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24/8/2022

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO
INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRÍA

TÍTULO DE TESIS:

PERFIL DE NIVELES DE 25-HIDROXI-VITAMINA D EN
PACIENTES CON SÍNDROME DE TURNER EN EL INSTITUTO
NACIONAL DE PEDIATRÍA DE MÉXICO.

TESIS

PARA OBTENER EL TÍTULO DE ESPECIALISTA EN:

ENDOCRINOLOGIA PEDIATRICA

PRESENTA:
DR. VLADIMIR GONZÁLEZ LÓPEZ

TUTORA DE TESIS:
DRA. SLETZA LISSETTE ARGUINZONIZ VALENZUELA

ASESORA METODOLÓGICA:
M EN C. LUISA DÍAZ GARCÍA

MÉXICO D.F. 2016

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
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PERFIL DE NIVELES DE 25-HIDROXI-VITAMINA O EN PACIENTES CON SíNDROME DE
TURNER EN EL INSTITUTO NACIONAL DE PEDIATRíA DE MÉXICO.
URA RO~S VARG!!
A DE ENSEÑAN2A
IQUE FLORES LANDERO
JEFEJDp:YPO~MDO
DR. CARLOS ROBLES VALDES
PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ENDOCRINOLOGíA
DRA. SLETZA LlSS~NZONIZ VALENZUELA
TUTORA DE TESIS

ÍNDICE

ÍNDICE ........................................................................................................................................... 1
1. INTRODUCCIÓN ...................................................................................................................... 3
2. MARCO TEÓRICO. ................................................................................................................... 4
TALLA BAJA EN SÍNDROME DE TURNER. ..................................................................................... 6
VITAMINA D. .............................................................................................................................. 9
FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D ............................................................................................. 11
FACTORES DE RIESGO PARA DÉFICIT DE VITAMINA D ........................................................... 13
CONSECUENCIAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA D ............................................................... 14
FUNCIONES NO CLÁSICAS DE 1,25(OH)D .............................................................................. 17
EFECTOS GENÓMICOS Y NO GENÓMICOS DE LA 1,25(OH)D .................................................. 19
FUENTES DE VITAMINA D ..................................................................................................... 20
RANGOS DE CONCENTRACIONES SÉRICAS DE VITAMINA D ................................................... 22
3. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. ....................................................................................... 27
4. JUSTIFICACIÓN. .................................................................................................................... 29
5. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN. ........................................................................................... 29
6. OBJETIVOS. .......................................................................................................................... 30
A. OBJETIVO PRINCIPAL. ....................................................................................................... 30
B. OBJETIVOS ESPECÍFICOS. .................................................................................................. 30
7. POBLACIÓN .......................................................................................................................... 31
A. POBLACIÓN OBJETIVO. ..................................................................................................... 31
B. CRITERIOS DE INCLUSIÓN. ................................................................................................ 31
C. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN. ................................................................................................ 31
8. MÉTODOS: ........................................................................................................................... 32
A. DEFINICIÓN OPERACIONAL DE LAS VARIABLES. ................................................................. 33
B. ANÁLISIS ESTADÍSTICO ...................................................................................................... 34
C. TAMAÑO DE MUESTRA. .................................................................................................... 35
9. CONSIDERACIONES ÉTICAS. .................................................................................................. 35
10. CRONOGRAMA ................................................................................................................. 36

11. RESULTADOS. ................................................................................................................... 37
12. DISCUSIÓN Y CONCLUSIONES. .......................................................................................... 41
BIBLIOGRAFÍA. ............................................................................................................................. 43
ANEXO 1. FORMATO DE RECOLECCIÓN DE DATOS ....................................................................... 44

1. Introducción:

El síndrome de Turner es una de las cromosomopatías más comunes en la población. Se
sabe que estas pacientes presentan diversas patologías entre estas limitación en el
crecimiento, deformidades óseas, enfermedades autoinmunes entre otras.
La vitamina D ha tenido una amplia exposición al medio científico en los últimos años
donde se ha descubierto se encuentra implicada en numerosos procesos fisiológicos,
desde el más conocido como es la mineralización ósea y el crecimiento, hasta
implicaciones recientemente descubiertas entre estas la modulación de la respuesta
inmune.
En las pacientes con síndrome de Turner la deficiencia de vitamina D podría estar
agravando aún más las condiciones asociadas a la alteración cromosómica. Por lo que es
importante en primer lugar conocer que niveles de vitamina D tienen estas pacientes,
para posteriormente correlacionar estos niveles con los hallazgos clínicos y luego si la
suplencia para alcanzar estados de suficiencia cambia el curso de las patologías.
Este trabajo se realiza con el fin de conocer ese primer determinante de salud en las
pacientes con síndrome de Turner: el perfil del nivel de Vitamina D. Para que dependiendo
de estos resultados en un futuro se lleven a cabo los estudios pertinentes a la intervención
en este factor.

2. MARCO TEÓRICO.

Aproximadamente 1 en 2500 niñas nacidas vivas se encuentra afectada por Síndrome de
Turner (ST), haciendo de esta una de las condiciones genéticas más comunes en la práctica
pediátrica [1, 2]. Desde la descripción del ST por Henry H Turner en 1938, una gran
cantidad de información ha ido apareciendo al respecto en la literatura, y nuestro
entendimiento actual del síndrome se ha ampliado enormemente [3].

El ST está causado por una deleción total o parcial del segundo cromosoma sexual, con o
sin mosaicismo en las líneas celulares [1, 2]. Parece haber una alta tasa de pérdidas fetales
con solo el 1% de los embriones sobreviviendo hasta el término. Por esto el síndrome de
Turner es responsable de aproximadamente el 7%-10% de todos los abortos espontáneos.
Aún no se conocenfactores de riesgo ambientales que conduzcan a la concepción de una
niña con ST. En general el ST no se asocia con edad parental avanzada [4]. El diagnóstico
se hace en una mujer con características fenotípicas asociado a la presencia de la
alteración genética. Individuos con una población celular 45X pero sin las características
clínicas no se considera presenten ST. Hombres con las características fenotípicas se
excluyen del diagnóstico sin importar el cariotipo [2]. Múltiples sistemas pueden estar
afectados en grado variable, presentando un cuadro florido que conlleva retos de
diagnóstico y manejo para el ámbito pediátrico [1].

Existe una correlación entre la apariencia citogenética exacta y el fenotipo en ST. El
cariotipo más frecuente es monosomía del X (45X), en aproximadamente el 48% de los
casos. Pacientes con este cariotipo parecen estar afectadas de forma más severa
clínicamente que otras formas del síndrome. Anomalías cardiacas y renales ocurren de
forma más frecuente en este grupo. La monosomía del X resulta de la no disyunción por

falla de las cromátides sexuales para separarse durante la meiosis en el gameto parental o
en la etapa temprana de la división embrionaria; Cuando ocurre en la etapa embrionaria
usualmente da lugar a mosaicismos (45X/46XX), que se encuentran en aproximadamente
el 11% de los casos. En una paciente con diversas poblaciones celulares, estas pueden
aparecer en todos los tejidos del organismo o sólo en algunos. El espectro clínico del
mosaicismo 45X/46XX es muy amplio y puede variar desde casos con características
típicas de ST a casos donde el síndrome no se diagnostica por ausencia de las mismas
presentando gónadas normales y talla normal. La diferencia en el patrón clínico puede
estas relacionado al momento de la pérdida del cromosoma X y el tejido particular
comprometido. Existe la posibilidad de tener un cariotipo 46XX con uno de los
cromosomas X sufriendo un cambio estructural. Las anormalidades estructurales se piensa
ocurren como resultado de rompimientos en el cromosoma X con la subsecuente re-unión
de secuencias del cromosoma X. La anormalidad estructural más común es el
isocromosoma Xq. Cerca del 18% de las pacientes con ST tienen un isocromosoma Xq
(replicación del brazo largo en la replicación tardía del cromosoma X). Ellas exhiben
muchos de los estigmas del ST 45X como talla baja e infantilismo sexual, pero son menos
comunes la coartación de aorta y el cuello alado. En este sub-grupo el riesgo de
autoinmunidad, particularmente tiroiditis y sordera se incrementa. Tipos 46XXp-, 46XXq- y
46XXr en conjunto no son más del 14,5% de los casos de ST, es estos el fenotipo es muy
variable dependiendo de la cantidad de deleción del brazo corto y/o largo [4].

TALLA BAJA EN SÍNDROME DE TURNER.

La evidencia muestra que la mayoría del déficit de talla se relaciona con haploinsuficiencia
de SHOX (short-stature-homeobox-containing gene) [1, 2]. Homebox es una secuencia de
180 pb de DNA que codifica una región génica de unión a DNA de 60 aminoácidos llamada
homeodominio. SHOX se localiza en la región pseudoatosómica 1 (PAR1), un segmento de
DNA con cerca de 170 kb, a 500kb de los telómeros y situada al final del brazo corto de X y
Y (Xp22.3 y Yp11.3) [5]

Aunque un cromosoma X se inactiva normalmente en las mujeres, muchos genes del X
“inactivo” escapan a la inactivación. El gen SHOX es uno de estos, siendo heredado como 2
copias funcionales, 1 de cada uno de los padres. La pérdida de uno de estos genes puede
causar algunas de las alteraciones descritas en ST y otros síndromes. El funcionamiento de
SHOX es dosis dependiente; esto quiere decir que la perdida de la función o mutación de 1
alelo de SHOX (haploinsuficiencia), resulta en alteraciones por deficiencia de SHOX lo que
causa alteración en el crecimiento [5, 6].

