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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACION HOSPITAL GENERAL DE MEXICO O.D. DR. EDUARDO LICEAGA "NEUROPATÍA PERIFÉRICA EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE MIELOMA MÚLTIPLE: PREVALENCIA, TIPO E IMPACTO EN LA CALIDAD DE VIDA." TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN: MEDICINA DE REHABILITACIÓN P R E S E N T A DRA. MADIÁN SINAÍ PERALTA CANIZALES DCM. CARLOS OMAR LÓPEZ LÓPEZ TUTOR DE TESIS CIUDAD UNIVERSITARIA, CDMX, 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 _______________________________________________ Dra. María de la Luz Montes Castillo Jefe de Servicio de Medicina de Rehabilitación, Hospital General de México O. D. Dr. Eduardo Liceaga Profesor Titular de Curso de Especialidad en Medicina de Rehabilitación _______________________________________________ DCM Omar López López Tutor de tesis Medico e Investigador adscrito al servicio de Medicina de Rehabilitación, Hospital General de México O. D. Dr. Eduardo Liceaga _______________________________________________ Dra. Madian Sinaí Peralta Canizales Medico Residente de rehabilitación 3 INDICE Introducción y Antecedentes.……………………………………………………………...4 Planteamiento del problema………………………………………………………………..8 Pregunta de investigación………………………………………………………………….8 Hipótesis……………………………………………………………………………………….8 Objetivos……………………………………………………………………………………….9 Metodología ………………………………………………………………………….............9 Variables……………………………………………………………………………………….12 Cronograma……………………………………………………………………………………14 Aspectos éticos y de bioseguridad………………………………………………………..15 Recursos………………………………………………………………………………………..15 Resultados……………………………………………………………………………………...16 Discusión………………………………………………………………………………………. 17 Conclusión……………………………………………………………………………..............19 Bibliografía……………………………………………………………………………………...20 Anexos…………………………………………………………………………………………..23 4 Título: "Neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple: Prevalencia, tipo e impacto en la calidad de vida." Introducción y antecedentes Neuropatía periférica se define como cualquier forma de daño, inflamación, o degeneración de nervio periférico, implicando que puede o no estar limitado a daño de nervio sensorial. Los pacientes pueden también presentar síntomas o signos de daño en el sistema motor, autonómico, o ambos, sin embargo, la neuropatía sensorial y el dolor neuropático son los rasgos dominantes. (1) Por otro lado, el Mieloma múltiple es una condición maligna de las células plasmáticas, que afecta cerca de 5 en 100,000 personas cada año y corresponde a alrededor del 10% de las neoplasias hematológicas malignas. (2) La neuropatía periférica basal está presente en el 10 a 37% de pacientes con mieloma múltiple, esto puede ser atribuido a comorbilidades, tratamientos previos con agentes neurotóxicos o relacionada a mieloma múltiple por sí mismo, por lo que es importante el determinar los factores de riesgo. (1) En mieloma múltiple la neuropatía periférica ha sido considerada por largo tiempo mayormente secundaria a la discrasia de células plasmáticas, como consecuencia de una compresión directa ya sea radicular o medular, por depósitos de cadenas ligeras (amiloidosis), crioglobulinemia o debido a un mecanismo autoinmune. Con el advenimiento de nuevos fármacos la neurotoxicidad iatrogénica se ha convertido en la causa principal de la neuropatía periférica. El conocimiento actual de la fisiopatología de nuevas formas de neuropatía periférica permanece aún limitado, sin embargo los mecanismos generalmente dependen de los agentes utilizados, historia de comorbilidades, la dosis, duración y exposición a tratamiento farmacológico. (2) Hasta hace 2 décadas el pronóstico de pacientes con mieloma múltiple era pobre debido al limitado número de opciones terapéuticas, sin embargo en la actualidad se dispone de nuevos fármacos (talidomida, lenalidomida, bortezomib) que constituyen la piedra angular del manejo oportuno de dicha condición. (3) Sin embargo desde el inicio de su uso clínico se ha visto claramente que la neuropatía periférica es una de los mayores efectos adversos y dosis-limitantes de la talidomida y 5 el bortezomib. La neurotoxicidad puede afectar sustancialmente la calidad de vida de los pacientes, requiriendo llevar a cabo dosis reducción, retardo e incluso suspensión prematura de un tratamiento exitoso, por lo que la detección y el manejo de la neuropatía asociada a mieloma múltiple y a su tratamiento farmacológico continúan siendo un reto. (2-3) Calidad de vida La medición de la calidad de vida relacionada con la salud es cada vez más relevante como una manera de estudiar la salud de la población y de analizar la eficacia y efectividad de las intervenciones. Desde su concepción, algunos cuestionarios como el EuroQol-5D se diseñaron como una herramienta sencilla que pudiera ser administrada en condiciones muy variadas, que facilitaran la obtención de valores de preferencia de los individuos por una serie de estados de salud, para su inclusión en estudios de diversa índole. El cuestionario EQ- 5D es un instrumento genérico de medición de la Calidad de vida con respecto a la salud que puede utilizarse tanto en individuos relativamente sanos (población general) como en grupos de pacientes con diferentes patologías. El propio individuo valora su estado de salud, primero en niveles de gravedad por dimensiones (sistema descriptivo) y luego en una escala visual analógica (EVA) de evaluación más general. Un tercer elemento es el índice de valores sociales que