Sintesis-y-caracterizacion-de-los-compuestos-de-coordinacion-de-metales-de-la-primera-serie-de-transicion-con-el-ligante-29-bis-25-diazahexanil-110-fenantrolina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE QUÍMICA 
 
 
 
 
“SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN DE LOS COMPUESTOS DE 
COORDINACIÓN DE METALES DE LA PRIMERA SERIE DE TRANSICIÓN 
CON EL LIGANTE 2,9-BIS-(2´,5´-DIAZAHEXANIL)-1,10-FENANTROLINA”. 
 
 
T E S I S 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE 
Q U Í M I C O FARMACÉUTICO BIOLÓGICO 
 
 
 
PRESENTA 
LUIS GABRIEL TALAVERA CONTRERAS 
 
 
 
 MÉXICO, D. F. 2015 
 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
II 
 
 
 
 
 
JURADO ASIGNADO 
Presidente: Dra. Lena Ruiz Azuara. 
Vocal: M en C. José Manuel Méndez Stivalet. 
Secretario: Dr. Juan Carlos García Ramos. 
Primer suplente: Dr. José Federico del Rio Portilla. 
Segundo suplente: Dr. Armando Marín Becerra. 
 
 
SITIO DONDE SE DESARROLLO EL TEMA: 
Laboratorio 210, Depto. De Química Inorgánica y Nuclear, División de Estudios 
de Posgrado, Edificio B, Facultad de Química UNAM. 
 
 
______________________________________ 
Luis Gabriel Talavera Contreras 
Sustentante 
 
 
______________________________________ 
Dr. Juan Carlos García Ramos. 
Asesor del tema 
 
 
 
II 
 
 
¿Cómo hacerte saber que siempre hay tiempo? 
Que uno solo tiene que buscarlo y dárselo. 
Que nadie establece normas, salvo la vida. Que la vida sin ciertas normas pierde 
forma. 
Que la forma no se pierde con abrirnos. Que abrirnos no es amar 
indiscriminadamente. 
Que no está prohibido amar. Que también se puede odiar. 
¿Cómo hacerte saber que nadie establece normas? ¡Salvo la vida! 
Que el odio y el amor son afectos. Que la agresión porque si, hiere mucho. 
Que las heridas se cierran. Que las puertas no deben cerrarse. 
Que la mayor puerta es el afecto. Que los afectos nos definen. 
Que definirse no es remar contra la corriente. 
Que no cuanto más fuerte se hace el trazo, más se dibuja. 
Que buscar un equilibrio no implica ser tibio. Que negar palabras implica abrir 
distancias. 
Que encontrarse es muy hermoso. Que el sexo forma parte de lo hermoso de la vida. 
Que la vida forma parte del sexo. Que el por qué de los niños tiene un por qué. 
Que querer saber de alguien no es solo curiosidad. 
Que querer saber todo de todos, es curiosidad malsana. 
Que nunca está de más agradecer. Que la autodeterminación no es hacer las cosas 
solo. 
Que nadie quiere estar solo. Que para no estar solo hay que dar. 
Que para dar, debemos recibir antes. 
Que para que nos den, también hay que saber pedir. 
Que saber pedir no es regalarse. Que regalarse es, en definitiva no quererse. 
Que para que nos quieran debemos mostrar quienes somos. 
Que para que alguien sea, hay que ayudarlo. 
Que ayudar es poder alentar y apoyar. Que adular no es ayudar. 
Que adular es tan pernicioso como dar vuelta la cara. 
Que las cosas cara a cara son honestas. 
Que nadie es honesto porque no roba. Que el que roba no es ladrón por placer. 
Que cuando no hay placer en hacer las cosas, no se está viviendo. 
Que para sentir la vida no hay que olvidarse que existe la muerte. 
Que se puede estar muerto en vida. Que se siente con el cuerpo y con la mente. 
Que con los oídos se escucha. Que cuesta ser sensibles y no herirse. 
Que herirse no es desangrarse. Que para no ser heridos, levantamos muros. 
Que quien siembra muros no recoge nada. Que casi todos somos albañiles de muros. 
Que sería mucho mejor construir puentes. 
 Que sobre ellos se va a la otra orilla, y también se vuelve. 
Que volver no implica retroceder. Que retroceder puede ser también avanzar. 
Que no por mucho avanzar se amanece más cerca del sol. 
¿Cómo hacerte saber? Que nadie establece normas, salvo la vida. 
 
 
 
Mario Benedetti. 
 
 
VI 
 
Índice 
Capítulo Página 
1.-Resumen. 3 
2.-Generalidades. 
2.1.1.-Química bioinorgánica. 
2.1.2.-Bioelementos. 
2.2.1.-Desarrollo de fármacos. 
2.3.-Cáncer. 
2.3.1. Cancer cervico uterino 
2.3.2. Neuroblastoma 
2.3.3.-Tratamientos dirigidos contra el cáncer. 
2.4.-Metalofármacos. 
2.4.1.-Compuestos de platino. 
2.4.1.1.-Mecanismo de acción del cisplatino. 
2.4.2.-Estrés oxidativo 
2.4.2.1. Compuestos basados en metales de transición que generan estrés oxidativo 
5 
5 
5 
5 
8 
10 
11 
12 
13 
13 
14 
15 
16 
3.-Antecedentes. 
3.1.-Compuestos poliamínicos. 
3.1.1.-Compuestos basados en 1,10-fenantrolina. 
3.1.2.-Compuestos de coordinación con ligantes poliamínicos derivados de 1,10-
fenantrolina. 
20 
20 
20 
23 
4.-Justificación. 29 
5.-Hipótesis. 30 
6.-Objetivos 31 
7.-Metodología experimental. 
7.1.-Reactivos. 
7.2.-Síntesis. 
7.2.1.-Síntesis de la materia prima 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
7.2.2.-Síntesis del ligante tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
7.2.3.-Síntesis de compuestos de coordinación. 
7.3.-Caracterización. 
32 
32 
32 
32 
33 
34 
35 
 
VII 
 
7.3.1.-Análisis Elemental 
7.3.2.-Espectroscopia de infrarrojo. 
7.3.3.-Espectrometría de Masas. 
7.3.4.-Resonancia Magnética Nuclear. 
7.3.5.-Conductividad. 
7.3.6.-Momento magnético. 
7.3.7.-Espectroscopia de UV-Vis. 
7.3.8.-Cristalografía de Rayos X de monocristal 
7.4.- Pruebas de inhibición de proliferación celular 
35 
35 
35 
36 
36 
36 
37 
37 
39 
8.-Resultados y discusión de resultados. 
8.1.-Caracterización de la materia prima 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
8.1.1.-Espectroscopia de Infrarrojo. 
8.1.2.-Resonancia Magnética Nuclear. 
8.1.3.-Espectrometría de masas. 
8.2.-Caracterización del ligante tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-
fenantrolina. 
8.2.1.-Espectroscopia de Infrarrojo. 
8.2.2.-Resonancia Magnética Nuclear. 
8.2.3.-Espectrometría de masas. 
8.3.-Síntesis y caracterización de compuestos de coordinación. 
8.3.1.-Análisis elemental. 
8.3.2.-Espectroscopia de Infrarrojo. 
8.3.3.-Conductividad. 
8.3.4.-Momento magnético. 
8.3.5.-Espectroscopia de UV-Vis. 
8.3.6.-Resonancia Magnética Nuclear de [ZnLn](PF6)2. 
8.3.7.-Cristalografía de Rayos X de [NiLn](PF6)2 y de [ZnLn](PF6)2 *4H2O. 
8.3.8. Estudio electroquímico 
8.4.-Pruebas antiproliferativas en las líneas tumorales humanas HeLa, CHP-212 y SK-N-SH. 
8.4.1.-Cultivos celulares de HeLa (cérvix). 
8.4.2.-Cultivos celulares de CHP-212 y de SK-N-SH (neuroblastoma). 
40 
40 
41 
43 
46 
48 
49 
50 
56 
57 
57 
57 
59 
60 
61 
71 
79 
85 
86 
87 
89 
 
 
VIII 
 
8.4.3.- Discusión general de los estudios de inhibición de proliferación celular. 91 
9.-Conclusiones. 93 
10.-Perspectivas. 94 
11.-Anexos. 
 
95 
12.-Potential cytotoxic and amoebicide activity of first row transition metal 
compounds with 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-phenanthroline. 
98 
13.-Bibliografía. 110 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
1 Abreviaturas 
 
Abreviaturas 
 
MeCN Acetonitrilo 
H2O Agua 
MeOH Metanol 
EtOH Etanol 
CHCl3 Cloroformo 
DMSO Dimetilsulfóxido 
Fen 1,10-fenantrolina 
Ln 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina 
M2+ Metal divalente. 
A Absorbancia 
IR Infrarrojo 
RMN ResonanciaMagnética Nuclear 
COSY Correlation Spectroscopy 
J Constante de acoplamiento 
 Desplazamiento químico 
Ppm Partes por millón 
m Conductividad molar expresada en S cm2/mol 
S Siemens 
Cm Centímetro = 1X10-3m 
UV-vis Ultravioleta – Visible 
 Coeficiente de absortividad molar 
 Longitud de onda 
F.A.B. Ionización por Bombardeo atómico rápido 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
2 Abreviaturas 
 
ORTEP Oak Ridged Thermal Ellipsoid plot 
D-MEM Medio de cultivo Eagle modificado Dulbecco´s 
IC-50 Concentración con la cual se inhibe el 50% de la 
proliferación celular. 
DE50 Dosis en la cual un fármaco produce un 50% de 
efectividad. 
DL50 Dosis en la cual un fármaco produce un 50% de 
muerte. 
ADN Ácido Desoxirribonucléico. 
ARN Ácido Ribonucléico. 
ERO Especies reactivas de oxígeno. 
SOD Enzima superóxido dismutasa. 
M Micromolar = 1X10-6mol/L 
mM Milimolar = 1X10-3mol/L 
Mol Unidad del SI para designar la cantidad de materia 
EECC Energía de estabilización de campo cristalino. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
3 Resumen 
 
