Manifestaciones-tomograficas-de-toxicidad-pulmonar-por-inmunoterapia-en-pacientes-oncologicos

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
Facultad de Medicina 
División de Estudios de Posgrado 
 
 
THE AMERICAN BRITISH COWDRAY MEDICAL CENTER 
I.A.P. 
Departamento de Enseñanza 
 
 
 
 
Tesis para obtener el título de especialista en 
Imagenología Diagnóstica y Terapéutica: 
 
 
“Manifestaciones tomográficas de toxicidad pulmonar 
por inmunoterapia en pacientes oncológicos”. 
 
 
Presenta: Dra. María Fernanda Ortiz Haro y Nassar. 
Asesor de tesis: Dr. Marco Antonio Téliz Meneses. 
 Dra. Gabriela Olivia Regalado Porras. 
 
 
 
 
Ciudad de México, 2019. 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
2 
 
Dr. Juan Osvaldo Talavera Pina 
Jefe de Enseñanza del Centro Médico ABC 
 
Dr. Marco Antonio Téliz Meneses 
Profesor Titular del Curso de Especialización de 
Imagenología Diagnóstica y Terapéutica. 
Jefe del Departamento de Radiología e Imagen ,Campus Observatorio. 
 
Dr. Manuel Guerrero Hernández. 
Profesor Adjunto Curso de Especialización de 
Imagenología Diagnóstica y Terapéutica. 
 
Dr. Rafael Choza Chenhalls 
Sinodal 
Jefe del Departamento de Radiología e Imagen, Campus Santa Fe. 
 
Dra. Gabriela Oliva Regalado Porras 
Sinodal 
Oncología Médica. 
Miembro de la Sociedad Médica 
 
Dra. Carla Ruby Moctezuma Velasco. 
Sinodal 
Médico Adscrito de 
Imagenología Diagnóstica y Terapéutica. 
 
Dr. Héctor Murrieta González 
Sinodal 
Medico Adscrito de 
Imagenología Diagnóstica y Terapéutica. 
 
 
 
 
 
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4 
 
Índice 
Antecedentes ........................................................................................................................ 5 
Situación mundial y local del cáncer en la actualidad. .............................................. 5 
Aspectos generales de la inmunoterapia. .................................................................... 8 
Efectos adversos ............................................................................................................... 11 
Neumonitis por inmunoterapia ......................................................................................... 12 
Factores de riesgo ............................................................ ¡Error! Marcador no definido. 
Sintomatología ............................................................................................................... 13 
Diagnóstico, el rol de los estudios de imagen .......................................................... 13 
Tratamiento y pronóstico general en pacientes con neumonitis. ........................... 14 
Justificación ........................................................................................................................ 16 
Pregunta de investigación ................................................................................................ 17 
Hipótesis .............................................................................................................................. 18 
Objetivos ............................................................................................................................. 19 
Diseño y método del ensayo ............................................................................................ 20 
Análisis estadístico ............................................................................................................ 21 
Consideraciones éticas. .................................................................................................... 23 
Discusión de resultados ........................................................................................................ 24 
Conclusiones ...................................................................................................................... 29 
Bibliografía .......................................................................................................................... 30 
Anexos ................................................................................................................................. 36 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5 
 
Antecedentes 
Situación mundial y local del cáncer en la actualidad. 
 Según los últimos datos publicados por ¨New Global Cancer data¨ los casos de 
cáncer han incrementado en el 2018 a 18.1 millones y se han reportado 9.6 millones 
de muertes por esta causa. La Agencia Internacional para la Investigación del 
Cáncer, IARC por sus siglas en ingles estima que a nivel mundial uno de cada cinco 
hombres y una de cada seis mujeres desarrollara algún tipo de cáncer a lo largo de 
su vida Imagen 1. Uno de cada ocho hombres y una de cada once mujeres morirán 
por la enfermedad. Esto se debe a la aparición de nuevos factores de riesgo que se 
han asociado al fenómeno, particularmente el incremento de la población mundial y 
el envejecimiento poblacional, también factores relacionados con el desarrollo social 
y económico, los cuales han generado la variación de la morbilidad relacionada con 
la pobreza o enfermedades infectocontagiosas al cáncer, sobre todo en los países 
industrializados1. 
 
A pesar de los esfuerzos por mejorar los programas para la prevención, el número 
absoluto de nuevos casos continúa a la alza. La población afectada en Asia y África 
representa más de la mitad de los casos incidentes muertes por esta causas nivel 
mundial. La IARC sugiere en comparación con los datos reportados en el 2012, 
actualmente los países con mayor densidad de población tienen 2-3 veces mayor 
incidencia de cáncer. 
 
1 Cancer J Clin. 2018;68:394-424. © 2018 American Cancer Society 
 
 
6 
 
Siendo el cáncer de pulmón y mama los que representan la mayor cantidad de 
casos nuevos a nivel mundial (2.094 y 2.089 millones respectivamente). En cuanto 
a las tasa de mortalidad el 18.4% de todas las muertes por cáncer es por cáncer 
pulmonar y el 9.2% por neoplasia colorectal2. Imagen 1 
 
Imagen 2 Incidencia Global de Cáncer (Union for international Cancer control, UICC) 
 
 
 
 
2 UICC. https://www.uicc.org/news/new-global-cancer-data-globocan-2018# 
https://www.uicc.org/news/new-global-cancer-data-globocan-2018
 
 
7 
 
 
Imagen 3, GLOBOCAN 2018 
 
 
Para el 2040 la Organización Mundial de la Salud (OMS) estima que habrán 29.5 
millones de casos nuevos, en comparación con los 18.1 millones de casos 
incidentes reportados en el 2018. 
 
