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" UNIVERSIDAD NACIONAL AUTóNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL GENERAL DE MEXICO O. D. NEVO DISPLA5ICO. ANÁLISIS CUNICO-PATOLóGICO EN EL SERVICIO DE DERMATOPATOLOGrA DEL HOSPITAL GENERAL DE MtxICO, O. D. EXPERIENCIA DE 34 MOS TESIS DE POSGRADO _,¡.J PARA OBTENER EL TITULO DE: ESPECIAlISTA ASESORA DE TESIS: DRA. PATRICIA MERCADILLO P~REZ MÉXICO D.F. 2009 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Dr. Francisco González Martínez Director de Enseñanza Hospital General de México O. D. Dra. Patricia Mercadillo Pérez Directora de Tesis Profesor Titular del Curso Universitario de Especialización en Dermatopatología Jefe del Servicio de Dermatopatología Hospital General de México O. D. DEDICATORIAS: A MI ESPOSO JOSÉ MANUEL Con todo mi amor por su apoyo incondicional para la realización de este curso. A MIS PADRES SERVANDO † Y MARIA DE LA CRUZ Por haberme dado la vida y todo su amor Y por su persistencia en mi formación A MIS HIJOS DAVID Y ANDREA Por brindarme gran parte de su tiempo para mi realización profesional A MIS AMIGOS Y COMPAÑEROS: LUIS, LULÚ, XOCHITL, GABRIEL Y NAYELI Por impulsarme y crear un ambiente agradable de trabajo ya que sin ellos no hubiera sido posible mantener el entusiasmo por el curso. AGRADECIMIENTOS: A MI MAESTRA DRA. PATRICIA MERCADILLO PÉREZ. Por haberme aceptado en su curso y por sus enseñanzas a través del mismo y ser para mi un ejemplo a seguir en la Dermatopatología. AL DR. LUIS MIGUEL MORENO LÓPEZ Por ser una gran persona, digno de admirar, dedicar su tiempo y compartir sus conocimientos y su amistad para conmigo. A LA DRA. MA. DE LOURDES MORALES. Con gran admiración por su constancia, inteligencia, lealtad y tenacidad en todas sus actividades y por haber sido una excelente compañera de curso. A TODO EL PERSONAL DEL SERVICIO DE DERMATOPATOLOGÍA Por crear un ambiente agradable de trabajo y colaborar al funcionamiento del Servicio RESUMEN MARCO TEÓRICO. Los nevos displásicos son lesiones melanocíticas de la piel que se definen por clínica y por histología. Se presentan en individuos con historia personal y familiar de melanoma y también de forma esporádica. Son lesiones mayores de 5mm de diámetro, asimétricas, con bordes irregulares y variaciones en el color. En la histopatología presenta características arquitecturales como son la proliferación melanocítica lentiginosa, nidos de células névicas en la unión que varían en forma, tamaño y localización, falta de cohesión entre las células, extensión lateral y fusión entre ellos formando “puentes”. Las células pueden ser fusiformes o epiteliodes, con atipia nuclear discontínua, con agrandamiento de los gránulos de melanina y su citoplasma puede ser con melanina fina y granular o ser un citoplasma claro. En general hay una respuesta del huésped con infiltrado inflamatorio, fibroplasia concéntrica o lamelar y vascularidad prominente. Su epidemiología exacta se desconoce ya que no existen criterios clínicos ni histológicos absolutos para definirlo. En la población general se presenta en hasta el 17% sin mostrar predilección por género y puede ocurrir a cualquier edad, aunque cuando hay antecedente de melanoma maligno o nevos displásicos ocurre a edades más tempranas. Su patogenia se desconoce y se han encontrado alteraciones afines con el melanoma maligno. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. ¿Cuál es la frecuencia de presentación, hallazgos clínicos, histopatológicos y la correlación clínico - patológica del nevo displásico en el servicio de ¿Dermatopatología del Hospital General de México O. D? OBJETIVOS. Conocer la frecuencia, características clínicas e histopatológicas y la correlación clínico – patológica del nevo displásico en el servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. MATERIAL Y MÉTODOS. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo. Se revisaron los archivos de los reportes y laminillas del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. del periodo comprendido de enero de 1975 a diciembre del 2008. RESULTADOS. Se revisaron 37 casos con diagnóstico histopatológico de nevo displásico; 23 correspondieron a mujeres y 14 a hombres con un rango de edad de 4 a 67 años, con una edad media de 33.0 años. En 28 pacientes el diagnóstico de envío fue de nevo displásico con lo cual se estableció una correlación clínico – patológica del 75.6%. Hubo 3 pacientes con varios nevos, 2 hermanos con nevos displásicos y una paciente con melanoma maligno diagnosticado al mismo tiempo. DISCUSIÓN. Los hallazgos clínicos e histopatológicos se correlacionaron en su mayoría con la literatura. La correlación clínico – patológica establecida fue del 75.6% alta para lo reportado en la literatura. CONCLUSIONES. Existe falta de uniformidad en los hallazgos histopatológicos lo que no permite realizar criterios precisos y absolutos, sin embargo, la atipia en la arquitectura, en la citología y la respuesta del huésped son características histológicas esenciales para reconocer al nevo displásico, aunado a las características clínicas de una lesión melanocítica mayor de 5mm, asimétrica, de bordes irregulares y variabilidad en el color. ÍNDICE CAPÍTULO 1 MARCO TEÓRICO Introducción………………………………………………………………………………. Definición..……………………………………………..………………………………… Historia……………………………………………………………………………………. Epidemiología………………………………………..…………………………………… Patogenia………………………...……………………………………………………….. Características clínicas………………………………………………………………….. Características histopatológicas…………………………..…………………………… Correlación clínico-patológica…………..……………………………………………… CAPÍTULO 2 DESARROLLO DEL ESTUDIO Justificación……………………………………………………………………………….. Planteamiento del problema……………………………………………………………. Objetivos………………………………………………………………………………….. Material y métodos………………………………………………………………………. Consideraciones éticas………………………………………………………………….. CAPÍTULO 3 RESULTADOS Datos generales………………………………………………………………………….. Datos clínicos de las lesiones………………………………………………………….. Datos histopatológicos………………………………………………………………….. CAPÍTULO 4 DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES Discusión………………………………………………………………………………….. Conclusiones……………………………………………………………………………… CAPÍTULO 5 ANEXO Hoja de recolección de datos………………………………………………………….. REFERENCIAS………………………………………………………………………….. 1 1 2 2 3 6 7 10 12 12 13 13 15 16 16 23 36 39 40 41 Capítulo 1 MARCO TEÓRICO INTRODUCCIÓN. Los nevos displásicos son lesiones melanocíticas de la piel que se definen por clínica y por histología desde que el concepto fue descrito. Se presentan en individuos con historia personal y familiar de melanoma y también de forma esporádica. Estos nevos tienen ciertas características clínicas e histológicas en común con melanoma, aunque su relación es compleja. La descripción de este nevo proporciona una oportunidad para identificar individuos con alto riesgo de desarrollarmelanoma y un modelo para estudiar la tumorigénesis en humanos. El nevo melanocítico displásico (NMD) probablemente representa una proliferación atípica con algún potencial para progresar a melanoma maligno. A pesar de la considerable controversia acerca del nevo displásico, ha habido un consenso general de que esta lesión es importante en la patogénesis de al menos un subgrupo de melanomas, pero se necesita mucho más para aclarar su naturaleza y su significado particularmente fuera del contexto de melanoma maligno familiar.1, 3, 5-7 Dada la existencia de diferencias en los criterios para su clasificación se han llevado a cabo dos conferencias de consenso por el Instituto Nacional de la Salud de los Estados Unidos; el primero en 1984 en donde se determinó que los criterios histológicos que definían las lesiones era principalmente la arquitectura del nevo. Sin embargo debido a que aun existía controversia se realizó una segunda conferencia en 1992 en la cual se definió al síndrome del nevo displásico como la presencia de melanoma en uno o más familiares en primer o segundo grado y también a la presencia de un gran número de nevos (más de 50), algunos de ellos con características histológicas distintivas. De la misma manera se determinó que los individuos que presentan un nevo displásico fuera del contexto familiar presentaban un riesgo mayor de melanoma más que la población general. Se recomendó considerar las características clínicas y las características microscópicas arquitecturales y citológicas para definir esta lesión.1, 16 DEFINICIÓN El nevo melanocítico displásico (NMD) es un tumor melanocítico adquirido que clínicamente suele presentar aspecto irregular, un tamaño variable habitualmente mayor de 5mm y variación en el color, localizándose principalmente en la espalda, el pecho y los brazos, y se caracteriza por atipia estructural y citológica observada en el examen histológico. Son importantes porque se consideran potenciales precursores histogénicos del melanoma y marcadores de un aumento del riesgo de desarrollar melanoma.1, 2, 5 El fenotipo del nevo displásico se ha definido por la presencia de muchos nevos (más de 50), con un tamaño variable con frecuencia mayores de 5 mm, su color habitualmente es variable con diferentes tonos de color café y sus márgenes son irregulares o poco definidos.2 2 El nevo melanocítico displásico puede ser solitario o múltiple. En la población