1.-Resumen 
El desarrollo de la química inorgánica medicinal, en la búsqueda de nuevos 
tratamientos para atender diversos padecimientos, conlleva a la creación de 
nuevas moléculas que puedan interferir en la evolución de las distintas 
patologías que aquejan a la población en general. 
Se ha establecido que compuestos poliamínicos de cadena abierta derivados 
de fenantrolina son sustancias que por su disposición espacial pueden 
presentar una flexibilidad que les permite adoptar diferentes geometrías, siendo 
estas determinadas tanto por el tipo de ligante generado como del centro 
metálico con el que se forma el compuesto de coordinación. 
En estudios previos se reportan propiedades fisicoquímicas y aplicaciones 
destacables de compuestos de coordinación con ligantes poliamínicos 
derivados de fenantrolina tales como: 
 Sensores químicos dependientes de la competitividad pH-coordinación 
del metal. 
 Modelado del reconocimiento aniónico de ADP, ATP o ADN. 
 Miméticos de la enzima superóxido dismutasa (SOD). 
 En función de la estructura son moduladores de la actividad nucleasa 
en el ADN. 
Por otro lado, metales de la primera serie de transición son de gran interés en 
la química bioinorgánica debido a que forman parte de los elementos 
esenciales para los seres vivos, lo que conlleva a sintetizar compuestos que 
puedan ser metabolizados y eliminados con la menor toxicidad posible. 
En este trabajo se realiza la síntesis del ligante 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-
1,10-fenantrolina por un método alternativo al reportado en la literatura, 
caracterizando al agente quelatante formado. 
Con dicho ligante se realiza la síntesis y caracterización de los compuestos de 
coordinación con metales de la primera serie de transición del Mn2+ al Zn2+, los 
cuales presentaron una geometría octaédrica, de acuerdo a la caracterización 
espectroscópica su estructura química. Los datos obtenidos de rayos X de 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
4 Resumen 
 
monocristal y resonancia magnética nuclear evidencian la estructura química 
de los compuestos de coordinación obtenidos. 
Se reporta la capacidad de los compuestos sintetizados para inhibir la 
proliferación de diferentes líneas tumorales humanas (cérvix y neuroblastoma) 
y se asocia dicha actividad con los potenciales redox encontrados para cada 
molécula. 
Los compuestos de coordinación sintetizados del tipo [MLn]2+ presentan una 
actividad inhibitoria superior que la que presenta el cisplatino a excepción del 
compuesto de coordinación de Zn2+ en las líneas tumorales HeLa y CHP-212. 
En la línea tumoral SK-N-SH ningún compuesto presenta inhibición celular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
5 Generalidades 
 
2. Generalidades 
2.1.1. Química bioinorgánica 
Es un hecho que la química inorgánica o química de los metales ha sido de 
gran importancia para entender aspectos de la biología, medio ambiente, 
bioquímica, toxicología, farmacología y medicina. 
Podemos enumerar diversos ejemplos tales como la transferencia de oxígeno, 
la detoxificación de radicales libres, el diseño y desarrollo de metalofármacos 
por ejemplo el uso del cisplatino como agente terapéutico contra el cáncer. 
Todos estos procesos están determinados por la presencia de metales 
esenciales que interactúan en los seres vivos.1 
2.1.2. Bioelementos 
Once elementos (oxígeno, carbono, hidrógeno, nitrógeno, calcio, fósforo, 
potasio, azufre, sodio, magnesio y cloro) ocupan el 99.9% de la composición 
química del cuerpo humano; el porcentaje faltante lo ocupan entre 10 y 15 
elementos, denominados como metales esenciales y metales traza que son 
adquiridos mediante la alimentación, los cuales son indispensables para la vida 
humana. Algunas de las funciones de los bioelementos se presentan en el 
esquema 1 y al ubicarlos en la tabla periódica (figura 1) se encuentran muchos 
elementos de la primera serie de transición.2 
2.2.1. Desarrollo de fármacos 
El desarrollo de fármacos es una práctica interdisciplinaria en donde se ven 
involucradas diversas ramas de la ciencia como la química orgánica, química 
bioinorgánica, farmacología, toxicología, entre otras. 
En general para el desarrollo de un fármaco se debe de considerar la relación 
entre la estructura química y el objetivo molecular para que el fármaco tenga el 
efecto deseado, lo que lleva a diversas fases en el desarrollo.3 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
6 Generalidades 
 
Tabla 1. Tabla periódica de los bioelementos. 
1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 16 17 18 
H He 
Li Be B C N O F Ne 
Na Mg Al Si P S Cl Ar 
K Ca Sc Ti V Cr Mn Fe Co Ni Cu Zn Ga Ge As Se Br Kr 
Rb Sr Y Zr Nb Mo Tc Ru Rh Pd Ag Cd In Sn Sb Te I Xe 
Cs Ra Ln Hf Ta W Re Os Ir Pt Au Hg Tl Pb Bi Po At Rn 
Fr Ba Ac Th Pa U 
Elementos mayoritarios. Elementos esenciales. Posibles elementos traza 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Hidrolasas Oxidoreductasas 
Proteínas transportadoras y 
almacenadoras 
Enzimas 
Esquema 1. Algunas funciones de los bioelementos 
Metalofármacos 
Transporte de 
electrones 
Almacenaje y 
transporte 
Transporte de 
O2 
Proteínas azules de cobre. (Cu) 
Cúmulos de azufre-Hierro (Fe) 
Citocromos (Fe) 
Ferritina (Fe) 
Transferrina 
(Fe) 
Hemoglobina (Fe) 
Mioglobina (Fe) 
Inducción de apoptosis 
(Mn, Zn) 
Anticancerígenos (Cu, 
Ru, Pt) 
Deshidrogenasas (Fe, Cu, Mo, Ni, Zn) 
Superóxidodismutasas (Mn, Cu, Zn) 
Oxidasas (Fe, Cu, Mo) 
Aminopeptidasas (Mg, Mn, Cu) 
Fosfatasas (Zn, Cu, Fe) 
Carbopeptidasas (Zn) 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
7 Generalidades 
 
 Diseño de nuevas moléculas: A partir de una idea en la que se tiene 
en consideración la estructura química y el blanco molecular, se propone 
la síntesis de una nueva molécula.3 
 Obtención: Consiste en diversos métodos tales como la extracción y 
purificación de un principio activo presente en un producto natural, 
modificación química de una moléculaconocida, síntesis de una nueva 
molécula. 3 
 Estudios de fase preclínica o fase 0: Involucra estudios químicos y en 
modelos in vitro e in vivo en animales.3 
 Estudios químicos: Se caracteriza el compuesto obtenido 
mediante técnicas espectroscópicas como RMN, IR, UV-Vis, 
electroquímica, cristalografía de rayos X, EPR, conductividad, 
potenciometría, etc. 3 
 Estudios biológicos: Se realizan pruebas de toxicidad in vitro e 
in vivo en cultivos celulares y en al menos 2 especies de animales 
diferentes, se determina CI50, DE50, DL50; así como posibles 
efectos adversos. 3 
 Estudios de fase I: Se realiza en sujetos sanos en un grupo reducido 
de 20 a 50 individuos para conocer datos de absorción, distribución, 
administración y eliminación del fármaco. En estudios de fármacos 
antitumorales, se realiza en voluntarios de condición terminal.3 
 Estudios de fase II: Participan de 50 a 500 pacientes voluntarios que 
tengan la enfermedad en la cual se quiere probar el fármaco. Se tiene un 
grupo control al cual se le administra un placebo y un grupo 
experimental al cual se le administra el fármaco. Se determinan 
intervalos de dosis útiles y tolerabilidad. En estudios de fármacos 
antitumorales, se realiza en voluntarios de condición terminal 3 
 Estudios de fase III: Se realiza también con pacientes voluntarios de 
500 a 3000, a los cuales se les divide en 2 grupos; un grupo recibirá el 
tratamiento estándar y otro grupo recibirá el fármaco a probar. Se 
determina la relación riesgo/beneficio del fármaco contra el tratamiento 
estándar.3 
 Estudios de fase IV: En esta fase se comercializa y se realiza 
farmacovigilancia.3 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
8 Generalidades 
 
2.3 Cáncer 
Datos estadísticos de la Organización Mundial de la Salud (OMS) del 2012, 
colocan al cáncer como una de las causas principales de muerte a nivel 
mundial debido a enfermedades no transmisibles, atribuyéndosele 8.2 millones 
de defunciones, siendo los principales tipos registrados el pulmonar, hepático, 
gástrico, colorectal, mamario y de esófago.4 
En México, desde la década de los 70 del siglo XX, el cáncer se ha colocado 
dentro de las 3 primeras posiciones de mortalidad. La incidencia nacional en 
2008 de defunciones a causa de tumores fue de 66.6 por cada 100,000 
habitantes, notificándose 71,074 decesos, siendo el grupo etario más afectado 
personas mayores a 65 años. La estadística por género es 50.9% para el sexo 
femenino y de 49.1% para el masculino.5 
El cáncer cérvico-uterino según datos de la OMS representa el 9% de los casos 
de cáncer en la población femenina y es la tercera causa de muerte de mujeres 
a nivel mundial, con más de 500,000 nuevos casos y 275,000 defunciones por 
año, de los cuales el 85% se presenta en países en vías de desarrollo.4 En 
nuestro país se presentan aproximadamente 9,000 nuevos casos y se registran 
alrededor de 4,000 muertes anuales. Es la primera causa de muerte por 
neoplasias en mujeres mayores de 25 años.5 
Por otro lado, el neuroblastoma representa del 7 al 10% de los cánceres en 
pacientes pediátricos, constituyendo el 50% de las neoplasias malignas 
detectadas en infantes de acuerdo con los datos de la OMS del 2012.4 En 
México, la frecuencia del neuroblastoma es del 2.4% de todos los cánceres 
registrados en la secretaría de salud.5 
El cáncer es un término genérico para designar a un grupo amplio de 
padecimientos, que son caracterizados por poseer un crecimiento 
descontrolado de una célula anormal para producir una población de células 
que han adquirido la habilidad para multiplicarse y emigrar hacia otros tejidos 
(ver figura 1).6 El nombre de cáncer se le atribuye a Hipócrates (460-370 a.C) 
debido a la similitud que tienen los tumores mamarios con la morfología de los 
cangrejos. 7 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
9 Generalidades 
 
 
Figura 1. Origen monoclonal del cáncer con la selección de células con múltiples mutaciones en genes críticos. X 
designa la ocurrencia de una mutación en un gen crítico. Modificada de la referencia 6. 
 
