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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO

FACULTAD DE MEDICINA

Medición de hormona antimülleriana en una
cohorte de pacientes con infertilidad inexplicable:
reclasificación a baja reserva ovárica

TESIS
para obtener el título de
Sub-especialista en
Biología de la Reproducción Humana

PRESENTA

Dr. Arnoldo Gil Morán

DIRECTOR DE TESIS

Dr. Sergio Alberto Dávila Garza

Monterrey, Nuevo León.
26 de febrero de 2018

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
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fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

2
Agradecimientos

A mi familia por ser el pilar fundamental en todo lo que soy, por su comprensión
y estímulo constante, además de su apoyo incondicional a lo largo de mis estudios.

A mis profesores por su confianza, apoyo y dedicación. Por haber compartido
conmigo sus conocimientos y sobre todo su amistad.

A mi director de tesis, Dr. Alberto Dávila por su esfuerzo y dedicación, quien con
sus conocimientos, su experiencia y su motivación ha logrado la culminación de
este trabajo con éxito.

Al Dr. Pedro Galache, por su visión crítica de muchos aspectos cotidianos de la
vida, por su rectitud como docente, por sus consejos, que me ayudaron a ser un
mejor médico y persona todos los días.

A mis compañeros residentes, por ser parte significativa de mi vida, y por haber
hecho el papel de una familia verdadera en todo momento, gracias por su apoyo y
amistad.

A Jackie, el amor de mi vida, por haberme apoyado en todo momento a lo largo
de esta carrera. Por reír en los triunfos y llorar en los fracasos junto a mí. Sin ti
nada hubiera sido posible.

Y a todas las personas que de una u otra forma me apoyaron en la realización de
este trabajo.

3
Índice

1. Datos de identificación .................................................................................................. 5
2. Síntesis ............................................................................................................................ 6
3. Marco teórico ................................................................................................................ 7
3.1 Evaluación diagnóstica inicial de la pareja infértil ..................................................... 7
3.2 Infertilidad inexplicable .............................................................................................. 9
3.3 Marcadores de reserva ovárica .................................................................................. 14
3.4 Insuficiencia ovárica primaria ................................................................................... 18
4. Justificación ................................................................................................................. 24
5. Pregunta de investigación ........................................................................................... 25
6. Hipótesis ....................................................................................................................... 25
6.1 Hipótesis de investigación ........................................................................................ 25
7. Objetivos ...................................................................................................................... 26
7.1 Objetivo principal ..................................................................................................... 26
7.2 Objetivos secundarios ............................................................................................... 26
8. Metodología ................................................................................................................. 27
8.1 Diseño del Estudio .................................................................................................... 27
8.2 Primer Contacto ........................................................................................................ 27
8.3 Estudios en Centro de Fertilidad IECH .................................................................... 27
8.4 Hormona antimülleriana ........................................................................................... 28
8.5 Seguimiento .............................................................................................................. 28
8.7 Análisis estadístico .................................................................................................... 30
9. Resultados .................................................................................................................... 31
9.1 Características generales ........................................................................................... 31
9.2 Antecedentes de evaluación de infertilidad .............................................................. 32
9.6 Baja reserva ovárica en pacientes con diagnóstico asignado .................................... 39
10. Análisis ......................................................................................................................... 40
11. Conclusiones ................................................................................................................ 43
12. Bibliografía .................................................................................................................. 44

Índice de tablas

Tabla 1. Mecanismos y causas de insuficiencia ovárica primaria ....................................... 20
Tabla 2. Etapas clínicas de insuficiencia ovárica primaria .................................................. 21
Tabla 3. Diagnósticos de infertilidad ................................................................................... 31
Tabla 4. Características generales de la población .............................................................. 32
Tabla 5. Características generales en inexplicable ............................................................... 32
Tabla 6. Antecedentes de evaluación y tratamiento de infertilidad ..................................... 33
Tabla 7. Reclasificación de diagnóstico en pacientes con infertilidad inexplicable ............ 34
Tabla 8. Manejo diagnóstico y terapéutico actual. Punto de corte AMH 1.0 ...................... 35
Tabla 9. Características generales. Comparación de 3 grupos. ............................................ 36
Tabla 10. Manejo diagnóstico y terapéutico actual. Comparación de 3 grupos. ................. 37
Tabla 11. Baja reserva ovárica en pacientes con diagnóstico asignado. .............................. 39

Índice de figuras

Figura 1. Causas de infertilidad en la pareja. ......................................................................... 9
Figura 2. Tasa de fertilidad marital. ..................................................................................... 13
Figura 3. Envejecimiento ovárico prematuro ...................................................................... 14

Índice de gráficos

Gráfico 1. Pacientes con infertilidad inexplicable que fueron reclasificadas ...................... 34
Gráfico 2. Modelo de análisis predictivo para embarazo con población inicial. ................. 38
Gráfico 3. Modelo de análisis predictivo para embarazo con pacientes<37 años .............. 39

5
1. Datos de identificación

Título: Medición de hormona antimülleriana en una cohorte de pacientes con
infertilidad inexplicable: reclasificación a baja reserva ovárica.

• Autor
o Dr. Arnoldo Gil Morán

• Asesor de tesis
o Dr. Sergio Alberto Dávila Garza

• Titular de subespecialidad en Biología de la Reproducción Humana
o Dr. Pedro Galacha Vega

• Coordinador de Enseñanza de subespecialidad en Biología de la
Reproducción Humana
o Dr. Julio Cesar Rosales de León

• Institución académica
o Universidad Nacional Autónoma de México, Ciudad de México, México
• Institución sede
o Instituto para el Estudio de la Concepción Humana, Monterrey, Nuevo
León, México

6
2. Síntesis

INTRODUCCIÓN: La hormona antimülleriana (AMH) ha cambiado el abordaje
diagnóstico y terapéutico de la pareja infértil. Desafortunadamente, la evaluación primaria
no incluye la medición de AMH para todas las pacientes, reservándolo principalmente para
pacientes de edad avanzada.

OBJETIVO: Establecer la prevalencia de baja reserva ovárica en pacientes clasificadas
inicialmente con infertilidad inexplicable.

MATERIAL Y MÉTODOS: Estudio prospectivo, analítico, observacional en un centro de
fertilidad privado. Se incluyeron pacientes de primera vez de enero 2016 a octubre 2017. Se
realizó una evaluación inicial consistente en estudio hormonal, valoración de permeabilidad
tubaria, ultrasonido vaginal y espermograma. Se recolectaron evaluaciones previas por otros
médicos. Se solicitó AMH en todas las pacientes. Las pacientes diagnosticadas con
infertilidad inexplicable fueron reclasificadas, según lo publicado recientemente en
nomogramas para predicción de embarazo clínico y nacido vivo.

RESULTADOS: Se incluyeron 613 pacientes en el estudio. Se clasificaron 110 pacientes
(22.5%) con infertilidad inexplicable. Posterior a la evaluación inicial y medición de AMH
se reclasificaron con punto de corte 1.5 ng/ml a 59 pacientes (53.6%) y con 1.0 ng/ml a 45
pacientes (40.9%) con infertilidad por factor ovárico secundario a baja reserva ovárica. La
edad promedio fue de 32.1 ±2.9 años y los niveles de AMH fueron de 1.6 ±1.3 ng/ml.

CONCLUSIÓN: Debido al alto porcentaje de pacientes que fueron reclasificadas con baja
reserva ovárica, la medición de AMH debe formar parte de la evaluación primaria de
infertilidad. La reclasificación temprana de las pacientes con infertilidad inexplicable
permitirá la referencia oportuna a centros de fertilidad y el inicio de tratamientos acorde a su
reserva ovárica.

