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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
PROGRAMA DE DOCTORADO EN PSICOLOGIA 
NEUROCIENCIAS DE LA CONDUCTA 
 
 
 
 
PARTICIPACIÓN DE LAS ISLAS INTERCALADAS DE LA AMÍGDALA EN LA 
CONDUCTA DE ANSIEDAD EN LA RATA: PAPEL DE LOS RECEPTORES D1 
 
 
 
TESIS 
QUE PARA OPTAR POR EL GRADO DE: 
DOCTOR EN PSICOLOGIA 
 
 
 
 
 
PRESENTA: 
ELIZABETH PALOMARES CASTILLO 
 
 
 
 
TUTOR PRINCIPAL: DR. MIGUEL PÉREZ DE LA MORA 
 INSTITUTO DE FISIOLOGÍA CELULAR, UNAM 
 
 COMITÉ TUTOR: DR. RAÚL AGUILAR ROBLERO 
 INSTITUTO DE FISIOLOGÍA CELULAR, UNAM 
 
 DRA. LUISA LILIA ROCHA ARRIETA 
CINVESTAV SUR 
 
 
 
 
MÉXICO, D. F. FEBRERO 2016 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
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RESUMEN 
 
Las islas intercaladas (IITC) de la amígdala son agrupamientos de neuronas gabaérgicas que 
rodean el complejo basolateral y mantienen inhibida a la parte medial del núcleo central de la 
amígdala, encargada de la expresión fisiológica, endocrina y conductual de la ansiedad. Existe 
evidencia acerca de que las IITC desempeñan un papel importante en la extinción del miedo 
condicionado, sin embargo, el papel funcional de las IITC en la ansiedad no ha sido estudiado. 
Tanto los receptores dopaminérgicos D1 como los opioides μ se encuentran abundantemente 
expresados en las IITC a diferencia de otros núcleos de la amígdala. Evidencia convergente 
indica que los receptores dopaminérgicos D1 también desempeñan un papel importante en la 
modulación de las respuestas emocionales, no obstante, la contribución de estos receptores en 
la ansiedad no condicionada es poco conocida y contradictoria. El objetivo de este estudio fue 
examinar el papel que desempeñan las IITC en la ansiedad no condicionada en ratas macho 
adultas. Adicionalmente, se evaluó farmacológicamente la participación de los receptores 
dopaminérgicos D1 en la modulación de la ansiedad, mediante la infusión de agonistas o 
antagonistas D1en la amígdala. Nuestros resultados mostraron que la lesión selectiva de las 
IITC inducida por la infusión de la toxina saporina conjugada con un agonista de los receptores 
opioides μ, incrementó el nivel de ansiedad, en dicho efecto la actividad de los receptores 
dopaminérgicos D1 presentes en las IITC parece tener un papel fundamental, debido a que se 
encontró que la activación de los receptores D1 de la amígdala incrementó la ansiedad; en 
contraste el bloqueo de dichos receptores disminuyó la ansiedad. En conjunto estos datos 
respaldan la participación de las IITC en la supresión de las respuestas de ansiedad 
probablemente debido a sus influencias inhibitorias mediado por la actividad de las neuronas 
gabaérgicas presentes en dichas islas; así como la participación de los receptores 
dopaminérgicos D1 expresados en las ITC en la conducta de ansiedad como un mecanismo que 
 
iii 
 
al desinhibir a la amígdala del control inhibitorio mediado por la actividad de las neuronas 
gabaérgicas de las IITC nos protege ante situaciones peligrosas. Esto abre nuevas posibilidades 
de estrategias para el tratamiento de los trastornos de ansiedad con fármacos que faciliten la 
actividad de las neuronas de las IITC. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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El presente trabajo se realizó bajo la dirección del Dr. Miguel Pérez de la Mora en el 
Departamento de Neurociencia Cognitiva del Instituto de Fisiología Celular de la Universidad 
Nacional Autónoma de México, con el apoyo económico de la Dirección General de Asuntos del 
Personal Académico (DGAPA-UNAM) proyecto: IN203111 y IN204314, y del del Consejo 
Nacional de Ciencia y Tecnología (CONACyT), proyecto: CONACyT 220173 asignados al Dr. 
Miguel Pérez de la Mora. Así como del proyecto: CONACyT 128528 y de la DGAPA-UNAM, 
proyecto: IN204811 asignados al Dr. Raúl Aguilar Roblero. 
 
Durante mis estudios en el programa de Doctorado en Psicología recibí la beca nacional del 
Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología (registro 223232). 
 
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TABLA DE CONTENIDO 
 
Resumen .................................................................................................................................. II 
Tabla de contenidos ................................................................................................................. V 
Lista de abreviaturas ............................................................................................................ VIIII 
Lista de tablas ...................................................................................................................... VIIII 
Lista de figuras ...................................................................................................................... VIII 
Lista de apéndices .................................................................................................................... X 
 
1. INTRODUCCIÓN………………………………………………………………..………...........................................1 
1.1. ANSIEDAD ............................................................................................................................................ 1 
1.1.1. Conceptualización de miedo, ansiedad y estrés............................................................................. 1 
1.1.2. Epidemiologia de los trastornos de ansiedad ................................................................................ 2 
1.1.3. Modelos animales para el estudio de la ansiedad ......................................................................... 2 
1.2. SUSTRATOS ANATÓMICOS Y FISIOLÓGICOS DE LA ANSIEDAD ............................................................... 9 
1.2.1. Amígdala ...................................................................................................................................... 9 
1.2.2. Circuitos neurales implicados en el miedo/ansiedad ................................................................... 12 
1.2.3. Mecanismos de neurotransmisión dentro de la amígdala ........................................................... 22 
1.3. SISTEMA DOPAMINÉRGICO Y ANSIEDAD............................................................................................ 23 
1.3.1. Generalidades del sistema de neurotransmisión dopaminérgico ................................................. 23 
1.3.2. El sistema dopaminérgico en la amígdala y su papel en la modulación del miedo/ansiedad ....... 26 
1.3.3. Papel de los receptores D1 amigdalinos en la modulación de la ansiedad ................................... 27 
 1.4. PAPEL DE LOS RECEPTORES MU-OPIOIDES AMIGDALINOS EN LA MODULACIÓN DE LA ANSIEDAD ... 30 
1.3.3. Interacciones entre el receptor mu-opioide y el receptor D1-dopaminérgico ..............................31 
2. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ....................................................................................... 36 
3. OBJETIVO ........................................................................................................................... 35 
4. HIPÓTESIS ...........................................................................................................................365. MÉTODO ............................................................................................................................ 37 
5.1. SUJETOS............................................................................................................................................. 37 
5.2. APARATOS ....................................................................................................................................... .38 
5.3. FARMACOS ........................................................................................................................................ 40 
5.4. ANTICUERPOS .................................................................................................................................... 41 
5.5.PROCEDIMIENTOS .............................................................................................................................. 41 
5.5.1. Efecto de la lesión selectiva de las ITC en la ansiedad no condicionada ....................................... 41 
5.5.2. Efecto del bloqueo o activación de los receptores D1 de la amigdala en la modulación de la ansiedad 
no condicionada ................................................................................................................................... 39 
6. RESULTADOS ...................................................................................................................... 48 
6.1. EFECTO DE LA LESIÓN SELECTIVA DE LAS ITC EN LA ANSIEDAD NO CONDICIONADA, EMPLEANDO EL MODELO DE LABERINTO 
ELEVADO EN FORMA DE SIGNO DE MÁS ............................................................................................................... 48 
6.2. EFECTO DE LA ACTIVACIÓN DE LOS RECEPTORES D1 DE LA AMÍGDALA EN LA MODULACIÓN DE LA CONDUCTA DE ANSIEDAD, 
EXPRESADA EN LA PRUEBA DE ENTERRAMIENTO DEFENSIVO ..................................................................................... 53 
6.3. EFECTO DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES D1 DE LA AMÍGDALA EN LA MODULACIÓN DE LA CONDUCTA DE ANSIEDAD, 
EXPRESADA EN LA PRUEBA DE ENTERRAMIENTO DEFENSIVO ..................................................................................... 37 
6.4. EFECTO DEL BLOQUEO DE LOS RECEPTORES D1 DE LA AMÍGDALA EN LA MODULACIÓN DE LA CONDUCTA DE ANSIEDAD, 
EXPRESADA EN LA PRUEBA DE LABERINTO ELEVADO EN FORMA DE SIGNO DE MÁS .......................................................... 61 
 
vi 
 
7. DISCUSIÓN.......................................................................................................................... 67 
7.1. EL PAPEL DE LAS ITC EN LA MODULACIÓN DE LA ANSIEDAD NO CONDICIONADA ...................................................... 68 
7.2. EL PAPEL DE LOS RECEPTORES D1 DE LAS ITC EN LA MODULACIÓN DE LA ANSIEDAD NO CONDICIONADA ...................... 71 
8. CONCLUSIÓN ...................................................................................................................... 67 
APENDICE A: FARMACOLOGÍA SCH23390 y SKF38393…………………………………………………….………. 78 
APENDICE B: PRODUCCIÓN CIENTÍFICA DERIVADA…………………………………………………….………….. 80 
9. REFERENCIAS ...................................................................................................................... 82 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
vii 
 
 LISTA DE ABREVIATURAS 
 
ATV: Área tegmental ventral 
BA: Núcleo basal 
BLA: Complejo basolateral 
CeA: Núcleo central 
CeL: Porción lateral del núcleo central 
CeM: Porción medial del núcleo central 
CPFm: Corteza prefrontal medial 
DA: Dopamina 
EC: Estímulo condicionado 
EI: Estímulo incondicionado 
ED: Enterramiento defensivo 
IL: Corteza prefrontal infralímbica 
IM: Isla intercalada principal 
ITC: Islas intercaladas 
ITCd: Islas intercaladas mediales dorsales 
ITCl: Islas intercaladas laterales 
ITCm: Islas intercaladas mediales 
ITCv: Islas intercaladas mediales ventrales 
LA: Núcleo lateral 
LEM: Laberinto elevado en forma de signo de más 
PL: Corteza prefrontal prelímbica 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
viii 
 
LISTA DE TABLAS 
 
Tabla 1. Clasificación de los modelos animales para el estudio del miedo/ansiedad. 
Tabla 2. Efectos de la administración intra-amigdalina de agonistas (SKF38393, SKF82958) y 
antagonistas D1 (SCH23390) dopaminérgicos en pruebas de ansiedad condicionada y 
no condicionada. 
Tabla 3. Número de animales empleados en cada uno de los experimentos. 
Tabla 4. Efecto de la administración de SCH23390 en la conducta de ansiedad expresada en la 
prueba de enterramiento defensivo en los animales cuyo sitio de microinyección no se 
localizó en las ITC 
Tabla 5. Efecto de la administración de SCH23390 en la conducta de ansiedad expresada en el 
laberinto elevado en forma de signo de más en los animales cuyo sitio de microinyección 
no se localizó en las ITC. 
Tabla 6. Constantes de inhibición (Ki) de SCH 23390 para los receptores clonados de DA. 
 
