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24/8/2022

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PREDISPOSICIÓN GENÉTICA DE LA DIABETES
MELLITUS.

T E S I N A

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

C I R U J A N A D E N T I S T A

P R E S E N T A:

NELLY CADENA TORRES

TUTORA: Esp. LUZ DEL CARMEN GONZÁLEZ GARCÍA

ASESORA: C.D. MARÍA EUGENIA RODRÍGUEZ SÁNCHEZ

MÉXICO, D.F. 2015
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE
MÉXICO

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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respectivo titular de los Derechos de Autor.

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

ÍNDICE.

INTRODUCCIÓN
1.-DEFINICIÓN DE DIABETES MELLITUS.
2.-HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS.
3.-CLASIFICACIÓN.
4.-CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO.
5.-PRINCIPIOS DE GENÉTICA.
6.-GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO I.
6.1.- gen HLA.
6.2.- Gen INS IDDM2
6.3.- Gen CTLA4
6.4.- Gen PTN22
7.-PREVALENCIA EN MÉXICO Y EL MUNDO DT1.
8.-FACTORES DE RIESGO.
9.-GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO II.
9.1 Gen PPARG
9.2 Gen KCNJ11
9.3 Gen TCF7L2
9.4 Gen ADIPOQ
9.5 Gen IRS1
9.6 Gen GHRL
9.7 Gen UCP1
9.8 Gen UCP2
9.9 Gen UCP3
9.10 Gen CAPN 10
9. 11 Gen ABCC8
9.12 Gen HHX
10.-PREVALENCIA EN MÉXICO Y EL MUNDO DT2.

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Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

11.-FACTORES DE RIESGO.
12.-REFORMA HACENDARIA (IEPS) 2013.
CONCLUSIONES.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS.
70
71
73
74

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

INTRODUCCIÓN
En la actualidad la Diabetes Mellitus es la enfermedad endocrina más frecuente.
Es producida por una deficiencia en la secreción o acción de la insulina y se
caracteriza por elevados niveles de glucosa en sangre y orina.
Las enfermedades complejas se caracterizan porque presentan varios genes
además de factores ambientales implicados en su etiología.
Las bases genéticas de la Diabetes Mellitus tipo 1 (T1D) supone un efecto mayor
del complejo HLA que interactúa con otros genes y con el ambiente, sin embargo;
los factores genéticos predisponen a la Diabetes Mellitus (DM) tipo 2 y el
desarrollo de la enfermedad depende en gran parte de la alimentación y actividad
física (factores ambientales).

Existen familias cuyos miembros presentan DM tipo 2 solamente o bien diferentes
tipos de diabetes. En general se presenta un patrón de herencia multifactorial, rara
vez autosomico dominante o mitocondrial. El riesgo que tienen los familiares de
pacientes con DM tipo 2 se establece con el valor lambda el cual depende del
grado de parentesco y la prevalencia. Como factor bioquímico de riesgo se utiliza
el índice de sensibilidad a insulina.

Para la mayoría de familias no existe un modelo genético simple (forma
monogénica) que explique el patrón de herencia. Sin embargo, estudios
epidemiológicos de heredabilidad (que se refieren al porcentaje de la enfermedad
que es determinada por los genes en relación al ambiente), sugieren una
naturaleza multifactorial con umbral en donde participan factores genéticos y
factores ambientales, cuya combinación tiene un límite o tolerancia para que se
desarrolle la enfermedad.

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

1.-DEFINICIÓN DE DIABETES MELLITUS.

La Diabetes Mellitus es una enfermedad sistémica crónica con diversos factores
etiológicos, caracterizada por alteraciones del metabolismo de la glucosa, lípidos y
proteínas.
La hiperglucemia se debe en todos los casos a una deficiencia funcional en la
acción de la insulina. La acción deficiente de la insulina puede deberse a una
disminución de la secreción de la insulina a cargo de las células B pancreáticas.
La heterogeneidad de los síndromes diabéticos se indica por la gran variedad de
síntomas clínicos que van desde los estados asintomáticos en pacientes con
déficit leve de insulina hasta los cuadros consuntivos de astenia, adinamia,
pérdida de peso, poliuria, deshidratación y coma. En el curso crónico de la
diabetes aparecen complicaciones progresivas características en la retina,
riñones, sistema nervioso periférico, tejido conectivo y arterias principales.1
El paciente diabético llega a presentar complicaciones serias a largo plazo, entre
las que se destacan, microangiopatía, infartos cerebro vascular, hemorragias,
retinopatía diabética, cataratas, glaucoma, hipertensión arterial, arterosclerosis
vascular periférica, gangrena, infecciones, neuropatía autónoma, arterosclerosis,
pielonefritis, son las causas más importantes de morbilidad y mortalidad asociada
a pacientes. 2

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

2.-HISTORIA DE LA DIABETES MELLITUS.
Desde 3 000 años A.C. se documentan inscripciones acerca de la diabetes en
China, India, Egipto, Grecia y Roma, épocas en las que se desconocía la
enfermedad y su etiología.
Las primeras reseñas acerca de la diabetes se registran en el papiro de Ebers que
es uno de los más antiguos tratados médicos redactado en Egipto cerca del año
1500 antes de nuestra era, encontrado en Tebas (hoy Luxor) en 1872. 3
Las inscripciones hacen referencia a los principales síntomas característicos de la
enfermedad y a recetas hechas a base de té.
En la India en el siglo IV de nuestra era, Súshruta, connotado médico hindú
describe la enfermedad en sus compendios médicos (Samhita) y Charaka (época
de Cristo) en los textos básicos de AYUR-VEDA (ciencia de la vida) bajo el
sistema holístico. Trescientos años después, a través de una herencia cultural de
China y Japón, Tihang-Thong-King, relaciona el encuentro de orina dulce con
estos pacientes, y nombra a la diabetes como "Enfermedad de la Sed".
El nombre de diabetes proviene de los griegos Apolonio de Mileto y Demetrio de
Aparnea; dicho nombre procede de la palabra Diabinex que significa "pasar a
través de". Por su parte Pablo de Egina (625-690) apoyó el diagnóstico de
dypsacus (diabetes) asociada a un estado de debilidad de los riñones, exceso de
micción que conducía a deshidratación. Galeno, 199 D. C. utilizaba términos como
diarrea urinosa y dypsacus por la sed intensa, aunque la consideraba como una
enfermedad muy rara. 4
Areteus de Capadocia (130-200 D. C.) en su libro De causis et signis morborum
así la describe: La enfermedad llamada diabetes es muy rara y, para muchos,
sorprendente. Pero una vez manifestada, al enfermo no le queda mucho tiempo de
vida, la muerte, que a veces es fulminante, pone fin a una vida plena de dolores y
disgustos y no existe ningún medio para impedirle beber y orinar a continuación.5