El gen SHOX consiste de 7 exones, 1 no-codificante y 6 codificantes. El dominio Homeobox
se codifica por los exones 3 y 4 que actúan como activadores transcripcionales. Otro
homeodominio, conocido como OAR, situado al final de la terminación C-terminal, es
fundamental para mantener la capacidad transactivadora [5, 6].

La afectación de este gen resulta en una talla adulta promedio 20cm más corta que la talla
blanco [1, 2, 5]. SHOX pertenece a una familia de genes que son reguladores de la
transcripción y controladores clave del proceso de desarrollo [7]. Las niñas con ST
usualmente tienen un patrón de crecimiento distintivo que inicia con restricción del
crecimiento intrauterino leve, seguido de crecimiento lento durante la infancia, inicio

retardado del crecimiento en la niñez, falla para crecer en la niñez y ausencia de estirón de
crecimiento puberal [1, 2, 5].

El gen SHOX codifica un factor de transcripción homeodominio que se expresa en la vida
fetal en el tejido óseo en desarrollo en el húmero distal, radio, ulna, muñeca y huesos
similares en miembro inferior, primer y segundo arcos faríngeos. La proteína se expresa
específicamente en la placa de crecimiento de condrocitos hipertróficos y parece tener un
papel importante en la regulación de la diferenciación y proliferación de estas células [5].

La localización de SHOX y su expresión durante la embriogénesis se correlaciona con
muchas de las anomalías esqueléticas que se encuentran en pacientes con ST [7]. Estas
anomalías esqueléticas van más allá del pobre crecimiento lineal. El crecimiento
desproporcionado causa que muchas niñas con ST tengan una apariencia fornida y baja;
con un cuerpo ancho y manos y pies relativamente grandes [2, 8]. En las extremidades,
SHOX se expresa inicialmente en el tejido mesenquimal indiferenciado. Cuando el
mesénquima se condensa y la condrificación inicia, SHOX se expresa principalmente en la
lámina pericondral. En esta lamina, los condroblastos (y subsecuentemente los
osteoblastos) se diferencian, antes de colocar una envoltura de cartílago que rodee la
condensación mesenquimal. Esta expresión específica en el hueso en desarrollo sugiere
que SHOX está involucrado en la morfología ósea. SHOX2 se expresa más proximalmente y
medial, y principalmente en tejido muscular y conectivo. En los arcos faríngeos, SHOX se
expresa en el núcleo mesodérmico, mientras SHOX2 se expresa más intensamente en las
capas mesenquimales externas. SHOX no se expresa en vertebras, falanges, corazón,
sistema nervioso central o genitales [5], Lo que contribuye al fenotipo previamente
descrito.

Por otro lado SHOX es capaz de regular la expresión del gen del receptor del factor de
crecimiento de fibroblastos (FGFR3), relacionado con el crecimiento y desarrollo de tejidos

demostrado in vivo e in vitro en diferentes tipos celulares y en cultivos modelo de
animales como micormasa de pollos (chMM). Regiones corriente-arriba de FGFR3 tienen
un impacto en la regulación de la transcripción dependiente de SHOX en fibroblastos
dérmicos humanos normales (NHDF) y U2OS (células osteosarcoma humanas), sugiriendo
la presencia de regiones regulatorias individuales con diferente respuesta a cofactores
específicos celulares. Por lo tanto se puede decir que, dependiendo del ambiente celular,
la disponibilidad de cofactores y/o el sitio de unión específico, SHOX puede actuar como
activador o represor de la expresión de FGFR3. Una regulación positiva de FGFR3 por
SHOX, como se detecta en células U2OS y en NHDF, puede no ser compatible con respecto
a las manifestaciones clínicas en las extremidades de las pacientes afectadas. En contraste
el efecto represivo de SHOX en FGFR3 observado en cultivos de chMM, que representan
un modelo más similar al desarrollo de extremidades, puede explicar de mejor forma el
mecanismo subyacente del fenotipo humano. Una regulación negativa también es
consistente con los patrones de expresión mutuamente excluyentes de SHOXy FGFR3
detectados en el desarrollo de extremidades de pollos. La represión observada de FGFR3
puede ser particularmente relevante en segmentos mesomélicos donde SHOX es
predominantemente activo [5].

Estas anomalías corporales relacionadas con el crecimiento desde la etapa embrionaria;
que pueden estar o no presentes se pueden explicar por las implicaciones de SHOX en el
desarrollo y crecimiento fetales. En individuos sanos, la represión dependiente de SHOX
generalmente resulta en una menor expresión de FGFR3 en los segmentos mesomélicos
comparado con los segmentos rizomélicos donde la expresión de SHOX es más débil.
Consecuentemente, la deficiencia de SHOX puede crear una expresión relativamente
incrementada de FGFR3 en ulna y radio así como en tibia y fíbula, acelerando la fusión de
las placas de crecimiento y causando un acortamiento de los huesos. El efecto en el
segmento rizomélico sería menos pronunciado, lo que es consistente con los fenotipos
humanos [5]. Secundario a esta alteración se describen en el fenotipo de ST alteraciones

como deformidad de Madelung (deficiencia de crecimiento del radio, resultando en
subluxación de la ulna), cubitus valgus, genu valgu y acortamiento del cuarto
metacarpiano. La escoliosis está presente en el 10%-20% de las niñas afectadas [1, 2]. La
expresión de SHOX desde la 6 semana de gestación en el primer y segundo arcos faríngeos
que se desarrollaran para formar el maxilar, la mandíbula, huesos del oído medio así como
también estructuras musculares como los involucrados en la apertura de la trompa de
Eustaquio, en la masticación, moduladores de la tensión del paladar blando e involucrados
en la expresión facial así como los de la lengua y el oído externo; hacen que se produzcan
en pacientes con ST características como: paladar alto, orejas prominentes, otitis media
crónica, apnea obstructiva del sueño, sensibilidad aumentada al ruido y problemas en la
succión, alimentación y articulación [5, 7, 9].
Consecuente a las alteraciones en el crecimiento, el promedio de estatura adulta en ST
generalmente es menor a la talla blanco esperada [1]. La niña promedio con ST cae por
debajo del percentil 5 de longitud a la edad de 1.5 años. La falla para crecer es muchas
veces exacerbada por la pobre succión, alimentación lenta y vómitos frecuentes [7].

VITAMINA D.

La Vitamina D3 se sintetiza en la piel bajo la influencia de la luz ultravioleta del sol, o se
obtiene de alimentos, especialmente peces ricos en aceite. Posterior a hidroxilación en el
hígado a 25-hidroxi-Vitamina D (25(OH)D) y en el riñón a 1,25-dihidroxi-Vitmaina D
(1,25(OH)2D), el metabolito activo entra a la célula, se une al receptor de Vitamina D y
posteriormente a un gen de respuesta como el de la proteína ligadora de calcio. Posterior
a la transcripción y traducción, la proteína se forma, Ej. Osteocalcina o proteína ligadora
de calcio. La proteína ligadora de calcio permite la absorción de calcio en el intestino. La
producción de 1,25(OH(2D es estimulada por la hormona paratiroidea (PTH) y disminuida

por el calcio. Entre los factores de riesgo para deficiencia de vitamina D se encuentran la
prematuridad, la pigmentación de la piel, baja exposición a la luz del sol, obesidad,
malabsorción y edad avanzada. El status de Vitamina D en general depende la exposición a
la luz solar [10], ya que menos del 10% de la vitamina D proviene de los alimentos [11].
Todo esto se cumple para niños mayores. En recién nacidos y lactantes, la pigmentación
oscura de la piel, la lactancia materna exclusiva e hijos de madres con deficiencia de
vitamina D en el embarazo parecen ser los principales factores de riesgo para presentar
déficit de Vitamina D [11].

La deficiencia severa de Vitamina D causa raquitismo u osteomalacia, donde el hueso
nuevo; el osteoide, no se mineraliza. Deficiencia menos severa de vitamina D causa
incremento en la PTH sérica que lleva a resorción ósea, osteoporosis y fracturas. Existe
una relación inversa entre niveles séricos de 25(OH)D y PTH, el límite de 25(OH)D en el
cual la PTH se incrementa es cerca de 30ng/mL de acurdo a la mayoría de estudios en
adultos [10].

