Pacientes-con-leucemia-linfoblastica-aguda-que-logran-remision-con-el-protocolo-CMR-02-16-desde-noviembre-de-2016-a-agosto-de-2019

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Todo Sobre la Medicina

24/8/2022

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD HOSPITAL GENERAL DR.
GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA CENTRO MÉDICO NACIONAL LA RAZA

TESIS DE POSGRADO PARA OBTENER EL TÍTULO ESPECIALISTA EN
PEDIATRÍA
PACIENTES CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA QUE LOGRAN
REMISIÓN CON EL PROTOCOLO CMR 02-16 DESDE NOVIEMBRE DE 2016 A
AGOSTO DE 2019.

AUTORES:
AUTOR PRINCIPAL: DR. RUY XAVIER PÉREZ CASILLAS
MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA U.M.A.E.
HOSPITAL GENERAL DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA C.M.N. LA RAZA

ALUMNO: DRA. JENNIFER DEL ROSARIO MOLINA DOMÍNGUEZ
RESIDENTE DE TERCER AÑO DE PEDIATRÍA U.M.A.E. HOSPITAL GENERAL
DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA C.M.N. LA RAZA

CIUDAD DE MÉXICO, AGOSTO 2019

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INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
UMAE HOSPITAL GENERAL DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA
CENTRO MÉDICO NACIONAL LA RAZA

TÍTULO DEL PROTOCOLO DE INVESTIGACIÓN
“PACIENTES CON LEUCEMIA LINFOBLÁSTICA AGUDA QUE LOGRAN
REMISIÓN CON EL PROTOCOLO CMR 02-16 DESDE NOVIEMBRE DE 2016 A
AGOSTO DE 2019“

INVESTIGADOR RESPONSABLE
DR. RUY XAVIER PÉREZ CASILLAS
MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA
UMAE HOSPITAL GENERAL DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA
CENTRO MÉDICO NACIONAL LA RAZA
EMAIL: RUYPEREZ@LIVE.COM.MX
TEL CEL: 5527569703

ALUMNO PROPUESTO A GRADUAR
DRA. JENNIFER DEL ROSARIO MOLINA DOMÍNGUEZ
RESIDENTE DE TERCER AÑO DE PEDIATRÍA
EMAIL: JENNI_1840@HOTMAIL.COM
TEL CEL: 2299584289
3

ÍNDICE

APARTADO PÁGINA
Resumen 4
Marco teórico 7
Justificación 15
Planteamiento del problema 15
Pregunta de investigación 16
Objetivos 16
Material y métodos 17
Tipo de estudio 17
Lugar de estudio 17
Periodo de estudio 17
Población de estudio
Análisis estadístico 17
Criterios de selección y
eliminación
18
Variables 18
Aspectos éticos 21
Recursos, financiamiento y factibilidad 21
Descripción general del estudio 21
Aspectos de bioseguridad 22
Cronograma de actividades 23
Resultados 24
Discusión 28
Conclusiones 30
Referencias bibliográficas 31
Anexos 36
4

RESUMEN
ANTECEDENTES: La leucemia aguda es un trastorno maligno de la médula ósea
y de la sangre periférica, caracterizado por aumento en la producción de células
inmaduras llamadas blastos las cuales están comprometidas a un linaje
predominante, ya sea estirpe B siendo la más frecuente en un 76% o estirpe T en
un 20%, con afección a médula ósea y/o a sangre periférica. Debido a la existencia
de nuevos esquemas de tratamiento que involucran el uso de múltiples drogas la
supervivencia libre de enfermedad a 5 años ha incrementado arriba del 90% en
países desarrollados.
En nuestro centro médico se reporta una supervivencia libre de enfermedad a 5
años del 60% la cual es inferior comparada con lo descrito en países desarrollados.
Actualmente el tratamiento para la LLA se divide en fases que tienen objetivos
distintos la primera de ellas es la fase de inducción a la remisión en la cual se centra
nuestro estudio ya que al término de esta fase se puede reclasificar el riesgo
otorgado a cada paciente dependiendo de la respuesta a la misma, y de esta forma
establecer un pronóstico de supervivencia.
En el Centro Médico Nacional la Raza se ha utilizado el protocolo CMR 02-16 el
cual se basa a su vez en el protocolo Dana-Farber 11-001, con algunas
adecuaciones realizadas de acuerdo a las características de la unidad y el abasto y
existencia de medicamentos. Actualmente no se cuenta con estudios que
corroboren el porcentaje de pacientes que presentan control de la enfermedad con
la ministración de dicho protocolo, motivo por el cual se realizara la revisión de los
pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda que se han manejado con el mismo, y
se valorara la respuesta a la Fase de inducción a la remisión.
OBJETIVO: Identificar a los pacientes que logran remisión con el protocolo CMR
02-16 de Noviembre de 2016 a Agosto de 2019.
MATERIAL Y MÉTODOS: Se llevó a cabo un estudio descriptivo, retrospectivo,
longitudinal y retrolectivo.
5

