4] describe la síntesis y evaluación citotóxica de 
diferentes derivados de 9-anilino-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina, con el fin de evaluar la 
influencia que presenta un grupo electrodonador en la posición 7 del sistema tricíclico, 
contando con un grupo metiltio en posición 2. 
 INTRODUCCIÓN 
 
 
2 
 
 
Figura 1. Generación de los derivados de 9-anilinotiazolo[5,4-b]quinolina explorados por Lira-
Rocha y colaboradores. 
 
En este contexto se ubica el presente trabajo de tesis, el cual tuvo como propósito 
determinar la influencia de sustituyentes del tipo N’,N’-dietilaminoalquilamino en la 
posición 2 del núcleo de tiazolo[5,4-b]quinolina. Estos compuestos se sintetizaron y 
caracterizaron espectroscópicamente; asimismo, se determinó su actividad citotóxica en 
un panel de líneas celulares tumorales y se realizaron estudios de modelado molecular 
con el fin de conocer que parámetros electrónicos, conformacionales, etc. pueden 
modular la actividad biológica. 
Con esto se pretende contribuir al enriquecimiento de una base de datos generada en el 
laboratorio E-121 de la Facultad de Química, por el grupo de investigación dirigidopor el 
Dr. Alfonso Lira-Rocha, cuya línea de investigación está enfocada en los requerimientos 
estructurales para optimizar la actividad citotóxica de derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina. 
 
 ANTECEDENTES 
 
 
3 
 
2. ANTECEDENTES 
 
2.1. Generalidades sobre el cáncer. 
El cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel mundial, así como un diverso 
grupo de enfermedades caracterizadas por la proliferación descontrolada de células 
neoplásicas, las cuales tienden a invadir los tejidos circundantes y pudiendo esparcirse a 
otros tejidos y órganos del cuerpo, por medio de un proceso conocido como metástasis. 
Un reporte global publicado por la Organización Mundial de la Salud (OMS) reveló que 
un estimado de 12.7 millones de personas fueron diagnosticadas con cáncer y alrededor 
de 7.6 millones de personas murieron de este mal en 2008. Según las estimaciones de 
este informe, se esperan más de 21 millones de nuevos casos de cáncer y 13.1 millones 
de muertes para el año 2030.[5] 
El cáncer es la tercera causa de muerte en México, después de las enfermedades del 
corazón y la diabetes mellitus. En 2011, según las cifras más recientes del Instituto 
Nacional de Estadística y Geografía, la tasa de mortalidad por cáncer en México fue de 
67.6 por cada 100 000 habitantes.[6][7] 
El cáncer es el resultado de mutaciones en el DNA cromosómico de una célula normal, 
las cuales pueden ser activadas por factores externos (tabaco, alcohol, agentes químicos, 
agentes infecciosos y radiaciones) así como por factores internos (hormonas, 
condiciones inmunes, mutaciones heredables, y mutaciones que ocurren en el 
metabolismo). 
La habilidad de invadir y metastatizar son las características que definen al cáncer. 
Después de la transformación de una célula normal en una célula maligna, las células 
cancerosas proliferan rápidamente, invaden tejidos circundantes, se separan de la masa 
que las origina, migran a través del cuerpo en el sistema sanguíneo o linfático, y 
establecen focos secundarios de tumores cancerosos en sitios distantes. La metástasis 
es responsable del 90% de las muertes causadas por cáncer.[8] 
La formación del tumor es un proceso de múltiples etapas que implica la acumulación de 
mutaciones sucesivas en los protooncogenes y los genes supresores de tumores, las 
 ANTECEDENTES 
 
 
4 
 
cuales promueven la división celular debido a que se han perdido los controles normales 
del ciclo celular; de esta manera, las células pasan a ser insensibles a las señales 
inhibidoras del crecimiento, evadiendo la muerte celular. Dichos eventos carcinogénicos 
incluyen cambios a pequeña escala en las secuencias del DNA, tales como las 
mutaciones puntuales; aberraciones cromosómicas de mayor envergadura, como las 
translocaciones, deleciones y amplificaciones, y cambios que afectan la estructura de la 
cromatina y están asociados con el control epigenético disfuncional, como la metilación 
aberrante del DNA o la acetilación de histonas.[9, 10] 
 
2.2. Tratamiento del cáncer. 
El tratamiento del cáncer tiene como objetivo curar la enfermedad o prolongar 
considerablemente la supervivencia y mejorar la calidad de vida del paciente y varía 
según el tipo y estado del cáncer. En la actualidad se emplean, principalmente, la cirugía, 
la terapia de radiación, la quimioterapia y la terapia inmunológica en combinaciones 
variadas, y su éxito se mide comparando las tasas de supervivencia. 
La cirugía continúa siendo la modalidad más eficaz para el tratamiento del cáncer siempre 
y cuando el tumor se encuentre aislado.[11] Paulatinamente, se ha convertido en un 
tratamiento mucho más conservador, capaz de retener los órganos y estructuras internas, 
y a su vez, manteniendo una buena función en muchas partes del cuerpo; siendo el 
cáncer de mama, un excelente ejemplo. En última instancia, es probable la desaparición 
de la cirugía como un tratamiento importante, quedando confinada simplemente a la 
biopsia guiada por imágenes realizada bajo anestesia local. 
La radioterapia consiste en una técnica donde se hace uso de radiación ionizante para 
destruir tumores malignos a la vez que se minimiza el daño sobre tejidos normales. [12] La 
radiación mata a las células por medio de la producción de partículas cargadas y radicales 
libres, los cuales interaccionan con los ácidos nucleicos. La letalidad sobre las células 
parece estar relacionada con el número de roturas en la doble hélice del DNA en el 
núcleo. La capacidad de reparación de dichos daños en el DNA varía entre el tejido 
normal y diferentes tumores. 
 ANTECEDENTES 
 
 
5 
 
2.3. Quimioterapia contra el cáncer. 
Desde su introducción en los años 40 hasta nuestros días, en la actualidad hay más de 
50 fármacos autorizados para el tratamiento de tumores malignos. Los usos clínicos de 
la quimioterapia se determinan por las características del tumor y del paciente. En 
general, hasta el momento, únicamente es posible una curación cuando la quimioterapia 
es usada en combinación con la cirugía.[13] 
El objetivo de la mayoría de los fármacos usados actualmente en la quimioterapia contra 
el cáncer es matar las células de los tumores malignos inhibiendo algunos de los 
mecanismos implicados en la división celular. Estos agentes causan la muerte celular 
por apoptosis (muerte celular programada), ya sea interfiriendo directamente con el DNA, 
o dirigiéndose hacia las proteínas que participan en la división celular. 
Uno de los principales problemas asociados a los agentes quimioterapéuticos es la 
toxicidad no específica de la mayoría de los medicamentos contra el cáncer, dado que 
los procesos que gobiernan la proliferación celular (como mitosis y apoptosis) son 
comunes tanto en las células normales, como en las cancerosas; por lo tanto, ambas 
poblaciones celulares son susceptibles al daño por la quimioterapia. Sin embargo, se 
puede observar una mayor selectividad hacia las células cancerosas debido a que 
diversos tumores presentan una alta proliferación con respecto a las células normales, o 
presentan una capacidad defectuosa para reparar los daños del DNA que les impide 
repoblar después del daño infligido.[14] 
Desafortunadamente, estos agentes medicinales también pueden ser citotóxicos para las 
células normales en división, especialmente aquellas con rápido crecimiento como las de 
la médula ósea y la membrana mucosa. Por esta razón, los efectos adversos inmediatos 
más comunes de la quimioterapia incluyen mielosupresión, náuseas y vómito, caída del 
cabello, reducción de la fertilidad, infecciones, entre otros. 
Los excelentes agentes quimioterapéuticos conocidos hasta la fecha adolecen de este 
defecto, y son muchos los investigadores que dedican sus esfuerzos a paliar este gran 
inconveniente que, hasta ahora, malogra las sugestivas aplicaciones que podrían darse 
a estas sustancias, las cuales podrían mejorar notablemente la calidad de vida del ser 
humano en la Tierra. 
 ANTECEDENTES 
 
 
6 
 
2.3.1. Clasificación bioquímica de los fármacos usados en quimioterapia.[14] 
2.3.1.1. Agentes alquilantes.[9] 
Alteran la función celular mediante la formación de enlaces covalentes en moléculas 
importantes tales como proteínas, DNA y RNA. Se clasifican por su estructura química y 
su mecanismo de unión. Generalmente, los agentes alquilantes no interactúan 
específicamente con DNA; aquellos que son más eficaces, tienden a generar 
entrecruzamiento entre las hebras del DNA. Entre ellos destacan, el cisplatino, 
carboplatino, clorambucilo y la ciclofosfamida, (Figura 2). 
 