LISTA DE FIGURAS 
 
Figura 1. Núcleos principales de la amígdala en el cerebro de la rata. 
Figura 2. Islas intercaladas de la amígdala. 
Figura 3. Distribución de la inmunoreactividad para el receptor µ-opioide en la amígdala de la 
rata. 
Figura 4. Fotomontaje digital de la inmunoreactividad para el receptor D1 en la amígdala de la 
rata. 
Figura 5. Circuitos intra-amigdalinos involucrados en el condicionamiento al miedo. Modelo 
original, como se propuso en la década de 1990. 
Figura 6. Circuitos intra-amigdalinos involucrados en el condicionamiento al miedo. 
Subnúcleos de la amígdala que podrían comunicar al LA con el CeM: BA y CeL. 
Figura 7. Localización y conectividad de las islas intercaladas mediales, regulando la 
excitabilidad de las neuronas del CeM. 
Figura 8. Modelo neural del procesamiento del miedo condicionado y su extinción. 
 
ix 
 
Figura 9. Estructura química del neurotransmisor dopamina. 
Figura 10. Via biosintética de la dopamina. 
Figura 11. Aparato de la prueba de enterramiento defensivo. 
Figura 12. Aparato de la prueba de laberinto elevado en forma de signo de más 
Figura 13. Diagrama de flujo del procedimiento empleado para evaluar el efecto de la lesión de 
las ITC en la ansiedad no condicionada. 
Figura 14. Diagrama de flujo del procedimiento empleado para evaluar el efecto de lalesión 
selectiva de las ITC en la ansiedad no condicionada 
Figura 15. Diagrama de flujo del procedimiento empleado para evaluar el efecto del bloqueo 
o activación de los receptores D1 de las ITC de la amígdala en la ansiedad no 
condicionada. 
Figura16. Representación esquemática de la localización de los sitios de microinyección en 
las ITC de la amígdala. 
Figura 17. La infusión de D-SAP en el borde del BLA-CeA causó un decremento en la 
inmunoreactividad para el receptor D1 en las ITC. 
Figura 18. Efecto de la lesión de las ITC inducida por la infusión bilateral de D-SAP (0.75 
pmol/0.250 µl/lado) en la conducta de la rata en el laberinto elevado en forma de 
signo de más. 
Figura 19. Efecto de la lesión de las ITC inducida por la infusión bilateral en el borde del BLA 
y CeA de D-SAP 0.75 pmol/0.250 µl/lado) sobre la actividad locomotora en la 
prueba de campo abierto. 
Figura 20. Representación esquemática de la localización de los sitios de microinyección en 
las ITC de la amígdala. 
Figura 21. Efecto de la microinyección bilateral intra-amigdalina de SKF38393 en la conducta 
de ansiedad, expresada en la prueba de enterramiento defensivo. 
Figura 22. Efecto de la microinyección bilateral intra-amigdalina de SKF38390 en la actividad 
locomotora, expresada en la prueba de campo abierto. 
Figura 23. Representación esquemática de la localización de los sitios de microinyección en 
las ITC de la amígdala. 
Figura 24. Efecto de la microinyección bilateral intra-amigdalina de SCH23390 en la conducta 
de ansiedad, expresada en la prueba de enterramiento defensivo. 
Figura 25. Efectode la microinyección bilateral intra-amigdalina de SCH 23390 en la 
actividad locomotora, expresada en la prueba de campo abierto. 
 
x 
 
Figura 26. Representación esquemática de la ubicación de la punta de los microinyectores en 
las ITC y sus alrededores. 
Figura 27. Efecto de la microinyección bilateral intra-amigdalina de SCH23390 en la conducta 
de ansiedad, expresada en la prueba de laberinto elevado en forma de signo de más. 
Figura 28. Efecto de la microinyección bilateral intra-amigdalina de SCH 23390, en la 
actividad locomotora en la prueba de campo abierto. 
 
LISTA DE APÉNDICES 
 
Apendice A: Farmacología SCH23390 y SKF38393 
 
Apendice B. Producción científica 
 
 
 
1 
 
1. INTRODUCCIÓN 
1.1. ANSIEDAD 
 
1.1.1. Conceptualización de miedo, ansiedad y estrés. 
 
La evolución ha dotado a los organismos, desde los invertebrados más simples hasta los 
mamíferos, con un repertorio de mecanismos de defensa para enfrentar situaciones 
amenazantes y promover la supervivencia (Rodrigues et al., 2009). En los humanos, la 
alteración de estos mecanismos de defensa son características de patologías severas, como los 
trastornos de ansiedad. 
La evolución dio lugar a al menos dos sistemas de alerta que evalúan el peligro y se originan de 
un antecedente común: el miedo y la ansiedad (Flannelly et al., 2007). 
El miedo constituye una reacción a una amenaza explícita inminente que inherentemente pone 
en peligro la vida del individuo, usualmente es de corta duración y evoca conductas defensivas 
o de escape (Barlow, 2000, Singewald, 2007, Depue, 2009). 
Por otro lado, la ansiedad es un estado del organismo causado por la anticipación de una 
amenaza potencial, asociada con un nivel de incertidumbre o imprevisibilidad. Esta amenaza 
puede ser real, recordada o imaginada (LeDoux, 1996, Barlow, 2000, Hale et al., 2006). 
La ansiedad se caracteriza por un aumento en el estado de alerta, expectación, activación 
autonómica y endocrina, y patrones conductuales específicos. La función de estos cambios es 
facilitar la adaptación ante una situación adversa (Steimer, 2002). 
Tanto el miedo y la ansiedad desencadenan la respuesta de estrés, que se refiere al conjunto de 
reacciones fisiológicas (cambios autonómicos y endocrinos) del organismo a diferentes 
amenazas medioambientales, diseñadas a ayudar a la auto-preservación (Selye, 1956, 
Rodrigues et al., 2009). 
Por los conceptos vertidos anteriormente, ansiedad, miedo y estrés no serían sino modalidades 
de un sistema único de alarma y protección que nos permite reconocer la existencia de peligro 
en nuestro entorno y que nos prepara para huir o contender contra él (Pérez de la Mora et al., 
2007). 
 
2 
 
La ansiedad, por su carácter más general representaría el fenómeno fundamental de este 
sistema (Pérez de la Mora et al., 2007, Depue, 2009), y podría ser solo una forma más elaborada 
de miedo, la cual proporciona al individuo una mayor capacidad para adaptarse y planear para 
el futuro. Se ha sugerido que parte de los mecanismos que intervienen en el miedo elaborados 
durante la evolución para proteger al individuo de un daño inmediato, han sido de alguna 
manera “reutilizados” para desarrollar el sistema requerido para protegernos de una amenaza 
potencial o distante, por consiguiente, el miedo y ansiedad son procesados en neurocircuitos 
que se traslapan (Steimer, 2002); por lo tanto, la distinción entre miedo y ansiedad no es 
siempre enfatizada en esta tesis y los dos términos podrían ser usados indistintamente, además 
en los modelos animales empleados para su estudio es difícil distinguir si se está evaluando 
miedo o ansiedad. 
Aunque la ansiedad es una respuesta adaptativa fundamental para la supervivencia de un 
individuo, ésta se torna patológica cuando se presenta en forma excesiva o sostenida, es 
evocada por riesgos inexistentes o su recurrencia es inmotivada, generando un grado evidente 
de disfuncionalidad en la persona que lo padece (Rosen and Schulkin, 1998, Stein and 
Hollander, 2006, Flannelly et al., 2007). 
 
1.1.2. Epidemiologia de los trastornos de ansiedad 
 
Los trastornos de ansiedad constituyen el padecimiento psiquiátrico más frecuente, con un 
prevalencia a lo largo de la vida de 31.6% (Kessler et al., 2012). En México la prevalencia es de 
14.3% (Medina-Mora et al., 2003), por lo que se considera un problema de gran relevancia. 
Adicionalmente, los tratamientos farmacológicos presentan desventajas como eficacia parcial, 
efectos adversos, efecto terapéutico demorado, potencial de abuso, etc. (Farach et al., 2012), 
por lo que es necesario implementar nuevas estrategias terapéuticas para abordar estos 
trastornos. 
 
1.1.3. Modelos animales para el estudio de la ansiedad 
 
Para el estudio de los fenómenos de ansiedad, así como de la identificación de circuitos y 
mecanismos cerebrales implicados en este padecimiento, se han desarrollado varios modelos 
animales de miedo/ansiedad (LeDoux, 2014). La ventaja de utilizar dichos modelos es que se 
 
3 
 
pueden ensayar en ellos diversas técnicas experimentales que en los seres humanos serían 
imposibles, como el empleo de fármacos con acciones potenciales. 
Un modelo animal de miedo/ansiedad es un diseño experimental controlado en el cual el 
repertorio conductual del animal es utilizado para inferir un estado similar a la ansiedad 
humana. Idealmente el modelo animal debería parecerse a la ansiedad humana en términos de 
sus síntomas, signos conductuales, mecanismos biológicos subyacentes y efectividad de los 
tratamientos farmacológicos que mejoran la condición en los humanos (Ramos, 2008). 
Los modelos animales de miedo/ansiedad se pueden clasificar en dos grandes grupos: los 
modelos basados en respuestas condicionadas y los que se fundamentan en respuestas 
incondicionadas. Los primeros involucran la respuesta condicionada del animal a estímulos 
aversivos, frecuentemente dolorosos (por ejemplo, exposición a un choque eléctrico en la pata); 
mientras que los segundos incluyen modelos basados etológicamente e involucran la reacción 
natural o espontanea del animal a situaciones amenazantes que no involucran explícitamente 
dolor, si no que están asociados con un riesgo potencial de daño o consecuencias aversivas (por 
ejemplo, exposición a un compartimento nuevo y altamente iluminado, espacios abiertos, olor 
a un predador) (Gómez et al., 2002, Kumar et al., 2013). En la tabla 1 se presenta esta 
clasificación. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
Tabla 1. Clasificación de los modelos animales para el estudio del miedo/ansiedad. 
MODELOS ANIMALES PARA EL ESTUDIO DEL MIEDO/ANSIEDAD 
MODELOS CONDICIONADOS MODELOS NO CONDICIONADOS 
Se desarrollaron con base en el condicionamiento 
clásico. 
 