7
3. Marco teórico

La infertilidad se define como la incapacidad de concebir tras un año de relaciones sexuales
sin protección anticonceptiva. Aproximadamente el 85% de las parejas sanas conciben dentro
de los primeros 12 meses de relaciones sexuales regulares, aunque se estima que hasta el 80%
lo conseguirán en 6 meses.1
La prevalencia de infertilidad en la población general es alrededor del 15%. Las causas de
infertilidad pueden originarse de factor masculino, factor femenino o una combinación de
estos.2

3.1 Evaluación diagnóstica inicial de la pareja infértil

La evaluación de la pareja infértil está destinada a analizar, dentro de lo posible, la integridad
de cada componente, y a identificar cualquier anomalía que pueda alterar la concepción. Por
tanto, es necesario que los médicos gineco-obstetras de primer contacto estén familiarizados
con el proceso inicial de evaluación básica de la pareja infértil. 3
Idealmente la primera consulta debe recabar de forma exhaustiva el historial médico familiar
y personal de cada miembro de la pareja. Se debe investigar duración de la infertilidad,
fertilidad previa, frecuencia coital, desarrollo y enfermedades de la infancia, enfermedades
sistémicas actuales, cirugías previas, medicamentos y alergias, exposición a gonadotóxicos,
uso de tabaco, alcohol o drogas, así como historia familiar de retraso del desarrollo, defectos
congénitos, menopausia temprana.4

El análisis de semen es la piedra angular en la evaluación del varón infértil. Las guía más
reciente de la OMS publicada en 2010 define los valores de referencia límite (percentil 5 con
intervalo de confianza 95%) para la concentración espermática (15 x 106/ml), motilidad total
(40%), motilidad progresiva (32%), morfología (4%) y vitalidad (58%). Es esencial
comprender la variabilidad biológica y fisiológica de la espermatogénesis para realizar una
correcta interpretación del análisis. Las valoraciones endocrina, inmunológica,
fragmentación de DNA, ultrasonido y análisis genético corresponden a la integración de la
evaluación completa del factor masculino, los cuales no se solicitan de rutina.5

8
La etiología de la infertilidad femenina puede desglosarse en alteraciones ovulatorias,
anormalidades uterinas, obstrucción tubaria y factores peritoneales. Las anormalidades
anatómicas o en la función uterina son causas relativamente infrecuentes de infertilidad, sin
embargo se deben descartar. El ultrasonido es una herramienta de imagen al alcance de la
mayoría de médicos y pacientes, la cual puede usarse para descartar patología uterina como
leiomiomas, pólipos o malformaciones congénitas. La histerosalpingografía (HSG) es otro
estudio de imagen que puede definir el tamaño y la forma de la cavidad uterina, y es el método
tradicional para la evaluación de la permeabilidad tubaria. Su valor predictivo positivo y
negativo es 38% y 94% respectivamente.3,4

Entre las causas más comunes de alteraciones en la función ovulatoria se encuentran las
enfermedades tiroideas, hiperprolactinemia, síndrome de ovario poliquístico, y alteraciones
hipotalámicas (alteraciones de peso, ejercicio excesivo, estrés). Generalmente se manifiestan
con alteraciones menstruales comunes (oligo/amenorrea), sin embargo en ocasiones puede
ser más sutil.4,6

La historia menstrual de la mujer usualmente es lo único que se requiere para evaluar el
patrón ovulatorio. Las mujeres ovuladoras suelen tener ciclos regulares y predecibles entre
21-35 días, con presencia de flujo menstrual y síntomas premenstruales (irritabilidad,
mastodinia, cefalea).
La medición de la temperatura corporal basal es el método más simple y barato para evaluar
la función ovulatoria, en que el período más fértil se considera 7 días antes de la elevación
de temperatura a mitad de ciclo.
Los niveles séricos de progesterona se pueden solicitar 1 semana antes del inicio de la
siguiente menstruación. Una concentración >3 ng/ml aporta evidencia sugestiva de ovulación
reciente. Sin embargo, debido a que la secreción de progesterona por el cuerpo lúteo es
pulsátil, pueden existir grandes variaciones en la concentración en unas cuantas horas.1,4 La
determinación urinaria de hormona luteinizante (LH) es otro método para evaluar la función
ovulatoria. Estos “kits predictores de ovulación” identifican la elevación de LH a mitad de
ciclo, lo que precede a la ovulación por 1 o 2 días.
9
La biopsia endometrial fue considerada el gold standard para la evaluación de la función
lútea, sin embargo, actualmente ya no es recomendada para evaluación ovulatoria en
pacientes infértiles, y debe reservarse solo para pacientes con patología endometrial.4

Una vez completado el estudio básico de la pareja, la infertilidad se puede clasificar dentro
de las principales causas. La disfunción ovulatoria se presenta entre 20-40%, la patología
tubaria y peritoneal en 30-40% y el factor masculino en 30-40%. Existen otras causas menos
frecuentes que en conjunto suman entre 5-10%, estas son patología uterina, endometriosis y
factores cervicales. Finalmente, toda paciente que no puede ser clasificada dentro de algún
diagnóstico específico se le considera como infertilidad de origen inexplicable (Figura 1).

Clinicalgynecologic endocrinology and infertility, 8th ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 2011.

3.2 Infertilidad inexplicable

La infertilidad inexplicable se define cuando una pareja cumple con todos los estudios
básicos de infertilidad y éstos se encuentran dentro de parámetros normales. Este diagnóstico
se reporta hasta en 10-30% de las parejas infértiles.7,8

Figura 1. Causas de infertilidad en la pareja.
10
La falta de estandarización durante la evaluación primaria de la pareja infértil es
controversial, ya que en los niveles básicos, en muchas ocasiones se omite la realización de
los estudios por falta de acceso o desconocimiento de los mismos.

Se ha comprobado que parejas con infertilidad inexplicable tienen alteraciones sutiles no
detectadas en el proceso reproductivo, o disminución en su tasa de fecundidad (subfertilidad).
En ocasiones, estos casos se consideran de buen pronóstico reproductivo, ya que se observó
una tasa de concepción espontánea de 13% en pacientes en espera de tratamientos de
fertilización in vitro.9

La infertilidad inexplicable involucra una serie de factores alterados durante el proceso
reproductivo por lo que su abordaje es complejo y en ocasiones existen elementos
concomitantes no detectados desde el inicio del estudio de la pareja.10

Las causas que contribuyen al diagnóstico de infertilidad inexplicable no detectables durante
la evaluación inicial son: endometriosis, enfermedad tubaria, enfermedades autoinmunes y
envejecimiento ovárico prematuro.

Endometriosis

La presencia de endometriosis mínima o leve (Grado I-II ASRM) usualmente es sub-
diagnosticada y clasificada como infertilidad inexplicable, ya que las alteraciones a nivel
tubo-peritoneal no son tan obvias.11,12 Incluso, cuando la transferencia de gametos
intratubaria (gamete intra-fallopian tubal transfer, GIFT) era el estándar en fertilización in
vitro, se demostró que la presencia de endometriosis leve afectaba los resultados
reproductivos. Esto se comprobó por la observación de lesiones tubarias microscópicas de
endometriosis las cuales nunca hubieran sido detectadas aún mediante laparoscopía.8

Enfermedad tubaria

La histerosalpingografía carece de valor alguno en la evaluación de la función tubaria, la cual
puede estar alterada aun en presencia de permeabilidad bilateral. La presencia de alteraciones
11
tubarias fisiológicas se relacionada hasta en 85% de los casos con endometriosis confirmada
por laparoscopía. Es de suponer que un porcentaje de pacientes con infertilidad inexplicable
presenten algún grado sutil de afectación tubaria, secundaria a endometriosis no
diagnosticada.10,13

Enfermedades autoinmunes

Existe gran controversia en la asociación entre factores autoinmunes e infertilidad femenina.
La evidencia más sólida deriva de las observaciones que se han hecho en pacientes con
enfermedades autoinmunes clásicas como tiroiditis de Hashimoto, artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, síndrome antifosfolípidos y síndrome de Sjögren. En pacientes con
dichas enfermedades e infertilidad se han detectado anticuerpos antifosfolípidos, anticuerpos
antiprotrombina, anticuerpos antigonadotropinas y anticuerpos antiovario.14,15

Envejecimiento ovárico prematuro

Las bases biológicas de la disminución gradual de fecundidad en la mujer involucran varios
factores; las células germinales no se regeneran durante la vida de la mujer, el desgaste
gradual de folículos lleva a disminución en el número de óvulos desde el nacimiento a la
menopausia, y la calidad de los óvulos restantes disminuye con la edad.16

Un número finito de ovogonias son desarrolladas durante la etapa fetal completando el
proceso de mitosis al momento del nacimiento. Después de esta etapa no se forman nuevas
células germinales. Durante la cuarta o sexta semana de vida intrauterina, el mesénquima se
reúne alrededor de las ovogonias para diferenciarse en células de la granulosa, y así formar
folículos primordiales. El ovocito primario contenido en el folículo primordial inicia la
primera división meiótica, quedando arrestado en la profase I.
El número de folículos primordiales alcanza su máximo entre 6-7 millones alrededor de las
20 semanas de gestación. A partir de ese momento, inicia el proceso natural de atresia
folicular, provocando que la cantidad de folículos se reduzca entre 1-2 millones al
nacimiento, y a 300,000-500,000 al momento de la pubertad.16,17