Figura 2. Principales agentes alquilantes usados en la clínica. 
 
2.3.1.2. Antimetabolitos. 
Son análogos estructurales de los metabolitos de origen natural que están involucrados 
en la síntesis de los ácidos nucleicos. Su mecanismo de acción consiste en, ya sea, 
sustituyendo un metabolito que normalmente se encuentra incorporado en el DNAo RNA, 
o bien, compitiendo por el sitio catalítico de una enzima clave. Como ejemplo de este tipo 
de fármacos sobresalen el 5-fluorouracilo, el metotrexato, la mercaptopurina y la 
gemcitabina, (Figura 3). 
 
Figura 3. Principales antimetabolitos usados en la terapia contra el cáncer. 
 ANTECEDENTES 
 
 
7 
 
2.3.1.3. Fármacos de unión a la tubulina. 
Sobresalen dos clases: los alcaloides de la vinca (Vinca rosea), que previenen la 
formación de microtúbulos, los cuales son importantes durante el proceso de mitosis, así 
como para el mantenimiento de la forma de la célula y el transporte intracelular, entre 
otras funciones.[15] Por otra parte, los taxoides previenen el desensamblaje de los 
microtúbulos, inhibiendo con ello, las funciones celulares normales. El primer grupo 
incluye a la vinblastina y la vincristina; mientras que el segundo, al docetaxel y el 
paclitaxel, (Figura 4). 
 
 Figura 4. Principales fármacos de unión a la tubulina 
 
2.3.1.4. Antibióticos antitumorales. 
Actúan por mecanismos complejos, generalmente basados en la formación de radicales 
libres capaces de dañar de forma irreversible la estructura del DNA. Las antraciclinas son 
productos del hongo Streptomyces, su mecanismo de acción involucra también a las 
enzimas topoisomerasa I y II, requeridas para el desenrrollamiento del DNA durante la 
replicación. Entre este tipo de fármacos están la bleomicina y las antraciclinas 
doxorrubicina y epirubicina, (Figura 5). 
 ANTECEDENTES 
 
 
8 
 
 
Figura 5. Principales antibióticos antitumorales usados en la clínica. 
 
2.3.1.5. Inhibidores de la topoisomerasa. 
Las DNA topoisomerasas son enzimas que contralan la topología del DNA. La 
Topoisomerasa I y la Topoisomerasa II son responsables del desenrollamiento de la 
doble hélice del DNA durante la replicación. Entre los fármacos que actúan sobre estas 
enzimas están el irinotecano, el topotecano y el etopósido, (Figura 6). El rol de estas 
enzimas como blancos en la quimioterapia es discutido en el apartado 2.5. 
 
Figura 6. Inhibidores de la topoisomerasa. 
 
2.3.2. Los ácidos nucleicos como diana biológica en la quimioterapia contra el 
cáncer. 
Se han dirigido grandes esfuerzos al desarrollo de nuevos fármacos con propiedades 
prometedoras contra el cáncer. Una clase de agentes muy exitosos en la clínica que 
producen efectos contra esta enfermedad son los fármacos cuya diana farmacológica es 
 ANTECEDENTES 
 
 
9 
 
el DNA, ya que los ácidos nucleicos son esenciales en los procesos de división celular. 
Se conocen diversas familias de fármacos que inhiben la replicación de los ácidos 
nucleicos. En las células eucariontes estos fármacos suelen mostrar una elevada 
toxicidad derivada de su baja selectividad, lo cual ha llevado a esfuerzos en la búsqueda 
de nuevos agentes que puedan unirse al DNA y sus enzimas reguladoras.[16] 
Por otra parte, hay buenas razones que indican que el DNA es un objetivo clínico 
prometedor; actualmente, se encuentran en preparación compuestos más selectivos y 
menos tóxicos y las estrategias para utilizar nuevos agentes que se dirijan a receptores 
moleculares, en combinación con fármacos que interaccionen con el DNA, mantendrán 
el interés en esta biomolécula como diana molecular.[11] 
Los modos de interacción con el DNA son múltiples, clasificándose de acuerdo a su unión 
covalente, en muchos casos de manera irreversible, y no covalente, que resulta ser una 
interacción reversible. Entre los modelos de unión reversible de moléculas con el DNA de 
doble hélice se encuentran aquellos mediados por interacciones con los surcos mayor o 
menor de la doble hélice, o bien por intercalación entre los pares de bases del DNA, 
(Figura 7).[17] 
 
 A B C 
Figura 7. Ejemplos de interacciones no covalentes de proflavina con el DNA; (A) Interacción 
con el surco mayor, (B) Intercalación, (C) Interacción con el surco menor. [18] 
 ANTECEDENTES 
 
 
10 
 
2.4. Agentes intercaladores al DNA. 
Uno de los principales procesos de interacción de moléculas con el DNA, se lleva a cabo 
por intercalación. La intercalación al DNA se puede definir como el proceso por el cual 
aquellos compuestos que contengan sistemas de anillos aromáticos planos se insertan 
entre los pares de bases adyacentes de manera perpendicular al eje de la doble hélice y 
sin alterar el patrón general de apareamiento de bases (Figura 8). Una vez que la 
molécula se ha insertado entre los pares de bases nitrogenadas, la estabilidad del 
compuesto aumenta por un cierto número de interacciones no covalentes, entre las que 
se encuentran fuerzas de van de Waals e interacciones 𝜋, reducción de la repulsión 
electrostática entre los grupos fosfato, asociada con el incremento de distancia entre las 
bases, debido al desenrollamiento de la hélice y por enlaces por puentes de hidrógeno. [19] 
 
Figura 8. Deformación del DNA por un agente intercalante. [19] 
 
Una gran clase de moléculas aromáticas policíclicas planas se intercalan entre el espacio 
ubicado entre dos pares de bases adyacentes en el DNA.[20] La intercalación induce 
cambios estructurales locales en el DNA, incluyendo el relajamiento o desenrollamiento 
 ANTECEDENTES 
 
 
11 
 
de la doble hélice y el alargamiento de la hebra de DNA. Estas modificaciones 
estructurales pueden conducir al retardo o inhibición de la transcripción y replicación, y 
por lo tanto, los intercaladores al DNA pueden ser mutagénicos. 
El proceso de intercalación conlleva una gran implicación terapéutica, razón por la cual, 
los intercaladores son utilizados frecuentemente como fármacos en tratamientos contra 
el cáncer, así como para tratar infecciones microbianas y parasitarias.[18] 
Entre los compuestos anticancerígenos utilizados en la clínica y que siguen este 
mecanismo, destacan la actinomicina D, las cual es usada en el tratamiento de diferentes 
tipos de cáncer como sarcomas, nefroblastoma, tumor de células germinales y 
melanoma; un derivado de la antraciclina, la daunorrubicina, es usado en el tratamiento 
de leucemia mieloide aguda, neuroblastoma y leucemia mieloide crónica; la doxorrubicina 
se utiliza principalmente en el tratamiento del linfoma de Hodgkin; la mitoxantrona, la cual 
es un fármaco usado en el tratamiento de cáncer de mama metastásico y el linfoma no 
hodgkiniano; así como la amsacrina (m-AMSA), que es un agente antineoplásico que ha 
sido usado en el tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda, (Figura 9). 
 