Los modelos condicionados involucran 
procedimientos de castigo o conflicto, generalmente 
un choque eléctrico, donde el animal es entrenado 
para emitir o suprimir una respuesta. Este grupo de 
paradigmas permiten al experimentador controlar los 
niveles de conducta basal, pero requieren de una fase 
de entrenamiento, además de exigir análisis 
minuciosos con objeto de descartar efectos 
inespecíficos, no relacionados con el tratamiento sino 
con el aprendizaje, la memoria, la ingesta de agua y 
alimento, y las funciones sensomotrices y 
perceptuales (Gómez et al., 2002). 
 
Al ser entrenado el animal para emitir o suprimir una 
respuesta, se encuentra en conjunto sometido a una 
situación extremadamente artificial alejada 
considerablemente de lo que realmente encuentra en 
su ambiente natural. Para algunos autores, ésta es una 
desventaja para la validez esencial del modelo de 
ansiedad. Sin embargo, también es importante 
destacar que estos modelos basados en respuestas 
aprendidas tienen una mayor similitud con algunos 
trastornos de ansiedad que se observan en humanos, 
como el estrés postraumático. Una desventajaadicional, es que hay muchas versiones del mismo 
modelo y en cada uno de ellos hay modificaciones en 
los parámetros de la prueba. 
Se desarrollaron mediante la identificación y 
clasificación del repertorio conductual natural de 
diferentes especies animales. 
 
Los modelos no condicionados inducen ansiedad 
explotando el miedo que los animales tienen por 
objetos o situaciones en su medio peligrosos o 
potencialmente peligrosos. 
 
 Aunque este tipo de modelos presenta mayor 
variabilidad que los paradigmas basados en 
respuestas condicionadas, numerosos autores 
atribuyen a los modelos no condicionados un nivel 
más alto de validez neurobiológica, puesto que no 
requieren entrenamiento y son menos susceptibles a 
la interferencia de procesos mnemónicos o 
motivacionales(Gómez et al., 2002). 
 
 
 
5 
 
Sin embargo, cada modelo particular, tanto condicionado como no condicionado, 
probablemente simula o mide distintos aspectos del miedo/ansiedad (de la Mora et al., 2010). 
Las conductas observadas reflejan diferentes tipos de respuestas defensivas dependiendo de 
las características específicas de la amenaza y de las estrategias de afrontamiento (activas vs. 
pasivas) evocadas por la prueba (Blanchard and Blanchard, 1969, Koolhaas et al., 1999, De Boer 
and Koolhaas, 2003, Koolhaas et al., 2007). Por lo tanto, al igual que en el ser humano, la manera 
en la que los animales reaccionan ante las situaciones adversas depende de la naturaleza del 
estímulo y de las oportunidades conductuales disponibles. Por esta razón, los modelos no deben 
ser considerados conductualmente equivalentes en términos del tipo de miedo/ansiedad que 
ellos evocan. Por consiguiente, la respuesta de los animales a fármacos que actúan sobre 
diferentes sistemas de neurotransmisión está influenciada por diferencias que dependen del 
modelo particular de ansiedad empleado, siendo algunos más apropiados que otros para 
discriminar las moléculas efectivas en un trastorno particular de ansiedad en humanos (Lister, 
1990, Gómez et al., 2002, De Boer and Koolhaas, 2003). Por ello, la simple medición de alguna 
conducta asociada con la ansiedad, es inadecuada como medida del repertorio defensivo 
completo. Se necesita utilizar múltiples modelos para entender mejor los mecanismos 
subyacentes de la ansiedad (Gómez et al., 2002, Ramos, 2008). 
Modelo de condicionamiento del miedo 
Dentro de los modelos condicionados, se encuentra el modelo del condicionamiento del miedo, 
en el cual el sujeto es expuesto a un estímulo incondicionado (EI) aversivo, usualmente un 
choque eléctrico, en conjunto con un estímulo condicionado (EC) neutral, usualmente un tono 
o una luz. Como resultado del entrenamiento, el EC adquiere propiedades aversivas, y cuando 
es presentado subsecuentemente en ausencia del EI, induce respuestas de miedo. En roedores, 
dichas respuestas incluyen conducta de congelamiento (freezing), alteraciones en la actividad 
del sistema nervioso autónomo, liberación de hormonas del estrés, facilitación de reflejos, etc. 
Sin embargo, cuando el estímulo previamente condicionado es presentado repetidamente en 
ausencia del estímulo aversivo, provoca una disminución progresiva de las respuestas al miedo 
condicionado previamente adquiridas, un proceso referido como extinción del miedo (Ehrlich 
et al., 2009). La extinción no borra la memoria de miedo, sino que crea una nueva asociación 
inhibitoria que compite con la asociación original EC-EI. La investigación de los mecanismos 
subyacentes a la extinción tiene implicaciones de relevancia clínica en el tratamiento de los 
trastornos de ansiedad. Terapias de exposición basadas en la extinción han mostrado ser 
efectivas para disminuir la ansiedad (Wolpe, 1969, Barlow, 1990, Rothbaum and Schwartz, 
 
6 
 
2002, Quirk and Mueller, 2008); sin embargo ciertos trastornos de ansiedad son caracterizados 
por una resistencia a la extinción , aunque se podría mejorar la efectividad y o acortar la 
duración del tratamiento si el aprendizaje de extinción pudiera ser facilitado con métodos 
farmacológicos, de estimulación de ciertas áreas cerebrales u otros métodos (Sotres-Bayon et 
al., 2006, Quirk and Mueller, 2008). 
 
Por otro lado, dentro de los paradigmas no condicionados de ansiedad, destacan entre otros, la 
prueba de laberinto elevado en forma de signo de más y la prueba de enterramiento defensivo. 
 
 Prueba del enterramiento defensivo 
El modelo de enterramiento defensivo se basa en la reacción defensiva innata de los roedores 
de enterrar objetos aversivos presentes en su medio que representan una amenaza cercana e 
inmediata. Por ejemplo, cuando éstos se enfrentan a un estímulo perturbador localizado en su 
entorno, como un electrodo, una fuente de luz, olores desagradables, etc. despliegan la conducta 
de enterramiento defensivo, dirigida a ocultar dicho estímulo. 
Pinel & Treit (1978) fueron quienes originalmente tomaron en cuenta esta característica 
conductual e introdujeron el paradigma del enteramiento defensivo para el estudio de la 
ansiedad, al describir que cuando un electrodo se presenta a una rata en un entorno familiar, la 
rata explorará el objeto novedoso, consecuentemente recibirá un choque leve, pero aversivo, 
esto provocará una conducta de enterramiento dirigida hacia el electrodo. La conducta emitida 
por las ratas para enterrar el estímulo aversivo se emplea como un índice de ansiedad o miedo, 
incrementándose cuando el estado ansioso es mayor. 
Alternativamente, la conducta de enterramiento puede ser interpretada como una estrategia 
de afrontamiento proactivo (Koolhaas et al., 1999) en respuesta a una amenaza percibida; así 
cuando las ratas son expuestas al paradigma de enterramiento defensivo, pero sin aserrín, y 
que por lo tanto sin oportunidad de enterrar el electrodo, muestran una mayor concentración 
de corticosterona en plasma (De Boer et al., 1990). 
Cabe señalar que dicho modelo ha sido validado farmacológicamente, es decir los fármacos 
ansiolíticos producen supresión de la conducta de enterramiento defensivo de manera dosis-
dependiente. La supresión de la conducta de enterramiento defensivo inducida por los 
fármacos ansiolíticos no se debe a alteraciones motoras, déficits en el aprendizaje asociativo o 
 
7 
 
un estado antinociceptivo (Treit et al., 1981, Treit, 1985, 1990). En contraparte, los fármacos 
ansiogénicos incrementan la conducta de enterramiento defensivo (Tsuda et al., 1988, Treit, 
1990). 
 Prueba del laberinto elevado en forma de “signo de más” 
El laberinto elevado en forma de “signo de más” (LEM), es un modelo animal de ansiedad no 
condicionada, ampliamente utilizado para evaluar las respuestas conductuales que los 
roedores experimentan en forma innata ante una situación que potencialmente puede atentar 
en contra de su integridad. Dicho modelo fue descrito por Montgomery (1958) y validado por 
Pellow et al. (1985), consiste en un laberinto elevado del nivel del piso (50 cm) que posee dos 
brazos abiertos y dos brazos cerrados que se interceptan en un cuadrado central. Dicho modelo 
está basado en el conflicto resultante de la tendencia natural de los roedores entre explorar un 
nuevo ambiente y la tendencia a evitar un área potencialmente peligrosa, como los espacios 
abiertos, presumiblemente porque en ellos son más vulnerables a los predadores (Pellow et al., 
1985, Hogg, 1996, Rodgers and Dalvi, 1997). 
En sus estudios Pellow et al. (1985) mostraron que las ratas (cepas Hooded y Wistar) prefieren 
visitar y permanecer más tiempo en los brazos cerrados del laberinto, pero que bajo 
condiciones de baja ansiedad, los animales tienden a explorar por más tiempo los espacios 
abiertos del laberinto. La preferencia de las ratas por los brazos cerrados está determinada 
entonces por la aversión que, como se mencionó antes, los animales sienten de formanatural 
por los espacios abiertos del laberinto, así como por la característica etológica que los roedores 
presentan por permanecer en contacto con superficies de objetos inanimados (tigmotaxia). Por 
consiguiente, se asume que un mayor número de visitas y una mayor cantidad de tiempo en 
estos espacios denotan un estado de menor ansiedad (Hogg, 1996, Rodgers and Dalvi, 1997). 
Desde el punto de vista fisiológico y de acuerdo con lo anterior es importante señalar que la 
concentración de corticosterona en plasma se eleva en ratas a las que se les obliga a permanecer 
en los brazos abiertos que cuando se encuentran en los brazos cerrados del laberinto (Pellow 
et al., 1985). 
La conducta de evitación de los roedores por los espacios abiertos del LEM también ha sido 
validada farmacológicamente; así fármacos que disminuyen la ansiedad en humanos 
(clorodiazepoxido, diazepam, fenobarbitona), decrementan la aversión de los roedores hacia 
los brazos abiertos; en contraste, componentes que causan ansiedad en humanos (yohimbina, 
 