se obtiene para cada estado de salud generado por el instrumento. El sistema descriptivo contiene cinco dimensiones de salud (movilidad, cuidado personal, actividades cotidianas, dolor/malestar y ansiedad/depresión) y cada una de ellas tiene tres niveles de gravedad (sin problemas, algunos problemas o problemas moderados y problemas graves). En esta parte del cuestionario el individuo debe marcar el nivel de gravedad correspondiente a su estado de salud en cada una de las dimensiones, refiriéndose al mismo día que realice el cuestionario. En cada dimensión del EQ-5D, los niveles de gravedad se codifican con un 1 si la opción de respuesta es «no (tengo) problemas»; con un 2 si la opción de respuesta es «algunos o moderados problemas»; y con un 3 si la opción de respuesta es «muchos problemas». La combinación de los valores de todas las dimensiones genera números de 5 dígitos. La segunda parte del EQ-5D es una EVA vertical de 20 6 centímetros, milimetrada, que va desde 0 (peor estado de salud imaginable) a 100 (mejor estado de salud imaginable). En ella, el individuo debe marcar el punto en la línea vertical que mejor refleje la valoración de su estado de salud global en el día de hoy. El uso de la EVA proporciona una puntuación complementaria al sistema descriptivo de la autoevaluación del estado de salud del individuo (4)Cuestionarios de neuropatía periférica. El diagnóstico temprano de neuropatía ha sido una preocupación en otras enfermedades como diabetes mellitus, amiloidosis, exposición a tóxicos, etc. Se ha demostrado que la búsqueda intencionada de síntomas logra una detección mayor incluso en etapas muy tempranas de la enfermedad. (5,6,7,8,9) Por tal motivo se han realizado diferentes cuestionarios para identificar síntomas tempranos. Las ventajas de estos instrumentos de estudio o diagnóstico son: el menor costo, no son molestos, disminuyen el número de exploraciones clínicas y pueden aplicarse en distintas etapas de la enfermedad; además, la realización de cuestionarios suele incrementar la capacidad de detección de cuadros clínicos leves o incipientes y puede ser un elemento para seleccionar un subgrupo en quienes la realización del estudio neurofisiológico tenga un fundamento de mayor solidez. (10) Dentro de la gran variedad de cuestionarios existentes el DN4 el cual cuenta con una sensibilidad del 83% y una especificidad del 90% para el realizar el diagnóstico de neuropatía, fue originalmente desarrollado y validado en francés y se trata de un cuestionario que aplica el médico de forma directa. Consta de 10 preguntas: 7 relacionados con la calidad del dolor (es decir, los descriptores sensoriales del dolor) que se obtienen al interrogar al paciente, y 3 preguntas que obtienen mediante la exploración física para buscar hipoestesia o alodinia. Se considera positivo para neuropatía periférica cuando se encuentran 4 o más respuestas positivas. (10) Este cuestionario ya fue traducido y validado al español. (11) Por otro lado, el cuestionario LANSSS cuenta con una sensibilidad y especificidad del 85%. Se basa en un análisis de la descripción y la exploración de la disfunción sensorial en la cabecera del paciente. Consta de 2 segmentos, el primero está 7 relacionado con la sintomatología del dolor y cuenta con 5 preguntas; el segundo segmento corresponde a la exploración física y está integrado por 2 preguntas sobre alodinia y percepción del estímulo doloroso. Se considera que el cuestionario es positivo para neuropatía periférica cuando el paciente obtiene un puntaje ≥12. (12) Este cuestionario también ya fue validado en español y ha sido utilizado en pacientes con fibromialgia. (13) Estudios de neuroconducción. Hay tres tipos de estudios de neuroconducción (ENC) que se utilizan en la práctica clínica: motor, sensorial y respuestas tardías. Las fibras motoras se evalúan indirectamente mediante la estimulación de un nervio con la colocación de un electrodo sobre el vientre muscular de un músculo de referencia y grabando el potencial de acción de un grupo de fibras musculares que se despolariza como resultado de una corriente eléctrica aplicada al nervio periférico, este potencial se conoce como Potencial de Acción Muscular Compuesto (CMAP en inglés). Las fibras sensoriales son evaluadas por estimulación de un nervio sensorial con el electrodo de registro colocado sobre la piel inervada por el nervio de interés, este potencial es conocido como Potencial de Acción del Sensorial Nervioso (SNAP por sus siglas en ingles). La Onda F es una respuesta tardía que ayuda a valorar segmentos proximales (plexos o raíces nerviosas) colocando un electrodo en el vientre muscular y estimulando de forma antidrómica un nervio motor, se obtiene el potencial de acción de un conjunto de axones y sus fibras musculares correspondientes. Los estudios de neuroconducción han demostrado una sensibilidad y especificidad del 88% y 82% respectivamente para el diagnóstico de polineuropatías y continúa siendo el estándar de oro. (14,15,16) 8 Planteamiento del problema La neuropatía periférica es una complicación frecuente del mieloma múltiple (10-37%) que puede estar asociada a la patología o al tratamiento. Un diagnóstico temprano y la tipificación de la NP nos permitirán realizar un manejo integral del paciente. Actualmente se desconoce la prevalencia y tipo de neuropatía que presentan los pacientes con mieloma múltiple y cuál es su impacto sobre la calidad de vida. Pregunta de investigación ¿Cuál es la prevalencia y tipo de neuropatía periférica presente en pacientes con mieloma