Los efectos de la 1,25(OH)2D y el Receptor de Vitamina D (VDR) abarcan numerosas
funciones y sistemas. Se ha demostrado que para la absorción activa de calcio, el
crecimiento longitudinal del hueso y la actividad de osteoblastos y osteoclastos tanto
1,25(OH)2D y su receptor son esenciales. Por otro lado, la mineralización ósea puede
ocurrir por un ambiente con altas concentraciones de calcio, bien sea por altas dosis de
calcio oral o infusión de calcio[10]. Una de las principales características en ST es la
presencia de talla baja y en muchos casos es este el motivo de consulta inicial [1, 12]. Aún
sin la presencia de ninguna otra característica [13]. La pérdida de una de las copias del gen
SHOX; una deleción heterocigota, es responsable de más de 2/3 de la talla baja en las
pacientes con ST [5]. Por lo que adicionar un factor que determina también pobre
crecimiento longitudinal como es el déficit de vitamina D podría comprometer aún más la
talla de estas pacientes.

El metabolito activo 1,25(OH)2D realiza sus efectos a través del VDR llevando a la
expresión génica (Ej. Proteína ligadora de calcio u osteocalcina) o a través de receptor de
membrana y segundos mensajeros como AMP cíclico. Las respuestas mediadas a través de
receptor de membrana son rápidas e incluyen efectos a nivel de páncreas, musculo liso
vascular y monocitos. Las células musculares contiene VItR y varios estudios han
demostrado que los niveles de 25(OH)D se relacionan con el desempeño físico. El
metabolito activo 1,25(OH)2D tiene efectos anti-proliferativos y regula a la baja
marcadores inflamatorios. Síntesis extrarrenal de 1,25(OH)2D ocurre bajo la influencia de
citoquinas y es importante para la regulación paracrina de la función y diferenciación
celular. Esto podría explicar que la deficiencia de Vitamina D tenga un papel en la
patogénesis de enfermedades auto-inmunes como esclerosis múltiple y diabetes tipo 1, y
en el cáncer. En conclusión la 1,25(OG)2D tiene efectos pleiotropicos a través del VDR y
los elementos de respuesta a Vitamina D de muchos genes y por otro lado efectos rápidos
no genómicos a través de receptores de membrana y segundos mensajeros. La absorción
activa de calcio en el intestino depende de la formación adecuada de 1,25(OH)D y un VDR
intacto [10].

FISIOLOGÍA DE LA VITAMINA D

Las 2 principales formas de vitamina D son: Vitamina D3 o colecalciferol, que se forma en
la piel posterior a la exposición a luz ultravioleta, y ergocalciferol o Vitamina D2, se
obtiene de los vegetales. La diferencia se encuentra en la cadena lateral. También se
puede obtener Vitamina D3 de alimentos como peces ricos en aceites como arenque.
Entre los factores que limitan la producción endógena de Vitamina D se encuentran la
edad, la pigmentación de la piel, el uso de bloqueador solar y de ropa y las
recomendaciones actuales de evitar la exposición solar por riesgo a cáncer de piel [10, 11].

El 7-dehidrocolesterol (provitamina D) es una estructura relativamente rígida de 4 anillos
presente en la bicapa lipídica de la membrana plasmática de keratinocitos epidérmicos y
fibroblastos dérmicos. La concentración más alta de 7-dehidrocolesterol se encuentra en
el estrato basal y el estrato espinoso de la epidermis, por lo que estas capas tienen la
capacidad más grande de síntesis de previtamina D. la exposición a radiación ultravioleta B
(UV-B) en la longitud de onda de 290 – 315 nm inicia la síntesis de vitamina D causando
rearreglos en la formación de dobles enlaces en el anillo B de la provitamina D, lo que
conduce a apertura del anillo B, convirtiéndolo en la forma menos rígida previtamina D. la
previtaminaD se isomeriza a vitamina D y es transferida al especio extracelular y los
capilares dérmicos, donde se une a la proteína ligadora de vitamina D (DBP). Esta unión
asegura la conversión eficiente de previtamina D a vitamina D al alterar el equilibrio hacia
vitamina D [11]. El complejo DBP con vitamina D se trasporta al hígado donde se hidroxila
a 25(OH)D (Calcidiol). Aunque 25(OH)D es 2-5 veces más potente que vitamina D, no es
biológicamente activa a concentraciones fisiológicas. La 25(OH)D se libera a la circulación
y es transportada al riñón unida a DBP donde se 1-hidroxila a 1,25(OH)2D y 24-hidroxila a
24,25-Dihidroxi-Vitamina D (24,25(OH)2D)[10, 11]. 1,25(OH)2D (Calcitriol) es la forma
activa de vitamina D, mientras que 24,25(OH)2D tiene actividad fisiológica muy limitada,
casi ninguna [11]. Cuando se encuentran cantidades suficientes de 1,25(OH)2D, se forma a
nivel renal 24,25-Dihidroxi-Vitamina D (24,25(OH)2D) [10]. Receptores nucleares para
1,25(OH)2D se encuentran presentes en más de 30 tejidos. Se han identificado proteínas
ligadoras de 24,25(OH)2D en hueso en reparación y cartílago en sitios de fracturas, aún no
se ha demostrado acción en la curación de fracturas [11].
El metabolito activo 1,25(OH)2D ingresa a la célula y se une al VDR. Este complejo forma
un heterodimero con el receptor de retinoides y se une a elementos respondedores a
vitamina D en un gen respondedor, como el de osteocalcina, proteína ligadora de calcio o
la 24-hidroxilasa. Este proceso culmina con transcripción, transcripción génica y
finalmente producción de proteínas [10].
El efecto clásico en el transporte de calcio ocurre a nivel intestinal. El calcio ingresa a la
célula intestinal a través de proteínas de membrana. En el intestino delgado 1,25(OH)2D

se une a VDR, y se sintetiza proteína ligadora de calcio, que regula el transporte activo de
calcio a través de la célula. El calcio es transportado al fluido extra-celular por un
mecanismo ATP-dependiente. Este mecanismo tiene un máximo. Existe también
transporte de calcio por difusión paracelular a nivel intestinal pero se requieren muy altas
concentraciones de calcio para mantener un gradiente de flujo [10]. En estado de
suficiencia de vitamina D, la absorción neta de calcio a nivel intestinal es cercana al 30%,
puede alcanzar el 60% - 80% en periodos de crecimiento activo [11].

FACTORES DE RIESGO PARA DÉFICIT DE VITAMINA D

Factores de riesgo para déficit de vitamina D son prematuridad, piel pigmentada, baja
exposición a luz solar, obesidad, malabsorción y edad avanzada (La piel de mayor edad
produce mucho menos vitamina D que la de personas más jóvenes) [10], geografía, patrón
de alimentación, obesidad [11]. En el recién nacido, los depósitos de vitamina D se
obtienen de paso trasnplacentario de vitamina D de la madre repletada, y duran por lo
menos 8 semanas posterior al parto dada la vida media de la 25(OH)D sérica que es de 2 –
3 semanas. En un recién nacido a término de una madre totalmente repletada, el
suplemento de vitamina D puede durar aún más (8-12 semanas), dado el almacenamiento
a nivel hepático [11]. Esta es la razón por la que la prematuridad es un factor para
presentar déficit en la infancia.
La melanina epidérmica es un bloqueador solar natura que regula el color de la piel,
sintetizada a partir de tirosina por tirosinasa. Posterior a la exposición a radiación UV-B, la
melanina se transfiere de los melanocitos en la epidermis a las células epidérmicas
adyacentes, lo que causa obscurecimiento de la piel. Le toma 2 semanas a la célula migrar
de estrato basal al corneo y otras 2 semanas descamarse. La concentración de melanina
regula el paso de UV-B a las capas con mayor concentración de 7-dehidrocolesterol.
Protege contra el riesgo de cáncer por exposición a radiación UV (UVR) y previene fotolisis

inducida por UVR de folato. Pero también puede causar disminución de la síntesis de
vitamina D [11].
La localización geográfica juega un papel importante en la producción de Vitamina D; la
Radiación ultra violeta que incide sobre la tierra es menor a medida que incrementa la
latitud, debido a la proyección oblicua en que la luz solar alcanza la atmosfera lleva a una
mayor porción desviada en la atmosfera y en la capa de ozono [11]. A medida que
incrementa la altura sobre el nivel del mar hay mayor radiación ultravioleta debido a la
atmosfera de más delgada y menor ozono estratosférico [11].
Estudios han demostrado una asociación inversa entre grasa corporal y niveles circulantes
de 25(OH)D, lo que sugiere que el secuestro de la vitamina D por el tejido adiposo en
individuos obesos o la capacidad aumentada de almacenamiento de vitamina D en la
grasa puede prevenir la liberación apropiada de vitamina D, llevando a estados de
deficiencia [11].
La nubosidad, el vapor de agua y la polución industrial pueden también reducir la cantidad
de UV-B que alcanza la superficie terrestre; principalmente la polución industrial se ha
asociado con mayor prevalencia de raquitismo secundario a déficit de vitamina D [11].