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

El término latino Mellitus, que significa: "sabor a miel" (debido al dulzor de la
orina), fue acuñado por primera vez en 1674 por Thomas Willis (1621-1675),
medico inglés. Fig. (1), famoso por su célebre Cerebri Anatome dice así en su
obra: Antiguamente esta enfermedad erabastante rara pero en nuestros días, la
buena vida y la afición por el vino hacen que encontremos casos a menudo.
En 1696 Richard Morton destacó el factor hereditario como causa. En 1778
Thomas Cawley relacionó la orina con el páncreas, Langerhans describe los
islotes pancreáticos en 1869, en tanto que Opie en 1902 relaciona la enfermedad
con estos islotes, mientras que Bating y Best descubren la insulina que se aplica
con éxito en la diabetes. Pero no fue sino hasta el año de 1942 cuando
Loubatieres descubre drogas orales para el tratamiento de la enfermedad.3, 4

Fig. (1) Thomas Willis (1621-1675) medico ingles quien asigna el término Mellitus.
http://articulos.sld.cu/diabetes/files/2009/07/cronologia_de_la_diabetes

http://articulos.sld.cu/diabetes/files/2009/07/cronologia_de_la_diabetes
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

3.- CLASIFICACIÓN.
En 1997 La Asociación Americana de Diabetes recomendó una nueva
clasificación etiológica, en la que no se distinguen las causas primarias y
secundarias, es decir: 6

I.- Diabetes Tipo 1:
a) Tipo 1 A de causa inmunitaria
b) Tipo 1 B Idiopática.

2.- Diabetes Mellius Tipo 2
3.- Otros tipos específicos de Diabetes Mellitus.
a) Defectos genéticos en la función de la célula B
b) Defectos genéticos de la acción de la insulina.
c) Enfermedades del páncreas exocrino.
d) Endocrinopatías.
e) Inducida por tóxicos o agentes químicos.
f) Infecciones.
g) Formas no comunes de diabetes inmunitaria.
h) Otros síndromes genéticos asociados ocasionalmente con Diabetes.

4.- Gestacional.

1.- DT1A
Diabetes inmunitaria: (antes diabetes insulinodependiente, diabetes tipo 1 ó
diabetes de comienzo juvenil). Responde a la destrucción autoinmune de las
células B del páncreas.
La secreción de insulina termina siendo mínima o inexistente como lo demuestra
la determinación del péptido C en plasma; se presenta en general durante la
primera infancia y la adolescencia y la cetoacidosis puede ser la primera
manifestación de la enfermedad; sin embargo, su aparición puede ocurrir a
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

cualquier edad. Otras enfermedades autoinmunes pueden estar asociadas a la
aparición de DT1A, tales como enfermedad de Addison, vitiligo y anemia
perniciosa.7

DT1B
Se refiere a las formas de etiología desconocida de mínima prevalencia; en
algunos casos la insulinopenia es persistente y hay tendencia a la cetoacidosis,
sin evidencias de enfermedad autoinmune. Tiene una importante carga hereditaria
y carece de evidencias inmunológicas para autoinmunidad celular, no vinculada al
complejo HLA.

2.- Diabetes Tipo 2
Antes Diabetes no insulinodependiente, Diabetes tipo II o Diabetes de inicio en la
edad adulta. Se caracteriza por insulinorresistencia asociada a insulinopenia en
grado variable. Presenta una importante predisposición genética aunque no bien
aclarada, generalmente estos pacientes no requieren tratamiento con insulina, la
mayoría son obesos y presentan cierto grado de insulinoresistencia. El riesgo de
desarrollar esta forma de diabetes aumenta con la edad, la obesidad y la falta de
actividad física.8

3.- Otros tipos de diabetes
Defectos genéticos en la función de las células B (antes MODY)
Defectos genéticos de la acción de la insulina.
Enfermedades del páncreas exócrino.
Endocrinopatías.
Diabetes inducida por drogas ó agentes químicos.
Infecciones.
Formas no comunes de diabetes inmunitaria.
Otros síndromes genéticos ocasionalmente asociados con la diabetes.

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

4.- Diabetes Mellitus Gestacional (DMG)
La DMG se define como una intolerancia a los hidratos de carbono, de severidad
variable, que comienza o se diagnostica en el embarazo.Los factores de riesgo
para desarrollar DMG son los siguientes:

 DMG previa
 Obesidad materna
 Edad mayor de 30 años
 Antecedentes familiares de diabetes;
 Antecedentes de macrosomía fetal y mortalidad perinatal previa.

·Detección y Diagnóstico: es fundamental hacer la evaluación del metabolismo
hidrocarbonado en todas las embarazadas entre la 24 y 28 semanas de gestación.
Si el valor de la glucosa plasmática en ayunas es > 105 mg/dl en dos
determinaciones (con 7 días de intervalo) se diagnostica DG. En caso de que el
resultado sea menor de 105 mg/dl se debe realizar una carga de 75g de glucosa
en 375 ml de agua, tal como lo propone la OMS. Este estudio se utiliza como
screening y diagnóstico. Se considera DG a toda paciente que presente un valor
de 140 mg/dl o más a los 120 minutos postcarga. En las embarazadas sin factores
de riesgo que presenten valores cercanos a 140 mg/dl se considera conveniente
repetir el estudio a la semana, a fin de evitar el sobrediagnóstico .6, 7

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

4.-CRITERIOS DE DIAGNÓSTICO.
En 1980 fueron por el National Diabetes Data Group (NDDG) y el Expert Commite
on Diabetes de OMS, presentan la siguiente tabla:

Plasma
Venoso capilar
Sangre entera
Venoso capilar
Glucosa en ayunas.

≥ 140
(7,8)
≥140
(7,8)
≥ 120
(6,7)
≥120
(6,7)
Glucosa después de 2 horas ≥200
(11,1)
≥200
(11,2)
≥ 180
(10,0)
≥120
(12,2)
Alteración de la tolerancia a la
glucosa.
Glucosa en ayunas*
<140
(7,8)
<140
(7,8)
<120
(6,7)
<120
(6,7)
Glucosa después de 2 horas 140-200

160-
220
120-180 140-200

La clasificación consiste en que la cifra de 140 mg/ dl de glucemia en ayuno, era
considerada diagnostica para DM y correlacionaba con hiperglucemia
postprandrial mayor de 200 mg/dl. Bajo este criterio la mayoría de los diabéticos al
ser diagnosticados ya tenían complicaciones crónicas microvasculares. 8
Investigaciones realizadas en diferentes poblaciones, muestran que se aumenta
de un 10 a 30% la frecuencia de complicaciones microvasculares, en sujetos cuya
glucemia se mantiene en forma persistente por arriba de los 125 mg/ dl. 1

Por tal motivo en el año 200 se hicieron modificaciones en las que se considera
DM si la glucemia después de ayuno de 8 horas es ≥ 200mg/dl en mas de una
ocasión o si después de una carga de 75g de glucosa es ≥ 200mg/dl. Desde luego
una glucemia al azar ≥ 200mg/dl con síntomas hace el diagnostico.
Si la glucemia de ayuno oscila entre 100mg/dl y 125mg/dl, se le llama intolerancia
la glucosa en ayuno (IGA) y si la glucemia a las 2 horas después de una carga de
75 gr de glucosa se sitúa entre 140 y 199mg/ dl se considera intolerancia a la
glucosa (IG), la demostración de IGA ó IG se considera prediabetes.
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Para que los resultados sean fidedignos se requiere que el sujeto este en estado
“saludable” antes de la prueba (sin infecciones intercurrentes, no hospitalizado, en
el puerperio, etc.). Los métodos habituales de diagnostico de la Diabetes Mellitus
se basan en diversas pruebas químicas realizadas con la orina y la sangre. 8