El estudio se realizó en el servicio de Hematología Pediátrica del Hospital General
del CMN “La Raza”. Se recolectó información de los pacientes de 0 a 15 años 11
meses de edad registrados con diagnóstico de leucemia aguda linfoblástica quienes
recibieron quimioterapia con el protocolo CMR 02-16 del 01 de noviembre de 2016
al 31 de agosto de 2019.
No se requirió de carta de consentimiento informado por ser un estudio retrospectivo
con búsqueda de información en los expedientes, la información se manejó de forma
confidencial.
Para la estadística descriptiva se utilizaron medidas de tendencia central. Para la
comparación entre grupos se utilizó para variables paramétricas T-student, para las
no paramétricas U de Mann Whitney, para tres o más grupos Anova y Kruskall
Wallis. Para comparar grupos de variables categóricas Chi-cuadrada. Curva de
supervivencia por Kaplan-Meier. Análisis multivariado por Long-rank y Cox.
RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD: El presente estudio de
investigación es factible debido a que el servicio de Hematología Pediátrica cuenta
con recursos humanos altamente calificados para el diagnóstico y tratamiento de
pacientes en la edad pediátrica con Leucemia Aguda, por otra parte, debido al tipo
y diseño de estudio que se plantea no requiere financiamiento externo.
EXPERIENCIA DE GRUPO: El autor principal de este estudio cuenta con 25 años
de experiencia ya que desde 1994 se ha dedicado a realizar estudios de
investigación en la rama de la medicina.
RESULTADOS: Se identificaron 148 pacientes con diagnóstico de Leucemia
Linfoblástica Aguda de novo que fueron atendidos en el servicio de Hematología
pediátrica, durante el periodo estudiado. La mayoría de los pacientes fueron mujeres
(50.7%) y la edad al diagnóstico entre 4 a 7 años (33.8%) en cuanto al linaje celular
La estirpe B fue la afectada con mayor frecuencia (96%) El porcentaje de remisión
inicial fue inferior a lo logrado por la mayoría de los grupos cooperativos que
describen remisiones hematológicas iniciales superiores al 95%, en nuestro centro
6

médico se reporta una remisión inicial posterior a la fase de inducción a la remisión
del 73.6%,
CONCLUSIONES: La remisión valorada con el Aspirado de medula ósea del día 28
posterior al inicio de la fase de inducción a la remisión de quimioterapia con el
protocolo CMR 02-16 en pacientes diagnosticados con LLA sigue siendo menor que
la reportada en países desarrollados, sin embargo, es importante destacar que
existen muchos otros factores que influyen en la respuesta de cada individuo al
tratamiento. Por lo cual se requieren de más estudios que corroboren los hallazgos
descritos y la utilidad de dicho protocolo.
Palabras clave: Leucemia linfoblástica aguda, Quimioterapia, Inducción a la
remisión, Protocolo CMR 02-16, Control de la enfermedad.

MARCO TEÓRICO
Introducción
En México el cáncer es un problema prioritario de salud pública por su incidencia y
alta tasa de mortalidad [1,2]. El cáncer en la infancia entre los 4 a 15 años de edad
representa la segunda causa de muerte en nuestro país [3,4]. Las estimaciones
recientes señalan que anualmente se diagnostican de 2600 a 3120 casos de cáncer
en menores de 18 años. Se ha reportado que el 25% de estos casos de cáncer se
deben a leucemia linfoblástica aguda (LLA), con una incidencia de 40 casos por
millón de habitantes [1, 5]. La leucemia aguda es un trastorno maligno de la médula
ósea y de la sangre periférica, caracterizado por aumento en la producción de
células inmaduras llamadas blastos las cuales están comprometidas a un linaje
predominante, ya sea estirpe B siendo la más frecuente en un 76% o estirpe T en
un 20%, con afección a médula ósea y/o a sangre periférica [6,7].
Debido a la existencia de nuevos esquemas de tratamiento que involucran el uso
de múltiples drogas la supervivencia libre de enfermedad a 5 años ha incrementado
arriba del 90% en países desarrollados [8]. En nuestro centro médico se reporta una
supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 60% la cual es inferior comparada
con lo descrito en países desarrollados [9]. Actualmente el tratamiento para la LLA
se divide en fases que tienen objetivos distintos la primera de ellas es la fase de
inducción a la remisión en la cual se centra nuestro estudio ya que al término de
esta fase se puede reclasificar el riesgo otorgado a cada paciente dependiendo de
la respuesta a la misma, y de esta forma establecer un pronóstico de supervivencia.
Factores pronósticos
Dentro de los factores pronósticos se encuentran la edad, los pacientes menores de
un año y mayores de 10 años son considerados pacientes de alto riesgo, por lo que
en estos grupos de edad es de consideración la ejecución de un tratamiento más
agresivo con el fin de obtener resultados más favorables, los pacientes pediátricos
entre 1 y 9 años de edad tienen un mejor pronóstico [10].
8