12
En cada ciclo, un número determinado de folículos primordiales son reclutados del pool de
folículos arrestados para crecimiento. Durante el proceso de foliculogénesis, en el cual el
ovocito y sus células somáticas circundantes sufren una serie de cambios en su desarrollo,
eventualmente resultan en un folículo antral capaz de ovular un ovocito maduro.
Esta actividad ovárica se manifiesta en el útero por la presencia de menstruaciones cíclicas.
Después del inicio de la menstruación en la pubertad, la duración de ciclo menstrual se
mantiene relativamente constante hasta unos años antes de la menopausia.16

La variación en la duración del ciclo que se incrementa con la edad refleja la disminución en
la disponibilidad de folículos antrales para selección como folículos ovulatorios. Esta
variación en el ciclo no se hace evidente hasta que la reserva folicular llega a un punto crítico.
A pesar de la atresia continua de folículos pequeños, la ciclicidad se mantiene mientras exista
maduración regular de un folículo ovulatorio cada ciclo, hasta que la reserva se agota.16,18
Dichas observaciones se realizaron en un estudio por Faddy et al. en el que aplicaron un
modelo matemático para predecir la cantidad de folículos que avanzaban de etapa en el
desarrollo folicular por día. El modelo predijo que a los 24-25 años, 37 folículos dejan la
etapa de folículo primordial por día, comparado con 11 folículos a los 35 años, y solo 3 a los
45 años. Para los 49-50 años, edad cercana al promedio de menopausia, solo 1 folículo inicia
su desarrollo por día.18

Datos históricos en poblaciones que no usaban anticonceptivos, mostraron una disminución
lenta en la fecundidad hasta antes de los 35 años. Comparando el grupo de 20-24 años, la
fertilidad se reducía en 30% en el grupo de 35-39 años (Figura 2).19 En un estudio francés
en el que mujeres con parejas azoospérmicos realizan inseminación intrauterina con semen
de donante, se encontró que la fecundidad disminuía significativamente incluso por arriba de
los 30 años. La tasa acumulativa de embarazo fue de 74% en <31 años, con disminución a
62% entre 31-35 años, y a 54% en >35 años.20 Una tendencia similar se observó en datos
derivados de programas de fertilización in vitro en Estados Unidos, en los que reportaron
tasa de nacido vivo de 41.5% en <35 años, 31.9% de 35-37 años, 22.1% en 38-40 años, y
12.4% en mujeres de 41-42 años.21
13

Fertility and ageing. Human Reproduction Update, Vol.11, No.3 pp. 261–276, 2005

El modelo original de depleción folicular de Faddy/Gosden describe dos fases de
disminución linear con una aceleración repentina a los 37.5 años (“broken stick”), en la cual
se alcanza un punto crítico de reserva folicular de 25,000 folículos.22,23 A partir de este
momento, la depleción folicular se acelera hasta la menopausia, donde se encuentran 1,000
folículos restantes. El período entre la aceleración de depleción folicular y la menopausia se
define en 13.5 años aproximadamente. Por tanto, el inicio de la aceleración de depleción
folicular a una edad más temprana, probablemente se traduce en baja reserva ovárica en
pacientes más jóvenes, y en ausencia de sintomatología, frecuentemente se clasifican con
infertilidad inexplicable (Figura 3).

Figura 2. Tasa de fertilidad marital.
14

Unexplained infertility: Does it reallyexist? Human Reproduction Vol.21, No.8 pp. 1951–1955, 2006

3.3 Marcadores de reserva ovárica

La reserva ovárica se define como el potencial reproductivo en función del número y la
calidad de los óvulos. El concepto de “baja reserva ovárica” describe mujeres en edad
reproductiva cuya fecundidad o respuesta a la estimulación ovárica esta reducida en
comparación con mujeres de su misma edad. Una serie de estudios bioquímicos y de imagen
llamados en conjunto “marcadores de reserva ovárica”, son usados para predecir dicho
potencial reproductivo. El objetivo de estos marcadores es añadir información pronóstica a
la planeación del proceso reproductivo, de tal forma que ayude al médico y la pareja a elegir
la mejor opción de tratamiento.4,24
Existe una gran variedad de marcadores de reserva ovárica que han sido utilizados, sin
embargo permanece el debate en cuanto a su efectividad en predecir tres resultados
reproductivos concretos: cantidad ovárica, calidad ovárica y fecundidad.
Figura 3. Envejecimiento ovárico prematuro.
15
Un estudio de tamizaje ideal debe ser reproducible con poca variación inter- e intra-ciclo y
poseer alta especificidad para disminuir el riesgo de clasificar con baja reserva ovárica a una
mujer con reserva normal.

Es importante considerar que un resultado negativo para reserva ovárica no predice de forma
absoluta la imposibilidad de concepción de una pareja, y no debe considerarse como criterio
único para elegir un tratamiento reproductivo. De hecho, mujeres jóvenes con pobre reserva
ovárica producen pocos óvulos pero demuestran calidad ovárica normal, mientras que
mujeres de edad avanzada con reserva normal pueden obtener buen número de óvulos pero
calidad disminuida acorde a la edad.25

Los estudios bioquímicos de reserva ovárica incluyen mediciones basales (FSH, estradiol,
inhibina B, hormona antimülleriana), y estudios de estimulación (test de citrato de
clomifeno). Los estudios de imagen se realizan mediante ultrasonido para visualizar la cuenta
folicular antral y el volumen ovárico.

FSH basal

Los niveles séricos de FSH en los días 2-4 del ciclo comúnmente se usan para evaluar la
reserva ovárica. Los niveles de referencia actuales son de acuerdo al World Health
Organization Second International Standard, los cuales se definen como: Elevado >16.7
mUI/ml, moderadamente elevado 11.4 mUI/ml, normal <10 mUI/ml. Desafortunadamente
esta actualización complicó la generalización en los puntos de corte internacionales.
A pesar de la gran variabilidad inter- e intra-ciclo de la FSH basal, niveles consistentemente
elevados se asocian, más no necesariamente predicen, pobre respuesta a la estimulación
ovárica (<2-3 folículos o ≤4 óvulos).
Estudios estandarizados con los niveles de referencia previos reportan alta especificidad (83-
100%) para predecir pobre respuesta, sin embargo la sensibilidad varia ampliamente (10-
80%) y disminuye con incremento en los puntos de corte.4,24

16
Estradiol basal

El nivel de estradiol sérico en los días 2-4 del ciclo menstrual es usualmente bajo (<50 pg/ml),
aunque puede tener variabilidad entre ciclo y ciclo. Valores elevados (>60-80 pg/ml) pueden
ser indicativos de envejecimiento reproductivo.
Este estudio solo tiene valor para interpretar correctamente un valor de FSH basal normal.
Posee bajo valor predictivo para pobre respuesta ovárica y por tanto, no debe utilizarse en
solitario para evaluar la reserva ovárica.24,25

Inhibina B

La inhibina B es una glucoproteína secretada por folículos preantrales y antrales. Posee
retroalimentación negativa regulando la secreción de FSH, por tanto la disminución de
inhibina B como resultado de baja reserva ovárica, incrementa la secreción de FSH. Los
puntos de corte varían ampliamente entre 40-140 pg/ml, mostrando gran variación de ciclo a
ciclo. Por tanto, no es un marcador confiable para medir reserva ovárica y no debe ser usado
como tal.24,25

Hormona antimülleriana

La hormona antimülleriana (AMH) es una glucoproteína producida por las células de la
granulosa de folículos preantrales y antrales. Debido a que esta cohorte de folículos es
independiente de gonadotropinas, los niveles séricos de AMH son estables a lo largo del ciclo
menstrual. Conforme disminuye la cantidad de folículos con la edad, se espera que los niveles
de AMH disminuyan en forma paralela, lo cual refleja la depleción folicular normal para la
edad de la mujer.26
En revisiones sistemáticas y estudios multicéntricos recientes, la AMH se considera el mejor
marcador para predecir la respuesta ovárica a la estimulación. Esta característica permite
evitar eventos iatrogénicos al tener la posibilidad de planear a la medida el protocolo de
estimulación para cada paciente.27 En un extremo, se considera que niveles disminuidos de
AMH están asociados con pobre respuesta a la estimulación, pobre calidad embrionaria y
17
baja tasa de embarazo. Por otro lado, al obtener niveles elevados de AMH se pueden
identificar mujeres con alto riesgo de síndrome de hiperestimulación ovárica.26,28

Actualmente existen en el mercado cuatro métodos manuales (Beckman Coulter-AMH Gen
II, Beckman Coulter-Immunotech AMH, AnshLabs-Ultrasensitive, AnshLabs-picoAMH) y
dos automatizados (Roche Assay-Elecsys AMH, Beckman Coulter-Access 2 IA AMH)
mediante ELISA. Desafortunadamente, no existe consenso sobre un punto de corte
internacional, lo cual permitiría estandarizar los reportes y la interpretación clínica.29