8 
 
pentilentetrazol, cafeína, anfetamina) incrementan la aversión de los roedores hacia los brazos 
abiertos (Pellow et al., 1985, Lister, 1987, Dawson and Tricklebank, 1995). 
El LEM ha sido empleado exitosamente para definir áreas cerebrales relacionadas con la 
ansiedad y para el “screening” de drogas ansiolíticas (Jinks and McGregor, 1997, Treit and 
Menard, 1997, Carobrez and Bertoglio, 2005, Engin and Treit, 2008). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9 
 
1.2. SUSTRATOS ANATÓMICOS Y FISIOLÓGICOS DE LA ANSIEDAD 
 
1.2.1. Amígdala 
 
 
Las evidencias experimentales acumuladas en los últimos años indican que la amígdala 
desempeña un papel crucial en la integración y expresión de miedo y ansiedad en diversas 
especies de animales, incluyendo ratas y humanos (Davis, 1992, 1997, Davis and Whalen, 2001, 
Millan, 2003, LeDoux, 2007, Duvarci et al., 2011, Kim et al., 2011, Marek et al., 2013). Por 
ejemplo, se ha visto que la estimulación eléctrica de la amígdala en animales produce cambios 
como los que se presentan en el miedo (incremento de la frecuencia cardiaca y respiratoria, la 
presión sanguínea y el reflejo de sobresalto)(Davis, 1992; Davis, 1997); mientras que las 
lesiones de la amígdala abolen las conductas relacionadas al miedo (Blanchard and Blanchard, 
1972, Fox and Sorenson, 1994). En humanos, el daño en la amígdala interfiere con el 
condicionamiento al miedo (Bechara et al., 1995, LaBar et al., 1995). 
La amígdala fue identificada por primera vez por Burdach en 1819, quien observó que era una 
estructura con forma de almendra localizada en la profundidad del lóbulo temporal medial. 
Originalmente la amígdala descrita por Burdach abarcaba lo que hoy conocemos como 
complejo basolateral, no obstante esta estructura ha ido “creciendo” en tamaño y complejidad 
con base en nuevas investigaciones. 
La amígdala está extensivamente interconectada con regiones corticales y subcorticales 
(McDonald, 1998, Sah et al., 2003, Sotres-Bayon and Quirk, 2010) y consta de varios núcleos, 
destacando el complejo basolateral (BLA), el núcleo central (CeA) y las islas o masas 
intercaladas (ITC). El BLA está integrado por el núcleo lateral (LA) y el núcleo basal (BA), que a 
su vez se divide en el núcleo basolateral y basomedial, y está compuesto principalmente por 
neuronas piramidales glutamatérgicas que forman casi el 80% de la población total, y el 20% 
restante lo constituyen interneuronas gabaérgicas. El núcleo central (CeA), se divide en la 
porción lateral (CeL) y la medial (CeM), y está compuesto principalmente por neuronas 
gabaérgicas. Las neuronas del CeM proyectan a estructuras extrínsecas, como el hipotálamo y 
tallo cerebral (fig. 1) (Swanson and Petrovich, 1998). 
 
 
 
 
10 
 
Las ITC son grupos de interneuronas GABAérgicas (fig. 1) que contienen una gran densidad 
tanto de receptores D1 como μ-opioides (fig. 2,3) (Fuxe et al., 2003, Jacobsen et al., 2006b). De 
acuerdo a su ubicación dentro de la amígdala es posible distinguir un grupo de ITC mediales 
(ITCm) interpuestas entre el BLA y el CeA (Millhouse, 1986, Fuxe et al., 2003) y un grupo de 
ITC laterales (ITCl), situadas lateralmente a el BLA, a lo largo del haz de fibras de la cápsula 
externa (Millhouse, 1986, Marowsky et al., 2005). A su vez las ITCm pueden ser subdivididas en 
ITCm dorsales (ITCd), a las localizadas dorsalmente dentro de la cápsula intermedia, e ITCm 
ventrales (ITCv) a las localizadas más ventralmente dentro de esta capsula (Royer et al., 1999, 
2000, Amano et al., 2011, Amir et al., 2011). Adicionalmente, un agrupamiento de células 
intercaladas localizado ventralmente al CeA se ha designado como la isla principal (IM) 
(Millhouse, 1986). 
 
Figura 1. Núcleos principales de la amígdala en el cerebro de la rata. Los mismos núcleos están 
presentes en los primates, incluyendo a los humanos. Tinción de Nissl. Abreviaturas de las áreas 
de la amígdala: LA, núcleo lateral; BA, núcleo basal; CeA, núcleo central; CeL, porción lateral del 
núcleo central; CeM, porción medial del núcleo central. 
 
11 
 
 
Figura 2. Islas intercaladas de la amígdala. Sección coronal de la amígdala de un ratón Knock-in para 
GAD67-EGFP que expresa la proteína verde fluorescente (EGFP) restringida a las islas intercaladas que 
expresan glutamato descarboxilasa (GAD67). La densidad de la expresión de EGFP puede ser empleada 
para identificar las áreas de la amígdala que expresan GABA. Abreviaturas: CTX, Corteza; Pir CTX, 
Corteza piriforme; STR, estriado; LA, núcleo lateral; BA, núcleo basal; CeL, núcleo central parte lateral; 
CeM, núcleo central parte medial; l-ITC, islas intercaladas laterales; m-ITC, islas intercaladas mediales; 
ITC, isla principal. Imagen tomada de Spampanato et al. (2012). 
 
 
 
 
Figura 4. Fotomontaje digital de la 
inmunoreactividad para el receptor D1 en la 
amígdala de la rata. El asterisco indica la isla 
intercalada principal y las puntas de flecha indican 
las islas intercaladas. Abreviaturas: Im, isla 
intercalada principal; La, núcleo lateral; BLA, 
núcleo basolateral, CeM, núcleo central medial, 
CeL, núcleo central lateral; Gp, globus pallidus; CPu, 
caudado Caudado-putamen. Imagen tomada de 
Fuxe et al., 2003. 
Figura 3. Distribución de la inmunoreactividad 
para el receptor µ-opioide en la amígdala de la 
rata. Abreviaturas: La, núcleo lateral; BL, 
núcleo basolateral; d-mICN, islas intercaladas 
mediales dorsales; v-mICN, islas intercaladas 
mediales ventrales. lICN, islas intercaladas 
laterales. Imagen tomada de Pinard et al., 2012. 
 
 
12 
 
 
1.2.2. Circuitos neurales implicados en el miedo/ansiedad 
 
 
Gran parte del conocimiento de los circuitos neurales y mecanismos moleculares subyacentes 
al miedo/ansiedad proviene del trabajo experimental realizado en animales, empleando el 
modelo del condicionamiento del miedo. 
 
Clásicamente se ha propuesto que la ansiedad/miedo se produce por la percepción de un 
estímulo amenazante para el sujeto, esta información es trasmitida al núcleo lateral, 
proveniente de áreas talámicas y corticales. Después de un procesamiento local en el BLA, la 
información sensorial recibida es trasmitida al CeA donde proyecciones de este núcleo hacia 
otras regiones cerebrales inician la expresión de las respuestas fisiológicas, endocrinas y 
conductuales asociadas al miedo/ansiedad (fig. 5) (Davis and Whalen, 2001, Millan, 2003, 
LeDoux, 2007, Kim et al., 2011, LeDoux, 2014). Asimismo, el BLA recibe y envía información de 
y hacia el hipocampo, que podría estar influyendo en la formación y expresión de memorias 
emocionales (Davis, 1992, Davis et al., 2003). Además de este procesamiento, se ha demostrado 
que también puede operar una vía corta, en donde la información del tálamo puede llegar 
directa al CeA, provocando respuestas ansiogénicas deforma más rápida (Killcross et al., 1997, 
Ciocchi et al., 2010). 
 
Figura 5. Circuitos intra-amigdalinos involucrados en el condicionamiento del miedo. Modelo 
original, como se propuso en la década de 1990. El modelo contemplaba proyecciones directas 
del núcleo lateral (LA) a las neuronas del CeA que proyectan al tallo cerebral e hipotálamo. Imagen 
modificada de Pare & Duvarci, 2012. 
 
 
13 
 
Como se mencionó anteriormente para generar una respuesta de miedo, el flujo de información 
va del LA, que es considerado la principal estación de entrada a la amígdala (con información 
talámica y cortical acerca del EC) al CeA, la principal estación de salida de la amígdala, donde se 
localizan las neuronas de salida que proyectan a las regiones involucradas en las respuestas del 
miedo como el tallo cerebral e hipotálamo. Sin embargo, dado que dichas neuronas se 
concentran en la parte medial del CeA (LeDoux, 2007) y mediante estudios de trazado se mostró 
que no existen conexiones directas entre el LA y el CeM, (Smith and Pare, 1994, Pitkanen et al., 
1995, Pitkanen and Amaral, 1998, LeDoux, 2007), se consideró que la comunicación entre el LA 
y el CeM debe ser indirecta. 
 