El sexo también es un factor pronóstico de consideración; las pacientes de sexo
femenino tienen un mejor pronóstico que los pacientes de sexo masculino, esto se
debe en parte a la aparición de recaídas testiculares. Se ha descrito que los
pacientes afro descendientes o los hispanos con diagnóstico de LLA tienen una tasa
de curación más baja que los niños de otras razas [11].
Los pacientes que presentan un recuento total de glóbulos blancos alto se clasifican
como casos de alto riesgo y por lo general requieren un tratamiento más intensivo;
ya que un recuento de 50,000 células/mm es un punto de corte entre un mejor o
peor pronóstico debido a la relación existente entre el número elevado de glóbulos
blancos en sangre y otros factores pronósticos de alto riesgo, como las
translocaciones cromosómicas [12].
La determinación del Inmunofenotipo de las células leucémicas permite identificar
la línea celular afectada, estirpe T o B. Los pacientes pediátricos con leucemia
aguda de células pre B o pre B tempranas responden mejor al tratamiento que
aquellos con leucemia de células T y células B maduras [13].
Las anomalías citogenéticas en LLA representa un amplio grupo de alteraciones
que están asociadas por diversos mecanismos con el desarrollo de la proliferación
celular descontrolada; su importancia depende en gran medida de la prevalencia de
estas en la población. Dentro de las más frecuentes encontramos la hiperdiploidia,
siendo común encontrar un cromosoma 4,10,17 y 18 adicional. De igual manera, el
desarrollo de la LLA puede estar asociado con una disminución del número de
cromosomas, y, en particular este caso está relacionado con un mal pronóstico [12].
También pueden encontrarse diferentes translocaciones pudiendo ser de buen o
mal pronóstico, como ejemplo se mencionan las siguientes: t (12:21), que es
generalmente de buen pronóstico y se pueden detectar entre el 20 y 25% de los
casos de LLA de células B precursoras [14,15]. La translocación t (9:22) cromosoma
Filadelfia está presente aproximadamente en el 4% de los casos de LLA pediátrica
y confiere un mal pronóstico, especialmente cuando está asociada ya sea con un
recuento alto de leucocitos totales o con una respuesta inicial lenta a la terapia [11,
14,16, 17]. Otra translocación relacionada con LLA es la t (1:19) la cual se presenta
9

aproximadamente en el 1% de las LLA de precursores B o T, teniendo un pronóstico
desfavorable, sin embargo, es relativamente más favorable en los casos de LLA de
células T [16, 18].
El Examen del Líquido cefalorraquídeo (LCR) tras la realización de punción lumbar
al momento del diagnóstico tiene como objetivo determinar si hay o no presencia de
células leucémicas en el Sistema nervioso central (SNC) siendo este un factor de
riesgo importante. La definición internacional de leucemia manifiesta del SNC es la
presencia de un recuento de glóbulos blancos de 5 / μl o más en el LCR con
linfoblastos documentados y / o la presencia de una masa cerebral o craneal y
parálisis nerviosa. Según el sistema internacional de clasificación de leucemia con
afección al SNC propuesto por los investigadores de St. Jude Children´s Research
Hospital (tabla 1), La leucemia manifiesta del SNC (SNC3) está presente en
aproximadamente el 3% de los niños en el momento del diagnóstico y hasta el 15-
20% de los niños tienen un estado de SNC2 [19,20].

Actualmente, el factor pronóstico más importante de la LLA es la respuesta precoz
al tratamiento, cuantificado por la enfermedad mínima residual (EMR). La respuesta
precoz al tratamiento refleja las características genéticas de los linfoblastos, las
características farmacodinámicas y farmacogenéticas del paciente y el efecto de la
quimioterapia sobre las células [21, 22]. Estudios recientes han demostrado que el
tratamiento personalizado basado en la EMR puede mejorar el resultado de la LLA
al identificar a los pacientes que pueden ser manejados con éxito con regímenes de
baja intensidad y de baja toxicidad, así como aquellos que requieren un tratamiento
intensificado para evitar la recaída [23,24]. Factores pronósticos históricamente
importantes, como la edad y el número de leucocitos al diagnóstico, con los nuevos
tratamientos basados en el seguimiento por EMR, están empezando a ser
cuestionados [21]. Los pacientes que tras las primeras 4-6 semanas que dura la
inducción no presentan remisión completa, tienen una alta tasa de recaída y una
supervivencia libre de enfermedad muy reducida [25].

Enfermedad mínima residual

Como se mencionó en párrafos anteriores se ha demostrado que la presencia de
EMR después de la terapia para la LLA es un importante marcador pronóstico en
muchos estudios [26 ,27]. La EMR se detecta típicamente ya sea por reacción en
cadena de la polimerasa (PCR), amplificación de la inmunoplasificación clonotípica
inmunoglobulina o reordenamientos de células-T [27, 28] o por citometria de flujo, [29,30]
el último basado en el principio de que las células leucémicas expresan
combinaciones de antígenos que son diferentes de las presentes en las células de
la médula ósea normal. La primera técnica puede ser más sensible, aunque para
lograr una sensibilidad adecuada es necesario sintetizar reactivos de clones
específicos optimizados. Como consecuencia, es difícil obtener datos en tiempo real
que podrían usarse para una intervención temprana.
La detección molecular de EMR ha sido bien estandarizada [31,32,33] la citometria de
flujo es menos estandarizada, [34,35] es más rápida, generalmente menos costosa, y
proporciona resultados informativos en un mayor porcentaje de pacientes que los
métodos moleculares. Por estas razones, la evaluación de la ERM basada en el
flujo tiene el potencial de identificar rápidamente a los pacientes con mayor riesgo
de recaída, lo que permite
cambios rápidos en la terapia, incluida la intensificación
temprana [36] dicha técnica es la utilizada en nuestro centro médico.
Grupos de riesgo
Atendiendo a los factores pronósticos, estos grupos de pacientes podrían dividirse
en los siguientes apartados descritos en el Protocolo CMR 02-16:
RIESGO ESTÁNDAR (Al diagnóstico el riesgo estándar es provisional se completa
al término de la remisión).
 Edad > 1 año y < 9.9 años
 Cuenta de leucocitos al diagnóstico < 25 000/mm3
 Punción lumbar en el día 0 con LCR en CNS-1
11