múltiple y cúal es su impacto en la calidad de vida? Justificación El mieloma múltiple corresponde al 10% de las neoplasias hematológicas malignas. Se ha observado una frecuencia del 10-37% de neuropatía periférica en este grupo de pacientes, sin embargo se desconoce cual es su impacto sobre la calidad de vida. Conocer la prevalencia y el tipo de neuropatía periférica en pacientes con mieloma múltiple, nos permitirá realizar un diagnóstico temprano y un manejo integral de los pacientes, permitiendo evaluar las repercusiones del tratamiento o de la enfermedad sobre el nervio periférico. Hipótesis Los pacientes con mieloma múltiple tendrán una prevalencia incrementada de neuropatía periférica en comparación con la población en general, (>8%), a su vez, los pacientes que presenten neuropatía periférica tendrán repercusiones sobre su la calidad de vida. 9 Objetivo general Conocer la prevalencia y tipo neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple y su impacto en la calidad de vida. Metodología Diseño Estudio transversal, observacional y descriptivo. Cálculo del tamaño de la muestra Al tratarse de un estudio de aproximación que tiene por objetivo conocer la prevalencia de neuropatía periférica en pacientes con mieloma múltiple, se ha decidido ajustar la muestra por conveniencia a 30 pacientes con la finalidad de alcanzar el número suficiente de sujetos que nos permita tener una visión general del comportamiento de las neuropatías periféricas en mieloma. El servicio de hematología reporta un porcentaje de pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple para el año 2017 del 21.7% (n=292) esto supone un total de 24.3 pacientes por mes. El presente estudio se realizará en un periodo comprendido de 2 meses (n=48.6), ahora bien, solamente el 10% de los pacientes con mieloma múltiple presentan neuropatía periférica, si aplicamos este estimado en nuestra población presuponemos que solamente 4.86 pacientes van a presentar la patología, por tal motivo hemos considerado que incluyendo 30 pacientes es suficiente para hacer una descripción global del padecimiento y alcanzar los objetivos del estudio. Pacientes Criterios de inclusión 1. Pacientes referidos del servicio de hematología con diagnóstico de mieloma múltiple con y sin tratamiento. 2. Enfermedad crónica degenerativa controlada. 3. Que acepten participar y firmen consentimiento informado. 10 Criterios de exclusión 1. Pacientes con neoplasias múltiples concomitantes. 2. Antecedente de lesiones traumáticas ajenas al padecimiento de referencia, enfermedades hereditarias o del tejido conectivo que puedan afectar el nervio periférico. 4. Antecedentes de NP previo al diagnóstico de mieloma múltiple. 5. Pacientes con antecedente de abuso de sustancias. (solventes o alcoholismo intenso en el último año) Criterios de eliminación 1. Pacientes que no toleren el estudio de neuroconducción. Métodos Se tomó en cuenta a pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple referidos del servicio de oncología en coordinación con el servicio de rehabilitación, para participar en el programa. Se les realizó una valoración inicial que incluye: 2. Valoración por médico especialista en Rehabilitación: a. Exploración física: i. Signos vitales (TA, FC, FR, Peso, Talla) ii. Examen manual muscular medido con dinamómetro de prensión. iii. Sensibilidad por territorios nerviosos. iv. Reflejos de estiramiento muscular. 3. Valoración funcional, de percepción de calidad de vida y de síntomas de neuropatía mediante:a. Cuestionario de neuropatía periférica DN4 y LANSS (ANEXO II) b. Cuestionario de calidad de vida EuroQol-5D (ANEXO III) Posteriormente se les realizó ENC de las cuatro extremidades con el equipo Xcalibur, Xltec® de 4 canales registrando con electrodo de anillos o barra de acuerdo a las técnicas convencionales (17). 11 Se realizó de forma bilateral: • Potencial de acción muscular compuesto (PAMC) de los nervios Ulnar y Tibial. • Potencial de acción sensorial nervioso (PASN) de los nervios Ulnar y Sural • Ondas F de nervios Ulnar y Tibial. Se analizarán: • Latencia, amplitud y velocidad de neuroconducción para el PAMC. • Latencia pico y amplitud para el PASN • Latencia y frecuencia de provocación para la Onda F. Se clasificaran las lesiones de acuerdo al resultado del estudio de neuroconducción en: • Daño axonal: o Amplitud de PAS y PAMC disminuida o ausente. i. Velocidad de conducción normal o ligeramente disminuida (nunca por debajo de 70% del límite inferior normal) • Desmielinización: o Velocidad de conducción disminuida o con bloqueo de conducción. o Dispersión temporal de la respuesta evocada. o Amplitud de PASN y PAMC normal o ligeramente disminuida (nunca por debajo de 80% del límite inferior normal). o Latencias pico prolongadas para el PASN y latencias distales prolongadas para PAMC o Cronodispersión, disminución en la frecuencia de evocación o ausencia de las ondas F de Ulnar y Tibial. Las neuropatías periféricas serán clasificadas de acuerdo a su topografía en los siguientes grupos: • Mono neuropatías: comprometen solamente a un tronco nervioso; • Mono neuropatías múltiples: compromiso sucesivo y asimétrico de varios troncos nerviosos. • Polineuropatías: daño distal con compromiso difuso y simétrico dependiente de la longitud del nervio. Se clasificará la lesión de acuerdo al tipo de fibra afectada en: 12 • Sensitivas. • Motoras. • Sensitivo-Motoras. Se medirá la fuerza de prensión con dinamómetro con la siguiente técnica: • El sujeto en sedestación, con la espalda y los pies adecuadamente apoyados. La