Transmisión de la información del LA a las neuronas de salida del CeM 
 
Con base en estudios anatómicos (Smith and Pare, 1994, Pitkanen et al., 1997), se sugirieron 
dos potenciales candidatos para la comunicación entre el LA con el CeM: 1) el CeL (que contiene 
neuronas GABAérgicas), 2) el BA (que contiene neuronas glutamatérgicas). Debido a que cada 
uno de estos subnúcleos emplean diferentes neurotransmisores podrían, dependiendo de la 
región involucrada, ejercer influencias opuestas sobre las neuronas del CeM cuando son 
activadas por estímulos provenientes del LA: 1) una inhibición a través del CeL, 2) una 
excitación a través del BA (fig 6) (Pare and Duvarci, 2012). No obstante, debido a que para la 
expresión del miedo y la ansiedad se requiere la activación o desinhibición del CeM (Pérez de 
la Mora et al., 2008), primeramente se apoyó la noción de que a través del BA se comunica el LA 
y el CeM. 
 
En este sentido se mostró que las neuronas del CeM, como resultado del condicionamiento del 
miedo muestran respuestas excitatorias ante la presentación del EC (Ciocchi et al., 2010, 
Duvarci et al., 2011) y que a su vez, la excitación de las neuronas del CeM producen 
congelamiento (Ciocchi et al., 2010). Además cabe destacar que desde el punto de vista 
anatómico el LA envía eferentes al BA (Smith and Pare, 1994, Pitkanen et al., 1997) y a su vez 
el BA envía abundantes proyecciones al CeM (Pare et al., 1995, Amano et al., 2010). Asimismo, 
lesiones del núcleo BA post-condicionamiento abolen las respuestas del miedo condicionado 
(Nader et al., 2001, Anglada-Figueroa and Quirk, 2005), aunque lesiones pre-entrenamiento no 
tienen efecto sobre estas respuestas (Anglada-Figueroa and Quirk, 2005). Estos resultados 
sugieren que en un cerebro intacto, el BA es requerido para retransmitir la información evocada 
 
14 
 
por el EC en el LA al CeM, pero que si el condicionamiento al miedo ocurre en su ausencia, el LA 
puede tener acceso al CeM a través de otra vía neural (Amano et al., 2011). 
 
Figura 6. Circuitos intra-amigdalinos involucrados en el condicionamiento al miedo. Subnúcleos 
de la amígdala que podrían comunicar al LA con el CeM: BA y CeL. Las proyecciones del CeL y BA 
hacia el CeM emplean diferentes neurotransmisores: GABA y glutamato, respectivamente. 
Imagen Modificada de Pare & Duvarci, 2012. 
 
Interesantemente, estudios recientes indican que dentro del núcleo BA se encuentra un 
interruptor neural que permite transiciones entre estados de alta o baja ansiedad. Dichos 
estudios mostraron que un subconjunto de neuronas de proyección (neuronas de "miedo") 
responde al EC con un incremento de disparo durante y después del condicionamiento del 
miedo, pero son inhibidas durante el entrenamiento de su extinción. En contraste, una 
subpoblación neural distinta (neuronas de "extinción”) permaneció inhibida durante y después 
del condicionamiento al miedo, pero fue activada durante la evocación de la extinción. Estos 
resultados indican que el BA es una estación integradora de información que podría modular la 
ansiedad al activar o inhibir a las neuronas de salida del CeM (Herry et al., 2008, Amano et al., 
2011). 
 
Como se describió anteriormente, el efecto diferencial de las lesiones del BA pre-entrenamiento 
vs post-entrenamiento del condicionamiento del miedo, sugiere que la vía BA-CeM no es la 
única, sino que además podría existir otra vía que comunica al LA y el CeM (Pare and Duvarci, 
2012), como puede ser vía el CeL. El LA envía proyecciones unidireccionales al CeL y además se 
ha mostrado que bajo condiciones basales de ansiedad el CeL inhibe al CeM (Ehrlich et al., 2009; 
Tye et al., 2011). Aunado a lo anterior Ciocchi et al. (2010) encontraron que el CeL contiene dos 
subpoblaciones de neuronas funcionalmente distintas. Mediante el registro de neuronas del 
 
15 
 
CeL 24 horas después del condicionamiento del miedo, se observó que una subpoblación de 
neuronas GABAérgicas (CELon) adquirieron respuestas excitatorias a la presentación del EC, 
mientras que otro grupo de neuronas (CELoff) mostraron respuestas inhibitorias. Consistente 
con estos resultados, se encontró que las neuronas CELoff se traslapan totalmente con una 
población de neuronas que expresan proteína cinasa C-δ (PKC-δ) y que el silenciamiento de 
estas neuronas se correlaciona con un aumento de la conducta de congelamiento (Haubensak 
et al., 2010). Por lo tanto, estas células podrían corresponder a las “células off” que son inhibidas 
por el EC. Esta correspondencia neuronal, junto con los datos conductuales indican que un 
microcircuito inhibitorio en el CeL participa en el control de la salida del CeM regulando la 
expresión del miedo (Haubensak et al., 2010). Con base en lo anterior, se sugirió que 
probablemente estímulos glutamatérgicos provenientes del LA o del tálamo con información 
del EC excitan a las neuronas “CELon”, las cuales a su vez causan la inhibición de las neuronas 
“CELoff” resultando en la desinhibición de las neuronas de salida del CeM, con el consecuente 
incremento en la salida ansiógenica de la amígdala. 
 
La corteza prefrontal medial en el condicionamiento al miedo y extinción 
 
La expresión de las respuestas de miedo puede ser regulada por la corteza prefrontal medial 
(CPFm), a través de proyecciones al BA e ITC. La CPFm es una estructura neocortical que en la 
rata es dividida citoarquitectónicamente en cuatro regiones distintas: la corteza precentral 
medial, la corteza del cíngulo anterior, la corteza prefrontal prelímbica (PL) y la corteza 
prefrontal infralímbica (IL) (Heidbreder and Groenewegen, 2003). Los primeros estudios 
demostraron que la CPFm era requerida para la consolidación de la extinción, ya que como lo 
estableció Morgan et al. (1993), la ablación de la CPFm produce un déficit en la extinción del 
miedo condicionado. Estudios más recientes han establecido que la CPFm está involucrada 
tanto en el miedo condicionado como en la extinción de éste, donde la IL y PL tienen papeles 
distintos (Burgos-Robles et al., 2007, Corcoran and Quirk, 2007, Laurent and Westbrook, 2009, 
Sotres-Bayon and Quirk, 2010). 
La PL se ha implicado en la expresión de miedo condicionado y en la resistencia a la extinción 
(Vidal-Gonzalez et al., 2006, Corcoran and Quirk, 2007, Quirk and Mueller, 2008, Burgos-Robles 
et al., 2009, Sierra-Mercado et al., 2011). Así, la inactivación de la PL con tetrodotoxina o 
muscimol disminuye la expresión de respuestas de miedo condicionado (Corcoran and Quirk, 
2007, Sierra-Mercado et al., 2011); mientras que su microestimulación incrementa la expresión 
 
16 
 
del miedo condicionado (Vidal-Gonzalez et al., 2006). Adicionalmente, se hanobservado 
respuestas excitatorias sostenidas en las neuronas de la PL cuando se presenta el EC, que se 
correlacionan con la conducta de congelamiento expresada por los animales. La persistencia de 
estas respuestas en la PL después del entrenamiento de la extinción fue asociado con fallas para 
expresar la memoria de extinción (Burgos-Robles et al., 2009). 
 
Por otro lado, la IL se ha implicado en la consolidación y recuperación de la memoria de 
extinción, debido a que se ha mostrado que la inactivación temporal de la IL por la aplicación 
local de muscimol, disminuye la extinción (Laurent and Westbrook, 2009, Sierra-Mercado et al., 
2011); en contraparte, la microestimulación de la IL favorece la consolidación de la memoria 
de extinción (Vidal-Gonzalez et al., 2006). Además, si la IL es estimulada cuando se presenta un 
EC, las ratas muestran bajos niveles de freezing, análogos a un estado post-extinción (Milad et 
al., 2004). Estos datos sugieren que la IL y PL trabajan de una manera opuesta en la modulación 
de la ansiedad, la actividad de la PL produce perseveración del miedo, mientras que la actividad 
de la IL promueve la supresión del miedo (Orsini and Maren, 2012). 
 
Impacto funcional de las ITC en la modulación amigdaloide el miedo/ansiedad 
 
Estudios recientes han puesto de manifiesto que las ITC tienen una importancia fundamental 
en la modulación amigdalina del miedo y ansiedad. Basados en estudios fisiológicos y de 
trazado (Pare and Smith, 1993, Royer et al., 1999, 2000), se ha propuesto a las ITC como una 
interface que conecta al LA con el CeM, y que contribuyen a modular la salida ansiogénica de la 
amígdala. Las islas mediales dorsales reciben aferentes glutamatérgicas del LA y proyectan al 
CeL (Pare, 2004, LeDoux, 2007, Pérez de la Mora et al., 2008, Ehrlich et al., 2009); mientras que 
las islas mediales ventrales reciben inputs del BA y envían eferentes al CeM, produciendo una 
inhibición tónica sobre las neuronas de salida de este núcleo (Royer et al., 1999, 2000, Amir et 
al., 2011). Por otra parte, las ITCm están polarizadas en dirección dorso-ventral, de forma tal 
que las ITC localizadas dorsalmente inhiben a las islas ventrales (Royer et al., 2000, Amir et al., 
2011) incluyendo a la isla principal (IP)(fig 7) (Busti et al., 2011a, Mańko et al., 2011). Bajo estas 
condiciones, se crea una compleja interacción inhibición – desinhibición - inhibición entre las 
ITC, permitiendo un procesamiento temporo-espacial preciso de los diferentes inputs que 
llegan al CeA (Palomares-Castillo et al., 2012). 
 
 
17 
 
Por otro lado, las ITCl reciben aferentes de la CPFm; se ha propuesto que por su carácter 
inhibitorio estas islas controlan el tráfico de impulsos entre la CPFm y el BLA (Marowski, 
Yanagawa, Obata, & Vogt, 2005) y mantienen bajo control a las proyecciónes del BLA hacia el 
CeA vía las ITCm inhibiendo la generación de ansiedad (Rosenkranz and Grace, 2001, 2002, 
Quirk et al., 2003, Marowsky et al., 2005). 
 
 
Figura 7. Localización y conectividad de las islas intercaladas mediales, regulando la excitabilidad 
de las neuronas del CeM. Neuronas de las ITCd reciben inputs glutamatérgicos del LA y envían 
proyecciones gabaérgicas al CeL. Las ITCv reciben inputs excitatorios del BA y proyectan al CeM. 
Adicionalmente, las ITCd inhiben a las ITCv. Imagen modificada de Pare & Duvarci, 2012. 
 