 Si la punción es traumática con 10 RBC/µl de LCR o con > 100 eritrocitos en el
frotis y no se observan blastos
 Ausencia de afección de nervios craneales
 Inmunofenotipo B
 Ausencia de ensanchamiento mediastinal
 Ausencia de infiltración testicular
 Hiperdiploidia >50 cromosomas y <60
 Índice de DNA >1.6
 t(12:21) o gen de fusión ETV6-RUNX1 (TEL/AML1)
 Buena respuesta a la ventana de prednisona
 Medula ósea del día 14 <5% de blastos
 MO del día 28 con criterios de Remisión completa
 Nivel de MDR< 0.001 al final de la IR.
 Pacientes con fenotipo B con nivel de MDR>0.001 al final de la IR se reclasifica
como de muy alto riesgo y su tratamiento comienza con la consolidación IB
 Los pacientes que al final de la IR no se les realiza MDR permanecen como de
RS
Deben cumplir con todos los criterios.
DURANTE LA INDUCCIÓN
 CNS-1 en LCR del día 14 y 28
 Si son CNS-2 al día 14 o 28 pasan a alto riesgo;
 CNS-3 al día 14 pasa a alto riesgo,
 CNS-3 al día 28 se considera falla a la inducción.
 En caso de punción traumática se debe sesionar en el grupo.

AL FINAL DE LA INDUCCIÓN
 Ausencia de t(1:19), t(4:11), t(9;22) por citogenética o FISH en una muestra
tomada al diagnóstico o los genes de fusión E2APBX1, MLL/AF4, BCR/ABL
respectivos
12

 Sangre periférica sin linfoblastos y <5% de linfoblastos en una médula ósea
normocelular con recuperación en sangre periférica (Hb ≥10gr/dl, neutrófilos
totales ≥1000, plaquetas ≥100 000/µL sin transfusión).

RIESGO ALTO
 Edad ≥9.10 años
 Cuenta de leucocitos al diagnóstico ≥25 000/µL
 CNS-2 (<5WBC/µl de LCR con blastos) o CNS-3
 Si la punción es traumática con 10 RBC/µl de LCR o con > 100 eritrocitos en
el frotis (o 10 eritrocitos por campo x 10 campos) y se observan blastos
 Afección de nervios craneales
 Inmunofenotipo T
 Ensanchamiento mediastinal
 Infiltración testicular
 Hipodiploidia <50 cromosomas
 índice de DNA<1.6
 t(1:19) o gen de fusión E2APBX1,
 Pobre respuesta a la ventana de prednisona
 Medula ósea del día 14 >5% de blastos
 En los pacientes con fenotipo T el nivel de MDR no se utiliza para cambiarlos
de grupo de riesgo
Deben cumplir con un solo criterio.
 Durante la inducción o al final de la inducción, los pacientes que persistan con
actividad leucémica en el día 28, 35 o 42 deben salir del protocolo.

MUY ALTO RIESGO
 Cuenta de leucocitos >100x109/L
 t(4:11) o gen de fusión MLL/AF4
 Hipodiploidia < 44 cromosomas
13

 Precursores B con MDR>0.001 al día 28 por PCR inicia el tratamiento con el
de muy alto riesgo con la consolidación 1B
 Un cuarto grupo Pro-T (CD1-, CD8- expresión débil de CD5 y coexpresión
de marcador mieloide o SCF (ETP=pro-T temprana) con muy alto riesgo de
falla temprana al tratamiento
Debe cumplir con un solo criterio.

Tratamiento
Hay cuatro componentes principales en el tratamiento de la LLA de reciente
diagnóstico, lo que reflejan una dependencia de los regímenes de múltiples
fármacos para evitar el desarrollo de resistencia.
Los diferentes bloques de quimioterapia son: Inducción a la remisión con duración
entre 4 a 6 semanas. Es la fase inicial del tratamiento que tiene como objetivo
reducir 100 a 1000 veces (2 a 3 log) la carga leucémica, eliminando en lo posible
las células con resistencia primaria, esta fase precedida de una profase con una
duración de 7 días cuyo objetivo es evaluar la respuesta al esteroide como factor
pronóstico. Se evalúa en sangre periférica, como buena/mala respuesta (presencia
< 1000 blastos/µl en sangre periférica al día 8/ presencia de ≥ 1000 blastos/µl en
sangre periférica al día 8 en sangre periférica, respectivamente). Consolidación con
duración entre 3 a 9 semanas dependiendo del riesgo, esta fase sigue a la inducción
y uno de sus principales objetivos es intensificar de manera temprana el tratamiento
a sitios santuarios (principalmente sistema nervioso central y testículo).
Mantenimiento con duración de 70 semanas tiene como objetivo eliminar la
enfermedad residual que persiste al final de la inducción y erradicar la clona
leucémica. Esta fase debe contemplar el uso de tratamiento pre sintomático al SNC.
Estos bloques tienen intensidad variable según el grupo de pacientes en riesgo, con
regímenes cada vez más intensivos que corresponden a categorías de
enfermedades más agresivas [37,38 39].
Inducción a la remisión
14