Glucemia en ayunas, el nivel de glucosa sanguíneo en ayunas al principio de la
mañana es normalmente de 80 a90 mg/ dl y se considera que 110mg/ dl
representan el límite superior de la normalidad. Una glucemia en ayunas por
encima de este valor suele indicar Diabetes Mellitus, o mucho menos diabetes
hipofisiaria o suprarrenal. La ADA recomienda practicar estudios de detección
inicial (tamizaje) a toda persona mayor de 45 años, cada tres años y hacer lo
mismo en sujetos en fase más temprana de la vida si presentan sobrepeso ( índice
de masa corporal >25kg/ m2) 1

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

5.-PRINCIPIOS DE GENÉTICA.
El genoma es el conjuntode características genéticas y hereditarias de cada
individuo. La célula posee un genoma completo y contiene todo el ácido
desoxirribonucleico (ADN) presente en esa célula. El genoma humano es diploide
(heredado del padre y la madre) y es único e irrepetible para cada individuo.
El gen es la unidad funcional del genoma que codificará una proteína. El ADN se
encuentra ubicado en el núcleo de la célula, contiene toda la información genética
de un individuo o ser vivo y está conformado por una estructura de doble hélice,
bases purínicas (citosina y timina) y pirimídicas (adenina y guanina), unidas por
puentes de hidrógeno. En el ser humano el ADN está constituido por 6 mil millones
de pares de bases (pb), distribuidas en 46 cromosomas, 23 heredados del padre y
otros 23 de la madre, incluidos los 2 cromosomas sexuales. 10

En el proceso de replicación, el ADN dará origen a una nueva cadena de ADN en
la división celular. En la transcripción, la información completa del gen es volcada
al ácido ribonucleico mensajero (ARNm). En el proceso de traducción, se produce
la síntesis de proteínas en los ribosomas, a partir de la información aportada por el
ARNm. Se denomina polimorfismo de nucleótido simple (SNP, single nucleotide
polimorphism) al cambio de una base por otra en la secuencia del ADN; los SNP
son los responsables de las diferencias fenotípicas entre los individuos y
constituyen la base genética de las enfermedades más prevalentes, con potencial
asociación con variables funcionales. 8

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

6.- GENÉTICA DE LA DIABETES TIPO 1
La DM1 está caracterizada por la destrucción de las células β, en general llevando
a una dependencia absoluta de la insulina. En la mayoría de los casos, esta
destrucción es de origen autoinmune. En otros casos, no se conoce la etiología.
Es una enfermedad heterogénea, en la que existe concurrencia de factores
genéticos y ambientales. Se reconoce a la DMT1 como una afección poligénica
(diferentes mutaciones distribuidas en distintos genes) con una fuerte relación con
el sistema mayor de histocompatibilidad, dentro del cual están los genes que
codifican el antígeno leucocitario humano (HLA), como célula presentadora de
antígenos.11
En menor proporción se encuentran implicados los genes (INS, CTLA-4, PTPN22,)
La DMT1 se caracteriza por su mecanismo autoinmunitario, donde el factor
genético predisponente está presente y los factores ambientales serían los
disparadores del proceso autoinmune. En el período subclínico (meses o años)
comienza la respuesta autoinmunitaria, causando infiltración leucocitaria en los
islotes pancreáticos (insulitis). Le sigue la aparición de autoanticuerpos dirigidos
contra epitopes de la célula beta pancreática, con destrucción progresiva de la
masa celular y la etapa clínica (más del 80% de pérdida de la masa celular beta) y
la consecuente hiperglucemia.
Más del 85% de los sujetos diagnosticados de DMT1 no tienen antecedentes
familiares positivos, pero el riesgo en familiares de un diabético tipo 1 se ve
aumentado si se compara con la población general. De allí, la incidencia en
hermanos dicigotos es de 5% a 10%, y del 10% a 50% en gemelos monocigóticos,
del 1.3% a 4% en hijos de una paciente de sexo femenino y del 6% a 9% de un
progenitor masculino. 9
La mayor incidencia en algunos grupos étnicos o poblaciones, o en algunas
épocas del año más que en otras, llevan a pensar en la influencia de factores
ambientales.

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Los estudios en gemelos monocigóticos pudieron revelar la existencia de factores
desencadenantes no heredados y también ambientales: alimentación con leche de
vaca en la primera infancia (estudio Trial to Reduce IDDM in the Genetically at
Risk [TRIGR]), nitritos, nitrosaminas, virus (rubéola congénita, rotavirus, HV,
Coxsakie B4), incompatibilidad Rh materno-fetal, estrés, crecimiento acelerado,
pubertad, ambientes muy fríos.

6.1.-Gen HLA (IDDM1)
Los genes del sistema mayor de histocompatibilidad están ubicados en el brazo
corto del cromosoma 6 (6p21,3) y se clasifican en HLA-I (HLA-A, HLA-B y HLA-C),
HLA-II (HLADR: DRA, DRB; HLA-DQ: DQA, DQB), HLA-DP (DPA,DPB), HLA-III
(incluye a los genes del sistema de complemento C2, C4, Bf, genes de proteínas
de shock térmico (HSP70), genes del factor de necrosis tumoral (TNF), hidroxilasa
21-OH y otros. Los genes del HLA-II (DRB, DQA y DQB son polimórficos) y
responsables en un 50% de la DBT1.12
La autoinmunidad es la pérdida de tolerancia a los antígenos propios. Las
moléculas del HLA son cruciales en este proceso, al presentar los péptidos a los
linfocitos T a nivel central (presentan los péptidos propios a las células inmaduras
en el timo) o periférico (presentan los antígenos a los linfocitos T maduros no
sometidos a selección negativa). En algunos casos, también pueden ser mixtos.
La presencia de ácido aspártico en posición 57 de la cadena beta de la molécula
DQ confiere protección de DBT1; de allí que se lo encuentra en el haplotipo
protector DQA1*0102- DQB1*0602, mientras que no está presente en los alelos de
riesgo DQB1*0302 (ligado a DR4) y DQB1*0201 (ligado a DR3). La presencia de
arginina en la posición 52 de la cadena alfa de la molécula DQ es un determinante
de susceptibilidad para la DBT1, presente en DQA1*0301-DQB1*0302 y
DQA1*0501- DQB1*0201. 13

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

6.2.-Gen de la Insulina (INS IDDM2)
Explica cerca del 10% de los casos de DMT1. El gen de la insulina se encuentra
en el brazo corto del cromosoma 11. Fig. (2) codifica las cadenas A y B de la
insulina, así como el péptido C y su propéptido. La presencia de polimorfismos en
el extremo del gen de la insulina da lugar a un número variable de VNTR, que de
acuerdo con su tamaño se clasifican en:
 Clase 1: VNRT de 600 pb (26 a 63 repeticiones). Se asocian con más
riesgo de DMT1.
 Clase 2: VNRT de 1400 pb (80 repeticiones). Poco frecuente en la raza
blanca, más común en la raza negra (22%)
 Clase 3: VNRT de 2400 pb (140 a 210 repeticiones). Confieren protección
en individuos homocigotas; en ese caso, son protectores sólo cuando lo
heredan del padre. 14

El mecanismo de acción estaría dado por la afectación de la inducción de la
tolerancia a la insulina en el timo.