Papel de las ITC en la extinción del miedo 
 
 
La extinción del miedo es un nuevo aprendizaje que resulta en la inhibición del miedo 
condicionado. Dado que el aumento de la actividad de las neuronas del CeM es responsable de 
las respuestas de miedo/ansiedad (Davis and Whalen, 2001), el objetivo final en la extinción 
del miedo será la supresión a largo plazo de la actividad del CeM ante estímulos que 
previamente eran ansiogénicos para el sujeto. Evidencia convergente apunta a la IL y a las ITC 
como un sustrato importante para la extinción del miedo (Pare, 2004, Quirk and Mueller, 2008, 
Herry et al., 2010, Sotres-Bayon and Quirk, 2010). 
 
Con base en estudios electrofisiológicos Quirk et al. (2003), quienes registraron neuronas del 
CeM que proyectan al tronco cerebral, mostraron que la estimulación de la IL disminuyó la 
capacidad de respuesta de las neuronas de salida del CeM ante las entradas del BLA, 
 
18 
 
proporcionando evidencia de que la IL esta funcionalmente relacionada con el CeM y ejerce 
control sobre la actividad de sus neuronas de salida, sin embargo dado que la IL no tiene 
proyecciones directas al CeM (McDonald et al., 1996, McDonald, 1998), se sugirió que la 
conexión entre la IL y el CeM podría ocurrir vía la intermediación de las ITC mediales con las 
cuales la IL mantiene fuertes conexiones (Vertes, 2004). 
 
En concordancia con esto, en estudios conductuales se observó que la evocación de la extinción 
del miedo condicionado induce un incremento en la expresión de c-Fos y Zif268 en la IL e ITC 
(Knapska and Maren, 2009, Busti et al., 2011a). Adicionalmente, se ha demostrado que la 
estimulación de la IL es seguida por respuestas ortodrómicas en las neuronas de las ITC 
mediales (Amir et al., 2011) y que la activación de la IL con picrotoxina, incrementa el número 
de neuronas inmunoreactivas a c-fos en las ITC mediales (Berretta et al., 2005), lo cual indica 
un vínculo funcional entre la IL y las ITC mediales en la extinción del miedo condicionado. 
 
Además, se ha demostrado que el entrenamiento para la extinción del miedo condicionado 
provoca una potenciación de los “inputs” del BLA a las ITC mediales, un efecto que requiere la 
actividad de la IL tanto durante el entrenamiento en extinción como poco tiempo después del 
entrenamiento en extinción, causando un incremento de la inhibición en el CeM (Amano et al., 
2010). Estas observaciones sugieren que la estimulación de la IL causa una fuerte activación de 
las neuronas de las ITC, resultando de este modo en una inhibición sobre las neuronas de salida 
del CeM. Adicionalmente se ha demostrado que se requieren las neuronas de las ITCM para la 
expresión de la extinción del miedo (Likhtik et al., 2008). 
 
Modelo neural del procesamiento del miedo condicionado y su extinción 
 
Aunque se ha obtenido una gran cantidad de información sobre las bases neurales del 
condicionamiento al miedo, todavía no se conoce con exactitud cómo se da éste, y menos aún 
qué mecanismos subyacen a la ansiedad no condicionada. 
 
Con base en investigaciones recientes se ha propuesto que una vez que la amígdala reconoce 
una situación peligrosa, se genera una constelación de respuestas a través de múltiples vías en 
paralelo, y algunas veces a través de canales redundantes. Estas vías se cree que median 
diferentes aspectos del miedo, permitiendo un ajuste fino de la respuesta conductual al 
 
19 
 
estímulo que lo provoca. Estas diferentes vías paralelas hacen al sistema de miedo más plástico 
y por lo tanto sus respuestas a las demandas de variables externas más apropiadas (Nair, 2012). 
 
En la figura 8, se presenta un modelo neural que describe cómo puede ocurrir el procesamiento 
del miedo, que incluye la evidencia recientemente encontrada (Amano et al., 2011, Palomares-
Castillo et al., 2012, Pare and Duvarci, 2012, LaLumiere, 2014). Las vías GABAérgicas y 
glutamatérgicas son representadas en azul y rojo respectivamente. Las células con una función 
particular sugerida en el miedo o extinción se indican como círculos que tienen diferentes 
colores. Las vías que llevan información del miedo condicionado se indican por líneas 
completas y las vías que procesan la extinción por líneas discontinuas. 
 
Aferentes glutamatérgicas talámicas (flecha grande roja izquierda) que llevan información 
acerca de las propiedades del EC y EI se dirigen al LA, donde su asociación induce la formación 
de plasticidad dependiente de receptores NMDA. Posterior al condicionamiento al miedo hay 
unaumento en la responsividad de las neuronas de salida del CeM a la presentación del EC, ya 
sea por su desinhibición o excitación. El CeM está bajo control inhibitorio por neuronas de la 
parte lateral del CeA. Debido a que el LA no tiene conexiones directas con CeM, el LA puede 
influenciar indirectamente al CeM vía el núcleo BA, el CeL o las ITC. A su vez, interacciones entre 
el LA, BA, CeL y CeM son reguladas por las regiones IL y PL de la CPFm. 
 
Ante la presentación del EC inputs glutamatérgicos del LA proyectan a las ITCd las cuales a su 
vez envían fibras GABAérgicas al CeL resultando en la inhibición de las células del CeL y la 
desinhibición de las neuronas del CeM (mediado posiblemente a través de las “células off”). 
Adicionalmente, las ITCd podrían también causar la inhibición de las neuronas de las ITCv, que 
podría resultar en más desinhibición de las células del CeM, liberándolas de la restricción 
inhibitoria tónica impuesta sobre ellas por las ITCv. En consecuencia, el efecto neto de la 
activación de las ITCd inducida por el LA podría ser la producción de respuestas ansiogénicas. 
 
Inputs excitatorios del LA o del tálamo podrían excitar a las neuronas “CELon”(ver página 14), 
las cuales a su vez causarían la inhibición de las neuronas “CELoff”, resultando en la 
desinhibición de las neuronas de salida del CeM con el consecuente incremento en la salida 
ansiógenica de la amígdala. 
 
 
20 
 
Adicionalmente, la activación de las neuronas del LA por el EC se transmite al BA, donde un 
subconjunto de neuronas “neuronas de miedo”, las cuales pueden tener conexiones directas 
excitatorias con células del CeM, podría también resultar en la producción de ansiedad. Es 
probable que estas neuronas dependan de las interacciones con la corteza PL. 
 
Por otro lado, después del entrenamiento en extinción la concurrente interacción de los inputs 
excitatorios de la IL y del BA a través de las “neuronas de extinción” proyectan a las ITCv, lo que 
resulta en un aumento de feedforward inhibición de las neuronas de salida del CeM con la 
subsecuente supresión de las respuestas ansiogénicas. Por su parte, las ITCl reciben aferentes 
glutamatérgicas de la CPFm y transmiten feedforward inhibition al BLA, manteniendo inhibido 
al BLA. Estos datos sugieren que un complejo circuito neural inhibitorio controla la conducta 
de miedo y su inhibición, la cual esta desregulada en estados patológicos. 
 
21 
 
CeL 
 
Figura 8. Modelo neural del procesamiento del miedo condicionado y su extinción. Abreviaturas: BA, 
núcleo basal; CeL, núcleo centrolateral; CeM, núcleo centromedial; EC, estímulo conditionado; ITCd, islas 
intercaladas dorsales; ITCv, islas intercaladas ventrales; IL, corteza infralímbica; PL, corteza prelímbica. 
Imagen modificada de (Amano et al., 2011, Palomares-Castillo et al., 2012, Pare and Duvarci, 2012). 
 
EC 
 
22 
 
1.2.3. Mecanismos de neurotransmisión dentro de la amígdala 
 
Como se discutió anteriormente, el circuito neural que media el miedo/ansiedad ha sido 
dilucidado con cierto detalle, sin embargo, los sustratos neuroquímicos de las diferentes vías 
que modulan las respuestas al miedo han sido menos investigados (Pezze and Feldon, 2004). El 
entendimiento de la neuroquímica de estas vías puede permitir el desarrollo de nuevos 
fármacos capaces de tratar selectivamente los diferentes trastornos de ansiedad (Millan, 2003). 
Dentro de la amígdala, diversos sistemas de neurotransmisión participan en la modulación de 
las respuestas ansiosas de los organismos. Los sistemas GABAérgicos y Glutamatérgicos son 
responsables de los impulsos inhibitorios y excitatorios del Sistema Nervioso Central 
respectivamente, y su papel en el miedo y la ansiedad ha sido extensamente estudiado. Es 
posible que la ansiedad se module primariamente por la intermediación del sistema 
GABAérgico, que disminuiría globalmente la ansiedad y el sistema glutamatérgico, que tiene 
acciones ansiogénicas. Sin embargo, esta acción se encuentra modulada en forma compleja por 
otros sistemas de neurotransmisión que, al ejercer su acción, producen un aumento o 
disminución del estado ansioso (Pérez de la Mora et al., 2007). 
Recientemente el papel de la dopamina (DA) como potente neuromodulador de la ansiedad 
(Millan, 2003) ha comenzado a cobrar importancia. Estudios recientes han aportado evidencia 
de que el sistema dopaminérgico mesolímbico y particularmente el mesoamigdalino participa 
en el control de la expresión emocional y en la formación, expresión y recuerdo de la extinción 
de memorias afectivas (Engin and Treit, 2008). Sin embargo, los resultados obtenidos han 
resultado controvertidos dada la complejidad del fenómeno. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
23 
 
1.3. SISTEMA DOPAMINÉRGICO Y ANSIEDAD 
 
1.3.1. Generalidades del sistema de neurotransmisión dopaminérgico 
 
La dopamina (DA) es un neurotransmisor que corresponde al grupo de las catecolaminas. Su 
estructura química consta de un grupo amino, un núcleo catecol (un anillo de benceno con dos 
grupos hidroxilos adyacentes) y una cadena de etilamina o uno de sus derivados (fig 9) (Cooper 
et al., 2003). 
 