El cáncer, es una enfermedad genética, causada por alteraciones en ADN que 
depende de características hereditarias y/o ambientales, por lo que éste último 
hecho la hace una enfermedad multifactorial.8 
El cáncer, es el término designado para describir las formas más agresivas de 
neoplasia, que es un proceso patológico caracterizado por la proliferación 
celular incontrolada con aparición de una masa (tumor). Para que un tumor sea 
cáncer, éste debe ser maligno, lo que significa que puede infiltrar tejidos 
adyacentes y diseminación hacia zonas más alejadas o ambos mecanismos. Si 
el tumor no tiene dichas capacidades se le denomina tumor benigno.5, 6, 8 
El proceso de carcinogénesis puede ser hereditario, esto es que la mutación 
inicial que da lugar a la neoplasia se hereda a través de la línea de células 
germinales, y por tanto, existe en todas las células del cuerpo. Si el cáncer es 
de tipo esporádico, se debe a la activación por presencia de agentes 
mutagénicos y/o carcinogénicos (exposición a agentes químicos, radiación, 
virus) que desencadenaran la mutación a una única célula somática que 
después se divide y da lugar al cáncer propiamente dicho.8 
Existen básicamente tres categorías de cambios genético asociados a 
carcinogénesis: 
Activación de protooncogenes a oncogenes: Los protooncogenes son 
genes que en su función normal controlan el crecimiento y la división 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
10 Generalidades 
 
celular mediante transducción de señales y factores de transcripción. Se 
pueden convertir en oncogenes que presentara un crecimiento y división 
celular descontrolada al presentar alguna mutación inducida por la 
acción de carcinógenos. La familia MYC está fuertemente relacionada en 
la amplificación de esta sobreexpresión celular. La familia de genes Bax, 
está ampliamente relacionada con mecanismos apoptóticos.8 
Inactivación de genes supresores de tumores: La función normal de 
estos genes es codificar proteínas que se dedican a eliminar tumores. 
Particularmente el gen TP53 al que se le conoce como el “guardián del 
genoma” codifica para la proteína P53, el cual tiene como función 
provocar la muerte de las células dañadas.8 
Mutaciones en genes reparadores de ADN: Los genes reparadores de 
ADN codifican proteínas que corrigen errores que surgen en la 
replicación del ADN. Mutaciones en estos genes conducen a errores en 
la secuencia replicada.8 
Según el tipo de tejido en el que se origina el cáncer se denomina de diferente 
forma. Carcinoma si es de tejidos que cubren órganos internos como intestino, 
pulmón, mamario; sarcoma si son derivados de origen en musculo, hueso y 
tejido conectivo; leucemias y linfomas si son originados en médula ósea, tejidos 
linfoides y sangre periférica; melanoma para cáncer de piel, glioblastoma para 
el cáncer cerebral, neuroblastoma para cáncer de tejidos del sistema nervioso 
central, entre otros.5, 8 
2.3.1. Cáncer cérvico-uterino. 
Como su nombre lo índica, este cáncer se localiza en el cérvix o cuello uterino. 
El principal factor etiológico en la carcinogénesis cervical es el virus del 
papiloma humano (VPH o HPV por sus siglas en inglés), el cual puede ser 
clasificado como de bajo riesgo (LR-HPV “Low Risk-HPV”) y de alto riesgo (HR-
HPV “High Risk-HPV) dependiendo de la propensión relativa de las lesiones 
asociadas a este virus las cuales generan progresiones malignas. LR-HPV 
generará displasiasmoderadas o verrugas genitales. HR-VPH se asocia con 
displasias cervicales intraepiteliales. Las cepas de VPH asociadas a alto riesgo 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
11 Generalidades 
 
son HPV-16 y HPV-18, debido a que en el VPH se encuentran codificadas los 
genes E6 y E7 que tienen un rol crítico en el carcinoma cervical, ya que el gen 
E6 es un oncogén viral que se une a P53, mientras que E7 se une al gen RB 
que también es un gen supresor de tumores.9-11 
La línea celular HeLa es una línea celular de cáncer cérvico-uterino que es 
asociada a la cepa HPV-18, la cual se obtuvo de una biopsia a una mujer 
afroamericana llamada Henrietta Lacks por el hospital de la Universidad John 
Hopkins en 1951.12 
En esta línea celular la expresión de la proteína P53 es baja, mientras que la 
proteína RB tiene niveles normales, por otro lado la expresión del gen myc es 
alta. Esta línea celular activa apoptosis por la vía dependiente de caspasas.13, 
14 
2.3.2. Neuroblastoma 
El neuroblastoma es un tumor extracraneal, el cual puede visualizarse a lo 
largo del sistema nervioso simpático, el cual puede diseminarse hacia hígado, 
ganglios linfáticos, huesos, médula ósea, etc. Este tumor tiene un 
comportamiento altamente heterogéneo, ya que puede presentar una 
apariencia celular maligna o tener regresión espontánea provocada por 
apoptosis.15, 16 
Diferencias en la amplificación en el gen N-myc en las familias N e I, deleciones 
en la región del brazo corto del cromosoma 1 (1p) y en el brazo largo del 
cromosoma 11 (11q), ganancia de función en el brazo largo del cromosoma 17 
(17q) se han identificado como factores de riesgo involucrados en la etiología 
del neuroblastoma.15 Diversos linajes de neuroblastoma contienen variantes 
morfológicas que contribuyen a su heterogeneidad, diferencias que son 
clasificadas en 3 tipos celulares: 15-17 
Neuroblásticas (N): Es la familia más extensa de las líneas de NB y la 
de mayor malignidad. Presentan un citoplasma escamoso, procesos 
neuríticos, neurofilamentos, la expresión del gen N-myc es variable y 
expresión de enzimas neurotransmisoras. Estudios con marcadores 
genéticos ubican a la línea celular SK-N-SH como perteneciente a esta 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
12 Generalidades 
 
familia, la cual se extrae de medula ósea y no amplifica el gen N-myc.15-
17 
Sustrato adherentes o planas (S): Presentan un citoplasma de gran 
extensión, expresan la molécula CD44 que es una molécula de 
adhesión, la cual retiene a linfocitos T CD4+ o cooperadores, el cual 
inhibe la apoptosis. Esta familia es considerada la menos maligna. Esta 
familia expresa en poca cantidad el oncogén N-myc. 15-17, 19 
Intermedias (I): Es la familia menos numerosa de los diversos linajes 
celulares de NB, de malignidad intermedia y amplificación de N-myc 
variable. Al ser un fenotipo intermedio, presenta características de las 
dos líneas celulares anteriores, pueden diferenciarse bidireccionalmente 
ya sea a células neuroblásticas o a sustrato adherentes. A esta familia 
pertenece la línea CHP-212, la cual es extraída directamente de la masa 
cerebral. Esta línea celular presenta amplificación del gen N-myc, 15-17, 20 
2.3.3. Tratamientos dirigidos contra el cáncer 
Debido a la complejidad de este padecimiento, existen diversos tipos de 
tratamientos dependiendo del grado de alteración en el ciclo celular, con el 
propósito de erradicarla se emplean diversos procedimientos, entre los cuales 
se encuentran: 21 
 Cirugía: Practicada cuando el tumor no presenta metástasis. El tumor 
es extirpado con el fin de eliminarlo por completo.21 
 Radioterapia: Consiste en el empleo de ondas de alta energía como 
rayos X, rayos gamma, rayos de electrones o rayos de protones 
directamente sobre la afectación. La radiación afecta células tumorales y 
células normales; las células normales se recuperan de los efectos de la 
radiación.21 
 Terapia génica: A partir de la información de genes y proteínas 
relacionadas directamente con diversos tipos de cáncer, se elaboran 
fármacos que son biodirigidos hacia blancos moleculares para interferir 
la expresión de un gen o la síntesis de una proteína relacionada a la 
neoplasia. 8 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
13 Generalidades 
 
 Terapia de anticuerpos monoclonales: Se producen a partir de 
antígenos expresados en células tumorales y que no se expresan en 
células normales; los antígenos tumorales se inyectan en ratones para 
producir el anticuerpo específico, las cuales se fusionan con una línea 
de mieloma (linfocito B canceroso), para producir células de fusión 
denominadas hibridomas, las cuales se reproducirán para generar 
células hijas o clonales ante el antígeno específico. 22 
 Quimioterapia: Consiste en la administración de fármacos clasificados 
de acuerdo a su naturaleza química como orgánicos o inorgánicos, 
también se les clasifica por su mecanismo de acción como alquilantes, 
intercalantes, anti metabólicos, alcaloides de origen vegetal, 
generadores de especies reactivas de oxígeno. 23 
2.4. Metalofármacos 
Los metales se han utilizado para tratar padecimientos y como agentes 
diagnósticos, por ejemplo, el arsénico, utilizado por Paul Erhlich en 1910 para 
el tratamiento contra la sífilis, sales de bismuto usado en nuestros días para 
terapia contra padecimientos gástricos, compuestos de coordinación de oro 
para el tratamiento contra la artritis, compuestos de vanadio y gadolinio usados 
en imagenología o el uso del cis-platino en el tratamiento de diversos tipos de 
cáncer.23-25 
Históricamente los metales han sido utilizados de forma empírica. Con el paso 
del tiempo y la experiencia acumulada, el diseño de fármacos ha dado un 
vuelco hacia un diseño racional. Esto implica, como ya se mencionó 
previamente en este capítulo, la relación estructural de la molécula a sintetizar 
con alguna respuesta o blanco molecular 3, por lo que representa un reto para 
la química de coordinación el sintetizar compuestos coordinados a ligantes que 
puedan ser biodirigidos.25 
2.4.1. Compuestos de platino 
El compuesto (cis-diamino-dicloro-platino II) cis-[PtCl2(NH3)2] o comúnmente 
llamado cis-platino, también denominado como sal de Peyrone (sintetizado por 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
14 Generalidades 
 