CONSECUENCIAS DE DEFICIENCIA DE VITAMINA D

La deficiencia severa de vitamina D causa Osteomalacia o raquitismo. En la osteomalacia,
la mayoría de la superficie del hueso trabecular y cortical se encuentran cubiertos por
uniones de osteoide abundante. Muy diferente de la osteoporosis donde solo cantidades
escasas de osteoide son visibles. El déficit de vitamina D también causa aumento en la
producción de PTH secundario a calcio sérico bajo y bajos niveles de 1,25(OH)2D, resulta
en alta tasa de recambio óseo e incremento en la resorción ósea. Esto causa pérdida de
hueso, principalmente de hueso cortical y puede contribuir a la génesis de osteoporosis.
Por lo que por un lado el déficit de Vitamina D directo causa una alteración en la
mineralización y por otro lado los niveles altos de PTH causan alto recambio óseo con
resorción ósea, con los dos mecanismos conduciendo a alto riesgo de fracturas [10].

La PTH sérica disminuye cuando los niveles de 25(OH)D se incrementan y la PTH se
estabiliza cuando los niveles de 25(OH)D son suficientes. Este plateau se alcanza alrededor
de los 30ng/mL, una concentración más alta de la previamente asumida [10].

Metabolismo fosfo-calcico y hueso.
En estado de deficiencia de vitamina D, la absorción intestinal de calcio cae a cerca del
10% - 15% y hay una disminución de la reabsorción total máxima de fosfato. En estado de
deficiencia, niveles bajos de calcio ionizado estimulan la secreción de PTH que: 1)
incrementa la reabsorción tubular de calcio y 2) incrementa la actividad de 1 -hidroxilasa,
lo que causa aumento de síntesis de 1,25(OH)2D. Niveles altos de PTH ocasionan pérdida
de fosforo en orina. Niveles bajos de fosforo (y también de calcio), disminuyen el producto
calcio-fosforo resultando en disminución en la mineralización ósea. Además, los niveles
bajos de fosforo ocasionan falla de la apoptosis esperada de condrocitos hipertrofiados,
con “abalonamiento” celular y desorganización de la placa de crecimiento [11]. Falla o
retraso de la calcificación del osteoide conduce a osteomalacia en el hueso maduro y se
describe como raquitismo en hueso inmaduro donde se refiere también a la organización
anormal de la placa de crecimiento y la subsecuente falla de mineralización del cartílago
[11].

La presentación clínica del raquitismo por déficit de vitamina D incluye signos y síntomas
de deformidad ósea y/o dolor y puede estar asociado a hipocalcemia y sus consecuencias
clínicas. La enfermedad se suele dividir en 3 etapas. En la primera etapa hay osteopenia e
hipocalcemia subclínica (usualmente transitoria y por lo tanto no documentada), que es
seguida en la segunda etapa de incremento en niveles de PTH. El incremento en la PTH
causa movilización de calcio desde el hueso y correcciónde hipocalcemia. La matriz
colágena desmineralizada es propensa a hidratación y edema que causa expansión del
periostio y ocurre dolor óseo, mediado por fibras sensitivas del periostio. En la etapa final,
los cambios óseos se hacen más severos, y la hipocalcemia nuevamente es evidente [11].

Los síntomas de raquitismo pueden variar desde ninguno a varios grados de irritabilidad,
retraso del desarrollo motor grueso y dolor óseo. Signos incluyen ensanchamiento de
muñecas y tobillos, genu varum o valgum, prominencia de uniones costocondrales
(rosario raquítico), cierre retrasado de fontanelas, craneotabes y frente prominente. La
erupción dental puede estar retrasada y el esmalte dental puede ser de mala calidad si el
déficit ocurre in útero o en infancia temprana, incrementando el riesgo de caries.
Raquitismo también puede estar asociado con pobre crecimiento (una manifestación de la
enfermedad ósea asociada) y un incremento en la susceptibilidad a infecciones [11].

La deficiencia de Vitamina D que se presenta como convulsiones por hipocalcemia o
tetania se reporta más frecuentemente en lactantes y adolescentes que en la etapa
escolar. En estos periodos de velocidad de crecimiento elevada, la demanda aumentada
de calcio no puede suplirse a tiempo, y el paciente puede presentar hipocalcemia antes de
la desmineralización ósea o signos radiológicos de raquitismo. En la etapa escolar, la
demanda metabólica menor, permite que no se presente hipocalcemia sintomática al
depletar depósitos óseos por hiperparatiroidismo en la segunda etapa de la enfermedad.
Lo que resulta en signos de desmineralización y deformidad ósea subsecuente. Entre los
signos de hipocalcemia que se presentan también se encuentran estridor, sibilancias,
hipotonía, debilidad muscular e hiper-reflexia. También se puede presentar
cardiomiopatía por hipocalcemia que puede ser reversible con tratamiento [11].

El diagnóstico de raquitismo se hace en base a las alteraciones clínicas descritas asociado
a hallazgos radiológicos compatibles y estudios de laboratorio donde se puede encontrar
hipofosfatemia, varios grados de hipocalcemia, aumento de fosfatasa alcalina, y de PTH.
Los niveles bajos de 25(OH)D confirman el diagnóstico, pero no siempre son necesarios
cuando otros hallazgos de laboratorio y radiológicos son inequívocos. Los niveles de
1,25(OH)2D pueden encontrarse elevados debido a los niveles altos de PTH que
incrementa la actividad de la 1 -hidroxilasa [11].

FUNCIONES NO CLÁSICAS DE 1,25(OH)D

El VDR se encuentra en el intestino delgado, colon, osteoblastos, linfocitos T y B activados,
células  de los islotes y la mayoría de órganos en el cuerpo como cerebro, corazón, piel,
gónadas, próstata, mama y células mononucleares [11]. El metabolito activo de vitamina D
regula a la baja marcadores inflamatorios cono IL-2 e IL-12 y tiene efectos
antiproliferativos. También disminuye PTH y PTHrP a través de elementos respondedores
negativos a Vitamina D [10].
La 1,25(OH)2D circulante se forma en el riñón bajo el estímulo de PTH y feedback negativo
por calcio sérico y por la misma 1,25(OH)2. En células extra-renales y tejidos, también se
puede hidroxilar 25(OH)D a 1,25(OH)2D bajo la influencia de citoquinas. Esta vitamina D
extra-renal parece importante para la regulación paracrina de la diferenciación y función
celular [10].Estudios indican que la 1-hidroxilación puede ocurrir en sitios como
macrófagos alveolares, nódulos linfáticos, placenta, colon, mama, osteoblastos,
macrófagos activados y keratinocitos, lo que sugiere una actividad paracrina para la
1,25(OH)2D [11].

Efectos en piel

Los keratinocitos expresan el VDR, y cuando estas células se exponen a vitamina D, se
inhibe el crecimiento y se estimula la diferenciación. Esto ha llevado al uso de análogos
tópicos de vitamina D para tratamiento de psoriasis [11].

Efectos inmunes

La vitamina D modula la función de linfocitos T y B. Existe evidencia de asociación entre
enfermedades autoinmunes con déficit de vitamina D como diabetes mellitus tipo 1 y
esclerosis múltiple. Se ha reportado que los niños de 1 año deficientes de vitamina D

tienen 4 veces más riesgo de desarrollar diabetes tipo 1 que los niños con niveles
suficientes [11]. Esta asociación se considera puede deberse a que la 1,25(OH)2D regula a
la baja de células dendríticas y células Th1, causa supresión de capacidad de presentación
de antígenos de macrófagos, células dendríticas y promoción de perfil de linfocitos Th2.
También se ha encontrado influencia de la Vitamina d en la función de la célula 
pancreática; los niveles séricos de 25(OH)D se relacionaron de forma positiva con la
sensibilidad a la insulina y de forma negativa a respuesta de primera y segunda fase de
insulina [10]. Se ha demostrado que el riesgo de esclerosis múltiple aumenta en personas
que viven a más de 35° de latitud, y una relación inversa entre concentraciones de
vitamina D y el desarrollo de esclerosis múltiple [11]. Se ha asociado mayor exposición
solar entre los 6-15 años con menor riesgo de esclerosis múltiple, a través de modelo
murino de encefalomielitis autoinmune, se ha observado que la 1,25(OH)2D puede
prevenir la enfermedad (Modelo animal de esclerosis múltiple) [10]. También se ha
demostrado efectos protectores de vitamina D contra artritis reumatoide y enfermedad
inflamatoria intestinal [11].

Cáncer

Concentraciones de más de 30ng/mL mantienen controlado el crecimiento celular y
previenen que las células se conviertan en autónomas y se desarrollen en cáncer no
regulado. Se ha relacionado la deficiencia de vitamina D con cáncer de mama, próstata y
colon [10, 11].

Condiciones psiquiátricas

Niveles adecuados de vitamina D en la gestación se han asociado a menor riesgo de
esquizofrenia, por el contrario, bajos niveles de exposición solar se han asociado con
desorden afectivo estacional y alteraciones en el estado de ánimo. No es claro, si la baja
exposición solar o el déficit de vitamina D estén directamente causando las alteraciones a

este nivel. Los estados de suficiencia de vitamina D en la madre y el lactante se piensa
están asociados a menor riesgo de desorden afectivo bipolar. Los niveles bajos de
vitamina D maternos pueden tener un impacto en la maduración neuronal, dado que la
vitamina D está involucrada en el desarrollo y la función de sistema nervioso central [11].