México tiene una población total de 130, 759, 070 personas, según lo reportado en 
el GLOBOCAN 2018, con 190, 667 casos nuevos reportados de cáncer, siendo el 
cáncer de mama y próstata los más prevalentes (14.3% y 13.1% respectivamente); 
con 83, 476 muertes totales reportadas por cáncer3. 
 
 
 
3 México- Global Cancer Observatory. https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/484-mexico-
fact-sheets.pdf 
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/484-mexico-fact-sheets.pdf
https://gco.iarc.fr/today/data/factsheets/populations/484-mexico-fact-sheets.pdf
 
 
8 
 
 Hombres Mujeres Ambos sexos 
Población 65 108 517 65 650 553 130 759 070 
Número de casos nuevos 85 616 105 051 190 667 
Tasa de incidencia por grupo etario (Mundial) 136.5 149.6 142.7 
Riesgode desarrollar cáncer antes de 75 años (%) 14.4 15 14.7 
Número de muertes por cáncer 40 509 42 967 83 476 
Tasa de mortalidad por grupo etario (Mundial) 62.8 60.2 61.1 
Riesgo de morir por cáncer antes de los 75 años (%) 6.5 6.6 6.5 
Prevalencia de casos en 5 años 192 706 278 791 471 497 
Top 5 de los tipos de cáncer más frecuentes 
excluyendo el cáncer de piel no-melanoma 
Próstata Mama Mama 
 Colorrectal Tiroides Próstata 
 Pulmón Cervicouterino Colorrectal 
 Testicular Endometrio Tiroides 
 Gástrico Colorrectal Cervicouterino 
Tabla 1. Resumen Estadístico. Extraido y modificado deThe Global Cancer Observatory - All Rights Reserved - May, 
2019. 
Aspectos generales de la inmunoterapia. 
El número de casos nuevos y muertes relacionadas con cáncer han incrementado 
a nivel mundial, por lo que el empleo e investigación de nuevas medidas 
terapéuticas es primordial, sin embargo a pesar del progreso terapéutico una basta 
proporción de los pacientes continúan falleciendo a pesar del tratamiento, lo que 
resalta la necesidad de nuevas terapias, las cuales provean de mayor efectividad 
contra las células neoplásicas. La llegada de la inmunoterapia pinta un panorama 
prometedor, cambiando el paradigma de tratamiento oncológico, ya que lo que se 
busca es revivir y potencial la función antitumoral del sistema inmune, ya que las 
células tumorales son capaces de desarrollar inmunotolerancia o inmunoevasión 
del sistema inmunitario del huésped, por medio de múltiples mecanismos que les 
permiten controlar su microambiente. 
La base de este conocimiento se ha tenido mucho antes de la época moderna, pero 
fue dejado de lado por muchos años, hasta la emergente necesidad de terapias 
 
 
9 
 
dirigidas. En el 2013 fue llamada ¨El Avance del Año¨ por la revista Science, ya que 
su empleo ha mostrado una importante eficacia para el control y remisión de la 
enfermedad, por lo que se considera un salvavidas potencial para estos pacientes. 
4 
Según lo reportado en la página ClinicalTrials.gov, han desarrollado cerca de 1,700 
estudios clínicos relacionados hasta Mayo 2017. Actualmente hay cerca de 1,009 
estudio en proceso.5 
 La inmunoterapia presentado un rápido avance y se ha instaurado como el ¨quinto 
pilar¨6 del tratamiento oncológico. Mientras la quimioterapia o los medicamentos de 
terapia dirigida/blanco afectan el crecimiento y proliferación de las celular tumorales, 
los medicamentos inmunooncológicos inciden en los puntos de control inmunitario 
o los inhiben, como los inhibidores de CTLA-4, PD-1 y PDL-17, que activan a los 
linfocitos T 8. 
La inmunoterapia se han convertido en una terapia de revolucionaria y su uso ha 
sido aprobada por la FDA y EMA9 en para el tratamiento de cáncer en estadios 
avanzados, recurrencia o adyuvancia de múltiples tipos de cáncer, entre los que se 
encuentra el melanoma, carcinoma de células renales, carcinoma pulmonar de 
células no pequeñas, Linfoma de Hodgkin, carcinoma urotelial, de cabeza y cuello. 
 