Fig. (2) El gen INS se localiza en el bazo corto (p) del cromosoma 11 en la posición 15.5
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/INS

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

6.3.-Gen CTLA4
Este gen lleva por nombre “citotóxico proteína asociada a los linfocitos T 4”
Localizado en el cromosoma 2 q posición 33. Fig. (3) inhibe la activación de los
linfocitos T, causa apoptosis de los linfocitos T activados y afecta la actividad
supresora de las células TREG. Es predisponente en poblaciones negras,
mediterráneas, coreanas e hispanas.
Se considera un trastorno multifactorial de la homeostasis de la glucosa que se
caracteriza por la susceptibilidad a la cetoacidosis en ausencia de terapia con
insulina. Las manifestaciones clínicas son polidipsia, polifagia y poliuria que
resultan de la diuresis osmótica inducida por la hiperglucemia y la sed
secundaria. Estas alteraciones dan lugar a complicaciones a largo plazo que
afectan a los ojos, los riñones, los nervios y los vasos sanguíneos. La
susceptibilidad a la enfermedad se asocia con variaciones que afectan el gen
representado en esta entrada.15

Fig. (3) Gen CTLA4 se encuentra en el brazo (q) del cromosoma 2 en la posición 33.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/CTLA4

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

6.4.-Gen PTN22
Este Gen lleva por nombre “proteína tirosina fosfatasa receptor 22”,Se localiza en
el cromosoma 1p en la posición 13. Fig. (4) Codifica la proteína linfoide de tirosina
fosfatasa (Lyp) que inhibe la activación de los linfocitos T. El gen PTPN22
proporciona instrucciones para hacer una proteína que pertenece a la PTP
(proteína tirosina fosfatasas) las Proteínas PTP juegan un papel en la regulación
de un proceso llamado transducción de señales. En la transducción de señales, la
proteína transmite señales desde fuera de la célula al núcleo celular. Estas
señales instruyen a la célula para crecer y dividirse o para madurar y asumir
funciones especializadas.
La proteína PTPN22 está implicada en la señalización que ayuda a controlar la
actividad de las células del sistema inmune llamadas células T. Las células T se
identifican las sustancias extrañas y protegen al cuerpo contra la infección.
El SNP Arg620Trp está asociado con el desarrollo de anticuerpos anti-insulina,
aceleración del proceso autoinmune, disminución de la autotolerancia, menor
producción de linfocitos16

Fig. (4) El gen PTPN22 se localiza en el brazo corto (p) del cromosoma 1 en la posición
13,2. http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PTPN22

http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/1
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Mientras la mayoría de los casos de DM1 presentan una etiología autoinmune,
algunas formas no tienen una etiología conocida. Estos pacientes tienen
insulinopenia permanente y son susceptibles de desarrollar cetoacidosis pero no
tienen evidencia de autoinmunidad. Sólo un pequeño porcentaje está comprendido
en esta categoría, siendo la mayoría de origen africano o asiático. Esta forma de
DM es de fuerte tendencia hereditaria y no está asociada a HLA,
necesitando los pacientes insulina para sobrevivir. 16

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

7.-PREVALENCIA EN MÉXICO Y EL MUNDO DE DM1.
Más del 50% de los enfermos afectados con DM1 son diagnosticados durante los
primeros años de vida. En la mayoría de los países occidentales, la DM1
constituye más del 90% de los casos diagnosticados en la infancia y adolescencia.
En la década de los 80s se hizo evidente la necesidad de métodos
epidemiológicos rigurosos no existentes hasta entonces, para establecer la
magnitud y el impacto de esta patología. Esta circunstancia condujo a la creación
de dos proyectos, el DIAMOND y el estudio EURODIAB, uno de cuyos objetivos
principales fue la disponibilidad de registros basados en estudios de población
para monitorear las tendencias de la enfermedad en niños y adolescentes
menores de 15 años. 11
Muy pocos datos se encuentran disponibles sobre la frecuencia y el impacto sobre
la salud pública de este tipo de diabetes. La incidencia estandarizada varía de
0,1/100.000 por año en China a más de 38/100.000 por año en Cerdeña y
45/100.000 por año en Finlandia en líneas generales, la incidencia es mayor en
poblaciones de origen europeo y caucásico, incluyendo países de Europa,
Estados Unidos y Canadá. Otros países con alto porcentaje de población
caucásica tienen la incidencia más alta de sus respectivas regiones, tales como
Argentina y Uruguay en América del Sur, Australia, Nueva Zelandia y en el
Pacífico Occidental. Fig. (5)
Por otra parte, la incidencia es baja en países con una proporción elevada de
otros grupos étnicos, tales como México, Perú y China. 10,12
En general, la incidencia aumenta con la edad, alcanzando el pico en la pubertad.
Los datos de DIAMOND han mostrado que los niños de 5 a 9 años tienen un
riesgo 1.62 veces mayor (95% intervalo de confianza (IC): 1.57- 1.66) y que entre
10 y 14 años presentan un riesgo 1.94 veces mayor (95% IC: 1.89-1.98)
comparados con el grupo etario de 0 a 4 años. La distribución por sexo es similar
en los niños. Un leve exceso en el sexo masculino ha sido reportado en
poblaciones de origen europeo, con un reducido predominio femenino.
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

En poblaciones de origen afroasiático. A diferencia de lo que ocurre en el grupo
anterior, el aumento en el sexo masculino constituye un hallazgo constante en
poblaciones con DMT1 de origen europeo entre 15 y 40 años de edad.
Existen pocos estudios que evalúen la prevalencia de DMT1 y los datos deben ser
interpretados con precaución dado que abarcan diferentes períodos de tiempo,
áreas geográficas limitadas y emplean diferentes definiciones y métodos para
recolectar la información. 11
Un estudio realizado en niños en escuelas de Michigan en la década del 70
mediante una encuesta por correo, mostró una prevalencia de 1.6 por 1000. Las
tasas fueron mayores para la población de raza blanca, mayor edad y sexo
femenino. En este estudio se reportó que el 15.5% no recibía insulina. Otro estudio
llevado a cabo en escuelas de Minnesota, encontró una prevalencia de 1.89 por
1000 recibiendo insulina el 95% de los afectados. Resultados provenientes de
Finlandia (1979) mostraron una prevalencia de 262/100.000 para niños y jóvenes
de 0 a 19 años. 13

Fig. (5) Prevalencia De Diabetes Mellitus Tipo 1
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-
11462011000500011&lng=es&tlng=es.

http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462011000500011&lng=es&tlng=es.
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S1665-11462011000500011&lng=es&tlng=es.
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