EFECTOS GENÓMICOS Y NO GENÓMICOS DE LA 1,25(OH)D

El principal efecto de 1,25(OH)2D es incrementar la absorción de calcio en el intestino. Se
han investigado y elucidado otros efectos en el metabolismo partir de estudios con
pacientes con alteraciones genéticas en el metabolismo de la vitamina D y en modelos
murinos [10].

Pacientes con raquitismo tipo 1 dependiente de vitamina D o pseudodeficiencia de
vitamina D presentan alteración en la función de la enzima 1 -hidroxilasa, lo que
determina niveles séricos bajos de 1,25(OH)2D. Al tratar a estos pacientes con dosis
fisiológicas de 1,25(OH)2D el resultado es la curación completa del raquitismo [10].

Pacientes con raquitismo tipo II dependiente de vitamina d o raquitismo hereditario
resistente a vitamina D, no tienen función adecuada del VDR. Niños con talla baja,
alopecia tienen mutaciones en los dedos de zinc del dominio del VDR. Estos pacientes
pueden ser tratados con infusiones de calcio para mejorar y tratar de curar el raquitismo
[10].

Estas observaciones junto con la de modelos murinos knock-out para 1 a-hidroxilasa y el
VDR han demostrado que para la absorción de calcio, el crecimiento longitudinal del
hueso, la actividad de osteoblastos y osteoclastos; tanto la 1,25 (OH)2D y el VDR son
esenciales. La mineralización ósea puede ocurrir por un ambiente con altas
concentraciones de calcio [10].

La acciónde la 1,25(OH)2D en general se realiza a través del VDR regulando la expresión
génica. Pero esta acción se cumple después de varias horas o días. Por otro lado
1,25(OH)2D puede actuar a través de receptores de membrana y segundos mensajeros
como MAP kinasa o AMP cíclico, influenciando la actividad de los canales de calcio. La
respuesta rápida a través de segundos mensajeros incluyen los efectos en la célula 
pancreática, el músculo liso vascular, a nivel intestinal y en monocitos [10].

1,25(OH)2D estimula la absorción de calcio, disminuye la secreción de PTH, estimula
resorción ósea osteoclastica, estimula al osteoblasto, disminuye la producción de
colágeno tipo 1, influencia la función muscular, estimula la diferenciación celular en el
sistema inmune e influencia la secreción de insulina [10].

Las células musculares mejoran la función con niveles por encima de 24ng/mL de 25(OH)D
demostrado a través de estudios de rendimiento físico. Por biopsia de musculo a
diferentes edades, se ha visto disminución de VDR con la edad [10].

FUENTES DE VITAMINA D

La mayoría de la vitamina D se sintetiza de la exposición de la piel a la UV-B [11].
La exposición de la piel a UVR se mide como la dosis mínima de eritema (MED). Esta
cantidad depende de la pigmentación de la piel y la duración de la exposición se factorisa
a MED. La exposición completa del cuerpo a 1 MED se estima resulta en la liberación de
10000 – 20000 IU de vitamina D a la circulación en 24hs. La exposición del 40% del cuerpo
a ¼ de MED resulta en la generación de aproximadamente 1000 IU de vitamina D al día, la
cantidad mínima de vitamina D necesaria para mantener concentraciones en rangos de
referencia [11].

UV-B (290 – 315 nm) tiene una longitud de onda menor que UV-A (320 – 400 nm) y tiende
a disminuir con rayos oblicuos temprano en el día o muy tarde, por lo que la exposición en
este momento tiende a producir muy poca vitamina D. al medio día (sol en el zenit) la
proporción de luz UV-B a UV-A es la mayor, en el único momento en el suficientes fotones
UV-B alcanzan la superficie terrestre para producir vitamina D; esto es entre las 10 y las
15hs (en países con estaciones en verano, primavera y otoño). Por lo que es importante la
exposición solar con cuidado durante estos tiempos. En estados unidos el tiempo de
exposición para alcanzar 1 MED al medio día en verano es 4-10 minutos para piel blanca y
60 – 80 minutos para piel oscura. Se debe tener en cuenta que los niños, principalmente
lactantes, pueden requerir menor exposición debido a mayor área de superficie para el
tamaño y mayor capacidad de producir vitamina D [11].

Se debe mencionar que la exposición excesiva a la luz solar no incrementa la producción
de vitamina D. por el contrario, la previtamina D3 se degrada a productos inertes como
lumisterol-3 y taquisterol-3, y la vitamina D3 se fotoisomeriza a suprasterol y otros
productos inertes, sin efecto en metabolismo de calcio. La acumulación de previtamina D3
se limita al 10-15% de las concentraciones originales de 7-dehidrocolesterol debido a
fotoisomerización por exposición prolongada al sol [11].

Fuentes de vitamina D en los alimentos

Fuentes naturales

Las fuentes naturales incluyen peces ricos en aceites como salmón, arenque, sardinas,
hígado de bacalao. Carnes, hígado. El método de cocción puede modificar el contenido. Al
freír se pierde aproximadamente el 50% mientras que el horno mantiene las
concentraciones. Los animales cultivados tiene mayor contenido que los silvestres [11].

Vitamina D en leche materna

El contenido de la leche materna es insuficiente para las recomendaciones de ingesta de
vitamina D; se encuentra en promedio en 22IU/L (15 – 50 IU/L) en una madre suficiente
de vitamina D. si se promedia un consumo de 750ml/día, el lactante alimentado
exclusivamente con leche materna tendría 11 – 38 IU/día de vitamina D, que es mucho
más bajo que la ingesta diaria recomendada de 200 IU/día [11].

Alimentos fortificados con vitamina D

El contenido de vitamina D en diferentes preparaciones comerciales se encuentra
estipulado según la legislación de cada país [11].

Suplementos

Existen una gran variedad de presentaciones disponibles. En los suplementos se utiliza
tanto vitamina D2 (ergocalciferol, derivado de plantas), como D3 (colecalciferol, derivado
de animales). Tradicionalmente se consideraba que eran equipotentes, pero existen
nuevos estudios que han demostrado que la Vitamina D3 tiene mayor potencia y
mantiene niveles más altos y por más tiempo de 25(OH)D. estas diferencias se atribuyen
en gran medida a la afinidad de la DBP por vitamina D3 más que por D2 [11].

RANGOS DE CONCENTRACIONES SÉRICAS DE VITAMINA D

25(OH)D es la forma de vitamina D circulante que se encuentra en mayor cantidad, y los
niveles son el mejor indicador del estado corporal total de vitamina D. La vida media de la
25(OH)D es de 2-3 semanas, mucho mayor que la del metabolito activo 1,25(OH)2D que es
de solo 4 horas. Por lo que este último no es un buen indicador de los depósitos de

vitamina D, además la disminución sutil en las concentraciones de calcio en deficiencia de
vitamina D produce elevación de PTH que induce la actividad de 1 -hidroxilasa, lo que
resulta en niveles normales o elevados de 1,25(OH)2D y normalmente circula a
concentraciones que son 100 a 1000 veces menores que las de 25(OH)D [11].

Existen diversas clasificaciones acerca de los puntos de corte que marcan deficiencia e
insuficiencia de vitamina D basados en diferentes biomarcadores.

La asociación americana de pediatría clasifica los niveles de vitamina D en base a
biomarcadores como cambios en fosfatasa alcalina, densidad mineral ósea y absorción de
calcio a diferentes niveles de 25(OH)D, así como evidencia de raquitismo [11]. Dividiendo
en 6 categorías los niveles de vitamina D (Tabla 1):

a) Deficiencia Severa: lo define de forma arbitraria como un nivel de 25(OH)D
<5ng/mL. 86% de los niños estudiados en un reporte que tenían niveles menores a
8ng/mL tenían raquitismo, y 94% de niños hipocalcemicos con deficiencia de
vitamina D tenían niveles de menos de 8 ng/mL. Se presume estas proporciones
serían mayores con un punto de corte de 5ng/mL [11].

b) Deficiencia e insuficiencia: se recomienda un nivel menor a 15ng/mL como
indicativo de deficiencia y 20ng/mL como suficientes. La base de esta
recomendación son estudios observacionales donde se ha visto que en niñas
adolescentes se encuentra osteopenia a niveles de 16ng/mL. Pero también se
describe que se ha encontrado raquitismo en niños de raza negra alimentados con
leche materna con niveles de 25(OH)D de 16-18ng/mL, y elevación de fosfatasa
alcalina a niveles de 20ng/mL [11].

c) Suficiencia: aunque en niños se ha estipulado un nivel de 20ng/mL para considerar
suficiencia de Vitamina D, datos en adultos sugieren un punto de corte más alto
basado en estudios donde se correlaciona con absorción alterada de calcio y
menor densidad ósea con niveles menores a 32ng/mL. Basado en estos datos este
punto de corte se ha vuelto ampliamente aceptado como el límite inferior normal
en adultos. Estudios evaluando los mismo biomarcadores son necesarios en niños
para establecer estos puntos de corte y si se puede aplicar el límite establecido en
adultos para la población pediátrica [11].