general puede aparecer de forma esporádica sin antecedentes familiares de melanoma, o de forma familiar en pacientes con antecedentes de nevos displásicos o melanoma en su familia. Los nevos melanocíticos displásicos suelen aparecer desde la adolescencia y en adultos jóvenes, mientras que los pacientes con antecedentes familiares de nevo displásico y/o melanoma suelen tener lesiones atípicas ya al final de la segunda década de la vida.2, 5, 7 HI STORIA Estos nevos se describieron inicialmente en el contexto de las familias con tendencia a padecer melanomas y posteriormente en individuos ajenos a estas familias. Sir William Norris en 1820 proporcionó los primeros datos de casos de melanoma maligno familiar y notó que los pacientes en estas familias tenían múltiples nevos además de melanoma maligno. En 1974 Munro describió las características macroscópicas y microscópicas del nevo melanocítico displásico. El significado de estos nevos se apreció hasta 1978 por Clark quien hizo la primera descripción clínico – patológica de una entidad asociada al incremento de riesgo de melanoma, quien reportó personas con fenotipo de múltiples nevos grandes y atípicos en familias propensas a melanoma maligno y se designó como síndrome del nevo B-K recibiendo las iniciales de los apellidos de las dos familias en quienes se describieron inicialmente; Clark fue el primero en acuñar el término displásico y más tarde le llamo síndrome del nevo displásico. Luego se reportaron personas sin historia familiar de melanoma por Elder en 1980 y le llamo nevo melanocítico displásico esporádico. En ese mismo año Greene y colaboradores aplicaron el termino nevo displásico enfatizando en las características clínicas, arquitecturales y citológicas. En 1983 Lynch y colaboradores describieron una asociación familiar y aplicaron el término “síndrome de melanoma y múltiples nevos displásicos familiares”.2, 3, 5, 15, 16 EPIDEMIOLOGÍA Las estimaciones sobre la incidencia del nevo melanocítico displásico son muy variadas. Es una entidad frecuente en Estados Unidos y también los individuos con riesgo alto de esta lesión son personas del norte de Europa (Celtas) con piel blanca y numerosas efélides. Los resultados presentados en la literatura en cuanto a la presencia de nevos displásicos esporádicos en población de piel blanca varían entre 1.8 a 17%. Entre los estudios realizados, los resultados presentados por Crutcher y Sagebiel reportan una prevalencia de 4.9% en la población de Napa Valley (California) en casos con confirmación histológica; en Australia y Nueva Zelanda la prevalencia se reporta del 5 al 10%. Dieciocho por ciento de una población de adultos de piel blanca en Suecia presentaron clínicamente nevos displásicos, aunque solo en 8% se demostraron características histológicas de nevo displásico. No hay predilección por género. En los nevos displásicos familiares las lesiones inician en la niñez, más frecuentemente durante la primera década de la vida. Las lesiones pueden no ser específicas en lesiones tempranas, pero usualmente las características se desarrollan al final de la pubertad. Los nevos displásicos se pueden desarrollar a través de la vida de una persona, estos nevos pueden tener cambios o regresión durante la vida adulta. 2, 3, 16 3 PATOGENIA La etiopatogenia del nevo displásico se desconoce. Estos nevos pueden ser hereditarios o esporádicos y es posible que el nevo melanocítico displásico provenga de una interacción entre alteraciones genéticas y factores ambientales. Aun no se han identificado genes de susceptibilidad para esta lesión. Se ha demostrado evidencia de deleciones alélicas en los cromosomas 1 y 9 pero no hay confirmación de deleciones nocivas en algún gen específico. Ha habido reportes de alteraciones genéticas que podrían condicionar el desarrollo de enfermedad maligna en el sitio del nevo displásico y se han demostrado translocaciones en los cromosomas 6 y 9. La luz ultravioleta A y B ha sido propuesta como promotor e iniciador en la transformación de los melanocitos o en melanoma. Se ha demostrado que la exposición solar intermitente en pacientes genéticamente predispuestos a nevo displásico resulta en la expresión del fenotipo del nevo displásico, mientras que la expresión del fenotipo en pacientes sin predisposición genética es el de un nevo melanocítico adquirido.3, 5, 16, 17 Papp y colaboradores extrajeron el ADN de 18 nevos melanocíticos congénitos de 17 pacientes y ADN de 18 nevos displásicos de 18 pacientes más, posterior a extirpación quirúrgica y extracción del mismo de los bloques de parafina posterior a su análisis histopatológico. Se determinó por análisis de secuencia el polimorfismo conformacional de cadena simple para detectar mutaciones en el oncogen BRAF. Se demostraron mutaciones en ambas lesiones, en 17 de 18 nevos melanocíticos congénitos (94.4%) y en 5 de 18 nevos displásicos (27.7%). Dicho oncogen se encuentra frecuentemente mutado en melanomas cutáneos humanos, lo cual puede constituir un factor de riesgo para melanoma.9 Generalmente se acepta que los tumores malignos se desarrollan de lesiones premalignas. La disregulación del ciclo celular es un proceso fundamental en la progresión del tumor y la proliferación celular alterada es una característica de los tumores malignos. La proliferación celular es regulada por la formación, activación y degradación de una serie de ciclinas y complejos kinasa dependientes de ciclina. La alteración genéticamás común resulta en una sobreexpresión de la ciclina D1 por amplificación de su gen. Esta sobreexpresión juega un papel importante en el desarrollo de un subgrupo de tumores malignos en el humano como los carcinomas de mama, cabeza, cuello y esófago entre otros; sin embargo los registros de su expresión en lesiones melanocíticas son limitados. El incremento en la actividad proliferativa de las células tumorales, se asocia también con malignidad y es un importante marcador pronóstico en muchos canceres humanos. Los marcadores inmunohistoquímicos ampliamente usados para valorar la proliferación celular son el antígeno nuclear de proliferación celular y la proteína Ki-67. En lesiones melanocíticas, el incremento en la expresión del antígeno Ki-67 parece correlacionarse con malignidad y con parámetros pronósticos como el Breslow y el rango mitótico. Lebe y colaboradores estudiaron el índice de proliferación de Ki-67 y la expresión de ciclina D1 en un grupo de lesiones melanocíticas para determinar el significado biológico del nevo displásico esporádico en la progresión de lesiones melanocíticas. Compararon 21 nevos melanocíticos adquiridos, 42 nevos displásicos y 17 melanomas cutáneos primarios. La expresión de ciclina D1 fue significativamente más alta en melanoma que en las otras lesiones, sin embargo, no hubo diferencia significativa entre los nevos melanocíticos adquiridos y el nevo displásico en términos de la expresión de la ciclina 4 D1. El índice de K1-67 fue significativamente más alto en el nevo displásico comparado con el nevo melanocítico adquirido y en el melanoma comparado con el nevo displásico. Este estudio indica las diferencias significativas en las expresiones de ciclina D1 y los índices de Ki-67 entre lesiones melanocíticas. Se consideró que el nevo displásico está biológicamente separado de los nevos melanocíticos adquiridos en términos de actividad proliferativa.9, 10 Existe información acumulada de que el NMD ocupa un estado intermedio entre el nevo adquirido común y el melanoma. En general, el NMD es de mayor tamaño (usualmente de más de 5 mm de diámetro) y presenta desorden en el color y en sus bordes más que el nevo común, pero son más pequeños y ordenados que la mayoría de los melanomas. Por histología también tiene anormalidades de la arquitectura y citológicas intermedias entre estas dos lesiones. Existe evidencia experimental de que la tumorigénesis en lesiones melanocíticas es un proceso multi-pasos y que la displasia melanocítica figura en el desarrollo de esta secuencia. Hay considerable interés en la expresión de antígenos asociados a melanocitos definido por anticuerpos monoclonales. La cantidad y la calidad de expresión de tales antígenos de superficie celular y del citoplasma ha sido correlacionado con el estadio de progresión tumoral. Muchos de estos antígenos se han caracterizado como gangliósidos, proteínas oncofetales, receptores de factores de crecimiento, antígenos HLA-DR II, receptor de transferrina y moléculas de adhesión. Varios investigadores han reportado que el NMD tiene fenotipos antigénicos distintivos relacionados al nevo adquirido común y al melanoma. Ruiter y colaboradores reportaron la reactividad mayor de dos anticuerpos monoclonales PAL-M1 (inmunorreactividad con el receptor de transferrina) y PAL-M2 en nevo displásico mas que en el nevo melanocítico común, pero no tan frecuente como en melanoma primario. Otros anticuerpos que mostraron reactividad fueron 2-139-1 y 6-26-3, AFH1. Holzam y colaboradores encontraron que el nevo displásico puede ser distinguido del nevo benigno y del melanoma por la expresión diferencial cuantitativa de varios marcadores de progresión incluyendo antígenos HLA-DR. Otro hallazgo de interés fue que el fenotipo antigénico del nevo displásico mostró considerable superposición con la fase de crecimiento radial