8.-FACTORES DE RIESGO.
Se ha mencionado con frecuencia que el factor más importante que determina el
riesgo de contraer Diabetes Mellitus Tipo 1 es el país de residencia, siendo 400
veces mayor si vive en Europa, Finlandia, Canadá y Estados Unidos, ésta es
probablemente la mayor variación geográfica para cualquier enfermedad no
transmisible. Las tendencias temporales han originado pistas importantes para
comprender la enfermedad, reflejando con mayor probabilidad cambios
ambientales más que diferenciasen la susceptibilidad genética y generando
hipótesis que tratan de explicar los aumentos. 16

Sin embargo, aproximadamente uno de cada diez diabéticos tipo 1 tiene una
condición conocida como enfermedad glandular autoinmune, presentando además
de la diabetes tipo 1, enfermedad tiroidea, insuficiencia suprarrenal y a veces otros
desórdenes autoinmunes. Para aquellos con este síndrome, el riesgo de sus hijos
de adquirir el mismo cuadro, incluyendo diabetes tipo 1, es de 50%, de acuerdo a
los datos entregados por la Asociación Americana de Diabetes.

En relación con la raza, los caucásicos tienen un mayor riesgo de desarrollar
diabetes tipo 1 que cualquier otra raza. No se sabe con certeza si esto es debido
solo a las diferencias genéticas o también a influencias ambientales.En
poblaciones caucásicas más del 90% de los portadores de Diabetes Mellitus Tipo
1 tienen HLA-D3 y/o HLA-D4. El riesgo de desarrollar la enfermedad aumenta 3
veces en individuos portadores de uno de estos antígenos.15

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.- GENÉTICA DE LA DIABETES MELLITUS TIPO 2.
La DM2 era considerada hasta hace poco tiempo una enfermedad propia de la
edad adulta. Si bien es cierto que continúa siendo más prevalente en este grupo
etario, existe evidencia de su aparición con mayor frecuencia en la adolescencia y
juventud, en estrecha asociación con el aumento en la prevalencia de la obesidad.
La etiología de la DM2 es multifactorial, incluyendo factores genéticos y
ambientales, resultando de la combinación de un aumento de la resistencia a la
insulina en los tejidos periféricos asociado al incremento del tejido adiposo visceral
y a una disfunción progresiva de las células β con cambios cualitativos y
cuantitativosde la secreción de insulina así como de glucagón por parte de las
células α.
Entender el origen genético de estas entidades representa una de las mejores
estrategias para el manejo y prevención de estas patologías. 17
Es la más frecuente dentro de este grupo de enfermedades, se caracteriza
principalmente por alteraciones en la secreción de insulina, insulinorresistencia y
en algunos casos, defectos en la producción hepática de glucosa (primario o
secundario), que conducen a la hiperglucemia crónica.
La Diabetes Mellitus Tipo 2 tiene base poligénica (70% a 80%) con penetrancia
variable, multifactorial, en la que existe interacción entre factores genéticos
(susceptibilidad) y adquiridos, donde los factores ambientales actuarían como
disparadores o desencadenantes. Entre ellos cabe mencionar a la dieta, con un
elevado consumo de grasas saturadas, dieta pobre en fibras, sodio, nitritos,
nitratos, alcohol, infecciones, estrés. 18
La búsqueda de un gen único causante de la Diabetes Mellitus Tipo 2 ha sido
infructuosa, sin embargo, hay avances importantes en la identificación de genes
relacionados a la DT2 denominados genes candidatos, en el año 2007 sólo se
habían asociado 3 genes de modo consistente: PPARG, KNCJ11 y TCF7L2.
Hoy en día se conocen más de 250 genes relacionados con DT2 con la
identificación de más de 30 regiones cromosómicas de susceptibilidad, así como
el estudio de modelos animales donde se inactiva selectivamente la función de
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

algunos genes. 16 No obstante, la identificación del componente genético de esta
patología ha resultado difícil por distintas razones entre las que se incluyen la
participación de un gran número de genes de susceptibilidad, cada uno de ellos
con un efecto pequeño sobre el riesgo, la heterogeneidad clínica del padecimiento
y las diferencias en el componente étnico particular a cada población estudiada.
Gracias a la utilización de los GWAS ha permitido identificar algunos genes de
riesgo, implicados mayormente en la función de células beta, acción de la insulina
y en menor medida con relación a desarrollo de obesidad. En este trabajo se
describirán algunos de los principales genes de susceptibilidad Identificados para
las formas más comunes de herencia compleja, con particular énfasis en aquéllos
identificados como genes de riesgo para la población mexicana.19

Genes que codifican para la Diabetes Mellitus tipo II (Fuente Propia).

CELULA BETA
gen cromosoma gen cromosoma
HNF1B 17q21.3 CDC123 10p13
WFS1 4p16 CAMK1D
GCK 7p15.3 HHEX 10q23
CDKN2A/2B 9p21 TSPAN8 12q14
CDKAL1 6p22.3 JAZF1 7p15.2
SLC30A8 8q24.11 KCNQ1 11p15.5
IGF2BP2 3q27.2 MTNR1B 11q21q22
THADA 2p21 ADCY5 3q13.2
NOTCH2 1p13p11 PROX1 1q32.2
Ucp 1 4q28 Ucp3 11q13
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Genes que codifican para la Diabetes Mellitus tipo II (Fuente Propia).

ACCIÓN DE LA INSULINA
gen cromosoma gen cromosoma
IRS1 2q36 ADAMTS9 3p14.3
GCKR 2p23 PPARG 3p 25
CAPN 10 2q37 Irs-1 2q36
Sur- 1 11p15
DESARROLLO DE OBESIDAD
Gen cromosoma Gen cromosoma
FTO 16q12.2 Grelina 3p26
ADIPO 3p27
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.1 Gen PPARG
El nombre oficial de este gen es "peroxisoma receptor gamma activado por el
proliferador." El gen PPARG también es conocido por otros nombres, como
PGC1, PGC1A, PPARGC1. Se localiza en el cromosoma 4p15.1 y tiene un
tamaño aproximado de 107.30 kb. fig. (6)

fig. (6) PPARG se encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 3 en la posición 25.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/PPARG

Los PPARs son factores de transcripción que pertenecen a la subfamilia de
receptores a hormonas nucleares. Los PPARs forman heterodímeros con los
receptores X de los retinoides (RXRs) y regulan la transcripción de varios genes.
PPARG está presente principalmente en el tejido adiposo, colon, hígado, riñón y
macrófagos. Dos isoformas de PPARG se detectan en el ser humano y en el
ratón: PPAR-γ1 (encuentran en casi todos los tejidos excepto músculo) y PPAR-γ2
(en su mayoría se encuentran en el tejido adiposo y el intestino) 18
El PPAR-γ participa en la regulación del almacenamiento de los ácidos grasos en
el adipocito y el metabolismo de la glucosa .Se expresa principalmente en el tejido
adiposo blanco (tejido que contiene receptores para insulina y hormona del
crecimiento) y en menor cantidad en el tejido adiposo café y en el músculo.
Los genes activados por PPARG estimulan la absorción de lípidos y la
adipogénesis por las células grasas.
http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/3
https://en.wikipedia.org/wiki/Adipogenesis
https://en.wikipedia.org/wiki/Adipogenesis
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