En estudios realizados en pacientes de FIV, niveles bajos de AMH (0.2-0.7 ng/ml) reportan
sensibilidad de 40-97% y especificidad de 78-92% para pobre respuesta ovárica. El valor
predictivo negativo fue de 97-100%.
En pacientes con riesgo de reserva ovárica disminuida, al usar como punto de corte valores
indetectables de AMH se obtuvo sensibilidad de 76%, especificidad de 88% para baja
respuesta, con valor predictivo negativo de 92%.24
En cuanto a la predicción de embarazo y nacido vivo, un meta-análisis de 17 estudios
concluyó que existe cierto valor de AMH para predecir nacido vivo, sin embargo su precisión
es baja, y es independiente de la edad y el tipo de ensayo de AMH. La asociación positiva de
AMH con el incremento en la tasa acumulada de nacido vivo se atribuye a la gran
disponibilidad de óvulos y embriones y no a mejor calidad ovocitaria.27

Finalmente, ya que la paciente en general no percibe el efecto negativo de la edad sobre el
decremento folicular, la hormona antimülleriana es una herramienta útil que permite guiar a
los pacientes a un tratamiento de reproducción personalizado y adecuado para la reserva
ovárica.

Test de citrato de clomifeno

El test se realiza midiendo la FSH basal en día 3 del ciclo, administrar citrato de clomifeno
100 mg del día 5-9, y solicitar FSH de nuevo en día 10. Debido a la menor cohorte folicular
en pacientes con baja reserva ovárica, habrá menor producción de inhibina B y estradiol,
menor inhibición de FSH por retroalimentación negativa, y por tanto mayores
18
concentraciones séricas de FSH. Niveles elevados de FSH sugieren baja reserva ovárica,
reportando sensibilidad de 35-93% y especificidad de 47-98% para pobre respuesta ovárica.
Sin embargo, en comparación con la medición de FSH basal, este test no mejora la predicción
de baja reserva ovárica.24,25

Cuenta folicular antral

La cuenta folicular antral (CFA) se refiere al número de folículos antrales (2-10 mm)
observados mediante ultrasonido vaginal durante la fase temprana del ciclo menstrual. Una
cuenta folicular antral baja es considerada entre 3-6 folículos, y esta correlacionada con pobre
respuesta ovárica durante estimulación para FIV, sin embargo no necesariamente predice
falla para concebir.
En resumen, es una herramienta útil para ayudar a predecir respuesta ovárica y embarazo en
tratamientosde reproducción, pero no debe usarse como único criterio para elegir la
modalidad de tratamiento.24,25,30

Volumen ovárico

El volumen ovárico se calcula midiendo el ovario en 3 planos y usando la fórmula D1 x D2
x D3 x 0.52= volumen. Los cambios en el volumen ovárico que surgen con la edad
concuerdan con la disminución de folículos en el ovario. Este parámetro corresponde con la
respuesta ovárica a la estimulación, mas no predice falla en la concepción. Tiene valor
limitado como marcador de reserva ovárica.24,25

3.4 Insuficiencia ovárica primaria

Debido al proceso constante de atresia folicular durante la vida de la mujer, se alcanza un
punto de depleción folicular, lo que lleva al cese de la menstruación, evento conocido como
menopausia. La edad promedio de inicio de la menopausia es a los 50±4 años, si ocurre antes
de los 40 años se le considera de inicio prematuro.31

19
El término actual para hacer referencia a esta condición es insuficiencia ovárica primaria
(IOP). Fue descrito por primera vez por Fuller Albright en 1942, y desde entonces ha sido
definido con una gran variedad de términos como falla ovárica prematura, menopausia
prematura, hipogonadismo hipergonadotrópico o disgenesis gonadal. El término de
“insuficiencia” describe de mejor forma la función ovárica variable e impredecible que se
presenta en 50% de los casos, y que pueden desencadenar ovulación y embarazo
espontáneo.31,32

La incidencia de insuficiencia ovárica primaria espontánea se estima en 0.1% de las mujeres
a los 30 años, y 1% a los 40 años.33 Aunque el síntoma inicial es amenorrea primaria en 10%
de los casos, por lo general las pacientes se presentan con ciclos irregulares después de haber
tenido una pubertad normal y el inicio de sus ciclos menstruales regulares. En otros casos,
no hay reinicio de menstruación después de un embarazo, o después de suspender
anticonceptivos hormonales.32

Actualmente no existe un consenso internacional para definir los criterios diagnósticos de
IOP. Las guías clínicas de la European Society of Human Reproduction and Embriology
(ESHRE) recomiendan los criterios publicados por Nelson en 2009,33,34 los cuales incluyen:
o Edad <40 años
o Oligo/amenorrea al menos 4 meses
o FSH >25 UI/l en 2 ocasiones con 1 mes de diferencia

La evidencia demuestra que la mayoría de las mujeres con IOP presentan función ovárica
intermitente, por lo tanto no es necesario un período de amenorrea total para hacer el
diagnóstico.

La IOP es un desorden heterogéneo y multifactorial cuya etiología es poco comprendida. De
hecho, hasta en el 90% de los casos de IOP espontánea no se identifica una causa
subyacente.32,33
Existen dos mecanismos principales por lo que ocurre la IOP: la disfunción folicular y la
depleción folicular. En la disfunción folicular existen folículos en el ovario, sin embargo
20
existe un proceso patológico que impide su función normal, por ejemplo disfunción en el
receptor de FSH o LH, mutación de proteína G, deficiencia enzimática o autoinmunidad
ovárica. En la depleción folicular ya no existen folículos primordiales. Este puede deberse a
una falla en adquirir un adecuado número de folículos primordiales in utero, un gasto
acelerado de folículos, o a destrucción autoinmune o tóxica de folículos.31,33 La Tabla 1
expone algunos ejemplos de causas clínicas conocidas de IOP de acuerdo a su mecanismo.

Tabla 1. Mecanismos y causas de insuficiencia ovárica primaria
Tabla 1. Mecanismos y causas de insuficiencia ovárica primaria
Disfunción folicular
Defecto de receptor
Mutación receptor FSH
Mutación receptor LH
Mutación proteína G
Deficiencia enzimática
Hiperplasia adrenal congénita (deficiencia 17α hidroxilasa/17-20 liasa)
Hiperplasia adrenal congénita lipoide (deficiencia STAR)
Deficiencia de Aromatasa
Autoinmune
Ooforitis linfocítica autoinmune
Genética (cromosoma X)
Premutación FMR1
Depleción folicular
Cantidad folicular inicial insuficiente
Blefarofimosis, ptosis, síndrome epicanto inverso (mutación FOXL2)
Pérdida folicular acelerada
Síndrome de Turner (monosomía 45X)
Iatrógena
Cirugía
Radiación
Quimioterapia

Nelson LM. Primary Ovarian Insufficiency. N Engl J Med 2009; 360:606-614

Aunque la mayor parte de los casos IOP son esporádicos, hasta en 10-15% se encuentra un
familiar de primer grado afectado. Es por eso que se debe investigar a cerca de historia
familiar de trastornos autoinmunes (hipotiroidismo, insuficiencia adrenal,
hipoparatiroidismo) relacionados con un síndrome poliglandular autoinmune. A su vez, la
21
presencia de síndrome de X frágil, discapacidad intelectual, demencia, ataxia señalan a
sospechar de una premutación en el gen FMR1.33,35

La premutación FMR1 aporta del 1-7% de casos esporádicos y 14% de casos familiares de
IOP.36 Incluso, el American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG) y miembros de
la National Institutes of Health (NIH) recomiendan el tamizaje para premutación de X frágil
en todas las mujeres con IOP.37,38
El síndrome de X frágil representa la causa más común de retraso mental y autismo
hereditario. Representa el resultado de la expansión polimórfica del trinucleótido CGG en la
región 5’ sin traducir del gen FMR1. Cuando el número de repeticiones excede 200, el gen
es metilado y se silencia, dando la mutación completa (síndrome de X frágil). Sin embargo,
cuando el número de repeticiones se encuentra entre 55-200 se le denomina premutación, y
es este grupo de mujeres que se asocian a insuficiencia ovárica primaria.39

Insuficiencia ovárica oculta

La insuficiencia ovárica primaria se cataloga como un envejecimiento ovárico temprano en
el continuum de envejecimiento ovárico en la población general. Aunque no se ha llevado un
análisis longitudinal de las pacientes con IOP, la pobre respuesta en estimulación ovárica
para FIV en mujeres jóvenes, con ciclos regulares y FSH normal se asocia a etapas tempranas
de IOP.36 En el Worldwide Community Guideline Development de 2006, la NIH en conjunto
con ASRM publicaron diferentes etapas previas a IOP para identificar la severidad de la
disfunción ovárica (Tabla 2).40

Tabla 2. Etapas clínicas de insuficiencia ovárica primaria
Tabla 2. Etapas clínicas de insuficiencia ovárica primaria
Etapa clínica FSH Fertilidad Menstruación
Normal Normal Normal Regular
Oculta Normal Disminuida Regular
Bioquímica Elevada Disminuida Regular
Evidente Elevada Disminuida Irregular/ausente

Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol
(Oxf). 2008 Apr;68(4):499-509.