Es el primer bloque de quimioterapia, que dura de 4 a 6 semanas. Por lo general,
los pacientes son ingresados al hospital para su tratamiento inicial y su
acondicionamiento. El objetivo de este bloque de terapia es inducir una remisión
completa para su finalización, con aproximadamente el 95% de todos los pacientes
logrando este punto de referencia [39]. Decimos que un paciente está en remisión
completa, cuando no existe evidencia de leucemia ni en su exploración física ni en
el examen de sangre periférica ni de médula ósea. Los valores en sangre periférica
deben ajustarse a los normales para la edad del paciente, y la médula ósea debe
tener una celularidad normal, con menos del 5% de blastos. La remisión completa
incluye también la ausencia de afectación del SNC o de afectación extramedular.
Obtener la remisión completa es la base del tratamiento de la LLA y un requisito
imprescindible para tener una supervivencia prolongada [40].
La falla a la inducción a la remisión es rara, ocurriendo solo en el 2 a 3% de todos
los pacientes, pero constituye uno de los resultados más desfavorables en la LLA
en pediatría [25].

Los medicamentos utilizados en esta fase son los siguientes:

- Prednisona o prednisolona: 40 mg/m2/día (1.3 mg/kg, si la SC ≤ 0.6
m2) VO en una sola toma antes de las 7am. O metilprednisolona
(solumedrol) 32 mg/m2/día (1.1 mg/kg si la SC ≤ 0.6 m2) IV dividido cada
8 hr del 0 al 28, posteriormente reducción en 7 días y suspender
- Vincristina. 1.5 mg/m2, dosis máxima 2 mg (0.05 mg/kg si la SC ≤ 0.6
m2) IV en bolo cada semana por 4 dosis (días 0, 7, 14 y 21)
- Daunorrubicina 30 mg/m2 (1 mg/kg, si la SC ≤ 0.6 m2) IV los días 0 y 1,
administrar en 30 minutos
- Dexrazoxane 300mg/m2 (o 10mg/Kg si la SC es <0.6m2), en solución
Hartman con dilución 1mg/1ml para pasar en 15 minutos previo a la
daunorubicina.
- Metotrexate 40mg/m2 IV (o 1.3 mg/kg, si la SC ≤ 0.6 m2), se administra
en el día 2, por lo menos 8 hr pero no más de 24 hr después de la última
15

dosis de daunorrubicina (se administrará a los pacientes sin mucositis
moderada-grave, edema, ascitis, derrame hiperbilirrubinemia o elevación
de creatinina sérica, en estos casos ver situaciones especiales). Sin ácido
folínico
- L-asparaginasa (E. coli) 25 000 U/m2 (833 UI/kg, si la SC ≤ 0.6 m2) IM
por una dosis en el día 4.

Justificación.
Con el empleo actual de poliquimioterapia para tratar pacientes con leucemia
linfoblástica aguda el pronóstico a largo plazo ha mejorado significativamente,
alcanzando supervivencia libre de enfermedad mayor a 90% comparado con
supervivencias menores a 30% en la década de los 60’s.
En el CMN La Raza no se cuenta con estudios que corroboren el porcentaje de
pacientes que presentan control de la enfermedad con la ministración del protocolo
CMR 02.16, motivo por el cual se realizara la revisión de los pacientes
con Leucemia
Linfoblástica Aguda que se han manejado con el protocolo CMR 02-16.

Planteamiento del problema
En México el cáncer es un problema prioritario de salud pública por su incidencia y
alta tasa de mortalidad. El cáncer en la infancia entre los 4 a 15 años de edad
representa la segunda causa de muerte en nuestro país. Las estimaciones recientes
señalan que anualmente se diagnostican de 2600 a 3120 casos de cáncer en
menores de 18 años. Se ha reportado que el 25% de estos casos de cáncer se
deben a leucemia linfoblástica aguda (LLA), con una incidencia de 40 casos por
millón de habitantes.
Debido a la existencia de nuevos esquemas de tratamiento que involucran el uso
de múltiples drogas la supervivencia libre de enfermedad a 5 años ha incrementado
arriba del 90% en países desarrollados. En nuestro centro médico se reporta una
supervivencia libre de enfermedad a 5 años del 60% la cual es inferior comparada
16

con lo descrito en países desarrollados. El porcentaje de control según la carta de
consentimiento del servicio se maneja un porcentaje del 95% de control al término
de la fase de inducción a la remisión.
Los tratamiento actuales se dividen en fases con objetivos diferentes, la primera de
ellas es la fase de inducción a la remisión cuyo objetivo es reducir 100 a 1000 veces
la carga leucémica, eliminando en lo posible las células con resistencia primaria,
además de que posterior a la ministración de esta fase se puede reclasificar el
riesgo otorgado a los pacientes previamente y de esta manera establecer un
pronóstico de supervivencia dependiendo la respuesta obtenida con la valoración
del Aspirado de medula ósea al término de esta fase aunado a los factores de riesgo
de cada individuo.
En el Centro Médico Nacional la Raza se ha utilizado el protocolo CMR 02-16 el
cual se basa a su vez en el protocolo Dana-Farber 11-001, con algunas
adecuaciones realizadas de acuerdo a las características de la unidad y el abasto y
existencia de medicamentos motivo por el cual nos planteamos la siguiente
pregunta de investigación:
¿Cuantos pacientes con Leucemia Linfoblástica Aguda logran remisión con
el protocolo CMR 02-16?
Objetivos.
 Objetivo principal:

 Identificar a los pacientes que logran remisión con el protocolo CMR
02-16 de Noviembre de 2016 a Agosto de 2019.