Figura 9. Principales agentes intercaladores al DNA usados en la clínica. 
 ANTECEDENTES 
 
 
12 
 
El proceso de intercalación de un fármaco en el DNA es sólo el primer paso de una serie 
de eventos que conducen, eventualmente, a su actividad biológica. Los cambios 
estructurales inducidos en el DNA por la intercalación interfieren con el reconocimiento y 
función de las enzimas asociadas al DNA como las polimerasas, factores de 
transcripción, sistemas de reparación del DNA y, especialmente, las DNA 
topoisomerasas. 
Es importante considerar que a pesar de su toxicidad, poca selectividad y costo, 
actualmente, los intercaladores al DNA están entre los fármacos más importantes para 
tratar el cáncer.[21] 
 
2.5. DNA topoisomerasas. 
El estado topológico del DNA en la célula es modulado por enzimas conocidas como 
topoisomerasas. Estas enzimas regulan el sub- y sobre enrollamiento, y remueven los 
nudos y deformaciones del material genético creando cortes transitorios en el esqueleto 
de azúcar-fosfato de la doble hélice.[22] Las células codifican dos clases de 
topoisomerasas que se distinguen por sus mecanismos catalíticos, las topoisomerasas 
Tipo I y Tipo II. 
La topoisomerasa II ha sido identificada como el sitio de acción de algunos de los 
fármacos quimioterapéuticos más usados en la clínica contra el cáncer, entre los que se 
incluye la doxorrubicina (adriamicina), actinomicina D, lasepipodofilotoxinas, etopósido y 
tenopósido. Aunque el desarrollo de estos fármacos para su uso en la quimioterapia se 
ha basado en observaciones empíricas, la identificación de la topoisomerasa II como su 
sitio de acción, ahora provee de bases racionales para el análisis de su mecanismo 
molecular de citotoxicidad y resistencia a fármacos, y para el mejor diseño de regímenes 
terapéuticos de múltiples agentes.[23, 24] 
La topoisomerasa II eucariótica es una enzima homodimérica que requiere ATP y Mg2+ 
para funcionar.[25] Esta molécula tiene cierta preferencia hacia aquellas regiones de cruce 
de dos hebras de DNA, las cuales son denominadas como los segmentos G y T. El 
mecanismo de acción de estas enzimas se muestra en la Figura 10. El segmento G (gate) 
 ANTECEDENTES 
 
 
13 
 
es escindido por la enzima con el fin de traslocar el segmento T (transported) a través del 
complejo enzima-DNA.[26] Tras la unión de ATP, la Topo II experimenta un cambio 
conformacional de una forma de pinza abierta a una forma cerrada (paso 2). El segmento 
T puede entonces traslocarse a través del segmento G escindido (pasos 3 y 4), para 
posteriormente ser liberado de la pinza, ocurriendo a continuación la religación de los 
extremos rotos del segmento G dentro del complejo homodimérico (pasos 5 y 6). La 
hidrólisis del ATP regresa el complejo a su forma abierta con la liberación del segmento 
G (paso 6). 
 
Figura 10. Mecanismo de acción de la DNA topoisomerasa II.[25] 
 
Muchos compuestos son capaces de interferir con las funciones de la DNA 
topoisomerasa de maneras distintas.[27] Muchos agentes antitumorales estabilizan el 
intermediario covalente enzima-DNA formando el complejo ternario DNA-fármaco-
enzima, y obstaculizan el religamiento de los cortes, resultando en un incremento de los 
niveles de escisión del DNA en células en sistemas vivos, así como en sistemas in vitro. 
Estos fármacos actúan transformando a las topoisomerasas en toxinas letales 
perjudiciales para el DNA y por lo tanto son mejor conocidos como “venenos”. Por otra 
parte, otros compuestos no intensifican la escisión del DNA, en cambio, inhiben la 
actividad catalítica de la enzima, por lo que se usa el término “inhibidor” para estos 
agentes.[28] 
 ANTECEDENTES 
 
 
14 
 
2.6. Derivados de Acridina. 
Los derivados de acridina son una de las más antiguas y exitosas clases de agentes 
bioactivos,[29] siendo este tipo de molécula una de las estructuras intercaladoras más 
extensamente exploradas para el desarrollo de agentes anticancerígenos, antivirales, 
antimaláricos y antibacteriales. En reportes anteriores se ha demostrado que un 
cromóforo plano, tal como el anillo tricíclico de la acridina, es un elemento estructural 
fundamental para la intercalación con el DNA.[30] 
Entre estos derivados destacan, por el número de estudios realizados, las 9-
anilinoacridinas. Particularmente, el derivado de 9-anilinoacridina, amsacrina (m-AMSA) 
(Figura 11), introducido en la clínica en 1976 como un fármaco usado en el tratamiento 
de linfomas malignos y leucemia aguda no linfocítica,[31] ha atraído mucha atención por 
su capacidad de unión al DNA. La m-AMSA (4’-(9-acridinilamino)-metansulfon-m-
anisidina) ha sido reconocida por mostrar una fuerte actividad antitumoral in vitro, in vivo 
y en pruebas clínicas.[32] El principal mecanismo de acción de m-AMSA consiste en la 
formación de un complejo ternario con el DNA y la topoisomerasa II, manteniendo el 
complejo de escisión, y con ello inhibiendo el paso de religación.[33] El núcleo de acridina 
se une al DNA por intercalación, y el sustituyente 1’–NHSO2CH3 en el anillo de anilina 
parece ser esencial para la interacción con la topoisomerasa. Por otra parte, su isómero, 
o-AMSA, no posee actividad antitumoral. 
 
Figura 11. Amsacrina (m-AMSA) 
 
Además de la amsacrina, hasta ahora, otros cuantos derivados de acridina han entrado 
en ensayos clínicos y han sido aprobados como agentes quimioterapéuticos. Siendo 
ejemplos sobresalientes asulacrina, AHMA y DACA, (Figura 12). 
 ANTECEDENTES 
 
 
15 
 
 
Figura 12. Estructura de algunos fármacos antineoplásicos derivados del núcleo de acridina. 
 
2.7. Tiazolo[5,4-b]quinolina y sus derivados. 
2.7.1. Bioisosterismo. 
El reemplazo bioisostérico constituye uno de los métodos más frecuentes de 
farmacomodulación.[16] Esencialmente, se refiere a la equivalencia entre átomos o grupos 
de átomos atendiendo a criterios diversos, tales como el tamaño, distribución electrónica, 
efecto sobre las propiedades fisicoquímicas de la molécula, etc. 
El bioisosterismo (o bioisostería) tiene su origen en el concepto de isostería química, 
introducido por Irving Langmuir en 1919,[34] extendido posteriormente por Erlenmeyer en 
1932,[35] quien define a los isósteros como elementos, moléculas o iones cuyas capas de 
electrones circundantes pueden ser consideradas como idénticas, asimismo, introduce 
los elementos de una columna del sistema periódico, pseudoátomos y los equivalentes 
anulares dentro del concepto de isosterismo. En 1951, Friedman extendió el concepto de 
isosterismo en su vertiente biológica al acuñar el término “bioisósteros”;[36] término 
ampliado en 1979 por Thornber, en relación a todos aquellos grupos o moléculas que 
poseen similitudes físicas y químicas y producen efectos biológicos muy similares.[37] Con 
base en el isosterismo, se han realizado modificaciones estructurales de moléculas 
patrón para optimizar su actividad farmacológica. 
 
2.7.2. Derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina como probables agentes antitumorales. 
El núcleo tricíclico de tiazolo[5,4-b]quinolina es el resultado del reemplazo isostérico de 
un anillo bencenoide de la acridina, por uno de tiazol, (Figura 13). 
 ANTECEDENTES 
 
 
16 
 
 
Figura 13. Reemplazo isostérico entre la acridina y la tiazolo[5,4-b]quinolina. 
 