del melanoma primario. Los resultados de estos estudios mencionados proporcionan evidencia del proceso multi pasos de la progresión tumoral y también de que el nevo displásico contribuye con el melanoma primario; esto apoya la idea del potencial de este nevo para progresar a melanoma.3, 4 Hay tres estudios que han examinado la frecuencia de anormalidades en el ácido dexosirribonucleico (ADN) de los nevos displásicos. Newton y colaboradores encontraron que 30% de 20 nevos displásicos estudiados por citometría de flujo fueron aneuploides. Bergman observó una correlación entre el grado de atipia y la frecuencia de anormalidades en el ADN. 3 Boyd y colaboradores estudiaron la expresión de proteínas de mantenimiento minicromosoma que son un grupo, recientemente elucidado de polipéptidos íntimamente involucrados en la replicación del ADN que se aprecian solo durante el ciclo celular. Se ha visto que su expresión ha proporcionado más utilidad pronóstica que los marcadores de proliferación celular como K1-67 y el antígeno nuclear de proliferación celular. Evaluaron su expresión en neoplasias melanocíticas benignas, nevo displásico, melanoma cutáneo primario y metástasis de melanoma cutáneo y compararon la existencia de diferencias significativas en la expresión mediante 5 inmunohistoquímica para la proteína 2. Se evaluaron 200 células de cada espécimen en campos separados y se contó el número de núcleos teñidos positivamente. El porcentaje de positividad fue de 1.2% para nevos melanocíticos comunes, de 6.1% para nevo displásico, de 49.1% para melanoma cutáneo primario y de 40.9% para las metástasis de melanoma cutáneo. La expresión de dicha proteína parece ser una herramienta útil para delinear la conducta biológica de estos tumores, pero es un estudio piloto en el cual no se correlacionó con los datos clínicos ni las características histopatológicas.8, 10 Aunque el nevo melanocítico displásico es estable, muestra atipia citológica que puede ser severa y confundirse con melanoma maligno y se han presentado ejemplos de melanoma maligno desarrollado en un nevo displásico preexistente por lo cual muchos autores lo consideran precursor. Existen cuatro líneas de evidencia que apoyan que el nevo displásico es un factor de riesgo mayor, si no un precursor directo de melanoma. Estas líneas de evidencia comprenden lo siguiente: Evidencia epidemiológica. Los nevos displásicos son lesiones comunes en Estados Unidos donde varios millones de individuos lo presentan sin historia familiar de melanoma. Se estima además que 32 000 personas tienen síndrome del nevo displásico y hay varias líneas de evidencia que apoyan la noción de que el nevo displásico es un marcador crucial para riesgo incrementado de melanoma. Primero, su prevalencia realizada en melanoma maligno demostró un incremento de este tumor maligno y la prevalencia del nevo displásico en la población general fue del 5 al 15%. En segundo lugar, la presencia de nevo displásico se asocia con casi el 100% y 60% de los casos de melanoma maligno familiar y esporádico respectivamente. En tercer lugar, la presencia del nevo displásico se ha asociado con doble riesgo de melanoma. En cuarto lugar, la radiación ultravioleta, un factor etiológico importante en el desarrollo de melanoma maligno, parece estar involucrada de manera similar en el desarrollo de nevo displásico. En apoyo a esto, los fibroblastos de pacientes con melanoma maligno y nevo displásico son muy sensibles a la muerte celular por radiación ultravioleta y presentan ruptura de cromátides luego de radiación con rayos x. Esto refleja la inestabilidad cromosómica en los nevos displásicos. Evidencia morfológica. El nevo displásico se considera un nevo con atipia arquitectual y citológica situado en los límites con melanoma maligno. Usualmente sus células se disponen a lo largo de la capa basal o se extienden hacia la dermis superior. Los nidos celulares se confinan a la dermis papilar en cercanía uno de otro. Por citología, los núcleos son ovales y pequeños rodeados por abundante citoplasma. Existen variasevidencias que apoyan la noción de que el nevo displásico llena los requisitos para ser una lesión intermedia entre el nevo melanocítico benigno y el melanoma. Algunos de estos nevos presentan atipia severa y figuras mitósicas similares a las etapas tempranas del melanoma. Las células del nevo displásico son 1.5 veces mayores en diámetro que los melanocitos; tienen abundante citoplasma y contienen núcleos hipercromáticos con nucléolos ocasionalmente visibles. Se ha documentado transformación de algunas de estas lesiones en melanomas y la presencia residual de algunos nevos displásicos en melanomas. Un estudio con microscopia de luz reveló que el número y diámetro de los melanocitos en nevo displásico es similar al visto en melanomas de extensión superficial. Los estudios por microscopia electrónica revelan que el nevo displásico con displasia severa muestra características de la fase de crecimiento radial del melanoma: el tamaño mayor de las células névicas, las formas bizarras y los núcleos pleomórficos, el aparato de Golgi bien desarrollado, mitocondrias abundantes y degeneradas y melanosomas aberrantes 6 con melanización irregular. Los melanocitos del nevo displásico contienen una proporción mayor de melanosomas anormales más que el nevo melanocítico adquirido y similar a los vistos en melanoma maligno. La total ausencia de estas características en el nevo melanocítico adquirido y su presencia en nevo displásico enfatiza el lugar intermedio que ocupa esta lesión.19, 22 Evidencia inmunohistoquimica. Varias observaciones experimentales apoyan la noción de que el nevo displásico representa un paso lesional intermedio en la progresión hacia melanoma. Estas observaciones incluyen marcadores de proliferación (antígeno nuclear de proliferación celular) que revelan que la reactividad del nevo displásico es intermedio entre nevo melanocítico adquirido y melanoma maligno, el análisis de la expresión de proteínas revelan que la expresión del nevo displásico es intermedia también entre estas dos lesiones; además, en nevo displásico se ha demostrado acúmulo de la proteína p53 del ciclo celular aunque a una frecuencia mucho más baja que en melanoma maligno. Se han demostrado también anormalidades de las moléculas de histocompatibilidad tipo I similares a las reportadas en melanoma. Las células del nevo displásico tienen una expresión leve a moderada del marcador HMB45, proteína expresada por las células de melanoma. Evidencia genética. Hay hallazgos de cambios genéticos en el nevo displásico similares a los de melanoma que sugieren su estadio transicional intermedio en el curso de la tumorigénesis del melanoma. Estos cambios incluyen: incremento en la frecuencia de anormalidades del ADN en nevo displásico encontrados por citometría de flujo, estudios de análisis de linaje sugieren que tanto el melanoma maligno como el nevo displásico pueden ser manifestaciones pleotróficas de la misma susceptibilidad genética en las regiones 1p y 9p y pérdida alélica similar, que apoyan la existencia de un continuo biológico entre estas dos entidades, un patrón de inestabilidad microsatelital similar y mutaciones genéticas de TP53 y ras que ocurren en nevo displásico aunque a una frecuencia menor que en melanoma maligno. A pesar de los hallazgos y las evidencias, el nevo displásico permanece como un tema controversial, en parte, por la falta de una definición precisa, sin embargo, es importante considerar que esta lesión, completa los cuatro requerimientos para llamarla lesión precursora: epidemiológicamente se asocian con la ocurrencia de melanoma, muestran características histológicas semejantes, tienen características inmunohistoquímicas y genéticas que son intermedias entre un nevo banal y melanoma maligno.15 CARACTERISTICAS CLINICAS Los NMD pueden aparecer en cualquier localización de la piel o las mucosas pero afectan de forma casi exclusiva al tronco en la espalda y en el pecho y en los brazos. Las lesiones pueden ser únicas, varias o cientas en número. Los pacientes con síndrome del nevo displásico pueden tener de uno a varios cientos de nevos, mientras aquellos pacientes sin historia famliar de melanoma tienen de uno a diez nevos. Esta lesión es estable a nivel clínico. No existen rasgos definitivos para diagnosticarlo y se precisa toda una constelación de hallazgos para realizar este diagnóstico. En general, estas lesiones tienen una apariencia característica. Las características clínicas para definirlos involucran estudios en individuos con nevos en melanoma familiar quienes han mostrado un fenotipo clínico caracterizado por incremento en el número de nevos y con las siguientes características morfológicas macroscópicas. 1, 3, 5, 9, 16 7 - Asimetría: no presenta simetría en espejo. - Tamaño: el NMD mide entre 5 y 15 mm. Se describe una correlación positiva entre el tamaño y el grado de atipia. - Márgenes: el NMD suele tener márgenes mal definidos e irregulares, pero no presenta los márgenes festoneados u ondulados del melanoma. - Topografía de su superficie: pueden ser maculares y en áreas papulares y en placa o patrón en empedrado. - Color: es muy variable, es más complejo que el del nevo común pero menos que el del melanoma; suele mostrar irregularidad de la pigmentación con dos o más tonos de café que van desde el pálido hasta el oscuro. Puede ser color piel, rosa o negro. Algunos NMD presentan una coloración uniforme no tienen pigmentación y muestran una apariencia eritematosa. 