d) Exceso e intoxicación: en el otro extremo del espectro, personas con niveles de
25(OH)D mayores a 100 ng/mL se han designado de forma arbitraria como exceso
y en riesgo de intoxicación por vitamina D. algunos laboratorios utilizan como
límite normal superior 80ng/mL. Se ha visto que salvacostas y personas que
regularmente se exponen a sol alcanzan niveles de 100ng/mL sin evidencia de
intoxicación, y la administración de suplementos que llevana niveles de
1000ng/mL no se ha asociado con efectos adversos. Pero si se ha asociado
definitivamente niveles de más de 150ng/mL con hipercalcemia [11]

Tabla 1. Estado de vitamina D en relación a niveles de 25(OH)D según la AAP
Estado de Vitamina D Nivel de Vitamina D ng/mL (nmol/L)
Deficiencia severa < 5 (< 12.5)
Deficiencia < 15 (< 37.5)
Insuficiencia 15 - 20 (37.5 – 50)
Suficiencia 20 – 100 (50 – 250)
Exceso > 100 (> 250)
Intoxicación > 150 (> 375)
AAP = Asociación Americana de Pediatría

Por otro lado la Sociedad Americana de Endocrinología menciona que el interés de sus
guías es proveer dirección a los clínicos para el cuidado de pacientes y no
recomendaciones para poblaciones sanas [14].
Es importante enfatizar que los niveles que menciona el instituto de medicina y la
Academia Americana de Pediatría, reportan niveles de vitamina D enfocados solamente
en la salud ósea (Absorción de calcio, densidad mineral ósea, osteomalacia/Raquitismo,
etc.) y no encuentran evidencia que un nivel sérico de 25(OH)D mayor a 20 ng/mL tenga
efectos benéficos a nivel poblacional. Pero a nivel individual se ha encontrado osteoide no
mineralizado elevado (una de las principales características de la deficiencia de vitamina D
en la enfermedad ósea) en 21% de hombres y mujeres por lo demás sanos cuyos niveles
de 25(OH)D se encontraban entre 20 – 30 ng/mL. Se ha encontrado una variabilidad
individual alta en la relación entre los niveles de 25(OH)D y osteoide. Una variabilidad
similar se ha reconocido para la relación entre 25(OH)D y PTH. Claramente la relación de
25(OH)D y PTH en un individuo dado es resultado de una interacción compleja de factores
que incluyen la edad, sexo, genética, función renal, nivel de movilidad, ingesta de calcio, y
estado de fosfato y magnesio, lo que hace la selección de un solo punto de inflexión difícil
e imposible en estudios con un pequeño número de pacientes. Estudios en adultos
demuestran que tanto el sexo como la edad tienen influencia para determinar a que nivel
de 25(OH)D los niveles de PTH tienen un plateau. Se ha realizado estudios en adultos con
otras variables que tienen influencia de forma indirecta en la salud ósea como es la fuerza
muscular principalmente de los músculos proximales para cuyo buen funcionamiento son
necesarios niveles adecuados de calcio en lo que interviene la vitamina D, sin encontrarse
ensayos clínicos en los que alcanzando un nivel de 25(OH)D de 20 ng/ml redujera riesgo
de fracturas, mientras que estudios donde se alcanzan niveles de por lo menos 30 ng/mL
han demostrado reducción de riesgo de fracturas secundario a esta variable [14].

Aún mas, el modelo paleolítico de alta exposición solar en humanos sugiere que el
ancestro normal tenía una concentración de 25(OH)D de aproximadamente 20 – 70
ng/mL. Como ejemplo, niños sanos de raza negra en el sur de África se ha reportado que
tienen niveles de 25(OH)D de 49 ± 4 ng/mL, similar a los adultos de Masai con niveles de
47 ± 10ng/mL [14].

Basado en estos y otros estudios la Sociedad Americana de Endocrinología clasifica el
estado de vitamina D en base a niveles de 25(OH)D como deficiente con niveles menores a
20 ng/mL, insuficiente como 25(OH)D entre 21 – 30 ng/mL y suficiente cuando los niveles
de 25 (OH)D se encuentran entre 30 – 100 ng/mL (Tabla 2)[15].

Tabla 2. Estado de vitamina D en relación a niveles de 25(OH)D según la Sociedad
Americana de Endocrinología.

Estado de Vitamina D Nivel de Vitamina D ng/mL
Deficiencia < 20
Insuficiencia 21 - 30
Suficiencia 30 - 100

3. Planteamiento del problema.

El síndrome de Turner es una de las cromosomopatías más frecuentes en la
población con una incidencia de 1 en cada 2500 niñas nacidas vivas
aproximadamente. Con referencia a las alteraciones esqueléticas se sabe que son
secundarias a la haploinsuficiencia de SHOX y su relación con el gen FGFR3 [5], que
condiciona a dismorfias a nivel articular y de extremidades predisponiendo a daño
a nivel óseo que conlleva en algunos casos a limitación de la actividad física por
lo tanto no permita una correcta mineralización del hueso y esto a su vez
incrementara el mal pronóstico de talla final que ya per se las niñas con síndrome
de Turner tienen.
Se sabe que la vitamina D interviene en la correcta formación del hueso y aparte
de condicionar la mineralización ósea es un importante promotor del crecimiento
longitudinal del hueso [10]. De acuerdo a lo anterior las niñas con niveles bajos de
vitamina D tendrán mayor limitación en el crecimiento agregado a las condiciones
basales del síndrome y mayor deformidad.
La gran mayoría de las pacientes con síndrome de Turner se encuentran con daño
gonadal que hace que los niveles circulantes de hormonas sexuales sean bajos. Al
ser estas hormonas unas de las principales determinantes de la mineralización, las
pacientes de por si se encuentran en riesgo de presentar patologías relacionadas
como osteopenia, osteoporosis y fracturas [1-3, 7]. La vitamina D es otra de las
hormonas determinantes de la absorción de calcio, fosforo entre otros minerales y
es adyuvante en varios procesos metabólicos que permiten la mineralización ósea
[10, 11], por lo tanto es necesario determinar si las pacientes son insuficientes o
deficientes de Vitamina D para poder actuar sobre un factor de riesgo adicional
que confiera la probabilidad de desarrollar raquitismo u osteoporosis.

Por otro lado las pacientes con Síndrome de Turner tienen mayor predisposición a
presentar fenómenos autoinmunes como tiroiditis, diabetes tipo 1 entre otros [1-
3]. Al ser la Vitamina D un inmunomodulador; aunque aún no se ha demostrado
una relación directa con estas patologías; excepto en el caso de diabetes tipo 1
[11], La deficiencia se considera un factor de riesgo adicional para presentarlas, por
lo que de lograr prevenirse una deficiencia se estaría interviniendo directamente
en patologías que aumentan la morbimortalidad de este grupo poblacional.

El costo económico de la deficiencia de vitamina D se estima hasta de 40 – 53
billones de dólares en los estados unidos por año; este estimativo toma en cuenta
el costo de enfermedades como raquitismo, osteomalacia, deformidades

asociadas, fracturas óseas, debilidad muscular y neumonía, así como esclerosis
múltiple y canceres comúnmente asociados de forma epidemiológica a deficiencia
de vitamina D como próstata, colon y cáncer de mama. Se estima también que 50
000 a 70 000 personas mueren en los estados unidos prematuramente cada año
como resultado de cáncer relacionado solamente a insuficiencia de vitamina D. por
lo que el costo relacionado a deficiencia de vitamina D en el mundo puede ser
fenomenal, pero este costo se debe balancear con el riesgo conocido de la
exposición a radiación ultra violeta [11].

En un estudio realizado en la consulta externa de pediatría de un hospital en un
estado del norte de los estados unidos (Minnesota) llevado a cabo con niños de
bajos recursos principalmente inmigrantes latinos y del este africano entre 9
meses y 5 años ubica la prevalencia de déficit de 25 hidroxi-vitamina D en 29% y de
insuficiencia en 62% al tomar los puntos de corte de <20ng/mL y entre 20 y
<30ng/mL y de estos en la población latina la prevalencia de deficiencia e
insuficiencia fue de 38% y 69% [16]. En otro estudio llevado a cabo en el trópico en
Hawái se midió niveles de 25-hidroxivitamina D en sangre de cordón y se encontró
con los mismos puntos de corte deficiencia en el 28% e insuficiencia en el 50% al
separar las muestras por etnias en la población hispana la prevalencia de
deficiencia e insuficiencia fue de 33% y 67% respectivamente [17]. En la encuesta
de nutrición y salud nacional de los estados unidos entre el 2004 y el 2006 con
datos publicados en el 2011se encontró una prevalencia en adultos de deficiencia
de vitamina D de 58% en la población México-Estadounidense [18].
No existen en el momento reportes de prevalencia de déficit de vitamina D a nivel
poblacional en México, ni tampoco en el grupo específico de pacientes con
síndrome de Turner.