Dicho cambio estructural parece tener una influencia importante en las propiedades 
electrónicas, así como en sus propiedades de unión al DNA; razón por la cual, en 1997 
Álvarez-Ibarra y su grupo de trabajo describieron la síntesis y evaluación in vitro de 
derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina, considerándolos como potenciales agentes 
antitumorales.[38] En dicho estudio se realizó la evaluación biológica in vitro de diversos 
derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina sobre tres líneas celulares: leucemia de ratón 
(P-388), carcinoma de pulmón humano (A-549) y tumor de colon humano (HT-29). 
Con los resultados obtenidos, (Tabla 1), se infiere que para lograr tener actividad 
antitumoral, son esenciales tres características estructurales: 
 Una densidad de carga positiva inducida por el sustituyente en el átomo C−7, 
 Una cadena lateral en posición C−2 o C−9 del sistema tricíclico que cuente con 
dos nitrógenos básicos 
 Una flexibilidad conformacional en el lado de la cadena que contenga un grupo 
alcalino con un valor de pKa entre 7.5 – 10. 
 
 
Tabla 1. Actividad citotóxica de derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina reportados por 
Álvarez-Ibarra.[38] 
8
5
7
6
9
N
N
2
S
R1
R2
R3
 
 Sustituyentes CI50 (μM) (in vitro) 
Compuesto R1 R2 R3 P-388 A-549 HT-29 
A SMe OH H >70.2 >70.2 >70.2 
 ANTECEDENTES 
 
 
17 
 
 Sustituyentes CI50 (μM) (in vitro) 
Compuesto R1 R2 R3 P-388 A-549 HT-29 
B SMe OH Me >66.9 >66.9 >66.9 
C SMe OH H >66.1 >66.1 >66.1 
D SO2Me OH H 32.4 32.4 32.4 
E SO2Me OH Me >60.4 >60.4 >60.4 
F SO2Me OH F 6.0 6.0 6.0 
G Α OH H 5.76 7.22 7.22 
H Α OH Me 3.3 5.6 3.3 
I Α OH F 1.65 2.9 5.0 
J SMe H β 6.0 6.0 6.0 
K SMe Me β 5.4 5.4 5.4 
L SMe H γ 12.1 12.1 12.1 
α = NH(CH2)2NEt2, β = NH(CH2)3NEt2, γ = MeN(CH2)3NMe2, CI50 = Concentración en μM de compuesto que 
inhibe el 50 % del crecimiento celular. 
 
Recientemente, han sido descritos diversos derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina, por Lira-
Rocha, Loza-Mejía y Rodríguez-Loaiza,[1-3] en los cuales, usando la hibridación molecularcomo estrategia en el diseño racional de fármacos, combinaron el patrón estructural de 
las 9-anilinoacridinas con el núcleo de tiazolo[5,4-b]quinolina, generando un novedoso 
grupo de compuestos (Figura 14) que han resultado mostrar actividad citotóxica frente a 
diversas líneas celulares cancerosas, (Tabla 2). 
 
Figura 14. Generación de los híbridos de tiazolo[5,4-b]quinolina, por Lira-Rocha y col. 
 ANTECEDENTES 
 
 
18 
 
Tabla 2. Actividad citotóxica de algunos derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina reportados por 
Loza-Mejía.[3, 39] 
N
N
S
R3
NH
R4
R2
R1
 
 Sustituyentes CI50 (μM) (in vitro) 
Compuesto R1 R2 R3 R4 HeLa SW480 SW620 K-562 
a1a H H SCH3 H >80 >80 >80 >80 
a1b Cl H SCH3 H 69.37 >80 >80 80.26 
a1c H Cl SCH3 H >80 >80 >80 79.45 
b1d Me H SCH3 H >80 >80 >80 >80 
b1e H Me SCH3 H >80 >80 >80 >80 
a1f OMe H SCH3 H 25.34 66.65 26.58 22.17 
a1g H OMe SCH3 H >80 >80 >80 77.2 
a1h CN H SCH3 H 7.75 28.68 43.75 8.01 
a1i H CN SCH3 H >80 >80 >80 >80 
a2a H H E H 15.96 37.7 21.6 16.8 
a2b Cl H E H 9.12 14.33 17.78 12.19 
a2c H Cl E H 10.16 12.56 12.20 7.26 
b2d Me H E H 11.93 11.07 18.93 13.05 
b2e H Me E H 10.94 10.33 13.92 9.05 
a2f OMe H E H 19.2 11.5 20.0 23.5 
a2g H OMe E H 13.60 12.04 16.38 10.87 
a2h CN H E H 13.33 13.10 14.62 12.48 
a2i H CN E H 15.18 14.18 16.49 8.36 
a3a H H P H 6.27 6.90 16.56 7.52 
a3b Cl H P H 7.46 7.91 10.17 9.84 
a3c H Cl P H 8.82 4.92 7.48 3.36 
b3d Me H P H 11.50 10.75 9.04 9.05 
b3e H Me P H 10.49 13.25 19.81 11.73 
b3f OMe H P H 11.54 15.22 20.58 13.92 
b3g H OMe P H 11.10 10.48 7.41 9.91 
a3h CN H P H 19.21 11.53 19.65 12.88 
a3i H CN P H 24.18 22.70 29.15 12.88 
b4a Cl H P F 9.78 8.42 12.70 8.06 
b4b H Cl P F 8.83 8.95 11.97 10.92 
am-AMSA 9.5 27.7 16.7 19.9 
CI50 = Concentración necesaria para inhibir el 50 % de crecimiento celular. aTomado de la referencia [3]. 
bTomado de la referencia [39], E = NH(CH2)2NEt2. P = NH(CH2)3NEt2. 
 ANTECEDENTES 
 
 
19 
 
De estos estudios se desprendió que la presencia de grupos formadores de puente de 
hidrógeno, los valores de la energía del LUMO y la magnitud y orientación del momento 
dipolar, son parámetros que influyen en la actividad citotóxica de los derivados tricíclicos 
9-fenilamino sustituidos. Asimismo, los sustituyentes del tipo dietilaminoalquilamino en 
posición 2 aumentan la actividad biológica siendo importante la longitud de la cadena, 
pero no decisiva; en este caso, entre mayor sea la longitud, mayor es la actividad 
mostrada. 
Ciertos parámetros, tales como el logP y el PSA correlacionan con la actividad biológica, 
principalmente en los derivados 2-aminoalquilamino sustituidos, lo que puede explicarse 
por un aumento en la permeabilidad hacia membranas biológicas, por lo que el aumento 
de la longitud de la cadena alquildiamínica favorece la actividad citotóxica. 
Es importante considerar la naturaleza de grupos funcionales en el anillo de anilina y en 
el núcleo tricíclico, ya que permiten la modulación de parámetros conformacionales, 
electrónicos y lipofílicos que inciden directamente en la actividad citotóxica de estos 
compuestos y que deben ser considerados en el diseño de nuevos derivados como 
potenciales antitumorales. 
[4] 
2.7.3. Síntesis de tiazolo[5,4-b]quinolina. 
La descripción de la síntesis de los derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina es poco frecuente 
en la literatura científica. Una de las primeras síntesis fue informada en 1957 por 
Tânâsescu, Dénes y Rusu,[40] quienes desribieron la síntesis de algunos derivados de 
tiazolo[5,4-b]quinolina a partir de 3-amino-2-cloroquinolina o bien, de su respectivo 
clorhidrato, (Figura 15). 
N Cl
NH2
N
N
S
NH2
N Cl
NH3
+
+
NH2
NH2
S
Cl
-
KSCN
Figura 15. Síntesis del derivado 2-aminotiazolo[5,4-b]quinolina. 
 
Asimismo, a partir del derivado N-acetilado es posible obtener 3-aminoquinolina-2-tiol, 
(Figura 16). 
 ANTECEDENTES 
 
 
20 
 
N
NH
Cl
O
N
NH
SH
O
N
NH2
SH
1) Ba(OH)2
2) H3O
+
Na2S2 / H2O
o SC(NH2)2 / EtOH 
Figura 16. Síntesis del precursor 3-aminoquinolina-2-tiol. 
 