 
4 P&T® • June 2017 • Vol. 42 No. 6 Cancer Immunotherapy, Part 1: current Strategies and Agents. 
5https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cancer+immunotherapy&Search=Apply&recrs=a&recrs=d&recrs
=h&recrs=e&age_v=&gndr=&type=&rslt= 
6 Pilares del tratamiento oncológico: cirugía, quimioterapia citotóxica, radioterapia y terapia blanco. 
7 CTLA-4: antígeno 4 asociado a linfocitos T citotóxicos; PD-1: receptor de muerte programada-1;PD-L1: 
ligando de PD-1. 
8 Cancer Immunotherapy | DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer: Principles & Practice of Oncology, 10e | 
Oncology | Health Library 
9 FDA: Food and Drug Administration; EMA: European Medicine Agency. 
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cancer+immunotherapy&Search=Apply&recrs=a&recrs=d&recrs=h&recrs=e&age_v=&gndr=&type=&rslt=
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=cancer+immunotherapy&Search=Apply&recrs=a&recrs=d&recrs=h&recrs=e&age_v=&gndr=&type=&rslt=
 
 
10 
 
Es importante mencionar que entre más pacientes sean expuestos a estos 
fármacos, mayor será la probabilidad de que desarrollen toxicidad, la cual varía 
dependiendo del mecanismo de acción del fármaco utilizado. La combinación de 
fármacos inhibidores de CTLA-4 y PD-1/PD-L1, solo ha sido aprobada en pacientes 
con melanoma metastásico 10. 
 
Uno de los atributos más atractivos de este tipo de terapia, es que su acción no 
afecta a las células sanas, a diferencia de la radiación y quimioterapia, terminando 
por sumar daño al paciente, incrementando su morbimortalidad. 
 
Cada vez hay más reportes de la eficacia de esta terapéutica emergente, que rinda 
la posibilidad de incrementar el tiempo de ventana terapéutica, sobre todo en 
pacientes en los que los tratamientos estándar no han mostrado eficacia. En los 
múltiples ensayos clínicos reportados se concluye que aproximadamente el 15-20% 
de los pacientes han tenido una respuesta favorable, aún teniendo distintos tipos de 
cáncer(Anexo 2). La respuesta al tratamiento puede ser tan buena como en un 80-
90% para la reducción tumoral y también duradera, aún en casos con respuesta 
parcial. Sin embargo se debe de tener en consideración al seleccionar a los 
pacientes la meta del tratamiento, el tipo de cáncer, la velocidad de la progresión y 
la potencial eficacia vs los efectos adversos. 11 
 
10 ESMO, Guías de Practica clínica. Annals of Oncology 28 (Supplement 4): i119–i142, 2017. doi:10.1093/annonc/mdx225 
11 C. Lee Ventola, Ms. Cancer Immunotherapy, Part 2: Efficacy, Safety and Other Clinical Considerations. 
 
 
11 
 
Efectos adversos 
El espectro de los efectos adversos por inmunoterapia es muy amplio, esto se debe 
a su mecanismo de acción, el cual es muy diferente al comparar con otras terapias 
sistémicas, como la quimioterapia citotóxica. 
Estos fármacos presentan un efecto potenciador del sistema inmune contra las 
células tumorales, sin embargo esto puede afectar otros órganos/tejidos sanos, 
debido a la inflamación dada por la infiltración de los linfocitos T activados. 12 
El espectro de los efectos adversos ocasionados por los fármacos actualmente 
disponibles es similar, sin embargo la frecuencia y severidad varía dependiendo del 
tipo de fármaco usado. 
En general la mayoría de los pacientes presentan efectos adversos 
inmunomediados (irAEs 13) en una etapa temprana del tratamiento, la mayoría 
dentro de las primeras semas hasta 3 meses, sin embargo se ha documentado la 
aparición de efectos adversos inmunomediados hasta 1 año posterior a la 
suspensión del tratamiento. 10 
 
Los efectos causados por inhibidores de PD-1/PD-L1 se han considerado más leves 
en comparación con los causados por inhibidores CTLA-4, en los cuales la tasa de 
efectos grado 3 o 4 (Anexo 1) fue de 20-30%, en comparación con 10-50% en lo 
pacientes que recibieron PD-1/PD-L1. La colitis disinmune y la neumonitis intersticial 
 
12 Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune Checkpoint Inhibitor 
Therapy: American Society of Clinical Oncology and National Comprehensive Cancer Network. J Clin Oncol 
36:1714-1768. © 2018 
13 irAEs: Immune-Related Adverse Events. Efectos adversos inmunomediados. 
 
 
12 
 
son las toxicidades a las que se les confiere mayor severidad, ya que son 
potencialmente mortales. 11 
 
El rol de la biopsia para el diagnóstico de eventos por toxicidad no se ha establecido, 
se recomienda su realización en pacientes con grados altos de toxicidad (grado 3 o 
4 del Anexo 1) dérmica, gastrointestinal, hepática, renal o pulmonar, sobre todo si 
hay duda acerca de la etiología del cuadro, sus complicaciones y plantear las 
estrategias terapéuticas. Es importante poner en contexto al patólogo encargado 
del análisis, acerca de las razones específicas de la biopsia.14 
Neumonitis por inmunoterapia 
Es una entidad con gran diversidad de manifestaciones clínicas, hallazgos 
radiológicos e histopatológicos, lo que hace lo hace un reto,por ser en su mayoría 
un diagnóstico de exclusión con infección o progresión de la enfermedad. 
Se ha reportado una incidencia del 3 al 5 % aproximadamente15, sobre todo en 
paciente que presentan metástasis pulmonares o neoplasia primaria de pulmón 
(carcinoma pulmonar de células no pequeñas, CPCNP) en un 4.27%, sin embargo 
en los pacientes con carcinoma de celular renales se has reportado incidencias tan 
altas como las encontradas en pacientes con CPCNP. 
Es importante mencionar que al ser un irAEs de aparición tardía se ha considerado 
potencialmente más peligroso, con un periodo de aparición reportado de entre los 9 
 
14 Eigentler TK, Hassel JC, Berking C et al. Diagnosis, monitoring and management of immune-related 
adverse drug reactions of anti-PD-1 antibody therapy. Cancer Treat Rev 2016; 45: 7–18 
15 Helber HA, Hada AL, Pio RB, Moraes PH, Gomes DB. Immunotherapy-induced pneumonitis: cases report. 
Einstein (São Paulo). 2018;16(2):eRC4030. 
 