4. Justificación.

No se conoce en el momento cual es la prevalencia de déficit de vitamina D en la
población Mexicana, pero se esperaría que sea similar a la de la población latina
que habita en latitudes cercanas. Por otro lado existen factores inherentes a la
población y al estilo de vida que podría llegar a afectar los niveles de vitamina D
tanto en forma positiva como negativa como son la contaminación, la
industrialización, los hábitos de alimentación entre otros.

Se espera que de encontrarse insuficiencia o deficiencia de Vitamina D es posible
que las pacientes con síndrome de Turner presenten aún mayor grado de
comorbilidades o que se agraven los cuadros inherentes a su condición como las
deformidades óseas, la alteración en el crecimiento y las patologías autoinmunes.
Se esperaría que conociendo los niveles de vitamina D se pueda realizar
posteriormente una relación de estos niveles con los hallazgos clínicos en las
pacientes y finalmente estos estudios conduzcan a un plan de prevención de la
deficiencia de vitamina D en las pacientes con síndrome de Turner del servicio de
Endocrinología del Instituto Nacional de Pediatría.

5. Pregunta de investigación.

¿Cuál es el perfil de los niveles de 25-Hidroxi-Vitamina D de las pacientes con
síndrome de Turner que asisten a la consulta de Endocrinología pediátrica del
Instituto Nacional de Pediatría?

6. Objetivos.

a. Objetivo principal.

Conocer el perfil de niveles de vitamina D en las pacientes con síndrome de Turner
que asisten a la consulta de Endocrinología pediátrica del Instituto Nacional de
Pediatría.

b. Objetivos específicos.

- Describir los niveles de 25-hidroxi-vitamina D en las pacientes con síndrome de
Turner de acuerdo al cariotipo.

- Describir los niveles de 25-hidroxi-vitamina D de las pacientes con síndrome de
Turner con pubertad espontánea, pacientes con pubertad inducida y pacientes en
estado pre-puberal.

- Describir los niveles de 25-hidroxi-vitamina D en las pacientes con síndrome de
Turner de acuerdo a los criterios de la Sociedad Americana de Endocrinología

7. Población:

a. Población Objetivo: Pacientes con síndrome de Turner que acudieron a la
consulta externa de Endocrinología pediátrica del instituto Nacional de
Pediatría entre el 1 de Enero del 2014 hasta el 1 de Mayo de 2015 (ya que
desde esta fecha se empezó a medir los niveles de 25-Hidroxi-Vitamina D
en las pacientes con síndrome de Turner).

b. Criterios de inclusión.

- Pacientes con síndrome de Turner que asistieron a la Consulta Externa de
Endocrinología pediátrica del Instituto Nacional de Pediatría entre el 1 de Enero
del 2014 hasta el 1 de Mayo de 2015 en quienes se haya medido niveles de 25-
Hidroxi-Vitamina D.

c. Criterios de Exclusión.

- Pacientes que se encontraran tomando Vitamina D; en cualquiera de sus formas,
en el momento de la primera medición de niveles de 25-Hidroxi-Vitamina- D.
- Pacientes con Patología gastrointestinal diagnosticada que interfiera con la
absorción de Vitamina D como: Enfermedad celiaca, malabsorción intestinal,
enfermedad inflamatoria intestinal.

8. Métodos:

a) Se tomó del registro de pacientes de la Consulta externa de Endocrinología
pediátrica, todas las pacientes con síndrome de Turner que asistieron a consulta
entre el 1 de Enero del 2014 hasta el 1 de Mayo de 2015 y se elaboró un listado de
historias clínicas.
b) Se revisaron las historias clínicas para determinar que pacientes cumplen con el
criterio de inclusión y se excluyeron las restantes
c) De las historias clínicas seleccionadas se extrajeron en una hoja de datos las
siguientes variables: Edad al momento de medición de 25-hidroxi-Vitamina D,
origen, cariotipo, primer nivel de 25-hidroxi-Vitamina D, estado de Tanner en el
momento de la primera medición de 25-hidroxi-vitamina D, de las pacientes con
desarrollo puberal se determinó si la paciente tuvo inicio de desarrollo puberal
espontáneo o si este fue inducido con terapia de reemplazo hormonal.
d) Se ingresaron los datos obtenidos a una base de datos electrónica para su
posterior análisis estadístico con el programa SPSS versión 21 (IBM®)

a. Definición operacional de las variables.

Variable Definición operacional Tipo de
variable
Medición
Edad Tiempo que ha vivido
una persona [19].
Cuantitativ
a, continua
Años y meses.
Cariotipo Juego completo de los
pares de cromosomas
de una célula, de forma,
tamaño y número
característicos de cada
especie.
Composición fotográfica
de estos cromosomas,
ordenados según un
patrón estándar [19].
Cualitativa,
nominal
Todos los cariotipos encontrados,
pueden ser:
- Monosomías
- Mosaicos
- Alteraciones estructurales
Origen Patria, país donde
alguien ha nacido o tuvo
principio la familia o de
donde algo proviene
[19].
Cualitativa,
nominal
País y Estado de origen.
Nivel de
25-hidroxi-
vitamina D
25 hidroxi-Vitamina D es
la forma de vitamina D
circulante que se
encuentra en mayor
cantidad, y los niveles
son el mejor indicador
del estado corporal
total de vitamina D [11].
Cuantitativ
a, continua
Niveles séricos de 25-Hidroxi-
vitamina D expresado en ng/mL y
clasificados según la Sociedad
Americana de Endocrinología:
- Deficiente: <20 ng/mL
- Insuficiente: 20 – 30 ng/mL
- Suficiente >30 ng/mL
Estado de
desarrollo
puberal
según
clasificació
n de
Tanner
Los cambios físicos
progresivos observados
en mamas, genitales y
vello púbico se
describen utilizando el
sistema de Tanner que
divide los cambios
físicos continuos en 5
etapas [20].
Cualitativa,
ordinal
Estadios de clasificación de Tanner
en mujeres
Estado Desarrollo
mamario
Vello
púbico
1 Pecho infantil No vello
púbico
2 Botón
mamario
Vello
púbico
escaso, no
rizado en
labios
mayores
3 Aumento y
elevación de
Vello
rizado,

pecho y
areola
basto y
oscuro
sobre
pubis
4 Areola y
pezón
sobreelevado
sobre mama
Vello
púbico
tipo adulto
no sobre
muslos
5 Pecho adulto,
areola no
sobreelevada
Vello
adulto
zona
medial de
muslo
Pubertad
inducida o
Pubertad
espontáne
a
Pubertad es el estado
de crecimiento que
lleva a la madurez
sexual y a la capacidad
reproductiva [2].

Cualitativa,
nominal
- Pubertad espontánea:
pubertad que inicia sin
necesidad de terapia de
reemplazo hormonal
- Pubertad inducida: cuando
se requiere terapia con
estrógenos para inducir
desarrollo puberal, la forma,
dosis y tiempo deben reflejar
el proceso normal de
pubertad.

* Anexo 1. Formato de recolección de datos.

b. Análisis estadístico:
Se realizó un análisis descriptivo, reportando frecuencias o proporciones de las variables
cualitativas de estudio y de las cuantitativas se reportan medidas de tendencia central y
dispersión.

c. Tamaño de muestra.

El estudio es retrospectivo por lo que la muestra fue a conveniencia y se trabajó
con las historias clínicas de todas las pacientes que cumplan los criterios de
inclusión en el periodo estipulado del 1 de Enero del 2014 hasta el 1 de Mayo de
2015 ya que desde esta fecha se empezó a medir los niveles de 25-Hidroxi-
Vitamina D en las pacientes con síndrome de Turner en la institución.

9. Consideraciones éticas.

Se mantendrá estrecha vigilancia de los preceptos éticos y a las leyes que los rigen,
conforme la ley general de salud en materia de investigación este estudio se
clasifica como sin riesgo ya que se trata de la revisiónde historias clínicas de
pacientes y el equipo de investigación se compromete a mantener la
confidencialidad de todos los datos ocupándolos solo con fines de investigación.