El cual, funge como materia prima para una variedad de derivados de tiazolo[5,4-
b]quinolina, como lo muestra el esquema siguiente (Esquema 1): 
N
NH2
SH N
N
S
SH
N
N
S
N
N
S
N
N
S
OH
HCO2H al 100%
53%
1) Ac2O
2) H3O
+
50%
N
N
S
SO3H
1) NaOH, KMnO4 (4 %), 
BaCl2
2) H3O
+
KMnO4 
o H2O2
, H2O
1) CS2 / NaOH
2) HCl
53 %
COCl2 (12.5 %) 
PhMe
 
Esquema 1. Síntesis de diversos derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina reportados por 
Tânâsescu, et al. [40] 
 
La síntesis de tiazolo[5,4-b]quinolinas explorada por Álvarez-Ibarra,[38] inicia con la 
preparación de N-[(etoxicarbonil)metil]carbonoditioimidato de dimetilo (EMIC), el cual 
resulta útil por transferir la unidad C-N=C al electrófilo insaturado C=S, para obtener el 
anillo heterocíclico de tiazol. En el método descrito,[41] el EMIC se obtuvo a partir del 
clorhidrato del glicinato de etilo, disulfuro de carbono y yoduro de metilo usando cloruro 
de bencil trietilamonio (TEBA) como catalizador de transferencia de fase, así como el 
sistema bifásico NaOH-H2O/benceno. Este procedimiento había resultado conveniente, 
al obtenerse el producto en una reacción tipo one-pot en 15 minutos, con una pureza de 
97 – 99 %, (Figura 17). 
 ANTECEDENTES 
 
 
21 
 
O
O
N S
S
EMIC (33-39 %)
O
O
NH3
+
Cl
-
NaOH 22M / benceno / CS
2
 / MeI
20 oC / TEBA / 15 - 20 min
 
Figura 17. Síntesis de N-[(etoxicarbonil)metil]carbonoditioimidato de dimetilo (EMIC) por 
Álvarez-Ibarra. [41] 
Esta técnica fue posteriormente modificada por Lira-Rocha y col.,[42] quienes llevan a 
cabo la reacción en fase homogénea en dos etapas (sin aislar el producto intermediario), 
sustituyendo el sistema bifásico por cloroformo en el primer paso y acetona en el 
segundo, y utilizando sulfato de dimetilo como el agente metilante en la primera fase de 
la reacción. A pesar de requerir más tiempo para la reacción, se han logrado alcanzar 
rendimientos del 90 %. 
En otra publicación, Álvarez-Ibarra et al.[43] reportan la síntesis del precursor inmediato 
de tiazolo[5,4-b]quinolina, en donde logran la formación del anillo 1,3-tiazol funcionalizado 
en las posiciones 2, 4 y 5, por medio de una reacción de ciclocondensación entre el EMIC 
α-metalado con aril- y alquil-isotiocianatos; alcanzando rendimientos del 90 %. Las 
condiciones de reacción que resultaron más eficientes requirieron tert-butóxido de potasio 
como base y THF anhidro como disolvente, a una temperatura de reacción de -78 °C. 
Con un exceso de base del 40 % con respecto a ambos reactivos, se consiguió la mayor 
cantidad de producto, el cual resultó ser el único aislado, sin impurezas o subproductos, 
(Figura 18). 
 
Figura 18. Síntesis de 2-(metiltio)-4-(etoxicarbonil)-5-(arilamino)tiazoles, precursores del núcleo 
de tiazolo[5,4-b]quinolina. 
 
 ANTECEDENTES 
 
 
22 
 
Partiendo de este tipo de compuestos, Álvarez-Ibarra et al.[38] informan la síntesis del 
sistema tricíclico de tiazolo[5,4-b]quinolina con buenos rendimientos (63 – 90 %), 
haciendo reaccionar los aminotiazoles, previamente obtenidos, con ácido polifosfórico 
(PPA) en presencia de POCl3, (Figura 19). Aunque se reportó la presencia de un grupo 
–OH en posición 9, el grupo de Lira al efectuar estas reacciones, observó la existencia 
de un átomo de cloro en esta posición, puesto que el grupo hidroxilo se sustituye de 
manera concomitante por un átomo de cloro en presencia del POCl3. 
N
N
S
S
OH
R
NH
O N
S
O
S
R
PPA / POCl
3
130-135 oC
4 h
 
Figura 19. Síntesis del núcleo de tiazolo[5,4-b]quinolina, por Álvarez-Ibarra. [38] 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
23 
 
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
(a) Elección del patrón de sustitución para el diseño de series análogas de 
tiazolo[5,4-b]quinolina. 
Uno de los métodos que se han utilizado para el diseño de una serie representativade 
fármacos, consiste en la utilización de los llamados diagramas de Craig.[44] Se trata de 
representaciones bidimensionales en las que se combinan dos propiedades concretas de 
los sustituyentes. En el ejemplo indicado en la Figura 20 se representan los valores de 
la constante σ de Hamett contra los valores π de Hansch de una serie de sustituyentes.[16] 
 
Figura 20. Diagrama de Craig de σ vs. π. 
 
La partición en cuadrantes del espacio así definido permite la elección de sustituyentes 
sustancialmente distintos, en cuanto a propiedades electrónicas y lipofílicas, entre sí 
cuando se aplica al diseño de una serie de compuestos. Por ejemplo, si se quieren 
diseñar cuatro análogos de un determinado compuesto base, se escogería un 
sustituyente de cada cuadrante. 
 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
24 
 
 (b) Incorporación de un grupo metoxilo en la posición 7 del núcleo de tiazolo[5,4-
b]quinolina. 
Basado en esta estrategia y con el objetivo de observar la influencia que presenta un 
grupo electrodonador en la posición 7 del núcleo de tiazolo[5,4-b]quinolina sobre la 
actividad biológica, Esquivel-Hernández[4] realizó la síntesis, el modelado molecular y la 
evaluación citotóxica en líneas celulares cancerosas, de diversos derivados de 9-anilino-
2-metiltiotiazolo[5,4-b]quinolina con el grupo metoxilo en dicha posición.[4] 
Los datos de actividad citotóxica se resumen en la Tabla 3. 
 
Tabla 3. Actividad citotóxica de algunos derivados de 7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina reportados 
por Esquivel-Hernández.[4] 
N
N
S
S
NH
O
R2
R1
 
Compuesto R1 R2 HeLa SW-480 SW-620 K-562 
5ª H H S.A.a S.A.b S.A.b S.A.a 
5b Cl H 95.3±7.1a S.A.b S.A.b 86.5±10.31a 
5c H Cl S.A.a 69.5±9.17b S.A.b 73.29±13.22a 
5db Me H 74.03±8.01 72.7±9-06 68.8±4.69 75.68±8.34 
5eb H Me 26.9±4.33 34.7±6.98 35.42±5.91 24.7±4.62 
5f OMe H 91.5±5.20a S.A.b S.A.b S.A.a 
5gb H OMe 30.2±7.23 46.17±5.88 48.6±9.18 35.5±6.7 
5hb CN H S.A. S.A. S.A. S.A. 
5ib H CN 95.76±10.41 S.A. S.A. 82.09±11.43 
m-AMSAb 9.5 27.7 16.7 19.9 
CI50 = Concentración necesaria para inhibir el 50 % de crecimiento celular. S.A. = Sin actividad. aTomado 
de la referencia [4]. b Tomado de la referencia [45]. 
 
 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
25 
 
Se aprecia que sólo los compuestos 5e y 5g presentaron actividad moderada (20 < CI50 
< 50) frente amsacrina, los demás compuestos presentan actividad baja o se consideran 
como inactivos; además, destaca el hecho de que la mayoría de los compuestos que 
mostraron tener actividad son aquellos que cuentan con grupos electrodonadores en el 
anillo de anilina. 
 
(c) Incorporación de grupos dietilaminoalquilamino en la posición 2 del núcleo de 
tiazolo[5,4-b]quinolina. 
Se ha observado previamente, que la incorporación de una cadena lateral en la posición 
C−2 del sistema tricíclico que cuente con dos nitrógenos básicos y con cierta flexibilidad 
conformacional mejora sensiblemente la actividad citotóxica de los derivados de 
tiazolo[5,4-b]quinolina, esto se puede explicar por la posible formación de interacciones 
intermoleculares de puente de hidrógeno entre los nitrógenos de la cadena con los 
átomos con pares de electrones libres de la diana biológica, (Figura 21). 
 