El polimorfismo Pro12Ala se ha asociado con mayor riesgo de obesidad, con una
mayor insulinoresistencia y frecuencia a la Diabetes Mellitus Tipo 2.
Pro12Ala (5% en los asiáticos, 13% en los caucásicos), Pro115Gln, Val290Leu
y Pro467Leu. La sustitución Pro12Ala común ha sido estudiada por varios
grupos. In vitro estudios han informado de que la variante Ala tiene una capacidad
de unión al ADN algo más baja y una capacidad de transactivación más baja
cuando se transfecta en varias líneas celulares en comparación con el Pro
variante. Además, la capacidad de la variante Ala para mediar la transcripción y
para inducir la adipogénesis se reduce ligeramente en comparación con el Pro
variante. 19
Se enumeran las siguientes enfermedades o rasgos (fenotipos) que se cree que
se asocia con cambios en el gen PPARG.
 La íntima carotídea espesor medial 1.
 La diabetes mellitus tipo 2.
 Obesidad.
 Arteroesclerosis.
 Cáncer.
En un estudio con ratones, fueron administrados a una dieta alta en grasas, estos
ratones mostraron resistencia a la hipertrofia de los adipocitos y resistencia a la
insulina. Se ha mostrado que en ayunas durante las primeras 12 a 48 horas, se a
asociado con un descenso del 10% en el tejido adiposo. Por ende, la alimentación
alta en grasas aumenta la expresión de tejido adiposo de PPARG. En los sujetos
obesos humanos, después de una pérdida de peso a un 10%, PPARG redujo su
expresión significativamente. En general, los datos disponibles sugieren que los
niveles de PPARG se correlaciona positivamente con la disponibilidad nutricional,
mientras que los niveles de expresión en el tejido adiposo blanco no siempre se
correlacionan con la obesidad.18, 19

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Tiazolidinadionas
Son compuestos que aumentan la sensibilidad a la insulina. Su acción está ligada
a la formación de adipocitos pequeños que son más sensibles a la insulina ya que
liberan menos ácidos grasos y menor cantidad de citocinas de acción sobre la
señalización de la insulina y causan una mayor secreción de la citosina
adiponectina, de acción sensibilizante a la hormona.
Las tiazolidinadionas también aumentan la síntesis de mRNA de diferentes
proteínas que aceleran el metabolismo de la glucosa en el músculo y disminuye la
del mRNA de proteínas de la gluconeogenesis en el hígado. Actúa a través de la
activación del factor de transcripción pparg. El tratamiento con TZD requiere varias
semanas de tratamiento para disminuir los niveles de glucosa en plasma pero,
además, disminuyen significativamente los triglicéridos en plasma y ácidos grasos
libres. Un inconveniente importante de tratamiento con TZD es la acumulación de
grasa corporal, pero algunas evidencias sugieren que la grasa se redistribuye en
una dirección favorable, esdecir, desde visceral a los depósitos subcutáneos.
Digestión, movilización y transporte de grasas.
Las células pueden tener ácidos grasos combustibles a partir de tres fuentes:

 Grasas consumidas en la dieta.
 Grasas almacenadas en las células en forma de gotículas de lípidos.
 Grasas sintetizadas en un órgano.

Antes de ser absorbidas las grasas a través de la pared intestinal, los
triacilgliceroles ingeridos en forma de partículas macroscópicas insolubles, deben
convertirse en micelas microscópicas, esta solubilización se lleva a cabo por sales
biliares, las cuales actuaran como detergente biológico convirtiendo las grasas de
la dieta en micelas mixtas. 18
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

La digestión y absorción de los lípidos de la dieta tiene lugar en el intestino
delgado, las sales biliares emulsionan las grasas del intestino delgado, y las
lipasas intestinales degradan los triacilgliceroles, los ácidos grasos son absorbidos
por la mucosa intestinal y convertidos en triacilgliceroles, posteriormente los triacil
gliceroles se incorporan en los quilomicrones, los quilomicrones se desplazan por
el sistema linfático, la lipoproteína lipasa, activada por la epoc-II en los capilares
convierte los triacilgliceroles en ácidos grasos y glicerol, los ácidos grasos
penetran en la célula, los ácidos grasos son oxidados como combustibles o
reestirificados para su almacenamiento. Fig. (7) 7

Fig. (7) procesado de los lípidos de la dieta de los vertebrados.
http://laguna.fmedic.unam.mx/lenpres/
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Las hormonas adrenalina y glucagón, secretadas en respuesta a niveles bajos de
glucosa en sangre, activan el enzima adenil ciclasa de membrana plasmático de
los adipocitos. El cual produce el segundo mensajero intercelular AMP Cíclico.

Movilización De Triacilgliceroles Almacenados En El Tejido Adiposo.

fig. (8) movilización de triacigliceroles en tejido adiposo.
http://laguna.fmedic.unam.mx/lenpres/

Cuando los niveles bajos de glucosa en sangre activan la activación de glucagón,
la hormona se une a su receptor en la membrana del adipocito y así estimula la
adenilil ciclasa, vía una proteína G, para producir cAMP. Esto activa la PKA, que
fosforila la lipasa sensible a hormona y moléculas de perilipina de la superficie de
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Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

la gotícula de lípido. La fosforilación de la perilipina permite el acceso de la lipasa
sensible de hormona a la superficie de la gotícula de lípido, en donde hidroliza
triacilgliceroles a ácidos grasos libre. Los ácidos grasos abandonan el adiposito
uniéndose a la albumina sérica en la sangre y se transportan por el torrente
circulatorio; se liberan de la albumina y entran en un miocito mediante un
trasportador especifico de ácidos grasos; en el miocito los ácidos grasos se oxidan
a CO2 al tiempo que la energía de oxidación se conserva en forma de ATP el cual
promueve la contracción muscular y otros procesos metabólicos que requieren
energía en el miocito. Fig. (8)

Oxidación De Ácidos Grasos.
La oxidación mitocondrial de los ácidos grasos se produce en tres fases; en la
primera fase la beta oxidación los ácidos grasos experimentan la eliminación
oxidativa de unidades sucesivas de dos átomos de carbono en forma de acetil-
CoA, a partir del extremo carboxilo de la cadena de ácido graso. Por ejemplo, el
ácido palmítico de 16 átomos de carbono (palmitato APH7), se somete 7 veces a
esta secuencia oxidativa perdiendo en cada uno de los pasos 2 carbonos en forma
de acetil-CoA. Al final de los 7 ciclos los dos últimos átomos de carbono del
palmitato, quedan en forma de acetil-CoA. El resultado global es de la conversión
de la cadena de 16 carbonos del palmitato en 8 grupos acetilo de 2 carbonos de la
molécula de acetil-CoA. La formación de cada acetil-CoA requiere la eliminación
de 4 átomos de hidrógeno de la parte acilo graso por parte de deshidrogenasas.7, 8