 
13 
 
días hasta 19.2 meses (media de 2.8 meses), sobre todo en pacientes que reciben 
antiPD-1 o PD-L1, en los que se ha encontrado una incidencia de 4.6%, en 
comparación con los que recibieron anti- CTLA-4, en los que la incidencia general 
es menor, pero se han reportado varios casos de eventos severos y que confieren 
una tasa de mortalidad mayor. 
Es un hecho que los pacientes que reciben terapia combinada tienden a presentar 
neumonitis con mayor frecuencia (10%) y de forma más temprana (2.7 meses). 
En general se ha visto que los irAEs por inhibidores de CTLA-4 parecen estar 
relacionados con la dosis y pudieran ser acumulativos, sin embargo la severidad y 
morbilidad de la neumonitis es independiente de la dosis, igual que en los eventos 
asociados a inhibidores de PD-1. 10, 16 
Sintomatología 
La mayoría de los pacientes 
Diagnóstico, el rol de los estudios de imagen . 
La monitorización de los pacientes sometidos a este tipo de terapia es importante, 
por lo las guías de las NCCN (Versión 1.2019) y la ASCO17 denotan la importancia 
interrogar meticulosamente al paciente para realizar un historial médico completo, 
realizar una exploración física adecuada y estudios de imagen basales (CT de tórax, 
de preferencia con contraste), estos últimos deben ser repetidos con relativa 
frecuencia durante el tratamiento (cada 3 a 4 semanas), así ante la sospecha de 
neumonitis se pueda hacer la comparación y abordaje adecuado. Se sugiere medir 
 
16 PD-1 inhibitor increase the incidence and risk of pneumonitis in cancer patients in a dose-independent 
manner: a metaanalysis. Scientific Report 
17 ASCO: Sociedad Americana de Oncología Clínica (American Society of Clinical Oncology) 
 
 
14 
 
la saturación al reposo y posterior a la deambulación, también realizar un estudio 
para valorar la función pulmonar en pacientes de alto riesgo.18 
En caso de sospechar un cuadro de toxicidad pulmonar y para poder llegar a un 
diagnóstico lo más certero posible, se recomienda solicitar en primera instancia una 
tomografía de tórax, radiografía de tórax y oximetría de pulso; si se encuentra ante 
un paciente con síntomas grado 2 o mayor se debe solicitar los estudios pertinentes 
para descartar etiología infecciosa (cultivos con antibiograma) y en caso necesario 
sugerir una broncoscopía con/sin toma de biopsia o un lavado bronquial, para 
continuar descartando otras posibilidades etiológicas. 
El seguimiento de estos pacientes debe ser estrecho y normado de acuerdo a la 
gravedad de la sintomatología. En caso de síntomas grado 1 el seguimiento por 
imagen sugerido es a las 3 o 4 semanas, con una tomografía y semanalmente con 
una radiografía, en casos con síntomas grado 2 el paciente debe ser monitorizado 
cada 3 días con una radiografía de tórax. En los grados 3-4 el paciente permanecerá 
en monitorización intrahospitalaria.19 
Tratamiento y pronóstico general en pacientes con neumonitis. 
Es importante tener en mente la posibilidad de recaída durante el periodo de 
reducción de dosis de los esteroides. 
 
18 NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology (NCCN Guidelines®) in partnership with the American 
Society of Clinical Oncology (ASCO). Management of Immunotherapy-Related Toxicities. Version 1. 2019. 
NCCN.org 
19 Brahmer Julie R. et al. Management of Immune-Related Adverse Events in Patients Treated With Immune 
Checkpoint Inhibitos Therapy: American Society of Clinical Oncology Clinical Practice Guideline. J Clin Oncol 
36:1714-1768. 
 
 
15 
 
Las guías dejan a consideración del médico el llevar al paciente a un ¨reto 
inmunológico¨ para reintroducirlo a la inmunoterapia, ya que esta puede conllevar 
recurrencia de irAES o bien su presentación temprana.12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
16 
 
Justificación 
En la actualidad el cáncer es una de las principales causas de muerte a nivel 
mundial, en el 2018 se reportaron 18.1 millones de casos a nivel mundial y 9.6 
millones de muertes, para el 2040 se estima que habrá 29.5 millones de casos 
nuevos. Según los reportado en GLOBOCAN 2018, en México se reportaron 190, 
667 casos incidentes y un total de 83,476 muertes totales por esta causa. Por lo 
anterior existen múltiples líneas de investigación para la mejora de los tratamientos 
actuales y el implemento de nuevas terapias que ayuden a mejorar la sobrevida y 
el tiempo libre de enfermedad de estos pacientes, en este rubro se encuentra la 
inmunoterapia, la cual es una terapia emergente y prometedora, que esta 
cambiando el paradigma de manejo oncológico, sin embargo la introducción de esta 
terapia emergente y su difusión, ha conllevado a la aparición de toxicidades 
incremento en la probabilidad de presentar eventos adversos inmunomodulados, 
los cuales han sido recientemente estudiados y que implican un reto para el médico 
y paciente. El Centro de Cáncer del Centro Médico ABC es unos de los pocos 
hospitales en América Latina que imparte este tipo de terapia. 
La neumonitis es uno de estos eventos cuyo efecto es potencialmente mortal, sin 
embargo al no ser uno de los más comunes y dado que los síntomas y hallazgos 
radiológicos son poco específicos y pueden ser confundidos con otra etiología y ser 
pasados por alto. 
Existe poca información acerca del espectro de los hallazgos por tomografía 
computada y la frecuencia de los patrones radiológicos. En nuestra población la 
información epidemiológica de este fenómeno es prácticamente inexistente. 
 