Figura 21. Probable mecanismo de acción de los derivados de tiazolo[5,4-b]quinolina. 
 
Lo anterior, pone de manifiesto el interés que presenta la sustitución del grupo metiltio en 
los compuestos ya explorados, por grupos dietilaminoalquilamino con el fin de evaluar la 
influencia que presentan sus propiedades electrónicas, estéricas y de lipofilia en la 
actividad citotóxica. Para este fin, se hace uso del modelado molecular asistido por 
computadora. 
 
N
N
S
NH
NH
N
+
H
O
O
O
O
O
-
OP
O
O
O
O
-
OP
 Unión al 
surco menor
 Parte 
intercaladora
Región hidrófoba
Interacción con la enzima
R
Base
Base
O
 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 
 
26 
 
d) El modelado molecular como estrategia en la búsqueda y diseño de nuevos fármacos. 
De acuerdo con la IUPAC, el modelado molecular asistido por computadora es la 
investigación de estructuras moleculares y sus propiedades haciendo uso de la química 
computacional y de técnicas de visualización gráfica con el objeto de proveer una posible 
representación tridimensional bajo ciertas circunstancias dadas.[46] 
Actualmente, es posible predecir la estructura biológica tridimensional de muchas 
proteínas, y con ello, crear imágenes de fármacos y su sitio de acción in silico, lo que 
permite el diseño de moléculas pequeñas que puedan ser sintetizadas en el laboratorio 
para verificar su actividad. Un enfoque, como plataforma para el diseño de fármacos, es 
por medio de la creación de una gran cantidad de nuevas moléculas candidatas para la 
quimioterapia del cáncer.[11] 
Por otra parte, existe otro enfoque que consiste en estimar diversas propiedades 
fisicoquímicas y estructurales de moléculas mediante métodos computacionales, 
basados en la mecánica cuántica, para explicar los datos observados en la actividad 
biológica y describir matemáticamente la relación existente entre la actividad biológica 
que se desea optimizar y las propiedades moleculares calculadas a partir de la estructura. 
Las relaciones cuantitativas estructura-actividad (QSAR, por sus siglas en inglés) son 
relaciones matemáticas que correlacionan la estructura química y la actividad 
farmacológica de forma cuantitativa para una serie de compuestos; los métodos que se 
frecuentemente se usan incluyen diversas técnicas de regresión y reconocimiento de 
patrones.[46] 
El establecimiento de relaciones cuantitativas entre la estructura química (a través de sus 
propiedades electrónicas, estéricas o de lipofilia) y la actividad biológica permitirá la 
identificación de los parámetros más influyentes en la actividad biológica así como la 
predicción de potencia para compuestos aún desconocidos sobre la base del modelo 
obtenido con los ya ensayados.[16] 
 
 HIPÓTESIS 
 
 
27 
 
4. HIPÓTESIS 
 
• La presencia de sustituyentes de N’,N’-dietilaminoalquilamino en la posición 2 del 
núcleo de 7-metoxi-9-anilinotiazolo[5,4-b]quinolina aumentará la actividad 
biológica sobre líneas celulares tumorales. 
 
• La actividad citotóxica se verá favorecida para el compuesto del par de homólogos 
que contenga el sustituyente en posición 2 con un metileno de más. 
 
 
 
 OBJETIVOS 
 
 
28 
 
5. OBJETIVOS 
 
5.1. Objetivo general 
Determinar la influencia de la incorporación de sustituyentes del tipo 
N’,N’-dietilaminoalquilamino en diversos derivados de 9-anilino-7-metoxitiazolo[5,4-
b]quinolina sobre la actividad biológica. 
 
 
5.2. Objetivos particulares 
 Realizar la síntesis de 18 compuestos novedosos: 
N
N
S
O
NH
R3
R1
R2
 
NH
N
NH N B
A
 
 
Compuesto R1 R2 R3 Compuesto R1 R2 R3 
7a -H -H -A 8a -H -H -B 
7b -Cl -H -A 8b -Cl -H -B 
7c -H -Cl -A 8c -H -Cl -B 
7d -CH
3
 -H -A 8d -CH3 -H -B 
7e -H -CH3 -A 8e -H -CH3 -B 
7f -OCH
3
 -H -A 8f -OCH3 -H -B 
7g -H -OCH3 -A 8g -H -OCH3 -B 
7h -CN -H -A 8h -CN -H -B 
7i -H -CN -A 8i -H -CN -B 
 
 
 
 OBJETIVOS 
 
 
29 
 
• Caracterizar los compuestos obtenidos por medio de sus constantes físicas (Rf y 
punto de fusión), espectroscópicas (IR, RMN-1H) y espectrométricas (EM). 
 
• Determinar la actividad citotóxica in vitro de los compuestos en un panel de cuatro 
líneas celulares tumorales mediante el método MTT. 
 
• Realizar estudios de modelado molecular de los derivados propuestos, los cuales 
incluyen la optimización de la geometría de equilibrio. 
 
• Obtener descriptores QSAR. 
 
• Establecer una correlación Estructura Química-Actividad Citotóxica para este tipo 
de compuestos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
30 
 
6. PARTE EXPERIMENTAL 
 
6.1. Reactivos e instrumentación. 
Todas las materias primas y disolventes utilizados seadquirieron comercialmente en 
grado reactivo y se usaron sin purificación adicional. La caracterización de los 
intermediarios previamente reportados se realizó al comparar sus puntos de fusión y 
mediante cromatografía en capa fina comparativa. 
Los puntos de fusión se determinaron con un aparato de Fisher-Jones y no están 
corregidos. Para la evaporación de los disolventes fue utilizado un evaporador rotatorio 
marca IKA modelo Basic 10. En la destilación a presión reducida se usó una bomba de 
vacío marca Felisa, modelo FE-1405 con capacidad máxima de 0.1 mmHg. 
Los espectros de Infrarrojo se registraron en un espectrofotómetro de FT-IR / FT-FIR 
Spectrum 400 de Perkin Elmer mediante la técnica de Reflectancia totalmente atenuada 
(ATR) con un accesorio universal ATR Sampling de Perkin Elmer; las unidades se 
reportan en cm-1. 
Los espectros de RMN 1H se realizaron en un equipo Varian-MR (400MHz). Los 
desplazamientos químicos (δ) se reportan en ppm y las constantes de acoplamiento se 
reportan en Hertz (Hz). La multiplicidad de las señales se expresa como: 
s = señal simple, sa = señal simple ancha, d = señal doble, t = señal triple, c = señal 
cuádruple, q = señal quíntuple, dd = señal doble de doble, ddd = señal doble de doble de 
doble, dt = señal doble triple, m = señal múltiple. Se usó tetrametilsilano (TMS) como 
referencia interna y como disolvente dimetilsulfóxido deuterado (DMSO-d6). 
Los espectros de masas reportados, se determinaron mediante la técnica de ionización 
de Bombardeo rápido de átomos (FAB) con iones de cesio, de baja resolución en un 
espectrómetro Thermo-Electron, modelo DFS, empleando alcohol 3-nitrobencílico como 
matriz. El ion molecular se expresa como M+. La nomenclatura se indica como m/z = 
masa/carga, con su respectiva abundancia relativa. 
 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
31 
 
6.2. Cromatografía. 
Las reacciones fueron monitoreadas por cromatografía en capa fina en placas recubiertas 
con gel de sílice 60 F254 (Aldrich). Los compuestos orgánicos se revelaron con una 
lámpara de luz ultravioleta. La cromatografía en columna a presión se llevó a cabo con 
gel de sílice 60 (malla 70-230, Merck). Los sistemas de elución empleados se muestran 
en la Tabla 4. 
 