posición del miembro superior: “Hombro abducido y rotado neutralmente, codo flexionado a 90°, el antebrazo en posición neutra y la muñeca entre 0 y 30 grados de extensión y entre 0° y 15° de desviación lunar. En ninguno de los casos el brazo se apoyará en superficie alguna. El dinamómetro debe ser presentado en posición vertical, y paralelo al antebrazo”. Durante la prueba, se instruirá al paciente para ejercer la fuerza máxima sobre el dinamómetro. La medición se realizará 3 veces, de las cuales se calculará la media (18-19). Variables Variable Tipo Medición Historia clínica y exploración física Edad Cuantitativa discontinua Años cumplidos al momento del estudio Género Cualitativa dicotómica Masculino Femenino Escolaridad Cuantitativa discontinua Número de años que acudió a la escuela formal Ocupación Cualitativa nominal Actividad profesional reciente Enfermedades asociadas Cualitativa nominal Enfermedades 13 acompañantes al padecimiento actual al momento de ingreso al estudio Estado civil Cualitativa nominal Estado legalmente reconocido al momento del estudio Sensibilidad Cualitativa dicotómica Normal. Anormal. Reflejos de estiramiento muscular. Cualitativa dicotómica Normal o Anormal Fuerza de prensión Cuantitativa continua Expresada en kilogramos Talla Cuantitativa continua Reportado en centímetros Peso Cuantitativa continua Kilogramos Índice de masa corporal Cuantitativa continua Kg/m2 NP por cuestionario DN4 (puntaje) LANSS (puntaje) Cualitativa dicotómica Normal o anormal Calidad de vida por cuestionario EUROQol 5D Cuantitativa discontinua De 0 a 100 puntos Quimioterapia Cuantitativa discontinua # De sesiones recibidas. Radioterapia Cuantitativa discontinua # de sesiones recibidas Fármacos Cuantitativa discontinua # de fármacos 14 Tiempo de tratamiento Cuantitativa discontinua En días Tiempo de diagnostico Cuantitativa discontinua En meses. Variables electrofisiológicas Tipo de neuropatía Cualitativa nominal Poli neuropatía Mono neuropatía Mono neuropatía múltiple Tipo de lesión Cualitativa nominal Axonal o desmielinizante. Neuropraxia o axonotmesis. Tipo de fibra afectada Cualitativa nominal Sensitiva Motora Sensitivo-motora Cronograma de actividades FECHA ACTIVIDAD Abril de 2018 Redacción del protocolo y presentación de proyecto Abril – Junio 2018 Reclutamiento de pacientes Julio Análisis de resultados y Redacción del reporte final. Análisis de resultados Se realizará estadística descriptiva para todas las variables demográficas, clínicas, cuestionarios y estudios electrofisiológicos obteniendo medias, medianas, desviaciones estándar, rangos intercuartiles, intervalos de confianza para variables continuas y proporciones para variables dicotómicas o nominales. Usamos el paquete estadístico SPSSS versión 20 para Mac. 15 Aspectos éticos y de bioseguridad El estudio conlleva riesgo mayor al mínimo ya que los sujetos serán sometidos a valoración y estudio de velocidades de neuroconducción que conlleva efectos adversos reversibles y transitorios como lo son: dolor muscular transitorio, irritación cutánea, eritema cutáneo, etc. Se incluirán a los sujetos que acepten participar y firmen una carta de consentimiento informado la cual cumple con la declaración de Helsinki y la reglamentación de investigación en salud vigente en nuestro país. Este estudio será sometido al comité de ética del hospital para su aprobación. Relevancia y expectativas El presente trabajo es un proyecto de tesis de especialidad en Medicina de Rehabilitación del cual se pretenden obtener reportes sobre la frecuencia de neuropatía periférica en pacientes con mieloma múltiple y cual es su impacto en la calidad de vida. Recursos disponibles Se cuenta con los recursos humanos, las instalaciones y el equipo para las valoraciones. Recursos Humanos: Médico residente, Coordinador de investigación, Asesor de tesis. Instalaciones: Consultorio de electro diagnóstico. Equipo: Electromiógrafos marca Xltec modelos Xcalibur y Neuromax, dinamómetro marca Camry modelo EH101, mesa de exploración, monofilamento metálico de 10g, martillo neurológico de Trommer, impresora Samsung modelo Slm-2020. Misceláneos: Hojas de papel bond, lápices, plumas, gel conductor, cinta métrica. Recursos a solicitar Ninguno. 16 Resultados Se incluyeron 12 pacientes con el diagnóstico de Mieloma Múltiple con un tiempo de diagnóstico de 30.42±38.2 meses y en tratamiento por un periodo de 29.3±37.8 meses. Del total de pacientes el 58.3% fueron hombres (n=7) con un promedio de edad de 63±7.8 años, el 66.7% con escolaridad primaria (n=8), 25% con nivel licenciatura y 8.7% secundaria (n=1). El 58.3% padece de diabetes (n=7), 25% hipertensión arterial y 8.3% de insuficiencia renal crónica (n=1) (ANEXO VI, tabla 1). Solamente 5 pacientes (41.7%) habían recibido tratamiento a base de quimioterapia y radioterapia, todos se encuentran en tratamiento con Talidomida y 6 (50%) con dexametasona. El 66.7% (n=8) se encontraron en tratamiento con metformina y el 33.3% con pregabalina (n=4). Prevalencia y tipo de neuropatía periférica en pacientes con Mieloma Múltiple Mediante exploración física se encontró que todos los pacientes tenían alteraciones de la sensibilidad y los reflejos. Además, se buscó la presencia de neuropatía periférica mediante los cuestionarios DN4 y LANSS siendo positivos para neuropatía 9 pacientes (75%) mediante el DN4 y 3 pacientes (25%) mediante el LANSS, con un puntaje promedio de 8.42±5.8 puntos para el DN4 y de 5±3.8 puntos para el LANSS. A todos los pacientes se les diagnosticó neuropatía periférica mediante estudio de