 Objetivos secundarios:

 Identificar a los pacientes que no presentaron remisión con el
protocolo CMR 02-16.
17

 Conocer el porcentaje de pacientes que logran control de la
enfermedad con un ciclo de quimioterapia de inducción a la remisión
con leucemia aguda linfoblástica con el protocolo CMR 02-16.
Material y Métodos.
Tipo de Estudio: Descriptivo, retrospectivo, longitudinal y retrolectivo.
Lugar de estudio: servicio de Hematología Pediátrica del Hospital General del CMN
“La Raza”.
Periodo de Estudio: 01 de noviembre de 2016 a 31 de agosto de 2019.
Población de Estudio: pacientes de 0 a 15 años 11 meses de edad registrados con
diagnóstico de leucemia aguda linfoblástica.
Análisis de Estadístico: software hoja de cálculo Excel, procesador de datos Word,
programa estadístico SPSS V.20. Para la estadística descriptiva se utilizarán
medidas de tendencia central. Para la comparación entre grupos se utilizará para
variables paramétricas T-student, para las no paramétricas U de Mann Whitney,
para tres o más grupos Anova y Kruskall Wallis. Para comparar grupos de variables
categóricas Chi-cuadrada. Curva de supervivencia por Kaplan-Meier. Análisis
multivariado por Long-rank y Cox.
Criterios de selección:
Criterios de inclusión:
 Pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia aguda linfoblástica de
Novo.
 Pacientes pediátricos con edad al diagnóstico de 0 a 15 años 11 meses.
Criterios de exclusión:
 Pacientes pediátricos con diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda en
recaída.
 Pacientes pediátricos con edad al diagnóstico mayor a 15 años 11 meses.
18

Criterios de eliminación:
 Pacientes que abandonaron tratamiento o con mala adherencia al mismo.
 Pacientes que perdieron seguimiento en la unidad.
Tipo de Muestreo: Consecutivo.
Tamaño de la muestra: no se requirió debido a que el universo lo constituyeron
todos los pacientes con diagnóstico de leucemia aguda linfoblástica, además no se
realizaron inferencias de un universo.
Cuadro Operacional de Variables
Variable Definición
Conceptual
Definición
Operacional
Tipo de variable Indicador

Remisión
hematológica
Ausencia de
blastos en
medula ósea y
recuperación
hematológica
sin datos de
actividad.
Menos de 5%
de blastos en
medula ósea
después de
haber recibido
tratamiento.
Categórica/dicotómica.
Si
No

Expediente
clínico

Enfermedad
mínima residual
Persistencia de
una cantidad
pequeña de
células
malignas tras
tratamiento con
intención
curativa del
cáncer.
Positiva cuando
es >0.001% y
negativa
cuando es
<0.001%.
Categórica/dicotómica.
Si
No

Expediente
clínico

Manifestaciones
clínicas y/o
Presencia de
más de 20% de
Categórica/dicotómica. Expediente
clínico
19

Recaída
hematológica

hematológicas
de actividad de
la enfermedad
en cualquier
momento del
tratamiento.
blastos en
médula ósea en
cualquier
momento
del tratamiento
después de
haber
alcanzado
remisión
completa.
Si
No

Inmunofenotipo Expresión de
antígenos
citoplasmáticos
o de membrana
que pueden ser
detectados por
anticuerpos
monoclonales
permitiendo así
la
determinación
de maduración
y linaje.
Expresión
mayor o igual al
20% del
Antígeno
citoplasmático o
de membrana.
Nominal
Células T
Células B
Expediente
clínico

Progresión de la
enfermedad
Incremento en
las
manifestaciones
clínicas de la
enfermedad por
falta de
respuesta a la
Incremento de
las
manifestaciones
clínicas de la
enfermedad con
datos de
Categórica/dicotómica.
Si
No

Expediente
clínico

terapia
antineoplásica.
infiltración por
blastos y de la
cuenta de
blastos en
sangre
periférica.
Co-variables
Variables
sociodemográficas

Edad
Tiempo
transcurrido a
partir del
nacimiento de
un individuo.
Características
anatómicas y
fisiológicas en
común de
acuerdo a
etapas de la
vida del
hombre.
No
categórica/continúa
Años / meses
Expediente
clínico

Sexo

Existencia de
diferencias
morfológicas en
los individuos
de una especie
asociados a la
reproducción
sexual.
Diferencias
anatómicas y
fisiológicas de
los pacientes
relacionados
con su sexo y
que pueden
influir en la
patogenicidad
de la
enfermedad.
Variable cualitativa en
escala Nominal.
Masculino
Femenino
Expediente
clínico

Aspectos Éticos.
El presente proyecto de investigación se apega a los principios científicos y éticos
internacionales de acuerdo a la Declaración de Helsinki, nacional de acuerdo a la
NOM-012-SSA3-2012.
De acuerdo al artículo 17 del Reglamento de la Ley General de Salud en materia de
Investigación para la salud, el actual proyecto de investigación se considera: sin
riesgo.
El trabajo de investigación se presentará ante el comité local de investigación de la
UMAE Hospital General CMN “La Raza” para lograr obtener el número de registro
correspondiente.

Recursos, Financiamiento y Factibilidad.
El presente estudio de investigación es factible debido a que el servicio de
Hematología Pediátrica cuenta con recursos humanos altamente calificados para el
diagnóstico y tratamiento de pacientes en la edad pediátrica con Leucemia Aguda,
por otra parte, debido al tipo y diseño de estudio que se plantea no requirió
financiamiento externo.