 
17 
 
Pregunta de investigación 
¿Cuál es la incidencia de la toxicidad pulmonar en pacientes con cáncer sometidos 
a inmunoterapia en nuestro medio, su temporalidad y existe algún patrón radiológico 
característico por tomografía? 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
Hipótesis 
H0: No existe un patrón radiológico característico por tomografía o relación temporal 
en toxicidad pulmonar secundaria a inmunoterapia oncológica. 
 
H1: Existe un patrón radiológico característico por tomografía y relación temporal 
en toxicidad pulmonar secundaria a inmunoterapia oncológica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
19 
 
Objetivos 
• Principal. 
o Calcular la incidencia de toxicidad pulmonar por inmunoterapia, en la 
población oncológica del Centro Médico ABC. 
o Describir los patrones tomográficos en los pacientes expuesto a 
inmunoterapia y que se les dio el diagnóstico de neumonitis por 
toxicidad. 
• Secundarios. 
o Identificar factores de riesgo para neumonitis por inmunoterapia 
o Buscar una relación temporal desde el inicio del tratamiento hasta la 
presentación de la neumonitis por toxicidad 
o Evaluar la concordancia Inter observador de los hallazgos 
tomográficos de los pacientes con neumonitis, teniendo el 
conocimiento del tipo de terapéutica que emplearon los pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
Diseño y método del ensayo 
 
• Cohorte 
• Observacional 
• Retrospectivo• Longitudinal. 
• Descriptivo. 
 
Definición del universo y tamaño de muestra 
 
Variables y unidades de medida 
 
Criterios de inclusión, exclusión y eliminación 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
Análisis estadístico 
La incidencia será calculada mediante el cociente entre el número de pacientes con 
el evento desenlace entre el número de pacientes sin el evento desenlace 
multiplicado por 100, expresado como una tasa de incidencia acumulada para 
neumonitis. 
Mediante la siguiente fórmula: 
 
 
 
Realizaremos estadística descriptiva que incluye medidas de tendencia central y 
de dispersión, las variables categóricas expresadas como medidas de frecuencia 
absoluta y relativa y las variables lineales como media y desviación estándar (DE). 
La estadística inferencial incluye el uso de pruebas de hipótesis para evaluar 
variables lineales que son la prueba de t de Student para muestras 
independientes entre los grupos de pacientes con neumonitis vs. el resto. Las 
variables categóricas serán analizadas con prueba de Chi cuadrada o prueba 
Exacta de Fisher. Las medidas de fuerza de asociación incluidas medidas con 
razones de riesgo (RR) e intervalos de confianza (IC) del 95%. Las variables con 
resultado de p≤0.02 en el análisis bivariado serán incluidas en la construcción de 
modelos de regresión logística binaria multivariada para identificar las variables 
predictivas para los desenlaces de interés, que incluyen progresión de la 
enfermedad y mortalidad. Finalmente, las variables de interés serán incluidas en la 
 
 
22 
 
construcción de modelos de supervivencia mediante la regresión multivariada de 
Cox y la sobrevida comparada de forma gráfica mediante la estimación de Kaplan-
meier. El error alfa ajustado menor de 5% a dos colas será considerado significativo. 
La paquetería estadística STATA SE versión 11.1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
Consideraciones éticas. 
Este protocolo fue sometido a revisión por parte del comité de Bioética del Centro 
Médico ABC, siendo autorizado. 
Se asigno el folio TABC-2026 
Al ser un estudio observacional y retrospectivoo no fue necesario solicitar firma de 
consentimiento informado, ya que no se realizó ninguna intervensión directa en 
los pacientes involucrados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
24 
 
 
 
 
Discusión de resultados 
Características demográficas y generales de la población 
Se incluyeron datos de 154 pacientes con edad promedio de 67 +/- 12 años, el 
42.9% masculino y 57.1%, femenino. Enfermedad metastásica en el 46.1%. Los 3 
tipos de tumores más frecuentes fueron pulmón, melanoma y urotelial/vesical en el 
40.3, 25.3 y 9.7%, respectivamente. En orden de frecuencia, el tipo de 
inmunoterapia más utilizado fueron Pembrolizumab, Nivolumab, ipilimumab y 
Atezolizumab en el 51.9, 28.6, 6.5 y 3.2%, respectivamente, por otro lado se dio 
tratamiento con terapia combinada Nivolumab – Ipilimumab en el 5.8%. 
 