Tabla 4. Sistemas de elución empleados 
Sistema Disolventes Proporción 
I Hexano - Acetato de etilo 7:3 
II Hexano - Acetato de etilo 1:1 
III Cloroformo - Metanol 8:2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
32 
 
6.3. Síntesis química. 
Los compuestos fueron obtenidos mediante la ruta sintética que se indica en el 
Esquema 2: 
Cl
-
NH3
+
O
O
O
O
NH S
S
O
O
N S
S
N
S
S
NH
O
O
O
N
N
S
S
Cl
O
N
N
S
S
O
NH
R
no aislado
1 2
34
c
5a-i
6a-i
N
N
S
O
NH
R
S
O
O
7a-i
f
N
N
S
O
NH
R1
R2
3'
4'
3'
4'
3'
4'
NH
N
NH N B
A
ba
de
g
8a-i
8a R
1
 = H, R
2 
= B
8b R1 = 3'-Cl, R2 = B
8c R1 = 4'-Cl, R2 = B
8d R
1
 = 3'-Me, R
2 
= B
8e R1 = 4'-Me, R2 = B
8f R1 = 3'-OMe, R2 = B
8g R
1
 = 4'-OMe, R
2 
= B
8h R1 = 3'-CN, R2 = B
8i R1 = 4'-CN, R2 = B
7a R1 = H, R2 = A
7b R1 = 3'-Cl, R2 = A
7c R1 = 4'-Cl, R2 = A
7d R1 = 3'-Me, R2 = A
7e R1 = 4'-Me, R2 = A
7f R
1
 = 3'-OMe, R
2 
= A
7g R1 = 4'-OMe, R2 = A
7h R1 = 3'-CN, R2 = A
7i R
1
 = 4'-CN, R
2 
= A
6a R = H
6b R = 3'-Cl
6c R = 4'-Cl
6d R = 3'-Me
6e R = 4'-Me
6f R = 3'-OMe
6g R = 4'-OMe
6h R = 3'-CN
6i R = 4'-CN
5a R = H
5b R = 3'-Cl
5c R = 4'-Cl
5d R = 3'-Me
5e R = 4'-Me
5f R = 3'-OMe
5g R = 4'-OMe
5h R = 3'-CN
5i R = 4'-CN
 
Esquema 2. Reacciones y condiciones (a) 1. TEA/CS2, CHCl3, 2. (CH3)2SO4, t.a.; 
(b) 1. K2CO3, acetona, 2. CH3I; (c) 1. t-BuOK/THF anh. -75°C, 2. MeOC6H5NCS; (d) PPA/POCl3 
130-135°C; (e) anilina, BuOH/HCl; (f) H2O2/AcOH, Na2WO4·H2O (cat.), t.a.; (g) amina/DMF. 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
33 
 
6.3.1. N-[(etoxicarbonil)metil]ditiocarbamato de metilo (1) y 
N-[(etoxicarbonil)metil]carbonoditioimidato de dimetilo (2). 
O
O
NH S
S
O
O
N S
S
no aislado
1 2
O
O
NH3
+
Cl
-
1) TEA / CS
2
2) (CH
3
)
2
SO
4
1) K
2
CO
3
2) CH
3
I
 
En un matraz de tres bocas, acondicionado con termómetro, refrigerante, agitación 
mecánica y embudo de adición, se mezclaron 200 mL de cloroformo con 50 g (0.358 mol) 
de clorhidrato de glicinato de etilo, la mezcla se agitó vigorosamente hasta disolución 
total. Posteriormente, se adicionaron 83.5 mL (0.6 mol) de trietilamina y 21.5 mL (0.358 
mol) de disulfuro de carbono; la mezcla de reacción se calentó a 40°C durante una hora. 
Transcurrido este tiempo, se transfirieron mediante una cánula, al embudo de adición, 34 
mL (0.359 mol) de sulfato de dimetilo. Se mantuvo el reflujo durante una hora más y se 
dejó enfriar a temperatura ambiente. 
La disolución resultante se lavó con agua destilada; posteriormente, la fase orgánica se 
concentró a presión reducida y el residuo amarillo, de consistencia aceitosa, se disolvió 
en 300 mL de acetona. A esta disolución se le adicionó lentamente, mediante un embudo 
de adición, una disolución de 50 g (0.361 mol) de carbonato de potasio en 38 mL de agua, 
seguido de la adición de 22.3 mL (0.358 mol) de yoduro de metilo. La mezcla de reacción 
se calentó a 40°C durante tres horas; después de dicho tiempo, se retiró el calentamiento 
y se mantuvo en agitación durante 18 horas más. Transcurrido este tiempo se eliminó la 
acetona a presión reducida, obteniéndose un líquido aceitoso de coloración café oscuro 
el cual se purificó por destilación a presión reducida y se colectó la fracción que destiló 
entre 135-145°C. El líquido incoloro obtenido presenta un Rf de 0.40 (Sistema I, Tabla 4), 
que se torna amarillo por exposición a la luz. Las constantes espectroscópicas de este 
compuesto se informan en la literatura científica.[41] 
 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
34 
 
6.3.2. 1-isotiocianato-4-metoxibenceno.[47] 
O
NH2
O
NCS
N
N
N
Cl
Cl Cl
1. CS
2
, K
2
CO
3
2. 
 
En un matraz de tres bocas se colocó una mezcla de 31 g (0.25 mol) de 4-metoxianilina 
(p-anisidina) y 69 g (0.50 mol) de carbonato de potasio en 250 mL de agua. A dicha 
mezcla en agitación, se añadió, por goteo, 22.6 mL (0.375 mol) de disulfuro de carbono 
en un periodo de 20 – 30 minutos a temperatura ambiente. Terminada la adición, se dejó 
en agitación por 4 horas. 
Posteriormente, la mezcla de reacción se enfrió a 0 °C con un baño de hielo y se añadió, 
por goteo, una disolución de 23 g (0.125 mol) de 2,4,6-tricloro-1,3,5-triazina (TCT) en 
200 mL de diclorometano. Al finalizar la adición, se mantuvo la agitación por 2 horas más, 
para luego ajustar el pH de la mezcla a 14 con hidróxido de sodio. Después de 20 minutos 
de agitación, a la reacción con una tonalidad café claro, se le retiró la fase orgánica, 
mientras que a la fase acuosa se le realizaron extracciones con diclorometano. Las fases 
orgánicas combinadas se trataron con sulfato de sodio anhidro, se filtraron y se les retiró 
el disolvente a presión reducida. 
El líquido resultante se purificó por destilación, aislando la fracción que destiló a 120 °C 
aproximadamente. Se obtuvieron 35 g (84 %) (Ref. 86 %[47]) un líquido incoloro el cual 
presenta un Rf de 0.72 (Sistema I, Tabla 4), que solidifica en un sólido blanco a 18 °C, el 
cual se mantuvo en refrigeración. Sus constantes espectroscópicas se reportan en la 
referencia descrita.[47] 
 
 
 
 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
35 
 
6.3.3. 5-[(4-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-1,3-tiazol-4-carboxilato de etilo (3). 
O
O
N S
S
N
S
S
NH
O
O
O
2 3
NCSO
1) t-BuO-K+ / THF anh.
2) 
 
En un matraz de tres bocas Ace tipo Europeo, acondicionado con termómetro para bajas 
temperaturas, bajo condiciones anhidras y atmósfera de nitrógeno, se suspendió 6.34 g 
(56.5 mmol) de ter-butóxido de potasio en 200 mL de tetrahidrofurano anhidro. La 
suspensiónformada se enfrió a −78 °C mediante un baño de hielo seco y acetona y se 
le transfirió por goteo, mediante una cánula, una disolución de 8.0 g (38.6 mmol) del 
compuesto 2 en 25 mL de THF anhidro. Terminada la adición, la disolución amarillo-
naranja resultante, se agitó durante 90 minutos manteniendo dicha temperatura. A 
continuación, se transfirió mediante una cánula y por goteo, una disolución de 6.38 g 
(38.6 mmol) de isotiocianato de 4-metoxifenilo (d=1.196 g/mL) en 15 mL de THF anhidro, 
cuidando que la temperatura se mantuviera a −75 °C. Se dejó agitar durante 90 minutos 
más y se retiró el sistema de enfriamiento. Cuando la temperatura se acercó a −10 °C, 
se formó un precipitado amarillo. La suspensión formada se dejó en agitación durante 16 
horas a temperatura ambiente. Transcurrido este tiempo, la suspensión se vertió 
lentamente y con agitación constante sobre 1500 mL de agua, formándose un precipitado 
blanco-rosado el cual se separó y secó por filtración al vacío. El producto crudo se 
recristalizó de etanol obteniéndose 9.42 g (75 %) de un sólido cristalino blanco, con un 
Rf de 0.53 (Sistema I, Tabla 4) y punto de fusión de 89 – 90 °C. Sus constantes 
espectroscópicas se reportan en la referencia descrita.[4] 
 