Peyrone en 1845), es el compuesto más usado en el tratamiento contra 
diversas clases de tumores.26 
Rosenberg en los años 60s del siglo XX, investigó los efectos de los campos 
eléctricos sobre el crecimiento celular de E. Coli utilizando NH4Cl, un electrodo 
de platino y luz solar. Encontró una inhibición en la división celular y se dio 
cuenta que el campo eléctrico no causaba el arresto celular, sino pequeñas 
cantidades de compuestos formados durante la electrólisis, posteriormente 
llevo a cabo estudios con cis-platino sobre sarcomas implantados en ratas 
observando inhibición de la proliferación celular para posteriormente usar al 
cisplatino como anticancerígeno. 24, 26 
Además del cisplatino aprobado por la FDA en 1979, también se han utilizado 
para el tratamiento contra el cáncer en el mundo el carboplatino (1989) y 
oxaliplatino (2002) (ver estructuras en la figura 2).26 
 
Figura 2. Estructuras químicas de los compuestos de platino usados en terapia contra el cáncer. 
2.4.1.1. Mecanismo de acción del cisplatino 
La habilidad que tiene elADN para formar aductos es importante para la 
actividad del cisplatino y sus derivados. La unión directa del platino al ADN 
puede ocurrir directamente a una sola base del ADN, también puede ocurrir 
una segunda coordinación del mismo átomo de platino intra o intercatenaria al 
ADN. Para que estas uniones se formen, el compuesto debe intercambiar los 
ligantes cloro por moléculas de agua, las cuales serán sustituidas por las bases 
nitrogenadas del ADN; siendo favorecida la coordinación del platino con el 
nitrógeno 7 de la guanina (ver figura 3).27-30 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
15 Generalidades 
 
 
Figura 3. Coordinación del platino a través del N7 de la guanina en la cadena de ADN.31 
Sin embargo los compuestos de platino para el tratamiento contra el cáncer 
tienen efectos secundarios bastante problemáticos como lo son la disfunción 
renal, sordera, perdida de vello, necrosis.30 Debido a esto, una estrategia 
utilizada para disminuir la toxicidad en los seres humanos, es emplear 
compuestos basados en metales esenciales. 
2.4.2 Estrés oxidativo 
El estrés oxidativo está definido como un desbalance entre la producción de 
radicales libres y sus metabolitos reactivos también denominados especies 
reactivas de oxígeno (ERO) con la eliminación por mecanismos protectores 
antioxidantes. Las ERO son especies que son producto del metabolismo 
normal celular, las cuales juegan un papel importante en la estimulación de 
diferentes cascadas de señalización en seres vivos.32 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
16 Generalidades 
 
Las ERO son generadas en las células por la cadena respiratoria mitocondrial 
produciéndose el anión superóxido O2-, peróxido de hidrógeno H2O2, radical 
hidróxilo OH• y peróxidos orgánicos, todas estas especies son producto normal 
de la reducción biológica del oxígeno molecular O2. Niveles altos de ERO 
ocasionan daños irreversibles a ADN, ARN, proteínas y lípidos.32 
2.4.2.1. Compuestos basados en metales de transición que 
generan estrés oxidativo 
Se han diseñado nuevos compuestos de coordinación, basados en los metales 
esenciales, esto con el fin de no alterar o modificar lo menos posible el 
funcionamiento del metabolismo de los seres humanos. 
Podemos mencionar ciertas ventajas al emplear compuestos de coordinación 
basados en metales esenciales como metalofármacos. Por ejemplo el 
estabilizar metales que puedan participar en procesos redox, haciendo que la 
reducción u oxidación se dificulte o facilite según sea necesario.26 
Metales como Cr2+ Mn2+, Fe2+, Co2+, Ni2+ y Cu+, de la primera serie de 
transición así como Ru2+ de la segunda serie de transición, al tener la 
capacidad de participar en procesos de óxido-reducción, se cree que pueden 
interferir en generación de especies reactivas de oxígeno (ERO), por medio de 
las reacciones de Fenton y del ciclo de Haber –Weiss para generar daño al 
ADN.33-37 
Reacción de Fenton: 
Fe2+ + H2O2  Fe3+ + OH
• + OH- 
Ciclo de Haber-Weiss 
 H2O2 + OH
•  H2O + O2- + H+ 
H2O2 + O2-  O2 + OH- + OH
• 
Particularmente, compuestos de coordinación de Cu2+ y Fe2+ con el ligante 
diimínico 1,10-fenantrolina tienen como característica la habilidad de interactuar 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
17 Generalidades 
 
con el ADN y poseer actividad nucleasa (ruptura de ADN) en presencia de 
H2O2. Para el caso del compuesto de coordinación de Cu2+ con fenantrolina, el 
Cu(II) tiene que ser reducido a Cu+, el cual es la especie que causa dicha 
actividad. Para el compuesto de Fe2+, no se necesita ser reducido.33, 34 
El sistema Cobre-fenantrolina representa el ejemplo más estudiado de cómo un 
metal coordinado a la fenantrolina puede interactuar y provocar rupturas en el 
ADN. El compuesto [Cu(fen)]2+ tiene que ser reducido a [Cu(fen)]+ en presencia 
de tioles, la especie reducida de cobre es la que puede interactuar con el H2O2 
el cual dismutará siguiendo la reacción de Fenton en ion hidróxido (OH-) y el 
radical libre hidroxilo (OH•). Posteriormente se producirán rupturas en el ADN. 
La figura 4, ejemplifica el mecanismo por el cual se produce el daño oxidativo.34 
El grupo de trabajo encabezado por la Doctora Lena Ruiz-Azuara ha 
desarrollado los compuestos denominados Casiopeinas®, que son una familia 
de compuestos de coordinación mixtos de Cu2+ que presentan la fórmula 
general [Cu(N-N)(N-O)]NO3 y [Cu(N-N)(O-O)]NO3, donde N-N es un derivado 
de 1,10-fenantrolina o 2,2´-bipiridina, N-O cualquier aminoácido o péptido y O-
O moléculas como acetilacetonato o salicilaldehidato. Esta familia de 
compuestos y en particular el compuesto [Cu(4,7-dimetil-1,10-
fenantrolina)(gly)(H2O)]NO3 (casIIgly) (ver figura 5) han presentado evidencia 
de tener actividad citotóxica, genotóxica y actividad antineoplásica ante 
diversas líneas tumorales tanto in vitro como in vivo. 38-42 
El mecanismo de acción por la cual las Casiopeinas® ejercen su actividad se 
asocia a su participación en reacciones tipo Fenton y en el ciclo de Haber 
Weiss por lo que estimulan la formación de ERO, lo cual tiene como 
consecuencia el daño oxidativo, además la interacción con ADN genera daño 
en el material genético a nivel nuclear y mitocondrial. En la figura 6, se 
presenta el posible mecanismo por el cual las casiopeinas ejercen su acción 
citotóxica.39-42 
Diversos autores proponen estrés oxidativo como mecanismo citotóxico para 
compuestos de coordinación derivados de fenantrolina con Mn2+, Co2+ y Ni2+, lo 
cual motiva a seguir empleando este ligante y sus derivados para generar 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
18 Generalidades 
 
nuevos compuestos de coordinación como potenciales agentes 
antitumorales.33-37 
(fen)2CuO
O
-
O O-P
O-
O-
O P NH
C
OO
O
N
NH
O
H2O (fen)2CuOH
OH
O
-
O
-
O P NH
OO
N
NH
O + O
O
-
O
-
PO
-
+
N
NH
NH2
O
O
-
O
-
O P
OO O
H
O O + O
O
-
O
-
PO-
2[Cu(fen)2]
2+ + 2RS- 2[Cu(fen)2]
+ + RSSR
[Cu(fen)2]
+
 + ADN Cu
I
(fen)2 --ADN
Cu
I
(fen)2 --ADN H2O2 CuO(fen)2 --ADN + H2O
H
O
-
O O
-
P
O
-
O-
O P NH
OO
O
N
NH
O
+
Figura 4. Mecanismo de ruptura del ADN provocado por el compuesto [Cu(fen)2]2+.Modificado de la referencia 34. 
-NO3
OH2
NH2
O-
N
N
Cu2+
O 
Figura 5. Estructura de casIIgly. 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
19 Generalidades 
 
GSH
GS
.
Cu
2+
Cu+
CasIIgly
GSH + O2 O2 
.-
GSSG
H2O2
.OH
SOD
Daño a mtADN
mal funcionamiento mitocondrial
Desbalance de CRM
Disminución de GSH
 
Figura 6. Mecanismo de acción propuesto para la Cas IIgly. GSH=Glutatión. mtADN= ADN mitocondrial. CRM= cadena 
respiratoria mitocondrial. Modificado de la referencia 42. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
20 Antecedentes 
 