22
Entre el 5-10% de las mujeres con IOP son capaces de concebir un embarazo de forma
espontánea. Por tanto, probablemente este grupo de pacientes padecen una forma oculta de
IOP con baja reserva ovárica.33
La primera descripción de falla ovárica oculta como tal fue realizada por Cameron et al. en
1988, reuniendo la triada de infertilidad, menstruaciones regulares y niveles séricos de FSH
elevados.41 Mujeres con la forma oculta de IOP puede presentar actividad folicular
espontánea, y de realizarse estudios en estos períodos, pueden reportarse niveles séricos
normales de FSH y estradiol. Dichos hallazgos pueden llevar a fallo en identificar un
diagnóstico. En estos casos, la presencia de infertilidad puede ser la primera manifestación
de IOP.42

En diversos estudios se ha reportado que repeticiones del gen FMR1 en limites menores a los
de premutación (normal alto - 40-45 repeticiones, intermedio - 45-55 repeticiones) pueden
estar asociados a IOP oculta. Fu et al. encontraron que el pico de repeticiones en la población
general es de 29-30, por tanto esto sugiere que tal vez este sea el rango normal para función
ovárica.43,44,45 En 2009, Gleicher et al. reportaron que el riesgo de reserva ovárica disminuidaen forma prematura esta presente en ambos extremos del pico de distribución normal. Cada
5 repeticiones arriba de 30 representa 40% de riesgo para AMH disminuida, mientras que
cada 5 repeticiones hacia abajo reflejan un riesgo de 60%.46

La valoración temprana de la reserva ovárica es esencial en la evaluación de toda mujer con
oligo/amenorrea y/o infertilidad. Los marcadores más confiables actualmente son la
determinación sérica de AMH y la CFA. Shestakova et al. realizaron un estudio para
identificar la presencia de reserva ovárica disminuida en pacientes <40 años. En un grupo de
pacientes con diagnóstico de infertilidad inexplicable se demostraron niveles promedio de
HAM en 0.3±0.6 ng/ml, y CFA de 3.8±0.8 folículos. Dichas pacientes fueron clasificadas
con la forma oculta de IOP.42

En conclusión, la identificación de reserva ovárica disminuida puede ayudar a establecer el
diagnóstico oportuno de IOP. Aunque la duración del periodo prodrómico de IOP no puede
23
predecirse aún, el diagnóstico tiene gran importancia clínica en mujeres en edad reproductiva,
y puede contribuir para realizar decisiones sobre el futuro reproductivo.

24
4. Justificación

El concepto de la curva de envejecimiento ovárico prematuro esta sustentado por dos
conceptos básicos. El primero es que dicho proceso esta correlacionado con el número de
folículos restantes en el ovario. Se sabe que entre los 37-38 años la curva de fertilidad baja
dramáticamente, ya que se llega a un punto crítico en la reserva ovárica de 25,000 folículos
restantes aproximadamente. A partir de ese punto, la depleción folicular se acelera hasta
llegar al momento de la menopausia.16,47 El segundo concepto es que el intervalo fijo entre
la depleción folicular acelerada y la menopausia es de 13.5 años aproximadamente.48 Por lo
tanto, las mujeres que inician el proceso de depleción folicular de forma más temprana,
probablemente desarrollaran una menopausia más prematura. Debido a la ausencia frecuente
de síntomas de hipoestrogenismo en pacientes jóvenes con este modelo de depleción
folicular, y en ausencia de otras causas evidentes de infertilidad, frecuentemente se
clasificaran con infertilidad inexplicable.

25
5. Pregunta de investigación

¿Existe alta prevalencia de baja reserva ovárica en pacientes con infertilidad inexplicable al
ser evaluadas mediante hormona antimülleriana?

6. Hipótesis

6.1 Hipótesis de investigación

Las pacientes con diagnóstico de infertilidad inexplicable presentan alta prevalencia de
alteraciones en la reserva ovárica al ser evaluadas mediante la medición de hormona
antimülleriana sérica.

6.2 Hipótesis nula
Las pacientes con diagnóstico de infertilidad inexplicable no presentan alta prevalencia de
alteraciones en la reserva ovárica al ser evaluadas mediante la medición de hormona
antimülleriana sérica.

5.2 Hipótesis alterna
Las pacientes con diagnóstico de infertilidad inexplicable presentan baja prevalencia de
alteraciones en la reserva ovárica al ser evaluadas mediante la medición de hormona
antimülleriana sérica.

26
7. Objetivos

7.1 Objetivo principal

• Establecer la prevalencia de baja reserva ovárica mediante la medición de hormona
antimülleriana con punto de corte de 1 ng/ml en pacientes clasificadas durante su
evaluación inicial con infertilidad inexplicable.

7.2 Objetivos secundarios

• Comparar la proporción de pacientes con infertilidad inexplicable que fueron
reclasificadas de diagnóstico de acuerdo a diferentes puntos de corte (<1.5 y <1.0 ng/ml)
de hormona antimülleriana.

• Establecer un nuevo punto de corte para clasificar a las pacientes con baja reserva ovárica
de acuerdo al nivel sérico de hormona antimülleriana (<1.5 ng/ml).

• Identificar la proporción de pacientes con un diagnóstico asignado durante la evaluación
inicial en quienes se identificó adicionalmente baja reserva ovárica mediante medición
de hormona antimülleriana.

27
8. Metodología

8.1 Diseño del Estudio

Es un estudio observacional, prospectivo, longitudinal, analítico inferencial, realizado en un
centro de fertilidad privado. Se incluyeron pacientes que acudieron a evaluación inicial de
fertilidad de enero de 2016 a octubre de 2017.

8.2 Primer Contacto

Las pacientes acudieron a la evaluación primaria de fertilidad en la cual se recabaron datos
de evaluaciones y tratamientos previos. Dentro de los estudios de laboratorio se incluyeron
estudios previos de perfil hormonal (FSH, LH, Estradiol, Prolactina, TSH), hormona
antimülleriana y espermograma (con nomenclatura OMS 2010). El estudio de imagen
incluido fue la histerosalpingografía, impresa en radiografía o grabada en disco compacto, la
cual proporcionara buena imagen para ser evaluadas en nuestro centro.

Se incluyeron datos sobre cirugías ginecológicas previas, incluyendo cirugía ovárica por
laparoscopía o laparotomía (quistectomía, ooforectomía, salpingectomía, recanalización
tubaria, cromotubación tubaria, fulguración de endometriosis) y cirugía uterina por
histeroscopía o laparotomía (polipectomía, miomectomía).

Se recabaron datos de tratamientos de fertilidad previos, incluyendo monitoreo de ovulación,
inducción de ovulación, inseminación artificial y fertilización in vitro. Se determinó el
número de intentos de cada modalidad de tratamiento realizado. Se recabó el resultado de
cada tratamiento previo realizado (fracción beta de gonadotropina coriónica humana).

8.3 Estudios en Centro de Fertilidad IECH

Las pacientes con evaluaciones primarias de fertilidad incompletas, se les solicitaron los
estudios restantes en nuestro centro.

28
Se solicitó perfil hormonal (FSH, LH, Estradiol, Prolactina, TSH), que se realizó en equipo
miniVIDAS® por bioMérieux® mediante técnica ELFA (Enzyme linked fluorescent assay).
La hormona antimülleriana se determinó mediante el reactivo Ultrasensitive AMH/MIS con
técnica ELISA por AnshLabs® y enviado a Quest Diagnostics Nichols Institute, Valencia,
CA, USA.

El ultrasonido transvaginal se realizó con equipo Logiq 3 Expert de General Electric® con
transductor endovaginal de 4-10 Mhz.

Los espermogramas se realizaron en muestra directa en cámara Mackler para concentración
espermática, muestra en fresco para determinar motilidad y progresión y un extendido para
valorar morfología de Kruger.