neuroconducciónsiendo las más frecuente la polineuropatía sensitivo motora (75%; n=9), seguida por la neuropatía motora incipiente (6.7%; n=2) y por último la neuropatía sensorial (8.3%;n=1), todas con lesión del tipo de la degeneración axonal. (Anexo VII, Tabla 2) Alteraciones de la calidad de vida A todos los pacientes se les aplico el EUROQL para medir su calidad de vida encontrando que el 58.3% (n=7) tenían problemas para la movilidad, 25% (n=3) dificultades para el autocuidado, 58.3% en actividades de la vida diaria, 58.3% con malestar o dolor (n=7) y 25% con ansiedad y depresión (n=3). Relación entre síntomas neuropáticos y calidad de vida 17 Se buscó la relación entre la presencia de síntomas de neuropatía reflejados en los puntajes de los cuestionarios LANSS y DN4 y su efecto en los diferentes rubros del cuestionario del EUROQL sin encontrar diferencias estadísticamente significativas. Por último realizamos una correlación de Spearman entre los puntajes de los cuestionarios y la escala visual análoga de autovaloración del estado de salud del EUROQL sin encontrar correlaciones estadísticamente significativas (Estado de salud/DN4 r=-0.432, p=0.930 ; Estado de salud/LANSS r=-0.234, p=0.463) (Anexo IX tabla 3) Discusión La caracterización de la neuropatía periférica en pacientes con mieloma múltiple continúa siendo un reto en la practica clínica, debido al amplio espectro clínico de la patología y la afección multisistémica. Con base a la literatura se considera a la neuropatía periférica una complicación frecuentemente asociada al diagnóstico de mieloma múltiple, en relación con la patología de base y al tratamiento farmacológico de la misma. En nuestro estudio buscamos identificar la frecuencia de la neuropatía periférica en mieloma, clasificar el tipo de neuropatía mas prevalente y factores asociados a la misma. Si bien se trata de un estudio preliminar, se encontraron datos que aportan información de importancia para el establecimiento de las características de la neuropatía en este grupo de pacientes. Neuropatía por clínica En este reporte preliminar encontramos una alta frecuencia de alteraciones clínicas compatibles con neuropatía periférica en pacientes con mieloma múltiple. Todos los pacientes presentaban alteraciones en la sensibilidad y los reflejos de estiramiento muscular además de resultar positivos en los cuestionarios DN4 (75%) y LANSS (25%) estos mismos hallazgos ya habían sido reportados previamente donde se encontró neuropatía moderada medida mediante el cuestionario Neuropathy Score así como la presencia de dolor neuropático identificada con el cuestionario DN4. Demostrando una asociación entre las manifestaciones clinicas (síntomas medidos por cuestionarios y signos clínicos) y la presencia de neuropatía. (20) (ANEXO IX, grafica 1). 18 Neuropatía periférica mediante estudio de neuroconducción Es altamente relevante la frecuencia incrementada de pacientes con ENC positivo para NP en nuestro grupo de estudio, ya que encontramos que el 100% de la muestra presentaba polineuropatía. Estos valores van más allá de lo reportado por otros autores, a pesar de la NP en el paciente con mieloma múltiple es variable (20-21). La concordancia más importante encontrada en este estudio fue el tipo de polineuropatía y el tipo de lesión, siendo la más frecuente la PNP S-M con lesión del tipo de la degeneración axonal que ya ha sido reportada previamente (21) (ANEXO X, grafica 2). Características del paciente con MM + NP Se encontró que los pacientes incluidos en el presente trabajo contaban con una edad promedio de 63±7.8 años, en contraste con otros estudios donde la edad promedia de los pacientes incluidos es menor, evidenciándose al igual que en otros reportes mayor presencia de la enfermedad en pacientes de género masculino (58.3%) (21). Con resultados semejantes con respecto a comorbilidades asociadas encontradas en nuestro estudio: 58.3% padece de diabetes , 25% hipertensión arterial y 8.3% de insuficiencia renal crónica, siendo la comorbilidad mas frecuentemente asociada la diabetes mellitus, sin poder establecer si la presencia de neuropatía obedece a la patología de base o a la presencia de comorbilidades asociadas, o si en un primer momento el paciente padece neuropatía subclínica previa al diagnóstico de mieloma múltiple que pudo haber presentado exacerbación en síntomas o severidad posterior a la instauración de la enfermedad. Asociación con manejo farmacológico En cuanto a la asociación a manejo farmacológico se encontró que solo 5 pacientes (41.7%) habían recibido tratamiento a base de quimioterapia y radioterapia, todos se encuentran en tratamiento con Talidomida y 6 (50%) con dexametasona, reafirmando lo descrito en la literatura que establece una relación entre el manejo farmacológico con agentes quimioterápicos derivados de platino, esteroides, vincristina, talidomida, bortezomib y la presencia de neuropatía periférica, así como la exacerbación de los síntomas y la severidad de la misma posterior a manejo farmacológico, de forma particular existe una relación entre el manejo con talidomida a través del tiempo en el 19 desarrollo de la neuropatía periférica, estableciéndose como factores de riesgo para neuropatía periférica el manejo con talidomida durante un periodo mayor o igual a 72 meses con una dosis de 200mg dia, difiriendo con lo observado en nuestro estudio encontrando que todos los pacientes incluidos reciben tratamiento con talidomida por un periodo de en promedio 29.3 meses. (2) Calidad de vida con respecto a la salud En cuanto a la calidad de vida en pacientes con MM+NP la información disponible es escasa, lo que hace necesario ampliar este campo de investigación, sin embargo, en este trabajo encontramos que los paciente son MM+NP presentaban problemas para la movilidad (58.3%), para realizar actividades de la vida diaria (58.3%), malestar o dolor (58.3) y en menor proporción dificultades para el autocuidado (25%), así como síntomas de ansiedad y depresión (25%).