En la segunda fase de oxidación de ácidos grasos, el grupo acetilo de la coenzima
acetil-CoA se oxidan a CO2 a través del ciclo del acido cítrico, que también tiene
lugar en la matriz mitocondrial. El acetil-CoA procedente de la oxidación de los
ácidos grasos entra de este modo en una ruta oxidativa final común junto con
acetil-CoA procedente de la glucosa vía glucólisis y oxidación piruvato.
Las dos primeras fases de oxidación de ácidos grasos producen los
transportadores electrónicos reducidos NADHiFADH2, que en la tercera fase
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

donarán sus electrones a la cadena respiratoria mitocondrial a través de la cual se
transporta los electrones hacia el oxigeno, fig. (9)

Fig. (9) fases de la oxidación de los ácidos grasos. Fase 1: un acido graso de cadena
larga se oxida para generar residuos de acetilo en forma de acetil-CoA. Este proceso se
denomina beta oxidación. Fase 2: Los grupos acetilo se oxidan a CO2 en el ciclo del acido
cítrico. Fase 3: Los electrones obtenidos en las oxidaciones de las fases 1 y 2 se
transfieren al O2 a través de la cadena respiratoria mitocondrial proporcionando la energía
necesaria para la síntesis de ATP mediante fosforilación oxidativa.
http://laguna.fmedic.unam.mx/lenpres/

http://laguna.fmedic.unam.mx/lenpres/
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.2 Gen KCNJ11
Pertenece a un Familia de genes llamados canales de potasio, este gen recibe por
nombre “Canal de potasio, es de la subfamilia J,miembro 11”.
Por análisis de la secuencia genómica se asigna al gen KCNJ11 en el cromosoma
11p posición 15.1 fig. (10)
Dicho gen está encargado de codificar los canales de potasio de las células beta,
teniendo la función de producir subunidades de potasio que son sensibles al ATP.
Los canales se encuentran en las células beta donde se abren y cierran en
respuesta a la cantidad de glucosa en el torrente sanguíneo. El cierre de los
canales de K-ATP en respuesta al aumento de la glucosa provoca la liberación de
insulina de las células beta y en el torrente sanguíneo lo que ayuda a controlar los
niveles de glucosa en sangre.
A la presencia de la mutación en el gen KCNJ11, los canales de potasio de ATP
no reciben una estimulación correcta y no cierran el canal, lo que lleva como
consecuencia; una reducción de secreción de insulina de las células beta.
Este gen se ha encontrado en recién nacidos, expresando una hiperglucemia
durante los primeros seis meses de vida, sin embargo los individuos afectados
vuelven a presentar hiperglucemia nuevamente durante la adolescencia o edad
adulta temprana.20

Fig. (10) el gen KCNJ11 se localiza en el cromosoma 11p en la posición 15.1
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/KCNJ11
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.3 Gen TCF7L2.
El nombre oficial de este gen es "factor de transcripción 7”. Se localiza en el
cromosoma 10 brazo largo (q) posición 25.3 fig. (11)

Fig. (11) gen TCFL2 localizado en el cromosoma 10 q 25.3
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/TCF7L2
El gen TCF7L2 codifica para un factor de transcripción del mismo nombre. Este
gen se relacionó inicialmente al riesgo para el desarrollo de DT2 en la población
de Islandia, TCF7L2 producto génico es un grupo que contiene factor de
transcripción de caja alta movilidad previamente implicadas en la homeostasis de
la glucosa en sangre. Se cree que actúa a través de la regulación de la expresión
génica en las células enteroendocrinas proglucagón a través de la vía de
señalización y posteriormente se evidenció su papel como gen desusceptibilidad
para la DT2 en diversas poblaciones humanas aunque con un riesgo variable. 20
Variantes de secuencia en este gen confieren un riesgo atribuible de entre el 2 y el
28% en las distintas poblaciones estudiadas. El riesgo más alto se identificó para
tres poblaciones europeas, en población Caucásica Americana y Danesa se
demostró asociación de las variantes rs7903146 y rs12255372 con el riesgo a DT2
Estas mismas variantes se asociaron a la DT2 en población Inglesa, Amish,
Finlandesa, Alemana e Hindú Sin embargo, a pesar de que este gen parece
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

contribuir en el desarrollo de la DT2 en distintas poblaciones humanas, su papel
sobre el riesgo parece ser variable entre poblaciones de distinto origen étnico
siendo más importante su papel como alelo de susceptibilidad para DT2 en
poblaciones caucásicas . De manera interesante el alelo T del SNP rs7903146 que
se asocia a un riesgo incrementado para DT2 se relaciona a un riesgo disminuido
para obesidad. TCF7L2 expresión significativamente disminuyó en comparación
con los individuos obesos normoglucémicos. Durante la diferenciación de células
de rata β fetal, TCF7L2 patrón de expresión imita el marcador
clave Ngn3 (neurogenina 3), lo que sugiere un papel en el desarrollo de los
islotes. Estos datos proporcionan evidencia de queTCF7L2 es un determinante
importante de tipo 2 el riesgo de diabetes en las poblaciones europeas y sugiere
que este factor de transcripción juega un papel clave en la homeostasis de la
glucosa. 21,25

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.4 Gen ADIPOQ
El nombre oficial de este gen es "adiponectina y dominio de colágeno."
Por análisis de secuencia genómica, la ubicación de este gen es: 3q27 tiene un
tamaño aproximado de 15.80 kb, otros nombres asignados son: ACDC, APMI,
GBP28, ACRP30, ADIPO. Fig. (12)

Fig. (12) Gen ADIPOQ localizado en el cromosoma 3 brazo largo (q) posición 27
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ADIPOQ

Este gen se expresa exclusivamente en el tejido adiposo. Codifica una proteína
con similitud al colágeno VIII y factor del complemento C1q. La proteína codificada
circula en el plasma y está involucrado con los procesos metabólicos y
hormonales. Las mutaciones en este gen están asociadas con la deficiencia de
adiponectina. Múltiples variantes de ajuste alternativo, que codifican la misma
proteína, han sido identificadas. 24
La Adipocina interviene en el control del metabolismo de las grasas y la
sensibilidad a la insulina, con actividades anti-diabéticos, anti-aterogénicas y anti-
inflamatorios directos. Estimula la fosforilación y la activación de AMPK en el
hígado y el músculo esquelético, la mejora de la utilización de glucosa y la
combustión de ácidos grasos. Antagoniza TNF-alfa mediante la regulación
negativa de su expresión en varios tejidos como el hígado y los macrófagos, y
también por contrarrestar sus efectos. Inhibe la señalización NF-kappa-B
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/ADIPOQ
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

endotelial a través de una vía dependiente de cAMP. Puede desempeñar un papel
en el crecimiento celular, la angiogénesis y la remodelación de tejidos mediante la
unión y secuestro de diversos factores de crecimiento con afinidades de unión
distintas, dependiendo del tipo de complejo, LMW, MMW o HMW.
Las personas afectadas por lo general tienen una complexión corporal obesa y
manifestaciones de un síndrome metabólico caracterizado por la diabetes,
resistencia a la insulina, la hipertensión y la hipertrigliceridemia. Esta enfermedad
provoca complicaciones a largo plazo que afectan a los ojos, riñones, nervios y
vasos sanguíneos. Susceptibilidad a la enfermedad se asocia con variaciones que
afectan el gen representado en esta entrada.26