8.4 Hormona antimülleriana

Todas las mediciones de hormona antimülleriana incluidas en el estudio fueron realizadas
mediante el reactivo Ultrasensitive AMH/MIS con técnica ELISA por AnshLabs®, el cual
tiene un límite de detección de 0.023 ng/ml.
Aunque los ensayos comerciales de AMH son similares en rango medio, las variaciones entre
ensayos por lo general difieren en niveles muy bajos o muy altos. Por tanto, los valores
reportados no deben ser aplicados a otros ensayos de AMH ya que las mediciones difieren
de los de este estudio.

8.5 Seguimiento

Una vez completa la evaluación inicial de fertilidad, las pacientes se clasificaron de acuerdo
a los resultados en infertilidad por factor tubario, factor uterino, factor ovárico (anovulación,
síndrome de ovario poliquístico, baja reserva ovárica, falla ovárica prematura, edad
avanzada), endometriosis (confirmada por laparoscopía), factor masculino y factor
inexplicable.

29
Posterior al conjunto de análisis clínicos, así como al descarte de diagnósticos diferenciales,
en las pacientes sin parámetros de anormalidad se asigno el diagnóstico de infertilidad
inexplicable. Este conjunto de pacientes adicionalmente se dividió de acuerdo a los niveles
de AMH para establecer el nivel de reserva ovárica, dirigiendo el análisis comparativo delestudio en base a la categorización de baja reserva ovárica en pacientes con infertilidad
inexplicable, y aquellas pacientes donde no existieron alteraciones.

En un estudio por Gleicher et al. se definieron nomogramas para embarazo clínico y nacido
vivo de acuerdo al nivel de AMH en pacientes de ciclos de FIV con óvulos propios. Se
estableció un nivel de AMH a partir de 1.0 ng/ml como de mal pronóstico para embarazo
clínico y de 1.5 ng/ml para nacido vivo en cuatro grupos de edad.49 Por tanto, se establecieron
estos dos puntos de corte de AMH para realizar las comparaciones en el grupo de estudio.

8.6 Criterios de selección

Criterios de inclusión

• Pacientes de consulta de primera vez en el centro de fertilidad IECH.
• Pacientes que completaron evaluación inicial en el centro de fertilidad IECH.

Criterios de exclusión

• Pacientes con registros de expedientes incompletos.
• Pacientes que no completaron la evaluación inicial.
• Pacientes que abandonaron el seguimiento de evaluación.

Criterios de eliminación

• Pacientes con hormona antimülleriana realizada con un reactivo diferente al
Ultrasensitive AMH/MIS.

30
8.7 Análisis estadístico

La captura de datos se realizó de manera manual, seleccionando las variables relacionadas
con el perfil sociodemográfico y clínico de las pacientes; los datos fueron capturados en una
base de datos desarrollada en Excel Microsoft Office 2016 para posteriormente ser analizados
en el programa IBM SPSS v24 y en R STUDIO 1.0.136 – 3.3.2.

Análisis inicial

Se determinaron valores de tendencia central, desviación estándar, análisis de normalidad e
histogramas de frecuencia para variables cuantitativas. Se determinaron proporción de
frecuencia, porcentaje en relación al total de entradas además de proporción de frecuencia
para escalas al estudiar variables categóricas.

Análisis de población

Se evaluaron datos demográficos y antecedentes que prevalecieron en la muestra que
pudieran ser de interés.

Análisis comparativo e inferencial

Se agruparon a los pacientes conforme sus niveles AMH, con dos puntos de corte 1.5 y 1.0,
a partir de este punto de comparación se estudiaron las relaciones entre las variables
paramétricas y no paramétricas. Para la comparación de medias de variables cuantitativas se
realizaron pruebas t de Student ajustado a normalidad de dos colas, así como ANOVA de
una vía para los casos necesarios, a tomar como significativo un valor de p <0.05, en caso
de ser no paramétrica se estudió con la prueba pertinente de acuerdo a cantidad de categorías
presentes en la variable. Otros resultados fueron interpretados por el autor reportándose datos
interesantes para el estudio. En caso de requerirse se realizó GLM para múltiples variables a
comparar en función de la varianza.
Para los muestreos categóricos a comparar se empleó prueba de Fisher o la distribución χ²
según la característica de la contingencia, para describir las diferencias entre los grupos de
comparación, se tomó como significativo un valor de p <0.05.
31

9. Resultados

9.1 Características generales

En el período de enero de 2016 a octubre de 2017 se presentaron 613 pacientes para consulta
de primera vez en el centro de fertilidad IECH.

Posterior al análisis de los estudios de evaluación inicial de infertilidad realizados en nuestro
centro así como los recabados de evaluaciones previas por otros médicos, se clasificaron a
las pacientes en los diferentes diagnósticos mencionados en la metodología (Tabla 3).

Tabla 3. Diagnósticos de infertilidad
Tabla 3. Diagnósticos de infertilidad
Diagnóstico Pacientes
(n=613)
Porcentaje
(%)
Anovulación 48 7.8
Sd. ovario poliquístico 40 6.5
Uterino 51 8.3
Tubario 84 13.7
Endometriosis 56 9.1
Masculino 124 20.2
Edad avanzada 242 39.4
Falla ovárica prematura 2 0.3
Infertilidad inexplicable 138 22.5

Las características generales de toda la población se presentan en la Tabla 4.

Se identificaron un total de 138 pacientes con el diagnóstico de infertilidad inexplicable. Para
el análisis, de este grupo se excluyeron 28 pacientes en las que se identificaron mediciones
de hormona antimülleriana realizados con estándares diferentes a los establecidos en la
metodología.

La población final para el estudio fueron 110 pacientes. Las características de la población a
analizar se presentan en la Tabla 5.

Tabla 4. Características generales de la población

Tabla 5. Características generales en inexplicable

9.2 Antecedentes de evaluación de infertilidad

Se identificaron 59 pacientes (53.6%) con antecedentes de evaluaciones previas de
infertilidad por otros médicos. Los datos se presentan en la Tabla 6.
En cuanto a antecedente de cirugías tubo-ováricas previas, se identificaron 12 pacientes
(10.9%) de la población en estudio. En este grupo, 4 pacientes (33.3%) tenían antecedente
de quistectomía, 4 pacientes (33.3%) de ooforectomía, 3 pacientes (25%) de cromotubación
y 1 paciente (8.3%) de salpingectomía.
Tabla 4. Características generales
de la población
Total
(n=613)
Edad (años) 35.19 ±5.38
Menarca (años) 12.49 ±1.63
Gestas 0.68 ±1.08
Partos 0.13 ±0.52
Cesáreas 0.2 ±0.52
Abortos 0.3 ±0.68
Embarazo ectópico 0.04 ±0.22
Esterilidad
Primaria
Secundaria

380 (62.3%)
230 (37.7%)
Tiempo de infertilidad
(años) 4.03 ±3.02
Tabaquismo 30 (4.89%)
Ocupación
Profesionista
Empleada
Hogar

160 (25.76%)
297 (47.83%)
156 (25.12%)
FSH (mUI/ml) 8.19 ±7.98
LH (mUI/ml) 6.44 ±6.37
Estradiol (pg/ml) 58.23 ±59
Prolactina (ng/ml) 20.1 ±13.02
TSH (mUI/ml) 2.16 ±1.33
AMH (ng/ml) 1.46 ±1.81
Tabla 5. Características generales
Infertilidad inexplicable
Total
(n=110)
Edad (años) 32.13 ±2.96
Menarca (años) 12.55 ±1.67
Gestas 0.43 ±0.66
Partos 0.06 ±0.25
Cesáreas 0.19 ±0.44
Abortos 0.16 ±0.48
Embarazo ectópico 0.01 ±0.1
Esterilidad
Primaria
Secundaria

68 (65.4%)
36 (34.5%)
Tiempo de infertilidad
(años) 1.35 ±0.48
Tabaquismo 5 (4.8%)
Ocupación
Profesionista
Empleada
Hogar

32 (30.7%)
44 (42.3%)
28 ( 27%)
FSH (mUI/ml) 6.94 ±3.42
LH (mUI/ml) 5.05 ±2.27
Estradiol (pg/ml) 48.9 ±41.93
Prolactina (ng/ml) 21.28 ±11.27
TSH (mUI/ml) 1.9 ±0.9
AMH (ng/ml) 1.6 ±1.39
33

Dentro de los tratamientos de reproducción realizados previamente, 23 pacientes (20.9%)
habían realizado algún tipo de tratamiento antes de acudir a cita de primera vez en nuestra
institución. Se identificó 1 paciente (4.3%) que realizó inducción de ovulación más coito
programado, 18 pacientes (78.2%) que realizaron inducción de ovulación más inseminación
intrauterina, y 4 pacientes (17.3%) que realizaron fertilización in vitro.