Estirpe n % 
Pulmón 62 40.3 
Melanoma 39 25.3 
Urotelial 15 9.7 
Cabeza y cuello 7 4.5 
Colon y recto 6 3.9 
Ginecológico 5 3.2 
Otros 5 3.2 
Hígado 4 2.6 
Esófago 2 1.3 
Gástrico 2 1.3 
Mama 2 1.3 
Renal 2 1.3 
SNC 2 1.3 
Linfoma 1 .6 
 
Estadio Clínico n % 
I 6 5.9 
II 9 8.8 
III 16 15.7 
IV 71 69.6 
 
 
25 
 
 
Fármacos empleados n % 
Pembrolizumab 80 51.9 
Nivolumab 44 28.6 
Ipilimumab 10 6.5 
Nivolumab- ipilimumab 9 5.8 
Atezolizumab 5 3.2 
Incidencia de neumonitis y factores asociados. 
Se observaron un total de 10 eventos que corresponden a una prevalencia global 
del 6.99% (IC 95% 2.7-11.2%) durante un tiempo total de seguimiento de 620 
pacientes-mes. El intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento y la presencia 
de neumonitis con una mediana de 4.7 (RIQ 0.6 - 11.23) meses. La incidencia global 
de neumonitis de 0.06% meses - persona (IC95% 0.05 - 0.09), se observaron 
eventos de neumonitis con incidencias para Pembrolizumab de 0.016% (IC 95% 
0.007 - 0.034) y Nivolumab 0.02% (0.006 - 0.065) pacientes – mes 
 
 
 
 
 
26 
 
 
 
 
 
 
 
Variables* Sin neumonitis 
(n=133) 
Neumonitis 
(n=10) 
p 
Edad, media (DE) 66.2 12.2 59.8 12.2 0.11 
Femenino 76 57.1 7 70.0 0.42 
Masculino 57 42.9 3 30.0 
Enfermedad 
metastásica 
60 69.0 9 90.0 0.16 
Atezolizumab 4 3.1 0 0.0 0.72 
Ipilimumab 10 7.6 0 0.0 
Nivolumab 73 55.7 7 70.0 
Nivolumab- 
ipilimumab 
36 27.5 3 30.0 
Pembrolizumab 8 6.1 0 0.0 
*Se presentan datos como n (%) a menos que se especifique lo contrario. 
 
No se encontraron factores de riesgo adicionales para la presencia de neumonitis. 
 
 
0.
10
0.
20
0.
30
0.
40
0.
50
0.
60
0 10 20 30 40
analysis time
Nelson-Aalen cumulative hazard estimate
 
 
27 
 
 
 
 
 
 
Patrones Pembrolizumab Nivolumab P 
Vidrio despulido 5 83.3% 3 100.0% 0.45 
Engrosamiento intersticial 5 100.0% 2 66.7% 0.16 
Alveolar 5 71.4% 3 100.0% 0.30 
Fibrosis 1 25.0% 1 33.3% 0.80 
 
 
En el análisis multivariado se encontró que solo pembrolizumab tuvo significancia 
estadística para el desarrollo de neumonitis 
Para pembrolizumab HR 11.19 (IC 95% 1.2 – 97, p=0.028) 
Nivolumab HR= 1.77 (IC 95% 0.42 – 7.4, p=0.43) 
* en comparación con el resto de los pacientes que recibieron otro tratamiento. 
 
88.9% 87.5%
80.0%
28.6%
0.0%
10.0%
20.0%
30.0%
40.0%
50.0%
60.0%
70.0%
80.0%
90.0%
100.0%
Frecuencia de alteraciones en pacientes con 
neumonitis por terapia biológica
 
 
28 
 
 
 
Finalmente evaluamos la concordancia inter observador de los hallazgos por 
tomografía encontrando un grado de acuerdo del 80% para patrón alveolar con 
kappa = 0.54, p=0.02 y para patrón de vidrio despulido de .acuerdo del 80% con 
kappa = 0.6, p=0.01. 
 
 
 
 
Obs_1REPOR | 
TE_alveola | Obs2FER_alveolar 
 r | 0 1 | Total 
-----------+----------------------+---------- 
 0 | 2 2 | 4 
 1 | 0 6 | 6 
-----------+----------------------+---------- 
 Total | 2 8 | 10 
 
 
Ratings weighted by: 
 1.0000 0.0000 
 0.0000 1.0000 
0.
00
0.
25
0.
50
0.
75
1.
00
0 200 400 600 800 1000
analysis time
Pembrolizumab Nivolumab
Otros
Kaplan-Meier survival estimates
 
 
29 
 
 
 
 Expected 
Agreement Agreement Kappa Std. Err. Z Prob>Z 
----------------------------------------------------------------- 
 80.00% 56.00% 0.5455 0.2817 1.94 0.0264 
 
 
kap Obs_1REPORTE_vidrio Obs2FER_vidrio, tab wgt(w) 
 
Obs_1REPOR | Obs2FER_vidrio 
 TE_vidrio | 0 1 | Total 
-----------+----------------------+---------- 
 0 | 3 2 | 5 
 1 | 0 5 | 5 
-----------+----------------------+---------- 
 Total | 3 7 | 10 
 
 
Ratings weighted by: 
 1.0000 0.0000 
 0.0000 1.0000 
 
 
 Expected 
Agreement Agreement Kappa Std. Err. Z Prob>Z 
----------------------------------------------------------------- 
 80.00% 50.00% 0.6000 0.2898 2.07 0.0192 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Conclusiones 
 
Respondiendo la pregunta de investigación encontramos un total de 10 pacientes 
que presentaron neumonitis por toxicidad, corresponden a una prevalencia global 
del 6.99% y el intervalo de tiempo entre el inicio del tratamiento y la presencia de 
neumonitis con una mediana de 4.7 meses, similar a lo reportado en la literatura 
mundial. 
 