Descripción
General del Estudio.
Se revisaron las fuentes primarias (libretas de registro, hojas de registro, expediente
clínico) para identificar a los pacientes con diagnóstico de leucemia aguda
linfoblástica que cumplieron con los criterios de inclusión.
Se recolectaron los datos en las hojas de registro (Anexo 1). Los datos se vaciaron
en una base de datos maestra para su análisis.
Con los resultados obtenidos se realizó una Tesis de Posgrado para obtener la
especialidad de Pediatría.

Aspectos de Bioseguridad.
Durante el presente trabajo de investigación no se manipularon muestras biológicas
ni tampoco se tuvo contacto directo con el paciente debido a que es un estudio
retrospectivo observacional obteniéndose los datos en las fuentes primarias de
información del servicio.

Cronograma de actividades

ACTIVIDADES 2019

MARZO ABRIL MAYO JUNIO JULIO AGOSTO

ELABORACIÓN
DEL PROYECTO
DE
INVESTIGACIÓN
P

E E E E

APROBACIÓN DEL
PROYECTO DE
INVESTIGACIÓN

P P
E E

RECOLECCION DE
LA INFORMACIÓN

P P
E E

PROCESAMIENTO
DE DATOS

P P
E E

ANÁLISIS
ESTADISTICO DE
LOS RESULTADOS

P P
E E

REDACCIÓN DEL
MANUSCRITO

P
E

DIFUSIÓN

P
E

P: PROGRAMADO. E: EJECUTADO.
24

RESULTADOS

Se identificaron 148 pacientes con diagnóstico de Leucemia Linfoblástica Aguda de
Novo atendidos en el servicio durante el periodo de estudio, quienes recibieron
tratamiento quimioterapéutico con el protocolo CMR 02-16Figura 1.

Figura 1: Algoritmo de selección de pacientes.

Pacientes captados con diagnóstico de
Leucemia Linfoblástica Aguda de Novo
148.
Pacientes que recibieron el
protocolo CMR 02-16: 148.
Pacientes que cuentan con
Aspirado de medula ósea en el
día 28 posterior a inducción a la
remisión: 120.
Pacientes que no cuentan con
Aspirado de medula ósea en el
día 28 posterior a inducción a la
remisión: 28.

Pacientes incluidos en el análisis: 148
25

De los 148 pacientes incluidos en el estudio 75 fueron mujeres y 73 fueron
hombres, representando el 50.7 y 49.3% respectivamente. En cuanto a las edades
se documentó mayor incidencia en los pacientes entre 4-7 años representando el
50%, seguido del grupo entre 0-3 años con el 30.4%, el 21.6% fue representado
por los pacientes entre 12-15 años de edad y por último los pacientes entre 8-11
años de edad con el 14.2%. Cuadro 1.

Cuadro 1. EDAD

Frecuenci
a Porcentaje
Válido 0-3 años 45 30.4
4-7 años 50 33.8
8-11 años 21 14.2
12-15 años 11
meses
32 21.6
Total 148 100.0

En cuanto a la clasificación morfológica de las leucemias según los criterios de la
FAB (Francesa-Americana-Británica) predominaron las clasificadas como L1 en un
total de 129 pacientes (87.1%), seguido de la L2 en 18 pacientes (12.1%) y solo se
identificó un caso clasificada como L3 (0.6%),
Figura 2: Algoritmo de resultados de clasificación según la FAB.

Número de pacientes incluidos en el estudio: 120

Clasificados
como L1 de la
FAB: 128
Clasificados
como L2 de la
FAB: 18
Clasificados
como L3 de la
FAB: 1
26

Los diferentes inmunofenotipos identificados en cada paciente se presentan en el
Cuadro 2. Siendo el de mayor presentación los precursores de células B.
Cuadro 2. INMUNOFENOTIPO

Frecuen
cia
Porcent
aje
Válido Pre-B 94 63.5
B-
Comú
n
48 32.4
Célula
s T
6 4
Total 148 100.0

Del total de pacientes estudiados 83 presentaron uno o más marcadores aberrantes
lo que representa el 56% y 65 de ellos no presentaron ningún marcador aberrante
(43.9%). Grafica 1.
56%
44%
MARCADORES ABERRANTES
PRESENTES AUSENTES
Grafica 1.
27

En los Aspirados de medula ósea del día 28 posterior al inicio de la fase de inducción
a la remisión del protocolo estudiado se encontraron <5% de blastos en 109
pacientes (73.6%), de 5-25% de blastos en un solo caso (0.7%) y >25% de blastos
en 3 infantes (3%) de las 148 muestras 7 se reportaron hemodiluidas (4.7%) y en
28 casos no se documentó el resultado del AMO (18.9%).

Figura 3: Algoritmo de resultados del AMO del día 28 posterior a inicio de
inducción a la remisión con el protocolo CMR 02-16.