3, 5, 12 Estas lesiones tienen cambios histológicos característicos y así el nevo displásico fue definido como entidad clínico – patológica en el contexto de melanoma familiar y luego extrapolado a individuos con fenotipo de nevos similares sin historia de melanoma familiar.3, 21 CARACTERÍSTICAS HISTOPATOLÓGICAS Actualmente no hay criterios aceptados universalmente ni reproducibles para esta lesión que definan claramente los límites mínimos y máximos para esta entidad y si el nevo displásico es un continuo con el nevo melanocítico común y el melanoma y en que momento éste nevo emerge. Algunos nevos displásicos por clínica no demuestran alteraciones histológicas y viceversa. El examen histológico muestra la presencia de un nevo melanocítico de unión o compuesto aunado a una serie de características histológicas que nos permiten clasificarlo. El nevo displásico presenta alteraciones en la arquitectura microscópica general, alteraciones citológicas y una respuesta del huésped.1, 4, 7, 16, 20 * Características de la arquitectura. Proliferación melanocítica lentiginosa. Simetria de la lesión. Variación en el tamaño, la forma y la localización de los nidos de unión y formación de puentes o cohesión entre ellos. Falta de cohesión celular en los nidos de unión. Extensión lateral del componente de la unión (fenómeno del hombro). * Características citológicas. Patrón de células fusiformes (con artefacto de retracción del citoplasma). Patrón de células epitelioides. Atipia nuclear discontinua (no todos los núcleos son atípicos). Alargamiento nuclear. 8 Pleomorfismo nuclear. Hipercromatismo nuclear. Nucléolo prominente. Citoplasma pálido o melanina granular prominente. Agrandamiento de los gránulos de melanina. * Respuesta del huésped. Infiltrado inflamatorio linfocítico Fibroplasia (patrón eosinofílico concéntrico o patrón lamelar) Vascularidad prominente. Muchos autores han considerado que para el diagnóstico histológico de nevo displásico, se requiere la presencia de atipia en la arquitectura general de la lesión y atipia citológica. La atipia arquitectural se caracteriza por hiperplasia irregular de melanocitos basales con elongación de las crestas epidérmicas. puede haber agregación de melanocitos en nidos con tendencia a la extensiónlateral de los mismos y formación de puentes horizontales entre las crestas epidérmicas. Los nidos celulares varían en forma, tamaño y localización, con ausencia de cohesión entre las células. La atipia citológica se caracteriza por pleomorfismo e hipercromatismo nuclear con nucléolos evidentes y ocasionales figuras mitósicas; además, se describen dos patrones celulares, fusiforme y epitelioide. Las células fusiformes presentan un núcleo alargado e hipercromático con citoplasma escaso mostrando un artefacto de retracción en el citoplasma, y las células epitelioides tienen núcleo menos hipercromático, con citoplasma más abundante conteniendo pigmento melánico fino. Además de estas dos características, la fibroplasia, la vascularidad prominente y el infiltrado inflamatorio linfocítico también forman parte del diagnóstico histológico y representan la respuesta del huésped. La fibroplasia puede ser concéntrica o lamelar. La fibroplasia lamelar consiste en fibras colágenas engrosadas dispuestas horizontal o verticalmente en la dermis papilar. La fibroplasia concéntrica consiste de bandas anchas de colágeno celular a lo largo de los márgenes de las crestas epidérmicas justo a nivel de la unión dermoepidérmica. Desde los reportes iniciales del nevo displásico en melanoma hereditario la atipia citológica ha sido enfatizada como esencial en su reconocimiento. Muchos autores han cuestionado su existencia y muchos han enfatizado las anormalidades arquitecturales sobre la atipia citológica. Sin embargo, se puede reconocer en el nevo displásico una categoría general de nevos con leve, moderada y severa atipia nuclear y correlacionarse con parámetros objetivos como el contenido de ADN y el curso clínico de los pacientes. El nevo displásico parece ser un espectro de cambios morfológicos, arquitecturales, así como citológicos. La graduación histológica ha servido para relacionar el grado de atipia al riesgo de desarrollar melanoma. Se ha observado que a mayor grado de atipia, es mayor la probabilidad en los pacientes de tener una historia personal de melanoma. En particular, aquellos pacientes con nevo displásico con atipia severa tienen un riesgo 4.08 veces mayor de sufrir melanoma que aquellos pacientes con atipia moderada cuyo riesgo es de 2.81 veces mayor, y los pacientes con nevo displásico que muestra atipia leve tienen un riesgo de 1.45 veces mayor. Sin embargo, otros autores han demostrado que no existe correlación definitiva de las características histológicas del nevo displásico y el riesgo de melanoma. En el estudio de Arumi-Uria la graduación fue basada en la arquitectura (extensión lateral, simetría, intensidad de la distorsión de las crestas interpapilares, fibrosis y la presencia de migración intraepidérmica focal e involucro de la epidermis 9 suprapapilar) y características citológicas (tamaño nuclear, tamaño del nucléolo y tipo de cromatina). El nevo displásico con atipia leve son lesiones circunscritas y simétricas, que muestran leve distorsión de las crestas interpapilares y fibrosis eosinofílica de la dermis papilar. Las células névicas están distribuidas en nidos principalmente en la parte inferior de las crestas interpapilares y en sus porciones laterales sin afectar la epidermis suprapapilar y sin migración intraepidérmica. Los núcleos de los melanocitos son ovoides o elipsoidales con cromatina condensada y no son mayores que los núcleos de los queratinocitos que los rodean, sus nucléolos son pequeños. El nevo displásico con atipia moderada son lesiones que son más simétricas que circunscritas, muestran elongación y distorsión más pronunciada de las crestas interpapilares, el centro de la lesión muestra fusión de las crestas interpapilares adyacentes. Las células névicas se distribuyen principalmente en nidos en la base y porciones laterales de las crestas interpapilares, puede existir afección focal de la epidermis suprapapilar. Es posible observar de manera focal en el centro de la lesión, migración intraepidérmica mínima. A nivel citológico, la mayoría de los melanocitos muestran un tamaño similar a los queratinocitos se pueden observar algunos de mayor tamaño. Finalmente, el nevo displásico con atipia severa son lesiones asimétricas pero bien circunscritas a nivel epidérmico. La distorsión de las crestas interpapilares es pronunciada con fusión adyacente de las mismas y con fibrosis eosinofílica prominente. Las células névicas se distribuyen en nidos bien formados en la punta de las crestas interpapilares y en sus porciones laterales, pero hay marcada fusión de los nidos situados en las crestas interpapilares adyacentes. Además, existe mayor involucro de la epidermis suprapapilar y en el centro de la lesión y de manera focal, existe mínima migración intraepidérmica. A nivel citológico, los melanocitos presentan un citoplasma elongado y núcleos alargados más que los queratinocitos, y con nucléolo prominente.2, 3, 14, 20, 22, 23 Sin embargo la utilidad de realizar graduaciones de estas lesiones es controversial y es particularmente problemática en el contexto del nevo displásico mientras no existan criterios clínicos ni histológicos y por el hecho de la presencia de displasia histológica encontrada en nevos que podrían o no mostrar alteraciones clínicas.1,2, 24 Se ha intentado correlacionar las alteraciones de la arquitectura con la atipia nuclear. En una serie de 153 nevos con alteraciones clínicas, la proliferación melanocítica lentiginosa, con alteración en los nidos de la unión (variación en el tamaño, la forma y la localización de los nidos de la unión), tuvo correlación estadísticamente significativa con la atipia nuclear. Steijlen y colaboradores usando un análisis de discriminación, reportaron que la presencia de pigmento melánico granular, nidos irregulares en la unión, proliferación melanocítica basal marcada y agrandamiento de los núcleos de los melanocitos, permiten una correcta clasificación de más del 95% de los nevos como displásicos o no. Estos autores observaron que dos o más de los criterios arriba mencionados, más el infiltrado linfocítico como criterio obligatorio, podrían resultar en una buena discriminación entre el nevo displásico y el nevo común (sensibilidad del 92%, especificidad del 98%, valor predictivo positivo de 89%, y valor predictivo negativo del 98%). Balkau y colaboradores estudiaron la frecuencia de varias características histológicas de la arquitectura en una serie de nevos divididos en dos grupos con atipia citológica moderada y pronunciada y sin atipia citológica. Observaron adecuada sensibilidad y especificidad en las anormalidades de la arquitectura en los melanocitos intraepidérmicos (localización atípica y distribución irregular) en el grupo con atipia citológica. Basados en los hallazgos de estos estudios, 10 se puede concluir que la atipia arquitectural y