 
30 
 
Sin embargo en nuestra serie encontramos que la mayoría de las neumonitis se 
dieron en pacientes con tratamiento con base en Pembolizumab y Nivolumab 
principalmente. 
 
En cuanto a los hallazgos tomográficos no se encontró un patrón específico en estos 
pacientes, la mayoría compartían hallazgos, siendo el vidrio despulido y el 
engrosamiento intersticial los más prevalentes. La concordancia inter observador encuanto a los hallazgos fue significativa, sin embargo en las conclusiones del reporte 
no se tomó como posibilidad etiológica la neumonitis, ya que los radiólogos 
encargados no contaban con la información del tratamiento y síntomas de los 
pacientes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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Anexos 
 
Anexo 1. Grados de neumonitis por los Criterios Comunes de Terminología para Efectos Adversos (CTCAE), 
Versión 4.020 
Grado Descripción Clínica 
1 Asintomático; únicamente observaciones clínicas o diagnostico; no se indica intervención. 
2 Sintomático; intervención médica indicada; limitar las actividades de la vida diaria. 
3 Síntomas severos; limitar las actividades de cuidado personal de la vida diaria; se indica 
oxígeno. 
4 Condición respiratoria que amenaza la vida; intervención urgente indicada (e.g., 
traqueotomía o intubación). 
5 Muerte 
 
Anexo 2 Tabla de escenarios aprobados para el uso de inhibidores de puntos de control inmunológico. Guías 
de Práctica Clínica de ESMO. 21 
Tabla 1. Indicaciones Aprobadas para Fármacos Indicadores de Punto de Control Inmunológico 
Medicamento Indicaciones Aprobación EMA/FDA 
Ipilimumab Melanoma metastásico EMA + FDA 
 Terapia adyuvante en melanoma etapa III FDA 
 
Nivolumab Melanoma metastásico EMA+FDA 
 
20 www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf 
21 Annals of Oncology 28 (Supplement 4): i119–i142, 2017 doi:10.1093/annonc/mdx225 
http://www.eortc.be/services/doc/ctc/CTCAE_4.03_2010-06-14_QuickReference_5x7.pdf
 
 
37 
 
 CPCNP metastásico en segunda línea EMA+FDA 
 CCR metastásico en segunda línea EMA+FDA 
 Enfermedad de Hodgkin clásicaa EMA+FDA 
 SCCHN recurrente o metastásicob EMA+FDA 
 UCC localmente avanzado o metastásicoc EMA+FDA 
 
Pembrolizumab Melanoma metastásico EMA+FDA 
 CPCNP metastásico en segunda línea (PD-L1≥1%) EMA+FDA 
 CPCNP metastásico en primera línea (PD-L1≥50%) EMA+FDA 
 CPCNP metastásico en segunda línea en combinación con pemetrexed + 
carboplatino 
FDA 
 Enfermedad de Hodgkin clásica EMAa + FDAd 
 UCC localmente avanzado o metastásicoc FDA 
 MSI-H o MMR con neoplasias metastásicas deficientese FDA 
 
Atezolizumab UCC localmente avanzado o metastásicoc FDA 
 CPCNP metastásico en segunda línea FDA 
 
Avelumab UCC localmente avanzado o metastásicoc FDA 
 Carcinoma de células de Merkel metastásico FDA 
 
Durvalumab UCC localmente avanzado o metastásicoc FDA 
 
Ipilimumab + nivolumab Melanoma Metastásico EMA+FDA 
aPara tratamiento de pacientes con LH que han reincidido o progresado después de auto-HSCT y brentuximab vedotin post trasplante. bPara el 
tratamiento de pacientes con SCCHN recurrente o metastásico con progresión de la enfermedad en o después de la terapia basada en platino. 
cPara pacientes con UCC localmente avancado o metastásico que tienen progresión de la enfermedad durante o después de quimioterapia con 
platino o dentro de los 12 meses de tratamiento neoadyuvante o adyuvante con quimioterapia que contiene platino. dPara tratamiento de 
pacientes adultos y pediátricos con LH refractario o que han recaído después de 3 o más líneas de terapia. ePara pacientes adultos o pediátricos 
con MSI-H o dMMR irresecable o metastásico que han progresado después de previo tratamiento y que no cuentan con opciones de tratamiento 
alternativas satisfactorias o con MSI-H o dMMR CRC que ha progresado después del tratamiento con fluoropirimidina, oxaliplatino e irinotecan. 
Auto.HSCT, transplanteautologo de células madre hematopoyéticas; LH, linfoma de Hodgkin; CRC, cáncer colorrectal; dMMR, deficiencia de MMR; 
EMA, Agencia Europea de Medicamentos; FDA, Administración de Alimentos y Medicamentos; ICPi, inhibidores de punto de control inmunológico; 
MMR, desajuste en la reparación ADN; MSI-H, inestabilidad microsatélite; CPCNP, carcinoma pulmonar de células no pequeñas; PD-L1, ligado de 
muerte celular programada 1; RCC, carcinoma de células renales; SCCHN, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello; UCC, carcinoma 
urotelial. 
 