Figura 9. Estructura química del neurotransmisor dopamina. Se puede observar como el 
grupo amino (-NH2) se localiza en una cadena etil-amina que está unida a un grupo catecol 
constituido por un anillo bencénico con dos hidroxilos (-OH) vecinos, que le dan el nombre 
de catecolamina 
La DA es la catecolamina más abundante que se encuentran en el SNC, donde controla una gran 
variedad de funciones incluyendo a la actividad locomotora, la cognición, la emoción, el 
reforzamiento, la ingesta de alimento, así como la regulación endocrina (Missale et al., 1998). 
Síntesis de la DA 
La DA se sintetiza en las terminales nerviosas dopaminérgicas en donde se encuentran en alta 
concentración las enzimas responsables de su síntesis, la tirosina hidroxilasa (TH) y la 
descarboxilasa de aminoácidos aromáticos o L-DOPA descarboxilasa (Cooper et al., 2003). 
La dopamina se produce cuando la L-tirosina es transformada por la enzima tirosina hidroxilasa 
(TH) que produce L-3-4 Dihidroxifenilalanina (L-DOPA). Este compuesto a su vez mediante la 
eliminación de un grupo carboxilo por la acción de la L-DOPA descarboxilasa, dar lugar a la 
dopamina (fig. 10). Cuando este neurotransmisor ha sido sintetizado es almacenado 
rápidamente en vesículas sinápticas con la ayuda de la proteína transportadora denominada 
VMAT2, mediante un proceso dependiente de ATP. Una vez almacenada en dichas vesículas, la 
DA es transportada a la terminal nerviosa de donde será liberada mediante un proceso de 
exocitosis cuando se presenta un impulso nervioso (potencial de acción), este proceso es 
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:Dopamine2.svg
 
24 
 
modulado por un mecanismo de retroalimentación negativo, llevado a cabo por receptores 
presinápticos (o auto-receptores), los cuales producen una disminución de la liberación de este 
neurotransmisor cuando sus niveles en el espacio sináptico son altos (Gnegy, 2012). 
 
Figura 10. Via biosintética de la dopamina. La dopamina se produce cuando la L-tirosina es 
transformada por la enzima tirosina hidroxilasa (TH) que produce L-3-4 Dihidroxifenilalanina (L-
DOPA). Este compuesto a su vez sufre la eliminación de un grupo carboxilo por la acción de la L-
DOPA descarboxilasa, para dar lugar a la dopamina. 
 
La DA cuando es liberada al espacio sináptico puede tener 4 distintos destinos: 
1) Llegar a la membrana de la neurona post-sináptica para activar a sus receptores y 
desencadenar distintos procesos de señalización celular en ella. 
2) Ser recapturada mediante su transportador membranal, denominado transportador activo 
de dopamina (DAT, por sus siglas en ingles de dopamine active transporter), y así regresar al 
interior de la terminal nerviosa en la membrana pre-sináptica. 
 
253) Ser inactivada mediante la acción de la MAO (monoamina-oxidasa) y la catecol-O-
metiltransferasa (COMT) y así formar sus metabolitos secundarios, como el ácido 
dihidrofenilacético (DOPAC, formado por acción de la MAO) y el ácido homovanílico (producido 
mediante la transformación del DOPAC por la actividad de la COMT). 
4) Difundir a sitios distantes de su liberación (transmisión por volumen) y modular la actividad 
de las neuronas que poseen receptores para la DA. 
Receptores dopaminérgicos 
Los receptores de DA pertenecen a una familia de receptores acoplados a proteína G de siete 
dominios transmembranales (Missale et al., 1998). 
Se han descrito cinco tipos distintos de receptores de DA, los cuales se han agrupado en dos 
familias, D1 y D2. La familia D1 estimula a la adenilato ciclasa, mientras que la familia D2 la 
inhibe. La activación de los receptores de la familia D1 aumenta la formación de AMPc, mientras 
que la activación de la familia de los receptores D2 inhibe la formación de AMPc (Missale et al., 
1998, Cooper et al., 2003). 
La familia D1 comprende los subtipos de receptores D1 y D5, mientras que la familia D2 incluye 
a los subtipos D2, D3 y D4. Adicionalmente, se han descrito dos variantes de unión para el 
receptor de D2, el D2S (D2 corto) y D2L (D2 largo). El análisis de las secuencias de aminoácidos 
de los subtipos de receptores de DA indica que existe un alto grado de homología entre los 
miembros de las subfamilias (Missale et al., 1998, Bahena-Trujillo et al., 2000, Gnegy, 2012). 
Los fármacos existentes en la actualidad pueden diferenciar fácilmente la familia D1-LIKE de la 
familia D2-LIKE, sin embargo, es difícil hallar un compuesto selectivo para un subtipo de 
receptor específico. 
Distribución de los receptores D1 e inervación dopaminérgico a la amígdala 
 
Se ha mostrado que dentro de la amígdala, los receptores D1 están principalmente localizados 
en las ITC (Fuxe et al., 2003, de la Mora et al., 2010), que a su vez reciben una densa inervación 
dopaminérgica que tiene su origen en cuerpos celulares localizados en el ATV del mesencéfalo 
(Asan, 1997, 1998). Aunque en pequeña cantidad el receptor D1 se ha encontrado en el BLA, 
pero no existen en el CeA (Fuxe et al., 2003, de la Mora et al., 2010). 
 
 
26 
 
Mecanismos de transducción de los receptores D1 
La activación de los receptores D1 da lugar a la activación de proteínas Gs con la consecuente 
producción del segundo mensajero AMPc. Esta activación resulta en la estimulación de la 
proteincinasa A (PKA), que a su vez, fosforila proteínas citoplasmáticas y nucleares, y regula el 
metabolismo celular incluyendo la función de canales iónicos (Artalejo et al., 1990; citados en 
Pérez de la Mora, 2010). Sin embargo, en la amígdala el mecanismo de transducción de señales 
mediado por receptores D1 se lleva a cabo por la activación de fosfolipasa C y el consecuente 
incremento en la producción de trifosfato inositol (Leonard et al., 2003; Lorétan et al., 2004; 
Undie & Friedman, 1990; Jin et al., 2001; citados en Pérez de la Mora, 2010). 
 
1.3.2. El sistema dopaminérgico en la amígdala y su papel en la modulación del 
miedo/ansiedad 
 
 
Se ha mostrado que bajo situaciones estresantes (Young and Rees, 1998, Inglis and 
Moghaddam, 1999) y durante la adquisición y evocación del miedo condicionado (Yokoyama et 
al., 2005) hay un incremento en los niveles de DA extracelular en la amígdala. Estos resultados 
sugieren que bajo condiciones amenazantes se libera dopamina dentro de la amígdala, 
modulando las respuestas de ansiedad. 
 
En consistencia con estos resultados, la lesión del ATV con 6-hydroxydopamina, que suprime la 
neurotransmisión dopaminérgica y decrementa los niveles de DA en la amígdala, disminuye las 
conductas condicionadas al miedo en el paradigma de evitación condicionada (Ashford & Jones, 
1976). Asimismo, la lesión del VTA posterior al condicionamiento, bloqueó la habilidad del EC 
para incrementar la amplitud del sobresalto, sin modificar la amplitud del sobresalto a la línea 
base; en contraste la estimulación eléctrica del VTA incrementa la expresión del miedo 
(Borowski and Kokkinidis, 1996). A partir de esto, se sugiere que bajo condiciones de estrés, 
neuronas dopaminérgicas del ATV son activadas (Young & Rees, 1998 Inglis & Moghaddam, 
1999; Yokoyama et al., 2005), liberando dopamina hacia la amígdala, la cual recibe una densa 
inervación, activando receptores expresados en la amígdala y contribuyendo de esta manera a 
regular los niveles de miedo/ansiedad. 
 
 
27 
 
Aunque el mecanismo mediante el cual la DA modula el miedo y la ansiedad aún no está 
totalmente entendido, existen evidencias de que los receptores D1 altamente expresados en las 
ITC participan en forma importante en ésta modulación. La DA a través de su acción sobre los 
receptores D1 hiperpolariza las células GABAérgicas de las ITC, lo que produce una 
desinhibición de la amígdala al suprimir la inhibición GABAérgica mediada por las ITC. 
(Marowsky et al., 2005). 
Las ITC mantienen a las neuronas del BLA o del CeM en un estado inhibido en ausencia de 
miedo, pero la inhibición de las ITC por DA, la cual es liberada bajo situaciones estresantes, a 
través de la estimulación del receptor D1 aumenta la excitabilidad de las neuronas de 
proyección del BLA y/o CeM participando de esta forma en la generación de las respuestas de 
ansiedad (Rosenkranz and Grace, 2002, Marowsky et al., 2005, Pape, 2005). 
1.3.3. Papel de los receptores D1 amigdalinos en la modulación de la ansiedad 
 
La primera evidencia de la participación de los receptores D1 amigdalinos en el 
miedo/ansiedad viene de Lamont y Kokkinidis (1998), quienes reportaron una disminución 
del sobresalto potenciado por el miedo en ratas a las que se les administró bilateralmente un 
antagonista selectivo para los receptores D1, el SCH23390, en el BLA y CeA antes del 
entrenamiento del sobresalto potenciado por el miedo. Consistente con estos resultados, la 
infusión de SCH23390 en BLA bloquea el condicionamiento de segundo orden (Nader and 
LeDoux, 1999), así como el congelamiento condicionado durante la prueba de retención 
(Guarraci et al., 1999a, Guarraci et al., 1999b). En estudios posteriores, Greba y Kokkinidis 
(2000) demostraron que la administración de SCH23390 en la amígdala bloquea la adquisición 
y retención del sobresalto potenciado por el miedo, sin que estos cambios se deban a 
alteraciones en la expresión del miedo, evaluados por la reactividad al choque eléctrico. Estos 
estudios sugieren que la estimulación de los receptores dopaminérgicos D1amigdalinos 
contribuyen a la adquisición, expresión y evocación del miedo condicionado y que su bloqueo 
resulta en una disminución de las respuestas ansiosas. En contraste con estos estudios, un 
estudio más reciente mostró que la microinfusión de este antagonista en el BLA, previo al 
entrenamiento para la extinción al miedo condicionado, daña la adquisición de la extinción, es 
decir, el grupo al que se le administró SCH23390 mostró altos niveles de freezing en 
comparación con el grupo que recibió el vehículo (Hikind and Maroun, 2008), lo que sugiere 
que los receptores D1 están implicados en diferentes aspectos de la memoria afectiva, es decir 
 