3. Antecedentes 
3.1. Compuestos poliamínicos 
Un compuesto poliamínico, se define como un compuesto que presenta 2 o 
más grupos amino en su estructura. Las poliaminas como también se les 
conoce, constituyen una de las categorías de moléculas ampliamente 
empleadas en la química de coordinación. Este hecho es debido a la gran 
versatilidad que tienen estos compuestospara interaccionar con diversos 
sustratos como iones hidronio, metales de transición o cualquier otro ácido de 
Lewis.43, 44 
Se han reportado numerosos ejemplos de compuestos poliamínicos, algunos 
son de cadena abierta y otros son de cadena cerrada; en la figura 7 se 
presentan ejemplos de compuestos tipo N-6. 43, 44 
1,4,7,10,13,16 - hexaazahexadecano 1,4,7,10,13,16 - hexaazaciclooctadecano
NH
NH NH
NH2 NH
NH2
N
HNH NH
NH
N
HNH
Figura 7. Ejemplos de compuestos poliamínicos tipo N-6 de cadena abierta y de cadena cerrada. Modificado de la 
referencia 43 
3.1.1.- Compuestos poliamínicos basados en 1,10-fenantrolina 
Particularmente, moléculas como 2,2´-bipiridina y 1,10-fenantrolina (ver figura 
8) son a menudo integradas a este tipo de sistemas, ya que estas unidades 
heteroaromáticas, presentan 2 nitrógenos de tipo aromático que pueden 
participar cooperativamente para formar enlaces de coordinación. 33-36, 43, 44 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
21 Antecedentes 
 
N
N
1
2
3
45
6
7
8
9 10 
Figura 8. Nomenclatura de posiciones de la 1,10-fenantrolina. 
Las características propias de la 1,10-fenantrolina, tales como el ser una 
molécula plana, rígida, hidrofóbica y el poseer 2 átomos de nitrógeno que 
pueden coordinarse con un catión metálico debido a su capacidad de ser 
donador  y aceptor  hacen a este compuesto un excelente espaciador en un 
compuesto poliamínico.34 
Por lo tanto, el incluir 1,10-fenantrolina como espaciador en un compuesto 
poliamínico proporcionará un marco hidrocarbonado tipo hidrofóbico pero con 
cavidades estructurales de carácter hidrofílico y que pueden participar de forma 
cooperativa para formar un enlace de coordinación. Se presentan ejemplos en 
la figura 9.34, 43,44 
En el creciente interés para utilizar derivados poliamínicos de fenantrolina, se 
han desarrollado diversos procedimientos de funcionalización química. La 
síntesis simétrica en posiciones 2 y 9 de la 1,10-fenantrolina ha sido la 
estrategia preferida. La 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina o neocuproína (figura 10) 
se ha funcionalizado de forma extensiva para desarrollar compuestos 2,9-
sustituidos de tal forma que se conjugue con diversos tipos de moléculas. La 
funcionalización y sustituciones en las posiciones 3,8 y 4,7 para generar 
compuestos poliamínicos son poco comunes. 34 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
22 Antecedentes 
 
N
N
NH
NH
N
N
NH
NH
NH
NH
2,9-Bis-(2´-azapropil)-1,10-fenantrol ina 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrol ina
 
Figura 9. Ejemplos de compuestos poliamínicos con 1,10-fenantrolina como espaciador. 
 
N
N
 
Figura 10. Estructura de la 2,9-dimetil-1,10-fenantrolina o neocuproína. 
 
Los métodos de síntesis para generar ligantes poliamínicos en las posiciones 
2,9 de la 1,10-fenantrolina, se basan en el método de Richman-Atkins, el cual 
contempla 6 pasos de reacción antes de realizar la adición de la cadena 
poliamínica con el heterociclo (figura 11),45 lo cual representa una desventaja 
respecto a la formación de bases de Schiff y la posterior reducción in situ para 
generar el ligante poliamínico como el 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-
fenantrolina. 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
23 Antecedentes 
 
N
N
SeO2
N
N
H
O
OH
NaBH4
N
N
OH
OH
N
N
Cl
Cl
ClH
NH2
NH
NaOH
Na+
N
N N
N N
N
S
O
O
S OO
S
O
O
S
O
O
Cl S
O
O
N-
N
S
O
O
S
O
O
K2CO3
HBr/AcOH
N
N
NH2
+
NH2
+
NH2
+
NH2
+
Br
-
Br-
Br
-
Br-
 
Figura 11: Esquema de reacción según el método de Richman-Atkins para la obtención del Ln. Modificado de la 
referencia 45. 
3.1.2. Compuestos de coordinación con ligantes poliamínicos 
derivados de 1,10-fenantrolina 
Se han reportado compuestos poliamínicos tipo N4, N5, N6 y N7 derivados de 
1,10-fenantrolina coordinados con diversidad de metales como Mn2+, Fe2+, 
Co2+, Ni2+, Cu2+, Zn2+, Cd2+, Pt2+, Pb2+ con diversas propiedades y 
aplicaciones.33-36,46-58 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
24 Antecedentes 
 
Shou-Rong Zhu y colaboradores han reportado las estructuras cristalográficas 
de compuestos de coordinación tipo N4 con el ligante 2,9-bis-(2-azaisopropil)-
1,10-fenantrolina con Mn2+ y Zn2+.46 
El compuesto con Mn2+ (figura 12) y el compuesto con Zn2+ (figura 13), 
consisten de una esfera de coordinación catiónica [MnLnHCl2]+, los cuales 
presentan una pentacoordinación donde el metal se encuentra coordinado a los 
2 nitrógenos de la fenantrolina, a 1 nitrógeno de la cadena isopropílica y a 2 
cloruros. Ambos compuestos describen una geometría de bipirámide trigonal 
distorsionada.46 
 
Figura 12. Diagrama ORTEP del compuesto con Mn2+ obtenido por Shou-Rong Zhu y colaboradores. 46 
 
Figura 13: Diagrama ORTEP del compuesto con Zn2+ obtenido por Shou-Rong Zhu y colaboradores.46 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
25 Antecedentes 
 
Este grupo de investigadores también presentan la síntesis y la estructura 
cristalográfica del compuesto de coordinación de Cu2+ con un ligante tipo N6, el 
compuesto, 2,9-Bis-(2´,5´-diazaheptanil)-1,10-fenantrolina. El compuesto 
presenta una esfera de coordinación catiónica [MLn]2+ y 2 aniones perclorato 
como contra iones. El quelato está conformado por 5 anillos de 5 miembros, el 
metal está coordinado a los 2 nitrógenos de la fenantrolina y a los 4 grupos 
amino de las cadenas laterales de las posiciones 2 y 9 de la fenantrolina, se 
presenta la celda unitaria del cristal del compuesto de coordinación de Cu2+ con 
el ligante 2,8-Bis-(2´,5´-diazaheptanil)-1,10-fenantrolina en la figura 14. 47 
 
 
Figura 14. Celda unitaria del cristal del compuesto tipo N6 coordinado con Cu2+.47 
En otro estudio Shou-Rong Zhu y colaboradores, presentan una familia de 
ligantes tipo N4 coordinados con Cu2+ (ver figura 15), donde realizan ensayos 
de desnaturalización térmica del ADN en ausencia y presencia de los 
complejos de Cu(II). En sus resultados reportan un aumento en la 
desnaturalización del ADN en presencia de los compuestos de coordinación de 
Cu2+.48 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
26 Antecedentes 
 
 
Figura 15. Familia de ligantes utilizados en el estudio de Shou-Rong Zhu.36 R=CH3, CH2CH3, (CH2)2CH3, (CH2)3CH3, 
CH(CH3)2 y C(CH3)3 
Otros estudios han mostrado evidencia de que compuestos poliamínicos 
basados en 1,10-fenantrolina pueden ser utilizados para el reconocimiento de 
sustratos aniónicos como ADP, ATP, NADP y ADN. 49-52 
En la figura 16, se observa un modelado de la hidrólisis del ATP que se realizó 
con la familia de ligantes de la figura 13 en la cual los ligantes protonados 
presentan un mecanismo de adición-eliminación, en la que se forma un aducto 
entre el ATP y el ligante, el posterior ataque nucleofílico intramolecular de un 
grupo amino del ligante conlleva a la eliminación de ADP. 
 
Figura 16. Esquema de hidrólisis del ATP de un compuesto poliamínico. 49 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
27 Antecedentes 
 
En lafigura 17, se presenta el modelado de la hidrólisis del ATP que se realizó 
utilizando los ligantes de la figura 13 coordinados a Zn2+. En este ensayo, la 
presencia de Zn2+ confiere una coordinación del metal a los 2 nitrógenos 
fenantrolínicos y a un nitrógeno de la cadena alifática del ligante, una molécula 
de agua, y a 2 oxígenos provenientes de los grupos fosfato del ATP, 
posteriormente ocurre un cambio intramolecular en el que la coordinación del 
metal se ve afectada debido a que el agua realiza un ataque nucleófilico a un 
fósforo del ATP con la posterior escisión de ADP y fosfato.49 
 
Figura 17. Esquema de hidrólisis del ATP de un compuesto poliamínico coordinado con Zn2+ derivado de 1,10-
fenantrolina. 49 
Los grupos de trabajo de Bencini y de García-España han desarrollado una 
diversidad de compuestos de coordinación con moléculas poliamínicas de 
cadena abierta y macrocíclicos basados en derivados fenantrolínicos y 
bipiridínicos. Particularmente los compuestos de Pb2+, Cd2+ y aquellos con 
metales de la primera serie de transición han presentado evidencia del 
comportamiento de sensores químicos dependientes del pH. Los cambios en el 
espectro visible se asocian a cambios en la coordinación de los metales debido 
a la competencia que existe con el protón por los átomos de nitrógeno 
presentes en las moléculas quelatantes (Figura 18).54-57 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
28 Antecedentes 
 
 
Figura 18. Movimiento intramolecular describiendo 2 sitios de coordinación y efecto en el espectro visible dependiente 
del pH.57 
 