citológica de la proliferación melanocitica lentiginosa, son características histológicas esenciales para reconocer un nevo displásico.3, 4, 18 CORRELACIÓN CLÍNICO – PATOLÓGICA Debido a la falta de criterios histológicos universalmente aceptados, no es sorprendente que los criterios clínicos para el nevo displásico no han sido formulados. Estos criterios clínicos podrían ser dependientes de una correlación cuidadosa con los hallazgos histológicos. Barnhill y Roush condujeron un análisis de la relación entre doce características clínicas individuales y diecinueve características histológicas de 153 nevos con alteraciones clínicas los cuales fueron extirpados. Entre las características morfológicas macroscópicas, el diámetro mayor de los nevos (en mm), los bordes irregulares, los bordes bien definidos, el componente macular y el color rosado demostraron una correlación estadísticamente significativa con la displasia histológica. El diámetro de los nevos y los bordes irregulares se correlacionaron con el mayor número de características histológicas individuales. Los nevos conatipia arquitectural y citológica no fueron menores de 4 mm de diámetro.3, 22 La falta de correspondencia entre el diagnóstico clínico de nevo displásico y la displasia histológica está bien documentado. Grob y colaboradores notaron que 42% de 101 pacientes con nevos fueron displásicos por clínica, y de esos solo 18% de los casos, tenían evidencia de displasia melanocítica; además, casi dos terceras partes de los nevos con displasia histológica, no fueron diagnosticados por clínica como displásicos.3, 22 En un interesante estudio de 58 nevos seleccionados por ausencia de alteraciones clínicas de 26 voluntarios, 17 nevos (29.3%) mostró algún grado de atipia citológica, atipia de la arquitectura y respuesta del huésped en común con el nevo displásico. Estos resultados sugieren la necesidad de una correlación clínico-patológica pues el grupo de estudio es pequeño y las lesiones seleccionadas para estudio fueron maculares, una característica común en el nevo displásico.3 Muchos estudios han determinado que independientemente de la histología, el riesgo de melanoma está directamente relacionado con el número de nevos ordinarios (más de 50 o 100 en la superficie corporal total), la presencia o número de nevos definidos por su tamaño (más de 5, 6 u 8 mm), los márgenes irregulares o poco definidos, la variabilidad del color y la historia familiar y personal de melanoma. Se ha confirmado un incremento sustancial en el riesgo de melanoma asociado a la presencia de 101 a 120 nevos comparado con la presencia de menos de 15 nevos. El riesgo de desarrollar melanoma para los primeros es siete veces mayor que para los segundos, por lo tanto, el nevo displásico representa un marcador para el desarrollo de melanoma, especialmente cuando estos son numerosos.1, 3, 13, 22 Existe suficiente evidencia de que las características morfológicas macroscópicas e histológicas así como el fenotipo del nevo displásico son parte de un continuo, de tal manera que ha sido difícil de definir los límites del nevo displásico y los criterios mínimos para el síndrome del nevo displásico.21 11 El diagnóstico diferencial principal tanto por clínica y por histología es el melanoma. El nevo displásico muestra algunas características clínicas del melanoma en términos de irregularidad de los bordes, la asimetría, la variabilidad del color y el tamaño de las lesiones; existen además similitudes histológicas entre el lentigo maligno y el nevo displásico tales como la proliferación basal de melanocitos atípicos en nidos y la elongación y confluencia de las crestas interpapilares y en muchas ocasiones el diagnóstico inicial a considerar ha sido nevo displásico sobre todo cuando se trata de biopsias incisionales. Debe realizarse correlación clínico – patológica ya que el lentigo maligno se desarrolla en sitios de piel fotoexpuesta, a una edad mayor y en la distinción histológica se encuentra además atrofia epidérmica, extensión de la proliferación a estructuras anexiales y elastosis solar. Sin embargo, en ocasiones puede ser difícil hacer la diferenciación entre ambas entidades.12, 16, 25 12 Capítulo 2 DESARROLLO DEL ESTUDIO JUSTIFICACIÓN Los nevos displásicos son lesiones melanocíticas de la piel que se presentan en individuos con historia personal y familiar de melanoma y de forma esporádica. Estos nevos tienen características clínicas e histológicas en común con melanoma, aunque su relación es compleja. Clínicamente es una lesión asimétrica de más de 5 mm de diámetro, con bordes irregulares y con variabilidad en el color y puede tener componente macular y papular; por histología existen características que permiten su definición, aunque tales características no son constantes. No hay un consenso general ni criterios clínicos ni histopatológicos bien definidos para su clasificación. El papel del dermatopatólogo es fundamental para el diagnóstico de esta entidad ya que existen pocas publicaciones al respecto y se requiere realizar correlación clínico patológica para definir mejor esta lesión. Debido a su relativa baja frecuencia y a que no existen criterios precisos para su clasificación, estas lesiones no han sido objeto de estudios que señalen su frecuencia en nuestra institución. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. ¿Cuál es la frecuencia de presentación del nevo displásico en el servicio de ¿Dermatopatología del Hospital General de México O. D? ¿Cuáles son los hallazgos clínicos más comunes del nevo displásico en el servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D? ¿Cuáles son los hallazgos histopatológicos del nevo displásico en el servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D? ¿Cuál es la correlación clínico – patológica que se establece en los casos de nevo displásico en el servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D? 13 OBJETIVOS General Conocer cuál es la frecuencia del nevo displásico en el servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. Específicos 1.- Conocer la frecuencia del nevo displásico en especímenes de biopsias remitidos al servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. 2.- Evaluar las características clínicas e histopatológicas del nevo displásico en el Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. 3.- Hacer la correlación clínico-patológica de estos hallazgos. MATERIAL Y MÉTODOS. 1.- Diseño del estudio. Se realizó un estudio observacional, retrospectivo y descriptivo. 2.- Universo de trabajo. Archivos de los reportes y laminillas del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. del periodo comprendido de enero de 1975 a diciembre del 2008 3.- Descripción de las variables. a) Variables independientes: i. Edad. Es el periodo de tiempo que ha pasado desde el nacimiento, se expresa en días, semanas, meses y años. Para fines de este estudio se tomaron los años cumplidos al momento del estudio. Se registró como escala de intervalo. ii. Género. Clasificación de una persona en hombre o mujer en base a las características anatómicas y cromosómicas. Esta es un tipo de variable nominal. Para fines de este estudio se clasificó en masculino y femenino. iii. Topografía. Se refiere al sitio anatómico en donde se encuentran las lesiones. Para fines de este estudio se dividió en cabeza y cuello, tronco, extremidades superiores, extremidades inferiores, mucosa genital y mucosa oral. Se utilizó para ello una escala ordinal. iv. Morfología. Se refiere a las características clínicas que presenta la lesión, se consideraron las siguientes: numero de lesiones, tamaño, características de los bordes, características del color, presencia de otros componentes. Estas características se consideran como datos nominales, a excepción del tamaño que se consideró en milímetros y es una variable ordinal. 14 v. Antecedentes. Se refiere a las patologías preexistentes en un paciente, de las cuales ya tenga conocimiento o se diagnostique durante la revisión clínica actual. Se consideran variable nominal. b) Variables dependientes i. Características de la arquitectura: se refiere a las características de la proliferación melanocítica analizando su localización, tamaño y forma de los nidos además de valorar la simetría, cohesión de los nidos y la extensión lateral de los mismos (fenómeno del hombro). ii. Características citológicas: se refiere a si se presenta patrón de células fusiforme, epitelioide y la atipia nuclear la cual se graduó en leve, moderada y severa. Dentro de este rubro se analizó el pleomorfismo e hipercromatismo y la presencia de nucleólo prominente o no. Además se evaluaron las características del citoplasma, si es claro prominente o granular. iii. Respuesta del huésped: Se refiere a la presencia de infiltrado inflamatoriolinfocitario si es leve, moderado o severo, la presencia de fibroplasia si se presenta de manera concéntrica o lamelar, y la presencia de vascularidad. 4.- Selección de la muestra. a) Tamaño de la muestra. Todos los casos reportados con diagnóstico de nevo displásico de enero de 1975 a diciembre del 2008. b) Criterios de selección. i. Criterios de inclusión. Se incluyeron todos los datos, reportes y laminillas que correspondan a diagnóstico de nevo displásico. ii. Criterios de no inclusión. Aquellos reportes, datos o laminillas que correspondan a cualquier otro diagnóstico clínico e histopatológico. iii. Criterios de exclusión. Se excluyeron del estudio aquellos casos en los cuales no se cuente con la información completa o no sean concluyentes para el diagnóstico de nevo displásico. 