(Anexo XI, grafica 3). Sin encontrar correlación entre los puntajes de los cuestionarios LANSS/DN4 y la percepción del estado de salud medida mediante el EUROQL. Estos datos difieren a lo reportado previamente por otros autores quienes han encontrado una relación entre la presencia de síntomas neuropáticos y disminución funcional, cuyo concepto no es igual a calidad de vida(22). Cabe señalar, que al contar con un tamaño de muestra tan pequeño no nos es posible hacer las asociaciones entre NP y la calidad de vida, sin embargo, la frecuencia incrementa de limitaciones en las diferentes esferas evaluadas por el EUROQL nos da un panorama general sobre el impacto de esta complicación de la enfermedad o el tratamiento sobre la calidad de vida. Conclusión A pesar de ser un análisis preliminar de un estudio con mayor alcance, podemos observar que el paciente con MM tiene una frecuencia incrementada de NP la cual es bien diagnosticada mediante evaluaciones clínicas (EF y cuestionarios) y corroborada mediante ENC. El impacto de la NP en la calidad de vida de pacientes con MM es un área que requiere de mayor estudio y para lograr hacer asociaciones requerimos ampliar el número de pacientes y dar un seguimiento a largo plazo. 20 Referencias: 1. 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Bouhassira D, Attal N, Alchaar H, Boureau F, Brochet B, Bruxelle J, Cunin G, Fermanian J, Ginies P, Grun-Overdyking A, Jafari-Schluep H, Lantéri-Minet L, Laurent B, Mick G, Serrie A, Valade D, Vicaut E. Comparison of pain syndromes associated with nervous or somatic lesions and development of a new Neuropathic pain diagnostic questionnaire (DN4). Pain 2005, 114:29-36 11. Perez C, Galvez R, Huelbes S, Insausti J, Bouhassira D, Díaz S, Rejas J. Validity and reliability of the Spanish version of the DN4 (Douleur Neuropathique 4 questions) questionnaire for differential diagnosis of pain syndromes associated to a neuropathic or somatic component. HQLO 2007, 5:66 12. Bennett M. The LANSS Pain Scale. The Leeds assessment of neuropathic symtoms and signs. Rev Soc Esp Dolor 2002; 9: 74-87. 13. Martínez-Lavin M1, López S, Medina M, Nava A. Use of the leeds assessment of neuropathic symptoms and signs questionnaire in patients with fibromyalgia. Semin Arthritis Rheum. 2003 Jun;32(6):407-11. 14. 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Truini, An observational study assessing peripheral neuropathy related to multiple myeloma, Neurol Sci,, Italia 2016; online. 21. P. Malhotra , P. Choudhary , V. Lal , N. Varma , V. Suri & S. Varma , Prevalence of peripheral neuropathy in multiple myeloma at initial diagnosis, Leukemia & Lymphoma, November 2011; 52(11): 2135–2138. 22. K. Jordan, I. Proskorovsky, P. Lewis, J. Ishak K. Payne, N. Lordan C. Kyriakou, C. Williams, S. Peters, F. Davies, Effect of general symptom level, specific adverse events,treatment patterns, and patient characteristics on health-related quality of life in patients with multiple myeloma: results of a European, multicenter cohort study; Support Care Cancer (2014) 22:417–426 23 ANEXOS Anexo I EXPLORACIÓN FÍSICA NEUROLÓGICA. Exploración con monofilamento de 10gr. Técnica: Para esta exploración es importante que el paciente tenga el segmento a explorar (pie o mano) apoyado en una superficie firme. El monofilamento se debe probar en el dorso del dedo pulgar del examinador (4-6 aplicaciones perpendiculares sobre la piel). El filamento se aplica entonces en las zonas a explorar por territorios nerviosos. Cuando este se dobla, se ha aplicado la fuerza de 10gr. El paciente con los ojos cerrados debe responder sí, cuando siente el filamento. Localización del monofilamento por territorio nervioso: MANO: • Nervio mediano: pulpejo del dedo pulgar. • Nervio Ulnar: pulpejo del dedo meñique. • Nervio Radial: dorso del dedo pulgar entre la articulación IFP y la uña. PIE: • Nervio Sural: borde lateral del pie. • Nervio peroneo cutáneo superficial: Dorso del pie. • Nervio safeno: Maléolo medial. • Nervio peroneo profundo: espacio interdigital del 1er y 2º ortejos. • Rama plantar medial del nervio tibial: Pulpejo del primer ortejo • Rama plantar lateral del nervio tibial: Pulpejo del 5º ortejo. 24 La sensibilidad con el monofilamento se va a calificar como: 1. Normal: 8 de 10 respuestas correctas. 2. Disminuida: 1-7 respuestas correctas. 3. Ausente: no hay respuestas correctas o no percibe el monofilamento. 25 Anexo II CUESTIO NARIO DE NEUROPATíA PERIFÉRICA INICIALES: NÚMERO : 11"" c~ch" i,'n rl ei il ..... 1l .>do.- EDAD : H M FECHA: DIAGNÓSTICO PRINCIPAL : DIAG NOSTICO sí I I TIPO DE DE NEUROPATíA: NO NE UROPATíA: ESCOLARIDAD : TELÉFONO: I ¿Tie ne a lguno de los s iguientes s íntomas? Califique del O.J I 10 (O = . usente, 10= muy ~evero) ~ eg úll l a intemidad de ~u s ~intomas . Sen sitivos U, o .u: u ,tvod~1 inv~"tir." " nT ,. Quema zón O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 DN ~-l / 'i<l - l 2. Se nsac ión de fr ia doloroso O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 DN1-2 3. Desca rgas eléctricas O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 r~ NS I - 1 /L'\NS- '1 / Il M,-:I/ NI¡ -t. 4. Hormigueo O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 LA"" -l / !)N1-4¡ NQ ~ 5 . Punza das o pinc hazos , O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 MN SI -5/ ' '.NS- I I NQ 3' DK4 5 • 6 . Entumecimiento O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 MN SI -l / DN4- 6 'NO 4 ' 7 . Escolar o comelón O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 LA¡" , -l /!)