Compuestos octaédricos de níquel (II) con 1,10-fenantrolina y tris-(2-
aminoetilamina) (tren) (ver figura 19), se han utilizado para modelar sistemas 
de superóxido dismutasa (SOD) donde los compuestos de Ni2+ son reducidos a 
Ni+ y participan como agentes catalíticos en la dismutación del anión 
superóxido, teniendo valores de transformación superiores a la actividad SOD 
presentada por la enzima Cu-Zn-SOD.58 
 
Figura 19. Diagrama ORTEP del complejo [Ni(tren)(fen)]2+ usado en el sistema SOD.58 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
29 Justificación 
 
4. Justificación 
De acuerdo a la discusión anterior se tiene evidencia sustentable que los 
compuestos poliamínicos, en particular aquellos derivados de 1,10-fenantrolina 
presentan una amplia versatilidad para ser empleados como ligantes y generar 
con ellos compuestos de coordinación empleando metales de la primera serie 
de transición con posibles aplicaciones terapéuticas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
30 Hipótesis 
 
5. Hipótesis 
Los compuestos de coordinación obtenidos con el ligante 2,9-Bis-(2´,5´-
diazahexanil)-1,10-fenantrolina y los metales de la primera serie de transición 
inhibirán la proliferación de las líneas tumorales humanas de neuroblastoma 
CHP-212 y SK-N-SH así como de la línea de cérvix HeLa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
31 Objetivos 
 
6. Objetivos 
Objetivo general 
Sintetizar y caracterizar mediante técnicas espectroscópicas al ligante 2,9-Bis-
(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina así como los compuestos de coordinación 
con los metales de la primera serie de transición del Mn2+ al Zn2+ además de 
evaluar su capacidad para inhibir la proliferación de líneas tumorales humanas. 
Objetivos específicos 
 Sintetizar y caracterizar mediante técnicas espectroscópicas a la materia 
prima 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
 Optimizar la ruta de síntesis y obtener el ligante 2,9-Bis-(2´,5´-
diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 Caracterizar mediante técnicas espectroscópicas al compuesto 2,9-Bis-
(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 Sintetizar y caracterizar compuestos de coordinación usando el ligante 
2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina con metales de la primera 
serie de transición del Mn2+ al Zn2+. 
 Realizar la evaluación de inhibición de proliferación celular de los 
compuestos sintetizados ante las líneas tumorales humanas HeLa, CHP-
212 y SK-N-SH. 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
32 Metodología experimental 
 
7. Metodología experimental 
7.1. Reactivos 
Para la síntesis, purificación, ensayos de actividad antiproliferativa y 
caracterización de los diversos productos se utilizaron las siguientes materias 
primas, medios de cultivo, cultivos celulares y disolventes sin purificación 
previa: 
Tabla 2: Reactivos utilizados. 
Reactivo y pureza Marca 
Neocuproína 99% Sigma-Aldrich 
Dióxido de Selenio 98% Sigma-Aldrich 
Celite 545 Sigma-Aldrich 
N-metiletilendiamina Sigma-Aldrich 
Borohidruro de Sodio 98% Sigma-Aldrich 
Cloruro de Hierro (II) tetrahidratado Sigma-Aldrich 
Cloruro de Zinc (II) anhidro Sigma-Aldrich 
Cloruro de Níquel (II) hexahidratado J.T. Baker 
Cloruro de Cobalto (II) hexahidratado J.T. Baker 
Cloruro de Manganeso (II) tetrahidratado Sigma-Aldrich 
Hexafluorofosfato de amonio Sigma-Aldrich 
Cloruro de potasio 99.5% Sigma-Aldrich 
Nitrato de cobre tetrahidratado Sigma-Aldrich 
1,4-dioxano 99% Sigma-Aldrich 
Cloroformo 99.9% J.T. Baker 
Metanol 99.97% J.T. Baker 
Etanol absoluto J.T. Baker 
Dimetilsulfóxido Sigma-Aldrich 
Acetonitrilo 99.8% anhidro Sigma-Aldrich 
Ácido Clorhídrico 37% peso J.T. Baker 
Hidróxido de Sodio 97% en pellets Sigma-Aldrich 
Medio de cultivo Eagle modificado Dulbecco Gibco 
Cultivos celulares HeLa ATCC 
Cultivos celulares SK-N-SH ATCC 
Cultivos celulares CHP-212 ATCC 
Suero fetal bovino Sigma-Aldrich 
Sulforrodamina B Sigma-Aldrich 
 
7.2. Síntesis 
7.2.1. Síntesis de la materia prima 2,9-diformil-1,10-fenantrolina 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
33 Metodología experimental 
 
La metodología seguida para esta síntesis es una modificación realizada a la 
técnica reportada por Chandler.59 Se disuelven 6 g de neocuproína (2,9-dimetil-
1,10-fenantrolina) (28.81mmol) en dioxano calentando ligeramente hasta 
disolución total. Posteriormente se adicionan 8 g de SeO2 (72.07mmol). La 
mezcla heterogénea se somete a un reflujo durante 2 horas con agitación 
constante. Al final de la reacción, se empieza a formar un precipitado color 
amarillo y la disolución es de un color rojo amarillento. La mezcla se filtra en 
caliente sobre celita al vacío y el precipitado se lava con cloroformo y carbón 
activado hasta observar una disolución de color amarillo. Se concentra y se 
filtra de nuevo al vacío. Se obtiene un sólido de color amarillo. La reacción 
química involucrada se puede observar en la figura 20. 
N
N
2.5 SeO2
dioxano N
N
O
OH
H
2h
 
Figura 20. Reacción de oxidación de la neocuproína. 
 
7.2.2.-Síntesis del ligante tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-
diazahexanil)-1,10-fenantrolina 
La síntesis del ligante 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina, se realizó 
mediante la formación de la base de Schiff correspondiente y posterior 
reducción con NaBH4. Se disolvió 3 g de C14H8N2O2*1.5H2O (12.71 mmol) en 
200mL de una mezcla 1:1 de cloroformo-metanol bajo calentamiento y 
agitación. Por separado se diluyó 3.50mL de N-metiletilendiamina(38.15mmol) 
en 50mL de la mezcla cloroformo-metanol, ésta última disolución se adicionó al 
matraz de reacción y se realizó un reflujo con agitación vigorosa durante 2 
horas. Después de dicho tiempo, se procedió a enfriar la mezcla de reacción; 
una vez a temperatura ambiente, se agregó 1.963g de NaBH4 (50.84mmol) y 
se mantuvo bajo agitación constante durante 2 horas. Al cabo de este tiempo, 
se procedió a realizar extracciones sucesivas con agua hasta no observar 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
34 Metodología experimental 
 
turbidez en la fase acuosa; ésta última se desechó. Se colectaron las fases 
clorofórmicas y se procedió a evaporar el disolvente. Al sólido obtenido, se le 
adicionó 5mL de HCl concentrado y sucesivamente se vertió etanol hasta 
precipitación del producto. Se filtra y se seca al vacío. El producto obtenido es 
un sólido blanco-amarillento. El proceso de reacción se observa en la figura 21. 
N
N
OH
H
O 3 NH2CH2CH2NHCH3
CHCl3/MeOH
N
N
N
N
NH
NH
N
N
NH
NH
NH
NH
4NaBH4
HCl
EtOH
Cl-
Cl
-
Cl
-
Cl-
2h
2h
N
N
NH2
+
NH2
+
NH2
+
NH2
+
 
Figura 21. Esquema de reacción para la obtención del ligante 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
7.2.3. Síntesis de compuestos de coordinación 
Procedimiento general 
Se disolvió 498mg del tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-
fenantrolinio (1mmol) en 10mL de agua bajo agitación. Por otra parte se 
disolvió el equivalente a 1mmol de la sal del metal de la primera serie de 
transición y se disuelve en 10mL de agua. En el caso para la síntesis con cobre 
(II) se tomo 1mL de una disolución 1M previamente preparada. A la disolución 
del ligante, se le va adicionando gota a gota bajo agitación la disolución del 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
35 Metodología experimental 
 
catión metálico, después se procede a ajustar el pH a 7 utilizando una 
disolución 1M de hidróxido de sodio previamente preparada. Sucesivamente, 
se prepara una disolución saturada de hexafluorofosfato de amonio, la cual se 
va adicionando poco a poco bajo agitación hasta precipitación del producto. En 
la figura 22 se presenta el diagrama para el procedimiento general. 
 
Cl-
Cl-
+ M2+
a) NaOH pH=7
b) NH4PF6
(PF6)2Cl-
Cl-
N
N
NH2
+
NH2
+
NH2
+
NH2
+
N
N
N
NH
N
NH
M2+
H
H
Figura 22. Esquema general de reacción para los compuestos de coordinación. 
 