5.- Procedimientos. a) Se revisó el archivo de reportes del Servicio de Dermatopatología del Hospital General México O. D. para determinar los casos que correspondan al diagnóstico de nevo displásico y se recopilaron los siguientes datos: edad, género, topografía de la dermatosis, morfología de las lesiones (tamaño, bordes y color), tiempo de evolución, así como antecedente de nevo displásico o melanoma. 15 b) Posteriormente se revisaron las laminillas que corresponden a estos casos a fin de determinar los siguientes datos histopatológicos: características de la arquitectura, características citológicas y respuesta del huésped. c) Se analizó la correlación clínico – patológica. 6.- Análisis estadístico En el presente estudio de investigación se analizaron las características clínicas e histológicas del nevo displasico encontradas en los 37 casos estudiados, la mayoría de las variables fueron de tipo cualitativas y otras cuantitativas (edad), y se manejó el criterio dicotómico de si-no, presente/ausente, etc., por lo que desde el punto de vista estadístico solo se analizaron las frecuencias (porcentajes) en cada uno de los casos, y no fue necesario emplear algún método estadístico ni medidas de tendencia central. 7.- Recursos a) Humanos Investigadores para la recolección de datos de los expedientes y revisión de laminillas correspondientes. b) Materiales Archivos de reportes de casos y laminillas del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. Formatos de Anexo, computadora y Programa Excel Microscopio Axiophot Carl Zeiss, serie 23575 Cámara digital Canon PowerShot G5. Megapixeles 5.0 CONSIDERACIONES ÉTICAS. De acuerdo a lo marcado en el Reglamento de la Ley General de Salud en materia de Investigación para la Salud, y dado el diseño retrospectivo del estudio que no implica la participación de los pacientes, no existe riesgo alguno. 16 Capítulo 3 RESULTADOS Durante el periodo de 34 años en el servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. se recibieron un total de 49, 113 biopsias, de las cuales 37 correspondieron a biopsias con diagnóstico histopatológico de nevo displásico correspondiendo al 0.075% del total de las biopsias en el periodo de tiempo mencionado. De los 37 casos, 23 (62.16%) correspondieron a pacientes del género femenino y 14 (37.8%) a pacientes del género masculino, como se muestra en la gráfica No. 1. GRÁFICA No.1. DISTRIBUCIÓN POR GÉNERO FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. El rango de edad de presentación fue de 4 a 67 años y la edad media al momento del diagnóstico fue de 33.0 años; 15 pacientes estaban en el rango de edad de 31-40 años, 10 pacientes en el rango de 21-30 años, 5 pacientes en el rango de 41-50 años, 3 pacientes en el rango de 51-60 años, 2 pacientes en el rango de 11-20 años, 1 paciente en el rango de 0-10 años y 1 paciente más en el rango de 61-70 años, como se muestra en la gráfica No. 2. 17 0 5 10 15 0-10 nov-20 21-30 31-40 41-50 51-60 61-70 Gráfica No. 2 Rangos de la distribución por edad 11-20 GRÁFICA No. 2. DISTRIBUCIÓN DE LAS EDADES DE PRESENTACIÓN AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO FUENTE: Archivos del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. Cabe mencionar que de los 37 nevos displásicos, 10 correspondían a un solo paciente, 3 correspondían a una paciente y a su familiar (hermano) se le extirpó una lesión que correspondió también a nevo displásico, y 2 nevos displásicos más correspondieron a otro paciente. En una sola paciente hubo antecedente de melanoma maligno en el hombro izquierdo el cual fue diagnosticado por histopatología al mismo tiempo que el nevo displásico. La topografía más frecuente afectada fue el tronco posterior en donde se presentaron 23 casos (62.1%), seguida de 5 casos (13.5%) en las extremidades inferiores izquierdas, 3 casos (8.1%) en extremidades inferiores derechas, y otras topografías en orden descendente fueron el abdomen, dorso de pie, extremidades superiores y tronco anterior como se muestra en la tabla No.1 y en las figuras No. 1, 2 y 3. TABLA No. 1 TOPOGRAFÍA DE LOS NEVOS MELANOCÍTICOS TABLA No. 1. DISTRIBUCIÓN DE LA TOPOGRAFÍA DE LOS NEVOS MELANOCÍTICOS TOPOGRAFÍA NUMERO DE CASOS ABDOMEN 3 DORSO PIE IZQUIERDO 1 EXTREMIDAD INFERIOR IZQUIERDA 5 EXTREMIDAD INFERIOR DERECHA 3 EXTREMIDAD SUPERIOR DERECHA 1 TRONCO ANTERIOR 1 TRONCO POSTERIOR 23 TOTAL 37 18 FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. FIGURA No. 1. NEVO DISPLÁSICO. CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS FIGURA No. 2. NEVO DISPLÁSICO EN TÓRAX POSTERIOR 19 FIGURA No. 3. NEVO DISPLÁSICO EN EXTREMIDAD INFERIOR IZQUIERDA La morfología más frecuente fue una mancha en 19 casos (51.3%), seguida de neoformaciones en 16 casos (43.2%) sin especificar las características de las mismas, y en 2 casos (5.4%) se reportaron como nódulos, como se observa en la tabla No. 2. TABLA No. 2 MORFOLOGÍA DE LOS NEVOS MORFOLOGIA NUMERO DE CASOS MANCHA 19 NEOFORMACION 16 NEOFORMACION NODULAR 2 TOTAL 37 TABLA No. 2. DISTRIBUCIÓN DE LA MORFOLOGÍA DE LOS NEVOS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. El rango del tamaño de los nevos fue de 4 a 15 mm, de los cuales 8 (21.6%) presentaron diámetro de 5 mm, 5 (13.5%) presentaron diámetro de 6mm, 4 (10.8%) con diámetro de más de 15mm, 3 (8.1%) con diámetro de 4mm, 3 (8.1%) más con diámetro de 8 mm y cuatro casos únicos (2.7%) con diámetros de 7mm, 9mm, 13mm y 15mm respectivamente, como se observa en la gráfica No.3. 20 GRÁFICA No. 3. DISTRIBUCIÓN DEL TAMAÑO DE LOS NEVOS MELANOCÍTICOS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. Los bordes o límites de los nevos fueron irregulares en 33 casos (89.1%), como se observa en la gráfica No.4 y en los 4 casos restantes los límites / bordes se encontraron bien definidos. GRÁFICA No. 4. DISTRIBUCIÓN DE LOS LÍMITES/BORDES DE LOS NEVOS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. En relación al color de los nevos se reportó irregularidad en el mismo en casi todas las lesiones siendo más frecuente el tono café claro y oscuro (6 casos) y el resto de los nevos mostró diversidad en el color; en ocho casos, no se reportó el color de los mismos. 21 TABLA No. 3 COLOR DE LOS NEVOS MELANOCÍTICOS COLOR NUMERO DE CASOS CAFÉ 2 CAFÉ CLARO 3 CAFÉ CLARO CON ERITEMA 1 CAFÉ CLARO IRREGULAR 1 CAFÉ CLARO-OSCURO 6 CAFÉ OSCURO 4 CAFÉ OSCURO CENTRAL 1 CAFÉ OSCURO HOMOGÉNEO 1 CAFÉ OSCURO IRREGULAR 2 CAFÉ OSCURO MOTEADO 1 CAFÉ OSCURO Y NEGRO 1 CAFÉ ROJIZO 1 CAFÉ NEGRUZCO 2 NEGRO1 PIGMENTADO 2 NO DESCRITO 8 TOTAL 37 TABLA No. 3. DISTRIBUCIÓN DEL COLOR DE LOS NEVOS MELANOCÍTICOS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. En relación al tiempo de evolución de los nevos al momento del diagnóstico, en 10 pacientes (27.0%) fluctuó entre 1 – 10 años y 10 pacientes más (27.0%) solo reportaron cronicidad de la lesión sin especificar; 4 (10.8%) de ellos refirieron presentar la lesión desde el nacimiento, 2 (5.4%) de ellos reportaron una evolución de más de 10 años y un paciente (2.7%) desconocía el tiempo de evolución, como se ilustra en la tabla No. 4. 22 TABLA No. 4 TIEMPO DE EVOLUCIÓN TI EMPO DE EVOLUCIÓN NUMERO DE CASOS 1-10 AÑOS 10 11-20 AÑOS 1 21-30 AÑOS 1 CRÓNICA 10 DESDE LA INFANCIA 2 DESDE EL NACIMIENTO 4 DESCONOCIDO 1 TABLA No. 4. DISTRIBUCIÓN DEL TIEMPO DE EVOLUCIÓN DEL NEVO AL MOMENTO DEL DIAGNÓSTICO FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. El diagnóstico clínico de envío más frecuente fue nevo displásico en 28 casos (75.6%), seguido de los diagnósticos de nevo congénito, nevo de unión, nevo compuesto, nevo melanocítico y nevo de Spits vs nevo de Nanta, como se ejemplifica en la tabla No. 5. TABLA No. 5 DIAGNÓSTICO CLINICO DIAGNÓSTICO CLÍNICO NUMERO DE CASOS NEVO COMPUESTO 1 NEVO CONGENITO 2 NEVO DE SPITZ VS. NEVO DE NANTA 1 NEVO DE UNION 2 NEVO DISPLÁSICO 28 NEVO INTRADÉRMICO 2 NEVO MELANOCITICO 1 TOTAL 37 TABLA No. 5. DISTRIBUCIÓN DE LOS DIAGNÓSTICOS CLÍNICOS DE ENVIO FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. De los 37 casos, en 28 el diagnóstico clínico de envío correspondió al diagnóstico histopatológico, por lo que se establece una correlación clínico – patológica del 75.6%. 23 En relación a los hallazgos histopatológicos, dentro de las características de la arquitectura de la lesión, 32 nevos (86.48%) presentaron proliferación melanocítica lentiginosa y en 5 (13.5%) de ellos dicha característica estuvo ausente como se ejemplifica en la gráfica No. 5 y en la figura No. 4 GRÁFICA No. 5. DISTRIBUCIÓN DE LA PROLIFERACIÓN MELANOCÍTICA LENTIGINOSA DE LOS NEVOS MELANOCÍTICOS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. FIGURA No. 4. PROLIFERACIÓN MELANOCÍTICA LENTIGINOSA NEVO DISPLÁSICO (Tinción H/E) 24 En relación a las características histopatológicas de los nevos, dentro de las características de la arquitectura, 25 (67.5%) presentaron proliferación de nidos de células névicas en la unión y en la dermis y 12 (32.4%) presentaron nidos solamente en la unión, como se observa en la gráfica No. 6 y en las figuras No. 5 y 6. GRÁFICA No. 6. DISTRIBUCIÓN DE LA LOCALIZACIÓN DE LOS NIDOS DE CÉLULAS NÉVICAS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. FIGURA No. 5. NIDOS DE CÉLULAS NÉVICAS EN LA UNIÓN DERMOEPIDÉRMICA NEVO DISPLÁSICO (Tinción H/E) 25 FIGURA No. 6. NEVO DISPLÁSICO COMPUESTO (Tinción H/E) De acuerdo a los hallazgos histopatológicos, en relación a las características de la arquitectura de los nevos, 17 (45.9%) de ellos presentaron simetría y 14 (37.8%) de ellos carecieron de la misma, como se observa en la gráfica No. 7. En 6 nevos (16.2%) no fue posible evaluar este dato. GRÁFICA No. 7. DISTRIBUCIÓN DE LA SIMETRÍA DE LOS NEVOS EN LA HISTOLOGÍA FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. 