Tabla 6. Antecedentes de evaluación y tratamiento de infertilidad
Tabla 6. Antecedentes de evaluación y
tratamiento de infertilidad
Total
(n=110)
Evaluación previa 59 (53.6%)
Cirugía tubo-ovárica
Quistectomía
Ooforectomía
Cromotubación
Salpingectomía
12 (10.9%)
4 (33.3%)
4 (33.3%)
3 (25%)
1 (8.3%)
Tratamientos
IO + coito
IO + IIU
FIV
23 (20.9%)
1 (4.3%)
18 (78.2%)
4 (17.3%)

9.3 Reclasificación de diagnóstico en infertilidad inexplicable

De las pacientes en estudio, se completo la evaluación de infertilidad en nuestra institución,
incluyendo medición de hormona antimülleriana, además de realizar histeroscopía y/o
laparoscopía diagnósticas en caso de sospecha de alteraciones uterinas y/o tubo-peritoneales.

En el punto de corte de AMH 1.0 ng/ml, se reclasificaron a 45 pacientes (40.9%) con baja
reserva ovárica (Tabla 7). En el resto de las pacientes reclasificadas se identificó
endometriosis en 6 pacientes (5.4%) y factor uterino en 6 pacientes (5.4%). (Gráfica1)

Tabla 7. Reclasificación de diagnóstico en pacientes con infertilidad inexplicable
Tabla 7. Reclasificación de diagnóstico en pacientes con infertilidad inexplicable
Punto de corte AMH 1.0
Pacientes
(n=110)
Porcentaje
(%)
Baja reserva ovárica 45 40.9%
Endometriosis 6 5.4%
Factor uterino 6 5.4%

Gráfico 1. Pacientes con infertilidad inexplicable que fueron reclasificadas

Se identificaron a 80 pacientes (72.7%) que realizaron algún tipo de tratamiento en nuestro
centro. Las pacientes que realizaron procedimientos quirúrgicos, se identificaron a 11
35
pacientes (10%) con laparoscopía, y 7 pacientes (6.3%) con histeroscopía. No se encontraron
diferencias significativas entre los grupos.

En cuanto a procedimientos de reproducción asistida, realizaron inducción de ovulación más
coito programado 1 paciente (0.9%), inducción de ovulación más inseminación intrauterina
62 pacientes (56.3%) y fertilización in vitro 12 pacientes (10.9%). Se obtuvo embarazo
clínico en 22 pacientes (20%) sin encontrarse diferencias significativas entre los grupos. Los
datos se muestran en la Tabla 8.

Tabla 8. Manejo diagnóstico y terapéutico actual. Punto de corte AMH 1.0
Tabla 8. Manejo diagnóstico y terapéutico actual
Punto de corte AMH 1.0

AMH >1.0
(n=65)
AMH <1.0
(n=45)
Valor P
Realizó tratamiento 47 (72.31%) 33 (73.33%) NS
Cirugía
Laparoscopía
Histeroscopía

7 (10.76%)
7 (10.76%)

4 (8.88%)
0 (0%)

NS
NS
IO + coito 1 (1.54%) 0 (0%) NS
IO + IIU 38 (58.46%) 24 (53.33%) NS
FIV 6 (9.23%) 6 (13.33%) NS
Embarazo 13 (20%) 9 (20%) NS

9.4 Comparación según diferentes puntos de corte

Se realizó la división de la cohorte de pacientes con infertilidad inexplicable en 3 grupos,
tomando en cuenta los puntos de corte de AMH comentados en la metodología. Para el grupo
con AMH ≤1.0 ng/ml se encontraron 45 pacientes, con AMH entre 1.1-1.5 ng/ml fueron 14
pacientes, y para el grupo con AMH ≥1.51 ng/ml se encontraron 51 pacientes (Tabla 9).

Entre los 3 grupos no se observó diferencia significativa en edad de las pacientes. A su vez,
los parámetros de perfil hormonal no reportaron diferencias entre los grupos, aunque se
observó una tendencia a niveles mayores de FSH en pacientes con AMH por debajo de 1.5
ng/ml. Se observó una media menor en TSH para pacientes con AMH ≤1.0, lo cual fue
estadísticamente significativo. En cuanto a niveles séricos de AMH se observó diferencia
36
significativa en el mismo grupo, aunque esto es debido a la división de los grupos por puntos
de corte del mismo parámetro.

Tabla 9. Características generales. Comparación de 3 grupos.
Tabla 9. Características generales
Comparación de 3 grupos
AMH ≥1.51
(n=51)
AMH 1.1-1.5
(n=14)
AMH ≤1.0
(n=45)
Valor P
Edad (años) 31.82±3.12 31±2.39 32.82±2.82 NS
Menarca (años) 12.41±1.63 11.79±1.31 12.96±1.74 NS
Gestas 0.43±0.64 0.43±0.85 0.42±0.62 NS
Partos 0.06±0.24 0.07±0.27 0.07±0.25 NS
Cesáreas 0.22±0.42 0.14±0.36 0.18±0.49 NS
Abortos 0.16±0.46 0.21±0.8 0.16±0.37 NS
Embarazo ectópico 0±0 0±0 0.02±0.15 NS
Esterilidad
Primaria
Secundaria

32 (62.75%)
19 (37.25%)

10 (71.43%)
4 (28.57%)

29 (64.44%)
16 (35.56%)

NS
NS
Tiempo de infertilidad
(años) 1.37±0.49 1.29±0.47 1.36±0.48

NS
Tabaquismo 6 (11.76%) 1 (7.14%) 2 (4.44%) NS
Ocupación
Profesionista
Empleada
Hogar

15 (29.41%)
23 (45.1%)
13 (25.49%)

4 (28.57%)
8 (57.14%)
2 (14.29%)

14 (31.11%)
18 (40%)
13 (28.89%)

NS
NS
NS
FSH (mUI/ml) 5.95±1.51 7.76±1.99 7.44±4.51 NS
LH (mUI/ml) 5±2.33 5.4±1.92 4.99±2.4 NS
Estradiol (pg/ml) 43.82±24.51 32.19±10.37 58.1±55.25 NS
Prolactina (ng/ml) 20.26±8.94 26.79±17.23 20.29±10.65 NS
TSH (mUI/ml) 2±0.66 2.49±1.47 1.5±0.73 0.035
AMH (ng/ml) 2.67±1.36 1.26±0.13 0.5±0.32 <0.001

Al analizar el manejo diagnóstico y terapéutico realizado en nuestro centro, no se encontraron
diferencias significativas en ninguna variable. En cuanto a tasa de embarazo, se observó una
proporción menor en el grupo de AMH 1.1-1.5 ng/ml, aunque no hubo diferencia estadística
con respecto a los otros grupos. Los datos se muestran en la Tabla 10.

Tabla 10. Manejo diagnóstico y terapéutico actual. Comparación de 3 grupos.
Tabla 10. Manejo diagnóstico y terapéutico actual
Comparación de 3 grupos
AMH ≥1.51
(n=51)
AMH 1.1-1.5
(n=14)
AMH ≤1.0
(n=45)
Valor P
Realizó tratamiento 38 (74.51%) 9 (64.29%) 33 (73.33%) NS
Cirugía
Laparoscopía
Histeroscopía

7 (13.72%)
6 (11.76%)

0 (0%)
1 (7.14%)

4 (8.8%)
0 (0%)

NS
NS
IO + coito 1 (1.96%) 0 (0%) 0 (0%) NS
IO + IIU 29 (56.86%) 9 (64.29%) 24 (53.33%) NS
FIV 5 (9.8%) 1 (7.14%) 6 (13.33%) NS
Embarazo 12 (23.53%) 1 (7.14%) 9 (20%) NS

9.5 Análisis para establecer un punto de corte de AMH en nuestra población

Adicional a las comparaciones, se realizó un análisis tipo árbol de decisión, el cual es un
modelo utilizado para estudiar la relación entre variables que sirve para establecer un orden
predictivo de interacciones entre ellas. El modelo requiere de la selección de una variable
“meta” la cual en este caso se estableció como la presencia o ausencia de embarazo, se
agregó la variable de AMH para establecer un punto de corte en el cual dicha variable puede
llegar a predecir la presencia de embarazo en nuestra población.

Se realizó el primer análisis utilizando la población inicial de pacientes (n=613), en el cual
se incluyen pacientes de todas las edades, con todos los diagnósticos asignados. Se estableció
que una AMH mayor a 1.26 ng/ml puede predecir mayor cantidad de embarazos de manera
estadísticamente significativa, y que una edad menor de 40 años en pacientes con menos de
1.26 ng/ml predice también una mayor cantidad de embarazos (Gráfica 2).