7.3. Caracterización 
7.3.1. Análisis elemental 
Los análisis elementales de carbono, hidrógeno y nitrógeno, se realizaron en la 
Unidad de Servicios de Apoyo a la Investigación (USAI), donde se utilizó un 
analizador elementa FISONS EA 1108. Se empleó un estándar de 
sulfanilamida. 
7.3.2. Espectroscopia de Infrarrojo 
Los espectros de infrarrojo de todos los compuestos fueron adquiridos en la 
USAI. Todos fueron realizados en pastillas de KBr y 5mg de muestra. El equipo 
utilizado fue un espectrómetro Perkin Elmer con transformada de Fourier (FTIR 
1600). La ventana espectral fue de 4000 a 400cm-1. 
7.3.3. Espectrometría de masas 
Los espectros de masas fueron realizados en la USAI, con un espectrómetro 
de masas JEOL JMS-SX102A. La técnica utilizada fue FAB+, utilizando una 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
36 Metodología experimental 
 
matriz de alcohol nitrobencílico, utilizando metanol como disolvente para el 
2,9-diformil-1,10-fenantrolina y agua para el 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-
fenantrolina. 
7.3.4. Resonancia Magnética Nuclear (RMN) 
Los espectros fueron adquiridos dentro de la USAI, utilizando el equipo 
VARIAN UNITY Inova de 300 MHz. Se disolvió 20 mg de muestra en CDCl3-
D3COD para el compuesto 2,9-diformil-1,10-fenantrolina, D2O para el 2,9-Bis-
(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina y D2O-D3COD para el compuesto de 
coordinación de Zn(II). Se obtuvieron espectros monodimensionales de 1H y 
13C al igual que la correlación bidimensional 1H, 1H (COSY) de cada uno de los 
compuestos. Los desplazamientos químicos están referidos a TMS: 

1H=0.00ppm. 
7.3.5. Conductividad 
Las mediciones de conductividad se realizarón en un conductímetro-pHmetro 
JENWAY 4330 utilizando disoluciones metanólicas 1mM de los compuestos de 
coordinación, previa calibración con una disolución estándar de KCl 1000mg/L. 
La separación de la celda fue de 1cm-1. Los datos obtenidos fueron 
multiplicados por la separación de la celda para obtener las correspondientes 
conductividades . 
Los valores de conductividad obtenidos fueron utilizados para obtener la 
conductividad molar m, de acuerdo con la ecuación m=1000/M, donde  es 
la conductividad específica del compuesto y M es la concentración del 
compuesto en mol/L. 
7.3.6. Momento magnético 
Para la determinación del momento magnético, se procedió de la siguiente 
forma: se pulverizó el sólido en un mortero de ágata y se empacó en tubos de 
4mm de diámetro, a una altura entre 1.5 y 2.0cm, después de esto se procedió 
a determinar la susceptibilidad magnética en la balanza, tanto para el tubo 
vacío (blanco) y para las diferentes muestras procesadas. 
La susceptibilidad magnética por gramo (g) se calculó de la siguiente forma: 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
37 Metodología experimental 
 
g=[C*h*(R-Ro)]/[109*(m-mo)] 
Donde C es el valor de la constante de la balanza cuyo valor es de 1.006, R es 
el valor de susceptibilidad magnética de la muestra, Ro el valor de la 
susceptibilidad magnética del blanco, m la masa de la muestra y el tubo; 
mientras que mo es la masa del tubo. 
Después se calculo la susceptibilidad magnética molar al utilizar la ecuación 
M=g*Pm 
Donde Pm es el peso molecular del compuesto determinado. 
Se procedió a calcular las correcciones diamagnéticas para la molécula y se 
obtuvo corr. Posteriormente se determino el eff mediante la ecuación 
eff=2.84[corr*T]1/2 
A partir del valor de eff, se determinó el número de electrones desapareados, 
utilizando una tabla de valores de  experimentales.60 
7.3.7. Espectroscopia de UV-vis 
El equipo utilizado fue un espectrofotómetro Hewlett-Packard 8452 A de arreglo 
de diodos. Se midió un blanco con MeOH puro para el caso de los espectros de 
la zona UV, un blanco con DMSO para el estudio en la zona Visible de los 
compuestos de coordinación, así como blancos de H2O, MeOH, EtOH, DMSO y 
MeCN para el estudio en la región visible para el compuesto de Fe(II). Se 
utilizaron celdas de cuarzo con longitud de paso óptico de 1cm. La ventana 
espectral es de 190 a 820 nm para MeOH y para H2O, 210 a 820 para EtOH, 
190 a 820 nm para MeCNy 270 a 820 nm para DMSO. Para el cálculo de 10Dq 
se utilizó la ecuación 
10Dq=1/ 
7.3.8. Cristalografía de Rayos X de monocristal 
Se obtuvieron cristales adecuados para el estudio de difracción de rayos X de 
monocristal de los compuesto [NiC20H28N6](PF6)2 y [ZnC20H28N6](PF6)2*H2O a 
partir de disoluciones saturadas de dichos compuestos en MeOH. Se dejó 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
38 Metodología experimental 
 
evaporar el disolvente a una temperatura de 4°C, Los datos cristalográficos se 
obtuvieron con un difractómetro Gemini con detector de área (CCD) Atlas 
utilizando una fuente de radiación α de molibdeno (=0.71073A°). La 
resolución y refinación de laestructura se llevo a cabo utilizando los programas 
ShelXS-97 y ShelXL-97 61 de la paquetería de Wingx32. Todos los átomos, 
exceptuando los de hidrógeno fueron localizados en el mapa de densidad y 
refinados anisotrópicamente. Los gráficos de las estructuras moleculares 
fueron generados usando el programa ORTEP3 para Windows. 61 Se presentan 
los datos cristalográficos en la tabla 3. 
Tabla 3. Datos cristalográficos de [NiLn](PF6)2 y [ZnLn](PF6)2. 
 [NiLn](PF6)2 [ZnLn](PF6)2*H2O 
Formula C20H28N6F12P2Ni C20H30N6F12P2OZn 
Peso molecular 700.13 725.81 
T(k) 90 130 
Longitud de onda (A°) 0.71073 0.71073 
Dimensión del cristal mm3 0.33X.0.30X0.27 0.593X0.0754X0.0331 
Volumen (A°3) 2621.47 2706.6 
Densidad calculada (mg/m3) 1.774 1.781 
Sistema cristalino Monoclínico Monoclínico 
Grupo espacial P21/n P21/c 
Parámetros de la celda a=8.8678A° =90.00° 
b=24.4763 =93.00° 
c=12.1043 =90.00° 
a=11.0101A° =90.00° 
b=15.4271A° =91.704° 
c=15.9418A° =90.00° 
Z 4 4 
Coeficiente de absorción mm-1 0.972 1.137 
Reflecciones colectadas 5157 5329 
Reflecciones independientes 3925 4021 
GOF en F2 1.068 1.079 
R índices finales [I>2(I)] R1=0.0445 
wR2=0.1094 
R1=0.0607 
wR2=0.1358 
R índices (todos los datos) R1=0.0636 
wR2=0.1161 
R1=0.0852 
wR2=0.1530 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
39 Metodología experimental 
 
7.4. Pruebas de inhibición de proliferación celular 
Se sembraron 2x104 células por pocillo en placas de 96 pocillos de medio de 
cultivo Eagle modificado por Dulbecco (D-MEM) adicionado con suero fetal 
bovino. Se incubó la placa a 37°C y 5% de CO2 durante 24 horas. Al final del 
tiempo de incubación, se aspiró el medio, se adicionó medio fresco y se 
administraron diferentes concentraciones de Ln y [MLn]2+ :1, 10, 50, 100 y 150 
g/mL y se dejaron incubar durante 24 horas más con las condiciones ya 
mencionadas. Se utilizó el cisplatino como fármaco de control, utilizándose el 
mismo esquema de evaluación. Se tiñeron las células con sulforrodamina B y 
se determinó la absorbancia a 564nm en un lector Multiscan EX, Thermo 
Electro Corporation. Se determinó el porcentaje de crecimiento celular en cada 
concentración del fármaco y se calculó como % de crecimiento=100X[T/C] 
donde T es la absorbancia de los pocillos tratados y C es la absorbancia de los 
pocillos sin tratar. Se calculó la inhibición de la proliferación celular al 50% 
(IC50) por análisis de sobrevivientes. Los valores reportados de IC50 reportados 
son el promedio de al menos tres experimentos independientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
40 Resultados y discusión de resultados 
 
8. Resultados y discusión de resultados 
8.1. Caracterización de la materia prima 2,9-diformil-1,10-
fenantrolina 
N
N
2.5 SeO2
dioxano N
N
O
OH
H
2h
 
Figura 23. Reacción de obtención de la materia prima 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
La síntesis de la materia prima se realizó mediante la oxidación selectiva de 
metilos aromáticos con dióxido de selenio como agente oxidante (Figura 23). 
Se obtuvo un sólido de color amarillo soluble en mezcla 1:1 cloroformo-
metanol. El rendimiento del proceso fue del 84.89%. El análisis elemental 
calculado para C14H8N2O2*1.5H2O (peso molecular 263.25g/mol) es: C, 63.87, 
H, 4.21 y N, 10.64; los valores encontrados son: C, 63.98, H, 4.18 y N, 10.30. 
Propuesta de mecanismo de reacción para la oxidación selectiva 
con dióxido de selenio. 
En la figura 24, se presenta la propuesta de mecanismo de reacción, en el cual 
se describe en el paso 1 la polarización de densidad electrónica hacia uno de 
los oxígenos del SeO2, en este dipolo formado, el oxigeno puede actuar como 
nucleófilo e interactuar con el carbono de la posición 3 de la fenantrolina. Lo 
anterior conlleva a una primera reducción para el selenio pasando éste de un 
estado de oxidación IV a II, con la oxidación simultánea del metilo que se 
encuentra en la posición 2 a metileno, y la migración de 1 hidrógeno del metilo 
al oxígeno enlazado solo al selenio (ver paso 2). 
Posteriormente, el oxígeno del hidróxido unido al selenio, se enlaza al metileno 
con el posterior cambio intramolecular (ver paso 3), en el cual el oxígeno que 
esta enlazado a la posición 3 se desprende para unirse al protón del hidróxido. 
Sucesivamente, se realiza una segunda reducción al selenio cambiando de un 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
41 Resultados y discusión de resultados 
 
estado II a 0, generando la oxidación del metileno a aldehído (ver paso 4) con 
una posterior eliminación de agua (ver paso 5 y 6). El procedimiento ocurre una 
vez más para el carbono 9. 
OSeO
N
N O
-O Se+ N
N
H H
H N
N
O
O
Se
H
N
N
HO
OH
Se
H
N
N
HO
OH2
+
Se-
N
N
OH
OH2
Se
Se repiten los pasos
N
N
H
O
OH
Paso 1 Paso 2
Paso 3
Paso 4Paso 5
Paso 6
 