26 En relación a las características de la arquitectura de los nevos, 20 (54.0%) de ellos presentaron cohesividad de los nidos de células névicas y en 13(35.1%) de ellos esta característica estuvo ausente, como se observa en la gráfica No. 8 y en la figura No. 7. En 4 casos no fue posible evaluar este caso. GRÁFICA No. 8. DISTRIBUCIÓN DE LA COHESIVIDAD DE LOS NIDOS DE CELULAS NÉVICAS FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. FIGURA No. 7. COHESIVIDAD DE LOS NIDOS DE CÉLULAS NÉVICAS (Tinción H/E) 27 En relación al hallazgo de la extensión lateral de la proliferación melanocítica en los nidos de células névicas de la unión, 36 (97.2%) de ellos presentaron extensión lateral en las crestas epidérmicas y en solo un caso (2.7%) no se presentó dicho hallazgo, como se ejemplifica en la gráfica No.9 y en la figura No. 8. GRÁFICA No. 9. DISTRIBUCIÓN DE LA EXTENSIÓN LATERAL DEL COMPONENTE DE LA UNIÓN FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. FIGURA No. 8. EXTENSIÓN LATERAL DEL COMPONENTE DE UNIÓN (Tinción H/E) 28 Dentro de las características citológicas de los nevos displásicos se evaluaron el patrón celular fusiforme o epitelioide, el grado de atipia nuclear y las características del citoplasma de las células. En 28 nevos (75.6%) se observó de manera predominante patrón de células epitelioides como se ilustra en la gráfica No. 10 y en la figura No. 9. GRÁFICA No. 10. DISTRIBUCIÓN DEL PATRÓN CELULAR EPITELIOIDE FUENTE: Archivos del Servicio de Dermatopatología del Hospital General de México, O. D. FIGURA No. 9. PATRÓN DE CÉLULAS EPITELIOIDES (Tinción H/E) 29 El patrón celular fusiforme se presentó en 22 nevos (59.4%). Cabe mencionar que en 13 nevos, hubo una combinación de ambos patrones celulares, como se ilustra en la gráfica No. 11 y en la figura No. 10. GRÁFICA No. 11. DISTRIBUCIÓN DEL PATRÓN CELULAR FUSIFORME FIGURA No. 10. PATRÓN CELULAR FUSIFORME (Tinción H/E) 30 La atipia nuclear encontrada en los nevos displásicos se graduó en leve, moderada y severa, de los cuales 18 (48.6%) presentaron displasia moderada, 16 (43.2%) nevos presentaron displasia leve, 2 nevos (5.4%) con displasia severa y un nevo (2.7%) presentó atipia que se graduó como moderada a severa, lo cual se esquematiza en la gráfica No. 12 y en la figura No. 11. GRÁFICA No. 12. DISTRIBUCIÓN DE LOS GRADOS DE ATIPIA NUCLEAR FUENTE: Archivos del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. FIGURA No. 11. ATIPIA NUCLEAR LEVE (Tinción H/E) 31 El citoplasma de las células névicas del nevo displásico se presenta con melanina granular o es un citoplasma pálido; en relación a estos hallazgos en 26(70.2%) casos el citoplasma fue pálido, en 8 (21.6%) casos fue de tipo granular, en dos (5.4%) casos se presentó una combinación de las dos características y en un caso (2.7%) no fueron valorables las mismas, lo cual se esquematiza en la gráfica No. 13 y en las figuras No. 12 y 13. GRÁFICA No. 13. DISTRIBUCIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS DEL CITOPLASMA FUENTE: Archivos del servicio de Dermatopatología Hospital General de México O. D. FIGURA No. 12. CITOPLASMA GRANULAR (Tinción H/E) 32 FIGURA No. 13. CITOPLASMA PÁLIDO (Tinción H/E) En relación a la respuesta del huesped, el infiltrado inflamatorio en los nevos se graduó como leve, moderado y severo; 24 nevos (64.8%) presentaron un infiltrado inflamatorio leve, en 11 (29.7%) de ellos fue moderado y solo 2 (5.4%) nevos presentaron un infiltrado inflamatorio severo como se ilustra en la gráfica No. 14 y en la figura No. 14. GRÁFICA No. 14. DISTRIBUCIÓN DEL GRADO DE INFILTRADO INFLAMATORIO FUENTE: Archivos del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. 33 FIGURA No. 14. DENSO INFILTRADO INFLAMATORIO (Tinción H/E) La fibroplasia que se presenta en el nevo displásico puede ser concéntrica o lamelar; 16 nevos (43.2%) presentaron una fibroplasia concéntrica y 17 nevos (45.9%)presentaron una fibroplasia lamelar; un solo nevo (2.7%) presentó una combinación de ambos tipos de fibroplasia y en 3 nevos (8.1%) no se presentó esta respuesta, como se ilustra en la gráfica No. 15 y en la figura No. 15. GRÁFICA No. 15. DISTRIBUCIÓN DEL TIPO DE FIBROPLASIA FUENTE: Archivos del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. 34 FIGURA No. 15. FIBROPLASIA CONCÉNTRICA Y LAMELAR (Tinción H/E) La vascularidad presente en los nevos se graduó como leve, moderada y severa, 29 (78.3%) nevos presentaron una vascularidad leve, en 3 (8.1%) nevos fue moderada y en un nevo (2.7%) fue severa; en 4 nevos (10.8%) no se presentó esta alteración, como se ejemplifica en la gráfica No.16 y en la figura No. 16. GRÁFICA No. 16 DISTRIBUCIÓN DEL GRADO DE VASCULARIDAD FUENTE: Archivos del servicio de Dermatopatología del Hospital General de México O. D. 35 FIGURA No. 16. VASCULARIDAD PROMINENTE EN NEVO DISPLÁSICO (Tinción H/E) 36 Capítulo 4 DISCUSIÓN El nevo displásico es una entidad que carece de criterios absolutos para su identificación clínica y microscópica y en la literatura mundial existen pocas series que hayan analizado dichas características, en parte por la baja frecuencia del mismo. La epidemiología del nevo displásico no se conoce bien. La frecuencia del nevo displásico esporádico, se reportada en personas de piel blanca es de 1.8 a 17%. En nuestro estudio representó el 0.075% (37 casos) de las biopsias recibidas en un periodo de 34 años. Aunque el nevo displásico se ha asociado con melanoma maligno, ningún paciente refirió antecedente de esta entidad; de los 37 casos, 10 nevos correspondieron a un solo paciente quien tenía ya antecedente de nevos displásicos, 3 nevos correspondieron a una paciente más, con antecedente de que su hermano había presentado también nevo displásico el cual se corroboró por estudio histopatológico y también fue parte de los 37 nevos de este estudio y dos nevos displásicos más correspondieron a otro paciente.2,3,16 De los 37 nevos, hubo un predominio claro por el género femenino con 23 casos, y 14 en el género masculino, a diferencia de lo descrito en la literatura en donde se refiere afección similar en ambos géneros.16 El rango de edad fue de 4 a 67 años, y el promedio de edad al momento del diagnóstico fue de 33.0 años lo que se corresponde con la literatura ya que estos nevos pueden estar presentes desde la infancia y presentarse en cualquier momento de la vida existiendo predominio por los adultos jóvenes. 16 Hubo tres pacientes con antecedentes de nevos displásicos previos, uno de ellos con un familiar también con nevo displásico y una paciente más con antecedente de melanoma maligno diagnosticado al mismo tiempo que el nevo, lo cual se correlaciona con la literatura, siendo más frecuentes los casos esporádicos. La topografía en la cual predominaron los nevos fue el tronco posterior, seguido por las extremidades inferiores, lo cual se corresponde con los datos reportados en la literatura. La morfología predominante fue la mancha, seguida por neoformaciones sin especificar presencia de componente papular o nodular; la literatura reporta que los nevos displásicos se presentan como manchas que pueden con el tiempo presentar un componente papular, nodular o eritematoso con la evolución del mismo.2, 3 En la mayoría de las lesiones el diámetro fue de 5mm o mayor lo que se corresponde con la literatura en donde se menciona que el nevo displásico por definición, siempre es mayor de 5mm., y en general el tamaño oscila entre 5 y 15mm.3, 21 En relación al color de los nevos, en casi todos los casos se reportó variabilidad importante presentando una sola lesión diferentes tonos de color café, lo cual se corresponde en la literatura y se considera un criterio clínico para el diagnóstico.3 Los bordes/límites de los nevos displásicos fueron irregulares en la mayoría de los casos, presentando escotaduras; en la literatura se reporta que este hallazgo es constante para esta lesión, lo cual es compatible con nuestro estudio.3, 21 Los criterios histológicos utilizados para clasificar al nevo displásico incluyen características de la arquitectura de la lesión, características citológicas y la respuesta del huésped.3 37 Dentro del primer rubro se analizó si el nevo presenta proliferación lentiginosa, simetría, localización de los nidos, extensión lateral de la proliferación de células a partir de los nidos de células névicas en las crestas epidérmicas, y cohesión de los mismos formando puentes. 