10. Cronograma:

Actividad
1m –
4m
5m –
10m
11m 12m 13m 14m –
15m
Búsqueda de
bibliografía
para
ensamblado
de Marco
teórico
X
Ensamblado
del proyecto
de
investigación
X
Aprobación
por comité
académico *
X
Recolección
de datos
X
Análisis
Estadístico
X
Conclusiones X
Publicación X

11. Resultados.

Durante el periodo del estudio entre 1 de Enero de 2014 al 1 de Mayo de 2015 se
registraron 70 pacientes en la consulta de endocrinología pediátrica del Instituto
Nacional de Pediatría con diagnóstico de síndrome de Turner. Se incluyeron de estas
24 historias clínicas y se excluyeron las siguientes de acuerdo a lo observado:
37historias no cumplían el criterio de inclusión (1 el expediente no se encontró en la
institución, 4 no eran síndrome de Turner, 2 no se logró conseguir el cariotipo en la
historia clínica ni con el servicio de genética, 30 no tenían reporte de niveles de 25-
hidroxi-vitamina D hasta el 1 de Mayo de 2015) y 9 de las cuales : 8 se encontraban
recibiendo alguna forma de Vitamina D y 1 además de recibir Vitamina D tenía
enfermedad celiaca, cumpliendo criterio de exclusión. (Figura 1).
En cuanto a los 24 pacientes incluidos: se recogieron los datos en una hoja de captura
para cada historia clínica (Anexo 1); y se ingresaron los datos obtenidos en una hoja de
cálculo de Excel 2010 (Microsoft ®) para su posterior análisis en SPSS versión 21 (IBM®)

De las 24 historias analizadas se encontró que el 66,7% provenía del Distrito Federal y
33,3% restantes del Estado de México. La edad de las pacientes en el momento de la
toma de los primeros niveles de Vitamina D se encontraba entre los 4 y los 17 años
(Promedio 11.79 ± 3.85 años). La distribución de la clasificación del cariotipo entre las
pacientes se resume en la tabla 3.

Tabla 3.Distibución de la Clasificación del cariotipo
Clasificación de cariotipo Frecuencia Porcentaje
Monosomía 14 58.3%
Mosaico 6 25%
Alteración estructural 4 16.7%
Total 24 100%

Figura 1. Proceso de selección de historias clínicas.

70 registros de historias clínicas con
diagnóstico de síndrome de Turner en la
consulta externa de Endocrinología
Pediátrica entre el 1 de Enero de 2014 y el 1
de Mayo de 2015
No cumplen criterio de
inclusión: 37 historias
- 1 Historia no se encontró en la
institución
- 4 No eran síndrome de Turner
- 2 No se logró conseguir cariotipo
- 30 No tenían reporte de niveles
de 25-hidroxi-vitamina D hasta el
1 de Mayo de 2015
Cumplieron criterios de
exclusión: 9 historias
- 8 Se encontraban recibiendo alguna forma
de Vitamina D
- 1 Recibía Vitamina D y tenía diagnóstico de
enfermedad celiaca.
Ingresan al estudio:
24 historias clínicas

Respecto a los niveles de Vitamina D, se encontró que de acuerdo a la clasificación de
la sociedad americana de Endocrinología las pacientes se encontraban con nivel
suficiente 8,3% pacientes (2 pacientes), Insuficiente 54,2% (13 pacientes), Deficiente
37,5% (9 pacientes) Figura 2. Con un promedio de nivel de 25(OH)D en el grupo de
pacientes de 22.31 ± 6.71 ng/ml

Se revisó en la historia clínica de las pacientes la consulta de Endocrinología más
cercana al momento de la toma de los niveles de 25(OH)D y de esta consulta se extrajo
el dato del desarrollo puberal según clasificación de Tanner de la paciente;
clasificándola inicialmente en pre-puberal y pubertad y posteriormente se buscó en la
historia si la paciente que presentaba desarrollo puberal lo había hecho de forma
espontánea o de forma inducida con terapia de reemplazo hormonal con estrógenos,
los hallazgos se sintetizan en la Tabla 4.

38%
54%
8%
Figura 2. Clasificación de niveles de Vitamina D de
acuerdo a la Sociedad Americana de
Endocrinología
Deficiente Insuficiente Suficiente

Tabla 4. Clasificación de desarrollo puberal.
Clasificación de desarrollo
puberal
Frecuencia Porcentaje
Pre-Puberal 15 62,5
Pubertad Espontánea 1 4,2
Pubertad Inducida 8 33,3

Al determinar la frecuencia de cada una de las clasificaciones de estado de niveles
de 25(OH)D de acuerdo a cariotipo y posteriormente de acuerdo a estado de
desarrollo puberal, los resultados se encuentran en la Figura 3 y 4
respectivamente.

6
2
1
6
4
3
2
0 0
Monosomía Mosaico Alteración estructural
Figura 3. Frecuencia de niveles de 25(OH)D
de acuerdo a clasificación de cariotipo
Deficiente Insuficiente Suficiente

12. Discusión y Conclusiones.

En el presente estudio se encuentra las historias analizadas una alta prevalencia de
niveles de 25(OH)D por debajo de niveles aceptables de acuerdo a los criterios de la
Asociación Americana de Endocrinología con un 62,5% de las pacientes con niveles de
insuficiencia o deficiencia (54.2% y 37.5% respectivamente). Se realizó un estudio para
medir niveles de 25(OH)D en una población de Minnesota en Estados Unidos con niños
de bajos recursos; principalmente inmigrantes latinos y del este africano entre los 9
meses y los 5 años de edad sin síndrome de Turner encontrándose una prevalencia de
déficit de 25(OH)D en 29% y de insuficiencia de 62% al tomar como puntos de corte
<20ng/mL y entre 20 y <30ng/mL. La población no se considera comparable por la
latitud del lugar del estudio y por no ser pacientes con síndrome de Turner, pero el
estudio incluyó población Latina con análisis de este sub-grupo encontrando una
frecuencia de deficiencia e insuficiencia en 38% y 69% respectivamente [16]. Otro
estudio en una latitud más comparable a la nuestra fue llevado a cabo en Hawái, la
población fueron recién nacidos en los que se midió niveles de 25(OH)D en sangre de
cordón. Se encontró deficiencia en el 28% e insuficiencia en el 50% al tomar los puntos
de corte de la Sociedad Americana de Endocrinología. En este estudio también se
dividió a los pacientes por etnia encontrándose en población hispana una prevalencia
7
2
0
7
5
11 1
0
Pre-Puberal Pubertad inducida Pubertad espontánea
Figura 4. Frecuencia de niveles de 25(OH)D de acuerdo a
clasificación de desarrollo puberal
Deficiente Insuficiente Suficiente

de deficiencia del 33% y de insuficiencia del 67% [17]. Nuevamente esta población
demográficamente difiere de la población de nuestro estudio. A nuestro conocimiento
no hay otros estudios que hayan reportado niveles de 25(OH)D en pacientes
pediátricos con síndrome de Turner.

El diseño de este estudio no permite realizar medidas de asociación pero se observa
que contrario a la hipótesis del estudio las 2 historias con niveles suficientes de
Vitamina D son pacientes cuyo cariotipo fue clasificado como monosomía del
cromosoma X. Por otro lado de las 2 pacientes clasificadas como suficientes se observa
que 1 se encontraba en estado pre-puberal y la segunda tuvo pubertad inducida.

El presente estudio muestra niveles no óptimos de Vitamina D en la mayoría de las
pacientes con síndrome de Turner que asistieron a la consulta de endocrinología
durante el periodo evaluado y sirve de base para en estudios posteriores con
diferentes diseños se evalúe la repercusión sobre la salud de las pacientes,
principalmente en el metabolismo fosfo-calcico y la incidencia de autoinmunidad que
tiene presentar estos niveles de Vitamina D. También sería interesante evaluar los
factores de riesgo que presentan para tener los niveles de Vitamina D descritos como
baja ingesta, sobre-peso, obesidad, uso de filtros solares, aparte de los que son
inherentes a las condiciones geográficas del lugar de origen de las pacientes.43

Bibliografía.

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12. Saari, A., et al., Screening of Turner Syndrome with Novel Auxological Criteria Facilitates
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14. Holick, M.F., et al., Guidelines for preventing and treating vitamin D deficiency and
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15. Holick, M.F., et al., Evaluation, Treatment, and Prevention of Vitamin D Deficiency: an
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19. Española, R.A. Diccionario de la lengua española [Dictionary of the Spanish Language].
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20. Lifshitz, F., Pediatric endocrinology. 5th ed. 2007, New York: Informa Healthcare.

Anexo 1. Formato de recolección de datos

Formato de recolección de datos: Perfil de niveles de 25-Hidroxi-Vitamina D en pacientes
con Síndrome de Turner en el Instituto Nacional de Pediatría de México.

Número serial en el
proyecto:

Número de Historia clínica:
Fecha de Nacimiento:
Edad (En años y Meses) al
momento de la toma de
25(OH)D:

Cariotipo: Clasificar Monosomía Mosaico Alt.
Estructural

Origen (País y Estado):
Fecha de Toma de 25(OH)D:
Nivel de 25-hidroxi-
vitamina D (ng/mL):
Clasificar Suficiente Insuficiente Deficiente
Fecha de Consulta cercana a
toma de 25(OH)D en que se
evaluó desarrollo puberal:

Estado de Desarrollo puberal
según Tanner:
Mamario Púbico
En caso de Tener desarrollo
puberal clasificar:
Pubertad
espontánea:
Pubertad
Inducida:

Portada
Índice
1. Introducción
2. Marco Teórico
3. Planteamiento del Problema
4. Justificación 5. Pregunta de Investigación
6. Objetivos
7. Población
8. Métodos
9. Consideraciones Éticas
10. Cronograma
11. Resultados
12. Discusión y Conclusiones
Bibliografía
Anexo