Gráfico 2. Modelo de análisis predictivo para embarazo con población inicial.

En un segundo análisis, se realizó el mismo modelo, excluyendo a las pacientes ≥37 años, en
concordancia con lo expuesto en la literatura como edad promedio de inicio en la aceleración
de depleción folicular. Para ese análisis, se observó que una AMH por encima de 1.45 ng/ml
puede predecir mayor cantidad de embarazos, sin ser estadísticamente significativo (Gráfica
3).
39

Gráfico 3. Modelo de análisis predictivo para embarazo con pacientes <37 años

9.6 Baja reserva ovárica en pacientes con diagnóstico asignado

En las pacientes <37 años que fueron clasificadas con un diagnóstico de infertilidad
específico posterior a la evaluación en nuestro centro, se realizó el análisis de su reserva
ovárica mediante AMH, encontrando pacientes con baja reserva ovárica como diagnóstico
concomitante al ya asignado previamente. Los datos se muestran en la Tabla 11.

Tabla 11. Baja reserva ovárica en pacientes con diagnóstico asignado.
Tabla 11. Baja reserva ovárica en pacientes con diagnóstico de infertilidad asignado
AMH <1.5 AMH <1.0
Anovulación 2 (1.68%) 1 (1.22%)
Sd. ovario poliquístico 2 (1.68%) 0 (0%)
Uterino 7 (5.88%) 5 (6.1%)
Tubario 15 (12.61%) 9 (10.98%)
Endometriosis 20 (16.81%) 13 (15.85%)
Masculino 18 (15.13%) 11 (13.41%)

10. Análisis

En este estudio, la prevalencia de infertilidad inexplicable en la población inicial fue de
22.5%, lo cual concuerda con lo reportado en la literatura. En la cohorte de pacientes
clasificadas con infertilidad inexplicable, se demostró que existe disminución en la reserva
ovárica mediante la medición de hormona antimülleriana.

Se identificó una prevalencia de 40.9% de baja reserva ovárica en el grupo de estudio con un
punto de corte para AMH <1.0 ng/ml. Esto demuestra la importancia de estudiar la reserva
ovárica en toda pacienteque acude a evaluación de infertilidad. En literatura especializada
en endocrinología reproductiva e infertilidad, dicha recomendación es exclusiva de pacientes
de alto riesgo (mujeres >35 años, familiares con menopausia prematura, cirugía ovárica
previa, mala respuesta a estimulación ovárica controlada).50,51 La falta de estandarización en
las guías clínicas internacionales de incluir marcadores de reserva ovárica en el estudio básico
de la pareja infértil permite que muchas pacientes permanezcan con una subfertilidad no
diagnosticada.

Cabe destacar que en el grupo de estudio, los parámetros de perfil hormonal (FSH, LH,
estradiol, prolactina) se encontraron dentro de rangos normales. Estos datos concuerdan con
los hallazgos descritos para la etapa clínica de falla ovárica oculta en el continuum de
evolución de una insuficiencia ovárica primaria.36

En estudios de previos ya se proponía una relación entre infertilidad inexplicable y
disminución en la reserva ovárica. En el estudio de Leach et al. encontraron alteraciones
sutiles en el perfil hormonal a lo largo del ciclo menstrual en mujeres con infertilidad
inexplicable en comparación con mujeres con fertilidad comprobada. Sin embargo dicho
estudio se enfocó en el análisis de FSH, un marcador con gran variabilidad inter- e intra-
ciclo.54 Más recientemente, con uso de AMH como marcador de reserva ovárica, se publicó
un estudio en donde la prevalencia de baja reserva ovárica en infertilidad inexplicable llegaba
hasta 40% en un centro de fertilidad privado.55 A su vez, también se han realizado
comparaciones de reserva ovárica con grupos control. En el estudio de Kelly et al. se encontró
41
que las pacientes con infertilidad inexplicable tuvieron una reserva ovárica menor en
comparación con un grupo de pacientes para FIV solo con factor masculino. Sin embargo,
los niveles de AMH reportados están muy por encima de nuestros puntos de corte (2.7±1.4
ng/ml).56 Contrario a nuestros hallazgos, un estudio comparó pacientes de infertilidad
inexplicable con un grupo control compuesto por mujeres ovuladoras entre 25-40 años sin
deseos de fertilidad. No se encontraron diferencias significativas en AMH y CFA entre los
grupos. Sin embargo, cabe destacar que los niveles medios de AMH entre los grupos eran
elevados en comparación con nuestra población (5.87 vs 5.18 ng/ml respectivamente).57

Después de comprobar que utilizando el punto de corte AMH ≤1.0 ng/ml se reclasificó a un
gran porcentaje de las pacientes con infertilidad inexplicable, al realizar el análisis dividiendo
al grupo de estudio en 3 grupos de puntos de corte de AMH, observamos que no hubo
diferencias significativas tanto en manejo diagnóstico y terapéutico como en tasa de
embarazo. Sin embargo, al realizar el análisis tipo árbol de decisión incluyendo a toda la
población inicial, encontramos que con AMH >1.26 ng/ml se predice mayor cantidad de
embarazos en nuestra población. Este hallazgo apoya nuestra propuesta de extender el punto
de corte por arriba de 1.0 ng/ml para considerar a las pacientes de subfertilidad con baja
reserva ovárica. Estos hallazgos son respaldados por distintos estudios en la literatura, que
han encontrado niveles por encima del estándar internacional. 49,56,57

En adición a las pacientes con infertilidad inexplicable que identificamos con baja reserva
ovárica, logramos identificar a 12 pacientes más con otros diagnósticos (uterino y tubario).
En conjunto con estos hallazgos, logramos reclasificar a 51.8% de las pacientes inicialmente
catalogadas con infertilidad inexplicable. Además, de todas las pacientes <37 años que fueron
clasificadas con algún diagnóstico (anovulación, SOP, uterino, tubario, endometriosis,
masculino) mediante la evaluación inicial, logramos identificar a 39 pacientes con baja
reserva ovárica de acuerdo al punto de corte AMH <1.0 ng/ml y a 64 pacientes con AMH
<1.5 ng/ml. Dichas pacientes hubieran permanecido con un diagnóstico concomitante no
identificado de no haber realizado la medición de reserva ovárica. Esto fortalece nuestra
hipótesis de que incluir la medición de AMH en la evaluación básica de infertilidad nos
42
ayudará a identificar a pacientes potencialmente subfértiles, de tal forma que podamos iniciar
un manejo terapéutico dirigido desde el inicio.

Entre las fortalezas del estudio se encuentran que incluimos a una cohorte de pacientes
rigurosamente clasificadas con infertilidad inexplicable de acuerdo a la guía de estudios
básicos para evaluación de infertilidad propuestos en la literatura. A su vez, todas las
mediciones de AMH incluidas en el estudio fueron realizadas con el mismo ensayo (Ansh
Labs Ultrasensitive), lo cual proporciona menor variabilidad en los extremos del rango de
detección.

Este estudio tiene la limitación de un número reducido de pacientes disponibles para el
análisis. Aunque logramos demostrar una gran prevalencia de baja reserva ovárica en
pacientes con infertilidad inexplicable, la tasa de embarazo no fue diferente al comparar a las
pacientes en 3 grupos de punto de corte de AMH. Queda para un estudio posterior con mayor
número de pacientes analizar los resultados reproductivos de acuerdo a distintos niveles de
AMH.

11. Conclusiones

El término infertilidad inexplicable no describe un hallazgo clínico específico, sino más bien
expresa un negativo, nuestra incapacidad para identificar un diagnóstico. Queda en duda si
dicho diagnóstico en realidad existe.

La edad avanzada en la mujer ya no debe ser un parámetro para solicitar AMH. La literatura
actual recomienda solicitar marcadores de reserva ovárica solo en pacientes con factores de
riesgo para depleción folicular. Sin embargo, la alta prevalencia de baja reserva ovárica
identificada en nuestra cohorte de pacientes con infertilidad inexplicable demuestra la
importancia de incluir la medición de AMH dentro de la evaluación inicial de la pareja
infértil.

La reclasificación temprana de las pacientes con infertilidad inexplicable permitirá la
referencia oportuna a centros de fertilidad y el inicio de tratamientos acorde a su reserva
ovárica.

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Portada
Índice
1. Datos de Identificación
2. Síntesis
3. Marco Teórico
4. Justificación
5. Pregunta de Investigación 6. Hipótesis
7. Objetivos
8. Metodología
9. Resultados
10. Análisis
11. Conclusiones