 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
36 
 
6.3.4. 9-cloro-2-(metiltio)-7-metoxi[1,3]tiazolo[5,4-b]quinolina (4). 
N
S
S
NH
O
O
O
N
N
S
S
Cl
O
43
PPA / POCl
3
130-135 oC
 
En un matraz de fondo redondo de una boca, acondicionado con refrigerante y trampa 
de humedad, se colocó 6.49 g (20 mmol) del compuesto 3, se adicionó 1.70 g de ácido 
polifosfórico (20 mmol) y 6 mL de oxicloruro de fósforo (64.4 mmol). La mezcla de 
reacción se calentó, con agitación constante hasta alcanzar un reflujo suave, 
manteniendo la temperatura entre 130-135 °C durante tres horas. Posteriormente, se dejó 
enfriar a temperatura ambiente y se añadieron 15 mL de etanol frío en agitación para 
resuspender el sólido oscuro obtenido, precipitando un sólido color café claro. La 
suspensión se vertió sobre 100 mL de agua y se ajustó el pH a 7, con una disolución 
saturada de NaHCO3. El precipitado amarillo-café se separó por filtración al vacío y se 
secó por succión. El crudo se suspendió en metanol, calentando ligeramente con 
agitación y se filtró obteniéndose 3.88 g (65 %) (Ref. 86 %[4]) del compuesto 4, un sólido 
amorfo de color beige, con un punto de fusión de 204 – 205 °C y un Rf de 0.74 (sistema 
I, Tabla 4). Sus constantes espectroscópicas se reportan en la referencia descrita.[4] 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
37 
 
6.3.5. Procedimiento general de síntesis de los derivados de 9-fenilamino-2-
(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5a – 5i). 
N
N
S
S
Cl
O
4
NH2
R3'
4'
N
N
S
S
O
NH
R
5a-i
3'
4'
5a R=H
5b R=3'-Cl
5c R=4'-Cl
5d R=3'-Me
5e R=4'-Me
5f R=3'-OMe
5g R=4'-OMe 
5h R=3'-CN
5i R=4'-CN
1. HCl cat, BuOH
2. 
 
En un matraz de fondo redondo de una boca, acondicionado con refrigerante en posición 
de reflujo, se suspendieron 594 mg (2 mmol) del compuesto 4 en 8 mL de butanol y se 
añadieron 3 gotas de ácido clorhídrico concentrado dejándose en agitación por 10 
minutos. Al término de este tiempo, se agregó 4 mmol de la anilina con el patrón de 
sustitución deseado, y se calentó la mezcla de reacción a reflujo (115 °C) durante ocho 
a diez horas para los compuestos 5a-g y entre 25 y 28 horas para los compuestos 5h-5i. 
Posteriormente, la mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, se filtró, 
se lavó con etanol frío y se secó al vacío. 
Los productos obtenidos fueron comparados por CCF con una muestra de referencia de 
acuerdo al método reportado. Asimismo, las constantes espectroscópicas de cada 
compuesto son reportadas en la referencia descrita. [4] 
 
6.3.5.1. 9-fenilamino-2-(metilsulfanil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5a). 
N
N
S
O
NH
S
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvieron 531.5 mg (75 %) de un sólido de color amarillo, el 
cual presenta un punto de fusión de 209 – 211 °C y un Rf = 0.66 
(sistema I, tabla 4). 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
38 
 
6.3.5.2. 9-[(3-clorofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5b). 
N
N
S
O
NH
S
Cl
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 722 mg (93 %) de un sólido de color amarillo, el cual 
presenta un punto de fusión de 190 – 191 °C y un Rf = 0.62 
(sistema I, Tabla 4). 
 
6.3.5.3. 9-[(4-clorofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5c). 
N
N
S
O
NH
Cl
S
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 638 mg (82 %) de un sólido de color amarillo, el cual 
presenta un punto de fusión de 108 – 110 °C y un Rf = 0.62 
(sistema I, Tabla 4). 
 
6.3.5.4. 9-[(3-metilfenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5d). 
N
N
S
O
NH
S
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 610 mg (83 %) de un sólido de color amarillo, el cual 
presenta un punto de fusión de 185 – 187 °C y un Rf = 0.59 
(sistema I, Tabla 4). 
 
6.3.5.5. 9-[(4-metilfenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5e). 
N
N
S
O
NH
S
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 579 mg (79 %) de un sólido de color amarillo, el cual 
presenta un punto de fusión de 160 – 162 °C y un Rf = 0.58 
(sistema I, Tabla 4). 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
39 
 
6.3.5.6. 9-[(3-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo [5,4-b]quinolina (5f). 
N
N
S
O
NH
S
O
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 592 mg (77 %) de un sólido de color amarillo, el cual 
presenta un punto de fusión de 150 – 152 °C y un Rf = 0.56 
(sistema I, Tabla 4). 
 
6.3.5.7. 9-[(4-metoxifenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5g). 
N
N
S
O
NH
O
S
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 631 mg (82 %) de un sólido de color amarillo, el cual 
presenta un punto de fusión de 84 – 85 °C y un Rf = 0.52 
(sistema I, Tabla 4). 
 
6.3.5.8. 9-[(3-cianofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5h). 
N
N
S
O
NH
S
CN
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 647 mg (86 %) de un sólido de color amarillo claro, 
como el compuesto 6h, el cual presenta un punto de fusión de 
231 – 232 °C y un Rf = 0.38 (sistema I, tabla 4). 
 
6.3.5.9. 9-[(4-cianofenil)amino]-2-(metiltio)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (5i). 
N
N
S
O
NH
CN
S
 
Siguiendo el procedimiento descrito en la sección 6.3.5., se 
obtuvo 670 mg (89 %) de un sólido de color amarillo claro, 
como el compuesto 6i, el cual presenta un punto de fusión de 
190 – 193 °C y un Rf = 0.23 (sistema I, tabla 4). 
 
 
 
 PARTE EXPERIMENTAL 
 
 
40 
 
6.3.6. Procedimiento general de síntesis de los derivados de 9-fenilamino-2-
(metilsulfonil)-7-metoxitiazolo[5,4-b]quinolina (6a – 6i). 
N
N
S
S
NH
O
R
5a-i
N
N
S
O
NH
R
S
O
O
6a-i
3'
4'
6a R=H
6b R=3'-Cl
6c R=4'-Cl
6d R=3'-Me
6e R=4'-Me
6f R=3'-OMe
6g R=4'-OMe 
6h R=3'-CN
6i R=4'-CN
3'
4'
1. AcOH
H
2
O
2
, Na
2
WO
4
.2H
2
O
2. H
2
O
 
En un matraz de fondo redondo de una boca, acondicionado con refrigerante de aire, se 
suspendió 1.5 mmol del compuesto 5 (5a-i) con el patrón de sustitución deseado, en 5 
mL de ácido acético glacial, enseguida se adicionó 20 mg de tungstato de sodio 
dihidratado dejándose en agitación durante 10 minutos. Al término de este tiempo, se 
adicionó, por goteo, 3 mL de peróxido de hidrógeno al 30 %; la mezcla de reacción se 
agitó vigorosamente a temperatura ambiente, durante 4 horas aproximadamente, 
monitoreando la formación del producto por medio de cromatografía en capa fina. La 
suspensión formada se vertió sobre 100 mL de una mezcla agua-hielo con agitación 
constante.