!q - , " 8 . Aumento o cam bio en la MN ~H , '/ L\NS- sens ibilidad O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 3.5 ,1 D'i4 8,9.10 / N!,! -U 9. Do lor O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 MN~hl , ~i NQ-~ Motores 10. Debilida d O 1 2 3 4 5 G 7 8 9 10 MNSI - lII,1 Nl!-i 11. Ot ros síntomas (fa vor de N(,! -13 especifi ca r abajo) O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 26 l . En caso de haber respond ido afirma tivamente a alguno de los síntomas (sens it ivo, do lor o deb il idad) favor de marcar sobre ca da f igura los sit ios afectados DOLOR SENSITIVO 0:1' 0 • • - - • • Estos síntomas ¿interfieren con alguna de las sigu ientes act ividades? DEBILIDAD 0 • • - • V,o e""l",i\l'O ,l el c;¡ li riq ue !.lel O ..lIto (o = <lu*!lle, 10= I !l U~· ~ev lo' !Ul ~ e)(ú llld i ll l e ll~iu.HJ UI' ~u~ ~ í lllullld~ . Invil<tl ador 12. Ca minar O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 ~~~l-1 2.131 N - lo!, 13. Estar de pie O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Nrpr. 14. Sent arse O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 NQ-16 15. Dormir O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 MNSl-1 1/ NQ-17 16. Actividades de la vida diar ia O 1 2 3 4 S 6 7 8 9 10 NQ-1 8 17. Vest irse O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 NQ-19 18 Ba ñarse O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 NQ-?O 19. Trabajar O 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 NQ-? 1 ¿En la últ ima semana ha presentado alguna de las siguientes U:;o c>ch-J,illo del molestias en la piel? inve.tigndor 20. Manchas Si No lA~S· l 21. Resequedad Si No MNSI- l~ 22 . Ulceras o HeridasSi No MN'i I-3 23. Dolor al roce. si No lA ~ S·6 ¿Requirió ayuda para reso lve r el cuestiona rio? si No 27 Anexo III CUESTIONARIO EQ5D lv1ar 'luL: L:on una erLIL com o 1.:"la !&ll<l allnmll.:iün I.:n l.:ad'1 sl.:L:eiün (llle {k"eriba mej or su estado de ~alud en el dia de hoy. Movilidad No tengo problemas para caminar Tengo algunos problemas para caminar Tengo que estar en la cama Cuidado-Personal No tengo problemas con el cuidado personal Tengo algunos problemas para lavarme o vestirme solo Soy incapaz de lavarme o vestirme solo Activ idades de Todos los Días (ej, trabajar, estudiar, hacer tareas domésticas, actividades famifiares o realizadas durante el tiempo libre) No tengo problemas para realizar mis actividades de todos los dias Tengo algunos problemas para realizar mis actividades D D D D D D D de todos los días O Soy incapaz de rea liza r mis actividades de lodos los días O Dolor/Malestar No tengo dolor ni malestar Tengo moderado dolor o malestar Tengo mucho dolor o malestar Ansiedad/Depresión No estoy ansioso/a ni deprimidola Estoy moderadamente ansioso/a o deprimidola Estoy muy ansiosofa o deprimido/a D D D D D D 28 I ayudar a la gente a describir lo bueno o malo que es ~u do de salud, hemos dibuj ado una e~cala parecid.. ... a un lómetro en el cual se marca con un 100 el mejor estado alud que pueda imaginarse, y con un O el peor estado de d que pueda imag inarse. favor, dibuj e Ulla línea desde el cuadro que dice "su do de salud hoy," hasta el PUllto en la escala que, en su tión, indique lo bueno o ma lo que es su estado de sa lud 1 dia de hoy. Su estado de salud hov Mejor e~tarlr de salud imaginable 100 9 o 8 o 6 o .'i (1 -, o ; o , o o o Peor estado de salud illl flgill flhl" 29 Anexo IV TABLA DE RECOLECCIÓN DE DATOS Fecha: Número: Iniciales: Edad: Genero H M Escolaridad: Ocupación Estado Civil Signos vitales Peso Talla IMC Comorbilidades Puntaje Cuestionario Tiempo de diagnostico LANSS DN 4 Tiempo de tratamiento EUROQol 5D Tratamiento Fuerza de prensión (kg) Derecha Izquierda Fármaco Sesiones Fármaco Dosis Sensibilidad Normal Anormal Reflejos Normal Anormal Tipo de neuropatía Tipo de lesión 30 ANEXO V HOJA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO México, D.F. _____ de _________ 20 ______. Estimado paciente: Los médicos que lo atienden han considerado que usted puede participar en el proyecto titulado "Neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple: Frecuencia , tipo e impacto en la calidad de vida." Lo invitamos a éste estudio en el que se van a incluir 30 pacientes con Diagnóstico de Mieloma Múltiple tratados en el servicio de Hematología de este hospital. Si usted acepta participar, será atendido en su consulta habitual y además responderá de forma independiente un cuestionario sobre enfermedad de los nervios de sus brazos y piernas, que le será proporcionado el día de su consulta, posteriormente se le hará una exploración física para saber como funcionan sus nervios, que incluye exploración de la sensibilidad con un hilo de plástico (monofilamento) que serán colocados en lugares estratégicos de sus manos y pies y de sus reflejos musculares en brazos y piernas. Además se le realizará una prueba de fuerza de sus manos con un aparato llamado dinamómetro. Al final se le realizará un estudio que consiste en la colocación de electrodos metálicos sobre la piel de los brazos y piernas, se le aplicará un “toque” eléctrico para estimular los nervios y saber si hay alteraciones en la forma como pasa el estimulo. 