Número de pacientes
incluidos en el estudio:
148

AMO documentadas en el día 28
posterior a inicio de inducción a
la remisión: 120
AMO no documentadas en el día
28 posterior a inicio de inducción
a la remisión: 28
AMO no
valorable: 7
AMO con
<5% de
blastos: 109.
AMO con
5-25% de
blastos: 1.
AMO con
>25% de
blastos: 3.
28

DISCUSIÓN

Durante el periodo de estudio, se identificaron 148 pacientes con diagnóstico de
Leucemia Linfoblástica Aguda de novo que fueron atendidos en el servicio de
Hematología pediátrica, en promedio 37 pacientes año lo que corresponde a un
25% acorde a lo reportado en la literatura nacional [1, 5]. Lo cual es esperado al
tratarse de una unidad de referencia de tercer nivel.

La mayoría de los pacientes fueron mujeres (50.7%) y la edad al diagnóstico entre
4 a 7 años (33.8%) siendo estos factores de buen pronóstico según lo marca la
literatura [10, 11].

En general los resultados del Inmunofenotipo coinciden con lo descrito en la
literatura, siendo la estirpe B la afectada con mayor frecuencia (96%) y a su vez
identificándose en el 63.5% de los casos el de tipo Pre-B otorgando mejor pronóstico
para la respuesta al tratamiento [6,7,13].

Las anomalías citogenéticas en LLA representa un amplio grupo de alteraciones
que están asociadas por diversos mecanismos con el desarrollo de la proliferación
celular descontrolada; su importancia depende en gran medida de la prevalencia de
estas en la población, lamentablemente en nuestra institución a pesar de que se
cuenta con el área de genética no se encuentra bien documentada la presencia de
translocaciones que al detectarse pueden influir en la decisión del tipo de
tratamiento individualizado para cada paciente y de esta manera contar con mejores
resultados durante y posterior a la quimioterapia de elección para cada uno de ellos.

El porcentaje de remisión inicial fue inferior a lo logrado por la mayoría de los grupos
cooperativos que describen remisiones hematológicas iniciales superiores al 95%
[8,9,39]. Ya que en nuestro centro médico se reporta una remisión inicial posterior a
la fase de inducción a la remisión del 73.6%, es probable que estos resultados se
deban a la necesidad de un tratamiento soporte más eficaz y a mejores condiciones
de aislamiento.

Es importante destacar que el protocolo valorado en este estudio fue implementado
en nuestra institución en base a ciertas modificaciones realizadas a su vez al
protocolo Danna-Farber 11-001, según las características de nuestra población y
los insumos hospitalarios, de ahí la importancia de la realización de esta
investigación ya que no se contaban con datos estadísticos que pudiesen servir
como base para futuras investigaciones o cambios necesarios para obtener mejores
resultados.

Los resultados en el tratamiento de la LLA en la edad pediátrica presentados,
aunque son susceptibles de ser mejorados, muestran un nivel adecuado, sobre
todo
si se tiene en cuenta que se han logrado en un país en vías de desarrollo.

CONCLUSIONES

La remisión valorada con el Aspirado de medula ósea del día 28 posterior al inicio
de la fase de inducción a la remisión de quimioterapia con el protocolo CMR 02-16
en pacientes diagnosticados con LLA sigue siendo menor que la reportada
en
países desarrollados, sin embargo, es importante destacar que existen muchos
otros factores que influyen en la respuesta de cada individuo al tratamiento.

Por lo cual se requieren de más estudios que corroboren los hallazgos descritos y
la utilidad de dicho protocolo.

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ANEXO I
HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS

NOMBRE: _________________________________________________________
NSS:______________________________________________________________
GENERO: F__ M__ EDAD AL DIAGNÓSTICO: ___ FECHA DE DIAGNÓSTICO: _______________
CLASIFICACION DE LA FAB: ____ INMUNOFENOTIPO: _____ PRO-B___ PRE-B___ B-
COMUN___ B-MADURA___ T.cALLa:___POSITIVO___NEGATIVO. MARCADORES
ABERRATES__________________ HISTOQUIMICAS: __________________________________
CARIOTIPO:_______________________________________________________
BIOLOGIA MOLECULAR: __________________________________________________________
BH AL DIAGNOSTICO: HB: ___, HTO: ____LEUC: ____, NT: ____, PLT: ___ BASTOS: __________
GRUPO DE RIESGO AL INICIO DE TRATAMIENTO: _____________________________________
DATOS CLINICOS DE INFILTRACION EXTRAMEDULAR:
IMAGEN_________________________________________________________________
LABORATORIO___________________________________________________________
FECHA DE INICIO DE TRATAMIENTO: _________PROTOCOLO DE QUIMITOERAPIA: ________
RESPUESTA A LA VENTANA ESTEROIDEA: SI___ NO___ INFILTRACION A SNC SI___NO___
REMISION COMPLETA (MO DIA 28 QT): SI___, NO___ EMR (PL DIA 28 QT): POSITIVA___
NEGATIVA____
GRUPO DE RIESGO POSTERIOR A IAR: _____________________________________________
FECHA DE DEFUNCION: __________ CAUSA DE DEFUNCION: ___________________________

ANEXO II

Tabla 1. Classification of CNS status.
Classification Lymphoblast in CSF WBC count (cells/u/l)
CNS-1 None
CNS-2 Present <5
CNS-3 Present, or a cranial nerve
palsy
> 5
Traumatic LP with blasts* Present Any
*TRAUMATIC LUMBAR PUNCTURE WITH A RED BLOOD CELL COUNT OF > 10/Ul

Portada
Índice
Resumen
Marco Teórico
Justificación Planteamiento del Problema
Objetivos.
Material y Métodos.
Resultados
Discusión
Conclusiones
Bibliografía
Anexos

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