28 
 
su formación, expresión, recuperación y extinción; no obstante, se requieren más estudios que 
evalúen la participación de estos receptores en la extinción de las memorias aversivas. 
Interesantemente, una reducción en la ansiedad no condicionada fue reportada por Pérez de la 
Mora et al. (2005) empleando la prueba de la caja luz oscuridad, una prueba de ansiedad no 
condicionada. Se observó un incremento en el tiempo que pasan las ratas en el compartimiento 
iluminado de la caja al bloquear los receptores D1 en una región cercana a las ITCm. Así mismo, 
Bananej et al. (2012) encontró un efecto ansiolítico cuando administró SCH23390en el BLA, 
empleando la prueba de laberinto elevado en forma de signo de más; en contraste, empleando 
esta misma prueba Zarrindast et al. (2010) encontró un efecto ansiogénico después de la 
administración de SCH23390 en la amígdala. 
Por otro lado, la administración intra-amigdalina de agonistas del receptor D1 aumentan la 
ansiedad tanto en pruebas condicionadas como no condicionadas, el SKF82958 facilita el 
freezing condicionado (Guarraci et al., 1999a, Guarraci et al., 1999b) y decrementa el tiempo 
de permanencia en los brazos abiertos del laberinto elevado en forma de signo de más (Bananej 
et al., 2012). 
 
En resumen, los agonistas y antagonistas D1, aumentan y decrementan la ansiedad, 
respectivamente en modelos de ansiedad/miedo condicionados (tabla 2); no obstante estos 
efectos en modelos de ansiedad/miedo no condicionados no han sido tan extensamente 
estudiados y los resultados obtenidos hasta la fecha no son consistentes. 
 
Interesantemente, en un estudio realizado en humanos se encontró una correlación entre la 
unión a los receptores D1 de la amígdala derecha y su respuesta inducida por caras de miedo. 
Estos resultados sugieren que los receptores D1 de la porción ventral de la amígdala, que 
corresponde al BLA e ITC en humanos, podrían estar participando en la reactividad de la 
amígdala ante estímulos de miedo (Takahashi et al., 2010). 
 
 
 
 
 
 
29 
 
Tabla 2. Efectos de la administración intra-amigdalina de agonistas (SKF38393, SKF82958) y 
antagonistas D1 (SCH23390) dopaminérgicos en pruebas de ansiedad condicionada y no condicionada. 
REFERENCIA FÁRMACO SITIO DE 
INYECCIÓN Y 
DOSIS (µg/ul 
por lado) 
RESULTADOS TIPO DE 
EFECTO 
P
ru
e
b
a
s 
co
n
d
ic
io
n
a
d
a
s 
 
Lamont & 
Kokkinidis, et al. 
(1998) 
SCH23390 
 
BLA/ CeA 
3.0/1.0 
Bloquea el sobresalto potenciado por el 
miedo 
Ansiolítico 
Guarracci et al. 
(1999 a,b) 
SCH23390 CeA 
0.05-2.0/0.5 
Bloquea el congelamiento condicionado Ansiolítico 
Nader & LeDoux 
(1999) 
SCH23390 BLA 
0.4-4.0/ 
Bloquea el condicionamiento de segundo 
orden 
Ansiolítico 
Greba & 
Kokkinidis 
(2000) 
SCH23390 Amígdala 
4.0/0.5 
Bloquea la adquisición y retención del 
sobresalto potenciado por el miedo, sin 
alterar la reactividad al choque. 
Ansiolítico 
Hikind & Maroun, 
(2008) 
SCH23390 BLA 
0.25 /0.5 
Impide la extinción del condicionamiento 
al miedo 
Ansiogénico 
Guarracci et al. 
(1999) 
SKF82958 CeA 
1.0-4.0 /0.5 
Potencia el congelamiento condicionado Ansiogénico 
P
ru
e
b
a
s 
n
o
 c
o
n
d
ic
io
n
a
d
a
s 
Pérez de la Mora 
et al. (2005) 
SCH23390 BLA, IM, ITCm 
0.03-0.12/0.2 
Incrementa la latencia para entrar al 
compartimiento iluminado y el tiempo en 
el compartimiento iluminado. Caja luz-
oscuridad 
Ansiolítico 
Rezayof et al. 
(2009) 
 
SCH23390 
 
CeA 
0.25,0.5,0.75/0.
5 
 
No se encuentra ningún efecto en el 
laberinto elevado en forma de signo de 
más 
Nulo 
 
Zarrindast et al. 
(2011) 
SCH23390 Amígdala 
0.12,0.25,0.5/ 
0.5 
Disminuye el número de entradas y el 
tiempo a los brazos abiertos del laberinto 
elevado en forma de signo de más 
Ansiogénico 
Bananej et al. 
(2012) 
SCH23390 BLA 
0.12,0.25,0.5/ 
0.5 
 
Incrementa el tiempo de permanencia en 
los brazos abiertos del laberinto elevado 
en forma de signo de más 
Ansiolítico 
Bananej et al. 
(2012) 
SKF38393 BLA 
0.025,0.06,-
0.12/ 0.5 
 
Decrementa el tiempo de permanencia en 
los brazos abiertos del laberinto elevado 
en forma de signo de más 
Ansiogénico 
Las dosis en donde se encontraron efectos significativos se muestran subrayadas. 
 
 
 
30 
 
1.4. PAPEL DE LOS RECEPTORES µ-OPIOIDES AMIGDALINOS EN LA 
MODULACION DE LA ANSIEDAD 
 
El sistema opioide endógeno se ha implicado en el procesamiento emocional, ansiedad y 
respuestas al estrés (Drolet et al., 2001, Kiosterakis et al., 2009, Bodnar, 2011, 2012, 2013, 
2014). Los principales tipos de receptores del sistema de opioides endógenos se clasifican en 
tres principales categorías: µ, δ, y κ, sus agonistas endógenos son endorfinas, encefalinas y 
dinorfinas (Kieffer, 1995, Bodnar, 2016). Estudios de localización de receptor han demostrado 
que el receptor a opioides µ reside en áreas del cerebro implicadas en la regulación de la 
ansiedad (Mansour et al., 1995). Entre las regiones cerebrales involucradas en el 
procesamiento emocional, la amígdala, es particularmente importante (Davis, 1994, Davis and 
Whalen, 2001). Interesantemente, esta área cerebral contiene receptores opioides de la 
subclase µ (Mansour et al., 1995, Jacobsen et al., 2006a), y en particular, las ITC se caracterizan 
por tener una alta expresión del receptor µ-opioide (Jacobsen et al., 2006a, Likhtik et al., 2008, 
Busti et al., 2011b). Consistente con esto, los receptores µ en la amígdala han sido asociados con 
la modulación de conductas de miedo y ansiedad. 
 
Relevantemente, se ha demostrado que la infusión local de morfina, agonista de los receptores 
µ, en el CeA tiene efectos ansiolíticos en la prueba de sobresalto (File and Rodgers, 1979). 
Asimismo, la activación de los receptores µ-opioides en el CeA, por la administración de su 
agonista (DAMGO), disminuyó la ansiedad tanto en el LEM y la prueba de ED modificada al 
emplear un olor a predador como estímulo aversivo (Wilson and Junor, 2008). Cabral et al. 
(2009), demostraron que la infusión de DAMGO en el CeA inhibió la conducta de ansiedad 
inducida por retiro del tratamiento agudo o crónico con morfina evaluada en la prueba de 
campo y sobresalto potenciado por el miedo. 
 
Ha sido previamente mostrado que la activación de los receptores µ-opioides en el CeA 
disminuye la neurotransmisión gabaérgica en el CeA (Finnegan et al., 2005, Chieng et al., 2006, 
Finnegan et al., 2006). 
Dado que las ITC son agrupamientos de neuronas gabaérgicas interpuestas entre el CeA y el 
BLA que reciben proyecciones de la CPF, la densa localización de receptores µ-opioides en las 
ITC proporciona también un mecanismo para los opioides para modular el flujo de información 
entre el BLA y CeA (Delaney and Sah 2001; Royer et al. 1999; Royer and Pare 2002; Royer et al. 
 
31 
 
2000b) o las entradas prefrontales al CeA que ayudan q regular los procesos de miedo (Berretta 
et al. 2005; Marowsky et al. 2005; Freedman et al. 2000; McDonald et al. 1996; Royer and Pare 
2002; Quirk et al. 2003). 
 
Por otro lado, la administración de un antagonista a los receptores µ-opioides (CTOP) en el BLA 
disminuyó el tiempo en el compartimento iluminado en la prueba de luz-oscuridad, lo que 
indica un efecto ansiogénico (Narita et al., 2006). Igualmente, la infusión del antagonista CTAP 
en el CeA incrementó la ansiedad en el LEM, aunque la administración del antagonista FNA en 
ésta misma prueba no indujo ningún efecto (Wilson and Junor, 2008); mientras que la 
administración del antagonista FNA en el CeA incrementó la ansiedad en la prueba de ED 
modificada, empleando un olor a predador como estímulo aversivo; pero no con la 
administración del antagonista CTAP(Wilson and Junor, 2008). 
 
 En conjunto las evidencias anteriormente expuestas sugieren que la activación de los 
receptores µ-opioides en la amígdala participa de manera importante en la disminución de la 
ansiedad. 
 
En humanos, el dolor sostenido conduce a la liberación de opioides endógenos en la amígdala y 
otras estructuras cerebrales y activa los receptores µ-opioides con consecuencias 
antinociceptivas (Zubieta et al., 2001). Asimismo, estudios por imagen han demostrado 
cambios en la unión al receptor µ-opioide durante periodos de afecto negativo en humanos 
(Zubieta et al., 2003). Esto indica que la activación de receptores µ-opioides es parte del sistema 
antinociceptivo que es activado por estímulos medioambientales estresantes o que inducen 
miedo (Blaesse et al., 2015). 
 
1.3.3. Interacciones entre el receptor