32 nevos presentaron proliferación lentiginosa, 17 nevos presentaron simetría, 25 nevos fueron compuestos, 12 nevos fueron de unión, 20 nevos presentaron cohesividad de los nidos, y en 36 hubo extensión lateral del componente de la unión. En relación a estos hallazgos se corrobora que no todas las lesiones presentan uniformidad en las características histológicas. No existe ninguna publicación que analice las características de la arquitectura de los nevos. Evaluando el segundo rubro, hubo 13 nevos que presentaron ambos patrones celulares fusiforme y epitelioide, sin existir predominio franco de un solo patrón. La literatura reporta que puede presentarse uno u otro tipo celular sin haber predominio de alguno y no hay datos en relación a la presencia de ambos tipos celulares en un nevo. El grado de atipia nuclear que predominó fue la atipia moderada con 18 casos, seguida por 16 casos en los cuales se reportó como leve y solo en 2 casos se reportó como atipia severa, sin evaluar si el grado de atipia se correlaciona con las características clínicas. La literatura reporta que se ha intentado correlacionar las alteraciones de la arquitectura con la atipia nuclear y en una serie de 153 nevos con alteraciones clínicas, la proliferación melanocítica lentiginosa y las alteraciones en los nidos de la unión (variación en el tamaño, la forma y la localización), tuvo correlación estadísticamente significativa con la atipia nuclear, además, la graduación histológica ha servido para relacionar el grado de atipia al riesgo de desarrollar melanoma. Se ha observado que a mayor grado de atipia es mayor la probabilidad en los pacientes de tener una historia personal de melanoma. En nuestro estudio solo en 2 pacientes hubo atipia severa y no hubo antecedentes personales ni familiares de melanoma. El tipo de citoplasma predominante fue el pálido con 26 casos, la literatura reporta puede presentarse un citoplasma pálido o granular.3, 4, 18, 20, 22 Evaluando el tercer rubro, en relación a la respuesta del huésped en nevo displásico, se consideran la presencia de infiltrado inflamatorio linfohistiocitario, la presencia de fibroplasia concéntrica o lamelar, y la presencia de aumento en la vascularidad. En nuestro estudio 24 nevos presentaron un infiltrado inflamatorio que se graduó como leve, en 11 nevos se graduó como moderado y sólo 2 nevos presentaron un infiltrado inflamatorio severo. No hay estudios que definan si el infiltrado inflamatorio es leve, moderado o severo y la literatura reporta solamente la presencia de este hallazgo como parte de los criterios diagnósticos histológicos; en nuestro estudio este hallazgo estuvo presente en todos los casos. En relación a la presencia de fibroplasia, 16 nevos presentaron el tipo concéntrica y 17 nevos presentaron el tipo lamelar; en un nevo hubo una combinación de ambos tipos de fibroplasia. Este parámetro también es parte de los criterios histológicos y la literatura no reporta que haya predominio por algún tipo en particular. En un solo caso de nuestro estudio no se presentó este tipo de respuesta. La presencia de aumento en la vasculatura también es parte de la respuesta del huésped, sin especificarse en la literatura el grado de la misma; en nuestro estudio esta se graduó como leve, moderada y severa. 29 nevospresentaron una vascularidad leve, 3 nevos presentaron una vascularidad moderada y solamente en un nevo fue severa; en 4 casos no se presentó ésta alteración, lo que nuevamente enfatiza la falta de presencia de todos los criterios histológicos para diagnosticar el nevo displásico.3, 4, 18 Se reporta que la utilidad de realizar graduaciones es controversial y problemática en el contexto de nevo displásico por la falta de uniformidad en los criterios clínicos e histológicos y por el hecho de la presencia de displasia histológica encontrada en nevos que podrían mostrar o no alteraciones clínicas. Steijlen y colaboradores usando un análisis de discriminación reportaron que la presencia de pigmento melánico granular, nidos irregulares en la unión, proliferación melanocítica basal marcada y agrandamiento de los núcleos de los melanocitos, permiten una correcta clasificación de más del 95% de los nevos como displásicos o no.3, 4, 18 38 La literatura reporta falta de correlación clínico – patológica ya que se han descrito casos con características clínicas de nevo displásico que no se corroboran por histología y viceversa; a diferencia de esto, en nuestro estudio la correlación clínico – patológica establecida fue de 75.6%, ya que en 28 de los 37 casos el diagnóstico clínico se correspondió con el histológico.4, 7, 16, 20 Otros hallazgos en la histología de los nevos displásicos encontrados en nuestro estudio fueron: células multinucleadas névicas en la unión e intradérmicas, mitosis normales y atípicas, grupos de células névicas en los folículos pilosos, ascenso a la epidermis con nidos de células névicas ocupando toda la epidermis, melanófagos, células globoides en la unión, melanocitos pequeños, melanocitos estrellados con citoplasma abundante, borramiento de la unión dermoepidérmica, melanocitos apoptoicos, acantosis, intensa hiperpigmentación, alargamiento digitiforme de los procesos interpapilares. En relación a estos hallazgos, en el estudio de Arumi-Uria consideran la presencia de migración intraepidérmica focal e involucro de la epidermis suprapapilar por las células névicas dentro de la arquitectura de la lesión y lo correlacionan con el grado de atipia siendo un hallazgo en el nevo displásico con atipia severa. No hay otros estudios que reporten estos hallazgos que no se consideran parte de los criterios histológicos del nevo displásico.2, 3, 14, 20, 22, 23 39 CONCLUSIONES El nevo displásico es una entidad poco frecuente en la población general y no se conoce su relación exacta con melanoma maligno, se presenta con mayor frecuencia en adultos jóvenes. Es importante una adecuada historia clínica con antecedentes personales y familiares de melanoma maligno y de nevo displásico así como la descripción de la topografía y morfología de las lesiones para poder correlacionar los hallazgos en la histología. Esta entidad, para su diagnóstico requiere una adecuada correlación de los hallazgos clínicos con los hallazgos histopatológicos. El estudio histopatológico es indispensable para realizar un diagnóstico preciso ya que existen criterios microscópicos que son casi constantes a esta entidad y que están ausentes en nevos melanocíticos benignos y en melanoma maligno. Existe falta de uniformidad en los hallazgos histopatológicos lo que no permite realizar criterios precisos y absolutos, sin embargo, la atipia arquitectural y citológica de la proliferación melanocítica lentiginosa, con el hallazgo de extensión lateral del componente de la unión, la cohesión entre los nidos de células névicas, su patrón fusiforme y/o epitelioide, el citoplasma granular o pálido así como la respuesta del huésped dada por la presencia de fibroplasia, infiltrado inflamatorio y vascularidad prominente son características histológicas esenciales para reconocer al nevo displásico, aunado a las características clínicas de una lesión melanocítica mayor de 5mm, asimétrica, de bordes irregulares y variabilidad en el color. 40 Capítulo 5 ANEXO. HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS NOMBRE:_________________________________ EDAD:________ BIOPSIA:_________ ANTECEDENTES FAMILIARES Y PERSONALES PATOLÓGICOS:_____________________________________________________________ _______________________________________________________________________- _____________________________________________________________________.. HALLAZGOS CLÍNICOS. DERMATOSIS TOPOGRAFIA:____________________________________________________________. MORFOLOGIA:__________________________________________________________. NUMERO DE LESIONES:__________________________________________________. TAMAÑO: _________ BORDES:________________COLOR:_____________________ OTROS:__________________________________________________________________ EVOLUCION Y EDAD DE PRESENTACION:____________________________________________________________ ________________________________________________________________________. HALLAZGOS HISTOPATOLÓGICOS. CARACTERISTICAS DE LA ARQUITECTURA Proliferación melanocítica lentiginosa Presente_______________ Ausente____________ Localización de los nidos:_________________________ Simetría si________ No______ Extensión lateral del componente de la unión. Presente____________ Ausente___________ Cohesividad de los nidos (formación de puentes) Presente ________ Ausente_________ CARACTERISTICAS CITOLOGICAS Patrón fusiforme________________________ Patrón epitelioide______________________ Atipia nuclear leve___________ moderada________________ severa________________ Alargamiento nuclear____________________________ Pleomorfismo__________________________________ Hipercromatismo_______________________________ Nucléolo prominente____________________________ Citoplasma pálido________________ Granular__________ RESPUESTA DEL HUESPED Infiltrado inflamatorio linfocitario leve___________ moderado_________ severo_________ Fibroplasia concéntrica ___________________ Lamelar________________ No__________ Vascularidad leve_____________ Moderada_____________ severa__________ No____ 41 BIBLIOGRAFÍA 1. Larsen F, Cockerell CJ. The Dysplastic Nevus Concept. Pathology Case Reviews 2007;12(6):240-244. 2. Arumi-Uria M. Dysplastic nevus: the eye of the hurricane. 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