1/3 31 “Neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple del HGM: Frecuencia, tipo y factores asociados” Este estudio NO le deja ninguna complicación y le provoca de mínimas a moderadas molestias, asociadas al “toque” eléctrico. No hay riesgo de descarga eléctrica ni de lesiones asociadas a este procedimiento. Al finalizar el estudio usted podrá realizar sus actividades de forma habitual. Este estudio nos permitirá conocer la forma en la que conducen sus nervios de piernas y brazos para determinar si están saludables. Los beneficios que usted obtendrá al ingresar a este protocolo son: en caso de resultar positivo en el estudio, nos permitirá llevar un control y conocer si el tratamiento que está recibiendo para el manejo del mieloma múltiple está afectando sus nervios y su calidad de vida. El manejo de los datos es anónimo y se mantendrá así en todos los trabajos resultantes, además de contar con el derecho de recibir información de los resultados de dicho estudio y las conclusiones obtenidas de las observaciones. Su participación es totalmente libre y voluntaria, en caso de no aceptar participar continuará recibiendo sus consultas habituales en el servicio de Rehabilitación y Hematología sin ninguna implicación en su manejo. En el caso de que usted acepte, la o las consultas en Rehabilitación y el estudio electrofisiológico no tendrán ningún costo. Si tiene cualquier duda puede hacerla en cualquier momento al Dr. Carlos Omar López López al teléfono 55346828 o la Dra. Ma. De la Luz Montes Castillo al teléfono 27892000 extensión 1324 y 1325 . En caso de dudas relacionadas a la protección de participantes en proyectos de investigación podrá comunicarse con la Dra. Maria del Carmen Dubont Peniche Presidenta del Comité de Ética en Investigación al teléfono 55646586 extensión 1164. 2/3 32 “Neuropatía periférica en pacientes con diagnóstico de mieloma múltiple del HGM: Frecuencia, tipo y factores asociados” ACEPTO PARTICIPAR __________________________________________ _______________________ ____________ INICIALES FIRMA FECHA DOMICILIO: _______________________________________________________________________________ INICIALES Y FIRMA DE TESTIGO I: ___________________________________________________________ DOMICILIO: _______________________________________________________________________________ RELACIÓN CON EN PACIENTE: ______________________________________________________________ INICIALES Y FIRMA DE TESTIGO II : ___________________________________________________________ DOMICILIO: _______________________________________________________________________________ RELACIÓN CON EN PACIENTE: ______________________________________________________________ _____________________________________ ________________________ ______________ NOMBRE COMPLETO DEL INVESTIGADOR FIRMA FECHA QUE REALIZA EL CONSENTIMIENTO INFORMADO. 3/3 33 ANEXO VI Variable N=12 Edad años, media (DE) 63 (7.8) Genero (%) • Masculino • Femenino 5 (41.7) 7 (58.3) Escolaridad (%) • Primaria • Secundaria • Licenciatura 8 (66.7) 3 (25) 1 (8.3) Ocupación (%) • Ama de casa • Carpintero • Chofer • Odontólogo • Soldador • Comerciante • Jubilado 6 (50) 1 (8.3) 1 (8.3) 1 (8.3) 1 (8.3) 1 (8.3) 1 (8.3) Comorbilidades (%) • Diabetes • Hipertensión • Insuficiencia renal • Artritis reumatoide 7 (58.3) 3 (25%) 1 (8.3) 1 (8.3) Tiempo de diagnóstico meses, media (DE) 30.4 (38.2) Tiempo de tratamiento meses, media (DE) 29.3 (37.8) Tratamientos (%) • Quimioteripia 5 (41.7) 5 (41.7) 34 • Radioterapia • Talidomida • Dexametasona • Metformina 12 (100) 6 (50) 8 (66.7) Tabla 1. Variables sociodemográficas ANEXO VII Variable N=12 Exploración física (%) • Reflejos anormales • Sensibilidad anormal 12 (100) 12 (100) Neuropatíapor cuestionarios (%) • DN4 • LANSS 9 (75) 3 (25) Neuropatía por estudio de Neuroconducción (%) 12 (100) Tipo de neuropatía periférica (%) • Motora incipiente • Sensitiva • Sensitiva-Motora 2 (6.7) 1 (8.3) 9 (75) Tipo de lesión (%) • Degeneración axonal 12 (100) Tabla 2. Frecuencia de neuropatía periférica por clínica y Estudios de neuroconducción 35 ANEXO VIII Variable Global (N=12) DN4 + (n=9) DN4 - (n=3) P LANSS+ (n=3) LANSS- (n=9) P Alteraciones en el EUROQL (+) (%) Movilidad 7 (58.3) 6 (66.6) 1 (33.3) 0.31 2 (66.6) 5 (55.5) 0.69 Autocuidado 3 (25) 2 (22.2) 1 (33.3) 0.70 1 (33.3) 2 (22.2) 1.00 Actividades cotidianas 7 (58.3) 6 (66.6) 1 (33.3) 0.31 2 (66.6) 5 (55.5) 6.79 Dolor-Malestar 7 (58.3) 6 (66.6) 1 (33.3) 0.31 2 (66.6) 5 (55.5) 6.79 Ansiedad- Depresión 3 (25) 2 (22.2) 1 (33.3) 0.70 1 (33.3) 2 (22.2) 1.00 Tabla 3: Relación entre síntomas neuropáticos y efecto sobre calidad de vida de acuerdo al EUROQL (Se muestran las frecuencias absolutas y entre paréntesis las frecuencias relativas) . 36 ANEXO IX Grafica 1. Diagnóstico de neuropatía por exploración física (EF), cuestionario DSM4 (DSM4), cuestionario de LANSS (LANSS), velocidades de neuro conducción (VNC) ANEXO X Grafica 2. Tipo de neuropatía: sensitivo motora (SM), neuropatía motora incipiente (NMI), neuropatía sensitiva (NS). 37 ANEXO XI Grafica 3. Cuestionario EUROQL: Dificultad en movilidad, dificultad en actividades de autocuidado, dificultad en actividades de la vida diaria (AVD), presencia de dolor ( dolor), presencia de síntomas de ansiedad o depresión (A-D). Portada Índice Introducción Planteamiento del Problema Pregunta de Investigación Justificación Hipótesis Objetivo Metodología Resultados Discusión Conclusión Referencias Anexos
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