 
 
 
38 
 
Anexo 3 Manejo neumonitis. Guías de la NCCN versión 1.2019 
 
National 
Comprehensive 
Caneer 
Network· 
NCCN Guidelines Version 1.2019 NCCN Gwdehnes lodeX 
Jable nf Cooleols 
Management of Immune Checkpoint Inhibitor-Related Toxicities ~ 
PULMONARY 
ADVERS E EVENT(S) 
GRADING 
Mild (G1 )b 
MANAGEMENT8 
o Consider holding immunolherapy' 
o Reassess in 1-2 weeks 
I H&P 
- I Pulse oxlmetry (resting and with ambulation) 
• Consider chest CT with contrasto 
• Consider repeat chest CT In 4 weeks or as clinlcally indicated for worsenlng 
symptoms 
o Hold immunotherapy' 
o Pulmonary consultation 
• Consider infectious workup: 
I Nasal swab for potentlal viral pathogens 
I Sputum culture, blood culture, and urlne culture 
o Consider bronchoscopy with bronchoalveolar lavage (BAL) lo rule out infection and 
malignant lung infiltration 
Pneumonitlsil Moderale (G2)C - o Consider chest Cl with contrasto I Repeat chest CT In 3-4 weeks 
o Recommend infectious evalualion with inslitutional immunocompromised panel 
o Consider empiric antibiolics if infecUon has nol yet been fully excluded 
• Prednisone/methylprednisolone 1-2 mglkglday'l 
• Monitor every 3-7 days with: 
I H&P 
• Pulse oximetry (resting and with ambulation) 
olf no improvement after 48-72 hours of corticosteroids, Ireal as grade 3 
Severe (G3-4)d _ S" IC! PULM.2 
'Focal Of ditruse innammatioo 01 the lung parenchyrna (typically identlfied on CJ imaglng as ground-glass opacities). 
bAsymplomatic; confine<! 10 one Iobe 01 the lung Of <25% ollung parenctlyrna, dinical Of diagnoslic observatioos only 
t.Presence 01 nl!wlworsening symptoms includmg: shortness 01 brea!h. cough. chesl pain, lever, and increased oxygen requlremenl. 
dG3_sevl!rl! symptoms Invotve aJllung Iobes or >5O'lI. 01 lung parenchyma, Itmiling setr-care ADLs, G4--1ill!-threatening respiralory comPfomlse. 
eSee PrinCipll!s pI Immuoosupprl!s:¡ion flMMIJNO_AI 
I SI!I! PrincIPle:¡ 01 Immu09lherapy Rechanenge (lMMUNO-C1. 
IICJ wi!h contras! 10 rule oul other etiologies il not contraindicated. 
hJreat until symploms improve lo Grade s1 !hen taper over 4--6 weeks 
1+01,: AlI r~.e c:<Itegory lA un,", othefwiM indi<;.,ltd. 
Clinical Trials : NCCN beliews that the besl management 01 any patient wóth cancel" is in a d inical lrial. participation in dinicallrials is especially encouraged. 
_ ' _.11/ .... 1I02Otl_~c.-_(l<CCtrl. .. __ NCQ< __ ... __ ...... _ .. .., __ ... ___ .. NCQ< ICI]ULM-1 
 
 
39 
 
Anexo 4 Manejo neumonitis. Guías de la NCCN versión 1.2019 
 
 
 
- 
 
 
ASSESSMENTI 
GRADING 
Severe (G3-4)d 
pneumonltls' 
MANAGEMENT8 
, Permanently dlscontlnue Immunotherapy' 
• Inpalient care 
'Inlectlous workup: 
• Consider Ihat palient may be immunocompromised 
• Nasal swab for potential viral pathogens 
• Sputum culture, blood culture, and urine culture 
, Pulmonary and infeclious disease consultation, consider PFTs 
, Bronchoscopy with BAL to rule out infecUon and malignant lung InfiltraUon 
, Conslder empiric antibiotics if infection has not yet been fully excluded 
'Methylprednisolone 1-2 mglkglday. Assess response within 48 hours and plan taper 
over 2:6 weeks 
, Consider adding any 01 Ihe 10110wing il no improvement alter 48 hours: 
• Infliximab 5 mg/kg IV, a second d05e may be repeated 14 days later at the discrelion 
01 Ihe treating provider 
, Mycophenolate mofeti11-1.5g BID then laper In consultation wilh pulmonary service 
• Inlravenous immunoglobulin (IVIG)I 
I Focal or d!fTuse Inflammation 01 the lung parenchyma (typiCally Identlfied on eT maging as ground.glass opacities) 
dG3-severe symptoms Involve alllung Iobes Of >50% 01 lung parenchyma: I¡mitlng self-care AOL: G4-1ile-threatenlng respiratory compromlse 
e See pnnelel" al ImmyrlOsueer,nKlO flMMUNQ_Al 
I See prindpl'! pi lrorollnolherapy Bec;baOenge 'IMM¡!NO-Cl 
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	Portada 
	Índice
	Antecedentes 
	Justificación 
	Pregunta de Investigación
	Hipótesis 
	Objetivos 
	Diseño y Método del Ensayo
	Discusión de Resultados 
	Conclusiones 
	Bibliografía
	Anexos