Figura 24. Propuesta de mecanismo de reacción para la oxidación selectiva con dióxido de selenio. 
8.1.1. Espectroscopia de IR 
El espectro de infrarrojo obtenido se presenta en la figura 25. 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
42 Resultados y discusión de resultados 
 
 
Figura 25. Espectro IR del 2,9-diformil-1,10-fenantrolina 
Las vibraciones características de los grupos funcionales que conforman la 
molécula son detalladas en la tabla 4. Por lo observado en el espectro IR, se 
confirma la oxidación del grupo metilo. No se observan señales que puedan ser 
atribuibles a grupos metilo, en cambio es evidente la presencia del grupo 
carbonilo debido a las diferentes señales que se observan en el espectro y que 
se identifican como señales de C=O en 1707cm-1 y la señal de CH de grupo 
aldehído en 2872cm-1. Se observan también señales en 1558 y 1598 cm-1, que 
sugieren la presencia de enlaces dobles (C=C, C=N y C=O). Como ya se 
mencionó con los resultados obtenidos del análisis elemental, el compuesto 
presenta moléculas de hidratación, por lo cual en el espectro se observa una 
señal intensa y ancha en 3400cm-1 atribuida a la vibración O-H de las 
moléculas de H2O. 
Tabla 4. Asignación de las frecuencias de vibración de 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
Frecuencias de absorción (cm-1) Vibración asignada 
3072 v(=CHar) 
1558, 1598 v (C=C), v (C=N), v (C=O) 
1707 vst (C=O) 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
43 Resultados y discusión de resultados 
 
2872 vst (=CH) sobretono de aldehído 
636, 770 voop (=CHar) 
3400 O-H, H2O 
 
8.1.2. Resonancia Magnética Nuclear 
Como parte de la caracterización de la materia prima, se obtuvieron los 
espectros de RMN de 1H, 13C y COSY en una mezcla 1:1 de CDCl3:D3COD. 
Para el seguimiento de las diferentes señales, se empleara la nomenclatura 
presentada en la figura 26. 
 
 
Figura 26. Nomenclatura para 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
En el espectro de RMN 1H (figura 27), se pueden apreciar 3 señales asociadas 
a los protones aromáticos de la fenantrolina que tienen desplazamientos 
químicos de 8.1, 8.3 y 8.6 ppm. La señal de 8.1 ppm es un singulete asociado 
al hidrógeno a (véase figura 26), la señal que aparece en 8.3 ppm es un 
doblete que corresponde al hidrógeno c, la multiplicidad observada se debe al 
acoplamiento del hidrógeno c con el hidrógeno d. La señal observada en 8.6 es 
un cuadrupleteasociado al hidrógeno d, la cual presenta un acoplamiento con 
la señal correspondiente al hidrógeno aldehídico g, (véase figura 28), además 
del acoplamiento previamente descrito con el hidrógeno c. No se observan 
señales correspondientes a grupos metilo. De acuerdo a los resultados ya 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
44 Resultados y discusión de resultados 
 
discutidos, la asignación para los hidrógenos que conforman al compuesto se 
desglosa en la tabla 5. 
 
Figura 27. Espectro de RMN 1H de 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
 
Figura 28. Expansión del COSY en la región aromática para el compuesto 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
g 
 
d 
 c 
 
a 
g 
 
d 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
45 Resultados y discusión de resultados 
 
Tabla 5. Asignación de desplazamientos químicos de 1H y 13C para el compuesto 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
 
En el espectro de 13C-RNM (véase figura 29), se aprecian 6 señales 
correspondientes a la región aromática con un desplazamiento químico de 120, 
129, 131, 139, 146 y 152 ppm que corresponden a los carbonos que conforman 
a la fenantrolina. También se observa una señal en 194ppm que corresponde 
al grupo aldehído del compuesto. 
Se ubicaron los carbonos cuaternarios en desplazamientos químicos de 131, 
146 y 152 ppm, los cuales se asignan como los carbonos f, b y e de la figura 
24, respectivamente. La señal asignada al carbono e, se asigna por el efecto 
electroatractor del grupo carbonilo. El carbono de la posición f se asigna por su 
posición junto al heteroátomo de la fenantrolina, lo cual implica una donación 
de densidad electrónica del nitrógeno hacia el carbono f y la señal aparezca a 
menores ppm. La señal de 146ppm debe de ser el carbono b de la figura 26. 
 
Asignación  1H en ppm  13C en ppm Asignación  1H en ppm  13C en ppm 
 
a 
 
8.1(singulete) 
120 
e 
---- 152 
Cuaternario 
 
b 
 
---- 
146 
Cuaternario 
 
f 
---- 131 
Cuaternario 
 
c 
8.3(doblete) 
J=8.24 
 
129 
 
g 
 
10.4(doblete)J=0.76 
194 
Cuaternario 
 
d 
8.6(cuadruplete) 
J1=8.24 
 J2=0.73 
 
139 
 
--------------------------------------- 
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Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
46 Resultados y discusión de resultados 
 
 
Figura 29. Espectro de RMN 13C del compuesto 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
Tomando en cuenta el efecto electroatractor del grupo carbonilo, las señales de 
129 y 139 ppm deben corresponder a los carbonos c y d respectivamente. La 
señal de 120 ppm se asigna al carbono a . Ver en tabla 5, los desplazamientos 
químicos para los distintos átomos de C que conforman la molécula. 
8.1.3. Espectrometría de masas 
En el espectro de masas obtenido a través de la técnica de FAB+ (véase figura 
30), se identifican los fragmentos 179, 180, 208 y 236 m/z, siendo el pico base 
el fragmento 179m/z que corresponde al peso molecular de la fenantrolina 
menos un hidrógeno. Se identifica al ión molecular (M)+ como el fragmento 
236m/z, correspondiente al peso del compuesto propuesto sin moléculas de 
hidratación. 
En cuanto a los otros picos que presentan un porcentaje alto en abundancia 
relativa, fueron los fragmentos 180 y 208m/z. Tomando en cuenta el ión 
molecular (236) y la estructura propuesta, estos fragmentos manifiestan la 
a 
 
c 
 
f 
 
b 
 
d 
 
e 
 
g 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
47 Resultados y discusión de resultados 
 
perdida en masa de los 2 grupos carbonilos (C=O), por lo que se presenta el 
posible mecanismo de fragmentación (véase figura 31). 
 
Figura 30. Espectro de masas del compuesto 2,9-diformil-1,10-fenantrolina. 
 
Figura 31. Mecanismo de fragmentación del compuesto 2,9-dicarbonil-1,10-fenantrolina. 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
48 Resultados y discusión de resultados 
 
8.2. Caracterización del ligante tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-
diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
La síntesis del ligante, se realizó mediante la formación de la base de Schiff 
entre los compuestos 2,9-diformil-1,10-fenantrolina y la N-metiletilendiamina, 
para su posterior reducción con borohidruro de sodio y aislamiento del 
compuesto en su forma de tetraclorhidrato (figura 32). Se obtuvo un sólido de 
color blanco soluble en agua y metanol. El rendimiento del proceso fue del 
76%. El análisis calculado para C20H32N6Cl4 (peso molecular 498.32 g/mol) es: 
C, 48.02; H, 6.47 y N 16.86. Los valores encontrados son: C, 47.79; H, 6.52 y 
N, 17.23. 
 
Figura 32. Ruta sintética para la obtención del tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
49 Resultados y discusión de resultados 
 
8.2.1. Espectroscopia de IR 
El espectro de IR obtenido se presenta en la figura 33, en el cual se aprecian 
bandas intensas de aminas protonadas en 2792, 2971 cm-1 y 3400cm-1, 
también se aprecian señales de grupos metilo y metileno en 1460 y 1471 cm-1. 
Se observan señales que sugieren la presencia de enlaces dobles (C=N, C=C), 
evidenciándose que la señal del grupo aldehído presente en la materia prima 
(1707 cm-1 véase figura 25), no se encuentra en este espectro. Las señales 
detalladas concuerdan con las vibraciones características esperadas para la 
fórmula propuesta para el compuesto. 
 
Figura 33. Espectro de IR de tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
Las vibraciones observadas en el espectro que son características de la 
molécula son detalladas en la tabla 6. 
Tabla 6. Asignación de las frecuencias de vibración de tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
Frecuencias de absorción 
(cm-1) 
Vibración asignada 
1621, 1603, 1594 Vst (C=N) aromático, 
Vst (C=C)aromático 
Síntesis y caracterización de los compuestos de coordinación de los metales de la primera serie de transición con el ligante 2,9-
Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina. 
 
50 Resultados y discusión de resultados 
 
 
 
 
8.2,2. Resonancia Magnética Nuclear 
Se obtuvieron los espectros de 1H, 13C y COSY como parte de la 
caracterización del ligante. Los espectros se adquirieron empleando D2O como 
disolvente. La asignación se realizara de acuerdo a la nomenclatura de la figura 
34. 
 
Figura 34. Nomenclatura del tetraclorhidrato de 2,9-Bis-(2´,5´-diazahexanil)-1,10-fenantrolina 
En el espectro 1H se pueden apreciar 7 señales, 4 pertenecen a la región 
alifática (véase figura 35) y 3 a la región aromática (véase figura 36). 
En la región alifática (figura 35), se aprecian 4 señales con desplazamientos 
químicos de 1.7, 2.45, 2.55 y 3.7ppm, lo cual es de esperarse, debido a que los 
hidrógenos amínicos no se observarían debido a que son intercambiados por 
deuterio. La señal de 1.7ppm, es un singulete asociado al protón j, el cual 
describe el desplazamiento químico presentado por grupos metilo. Las señales 
que se observan en 2.45 y 2.55ppm, son dobles dobleteados que presentan 2 
constantes de acoplamiento similares, por lo que se les asignó las señales i y h 
respectivamente. En estas señales se esperaría observar singuletes en el caso 
de protones equivalentes en