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.5 GEN IRS1
Lleva por nombre “sustrato del receptor de insulina 1.”
Por análisis de secuencia genómica la ubicación de este gen es 2q36. Tiene un
tamaño aproximado de 64.74 kb. Otro nombre recibido es: HIRS-1. Fig. (13)

Fig. (13) gen IRS localizado en el cromosoma 2 brazo largo (q) posición 36.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/IRS1

.Este gen codifica una proteína que es fosforilada por tirosina quinasa del receptor
de insulina. Las mutaciones en este gen están asociadas con la diabetes de tipo II
y la susceptibilidad a resistencia a la insulina.27
Diabetes Mellitus, no dependiente de insulina (NIDDM): Un trastorno multifactorial
de la homeostasis de la glucosa causada por una falta de sensibilidad a la insulina
del cuerpo.
EL IRS-1 es una proteína citosólica, se expresa en casi todo los tejidos y tiene
varios sitios de fosforilación, uno al receptor de insulina y el otro al dominio SH2 de
la fosfatidilinositol 3 cinasa (PI-3 cinasa) para la activación y translocación de los
transportadores de glucosa. La variante Gly972Arg del IRS-1 es la más frecuente
en pacientes con DT2. Diversos datos sugieren que este polimorfismo, está
relacionado con un defecto en la interacción entre la PI-3 cinasa lo cual afecta el
control de la glucosa. 28

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Los portadores de G972R muestran características similares a los sujetos con
síndrome de resistencia a la insulina como niveles altos de triacilgliceroles, de
ácidos grasos libres, de la relación colesterol total/C-HDL (colesterol de las
lipoproteínas de alta densidad), de la presión sanguínea sistólica,
microalbuminuria y en el grosor de la íntima-media, así como niveles muy bajos
de insulina. Esta variante contribuye al riesgo de la enfermedad cardiovascular
aterosclerótica asociada con la DT2 produciendo anormalidades metabólicas
relacionadas a la resistencia a la insulina. El polimorfismo Thr608Arg al parecer
contribuye a la resistencia a la insulina por daño en la señalización metabólica a
través de las vías dependientes de la PI-3 cinasa. 2,29

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.6 GEN GHRL
Este gen tiene por nombre “grelina”, también es conocido como: MTLRP se
encuentra en el brazo corto (p) del cromosoma 3 entre las posiciones 26 y 25.
Tiene un tamaño aproximado de 5.22 kb. Fig (14)

Fig. (14) Gen GHRL localizado en el cromosoma 3p posición 26y 25.
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/GHRL

Este gen codifica la hormona grelina la cual es un estimulante del apetito y juega
un papel importante en la homeostasis energética.
La grelina es una hormona peptídica de 28 aminoácidos, es secretada
principalmente por el estómago, pero también otros tejidos la producen como la
hipófisis (concretamente las células somatótropas, lactotropas y tirotropas) varios
núcleos del hipotálamo, además de estos tejidos el hígado, el páncreas, las
gónadas los pulmones y los linfocitos, también expresan pequeñas cantidades de
grelina. 29
La grelina tiene como principal función estimular el apetito, además de que se
caracteriza por la secreción de ácido gástrico, la motilidad gastrointestinal, y la
secreción de insulina estimulada por glucosa de páncreas, Su secreción se inicia
cuando el estómago está vacío, por lo tanto está implicada en el control del
balance energético y peso corporal. La regulación anormal de los niveles de
grelina conduce tanto a sobrepeso como a bajo peso. Inicialmente se pensó que el
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

sistema fisiológico de regulación del apetito en el SNC se encontraba
exclusivamente en el hipotálamo ya que lesiones en las diversas aéreas de esta
estructura afectaban el comportamientoalimentario y la regulación del peso
corporal. Los niveles de grelina bajan cuando el peso corporal aumenta, por
ejemplo en el embarazo y dieta con elevado contenido de grasa, por el contrario la
pérdida de peso induce un incremento en los niveles plasmáticos de grelina, como
por ejemplo en la pérdida de peso por restricción alimentaria y la Diabetes Mellitus
tipo 2, donde el paciente, por dicha mutación hay un contenido elevado de grelina
y como consiguiente la formación de tejido magro.30 fig. (15)

Fig. (15) efectos de la grelina en el sistema nervioso central.
http://www.scielo.org.mx/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S0016-38132006000100009

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.7 UCP1
El nombre oficial de este gen es “Disociación de proteínas 1”. Se localiza en el
cromosoma 14q28, tiene un tamaño aproximado de 9.15kb también recibe por
nombre, SLAC25A8. Fig. (16)

Fig. (16) UCP1 se ubica en el cromosoma 14 en el brazo largo (q) en la región 28
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/UCP1

La mitocondria es el organelo responsable de la síntesis de ATP. Este fenómeno
está determinado por el flujo de protones obtenidos de substratos reducidos
(NADH y en menor medida FADH) derivados del metabolismo de la glucosa y de
los ácidos grasos. Los electrones son cedidos por los substratos reducidos
creando un gradiente en la membrana interna de la mitocondria. La energía
generada es utilizada por la enzima ATP sintasa para la conversión de ADP en
ATP, en presencia de oxígeno. La eficiencia del proceso no es perfecta; la
mitocondria utiliza oxígeno aun en ausencia de ADP. 31
La parte final de la cadena respiratoria se caracteriza por la generación de calor
sin la producción de ATP. En esta fase el gradiente de protones se pierde,
generando calor. Esta característica confiere ventajas al sistema. Permite
mantener una cadena respiratoria sin saturación y disminuye la generación de
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

radicales superóxido. En forma indirecta regula la concentración de NADH, factor
determinante en la activación de la cetogénesis y la lipogénesis.
En la década de los 60s varios grupos identificaron que la grasa parda tenía como
función principal la generación de calor. La grasa parda es responsable de la
termogénesis en roedores o en animales que hibernan. Existe en todos los
mamíferos. Sin embargo, su cantidad es inversamente proporcional al tamaño del
animal. En el humano, la grasa parda está presente al nacimiento. Los depósitos
principales se localizan en la región interescapular, axilas, perirrenal y cercano a
los vasos más importantes del tórax y el abdomen. Esto permite que el calor se
irradie a los órganos más importantes. Sin embargo, la grasa parda se pierde con
el crecimiento, encontrándose sólo remanentes en el adulto. Esta observación
desalentó por años el estudio de la termogénesis. La grasa parda se caracteriza
por la abundancia en mitocondrias que tienen una membrana interna redundante.
Pese a ello, este tipo de adipocitos es poco eficiente para generar ATP y muy
eficiente para generar calor. Esta observación sugería que la grasa parda contenía
uno o más compuestos que desacoplaban la cadena respiratoria. A finales de la
década de los 70s, varios grupos demostraron que una proteína de 32 kDa
localizada en la membrana interna de la mitocondria participaba en este proceso.
Su nombre original fue “termogenina”, sustituyéndose años después por el de
proteína desacopladora tipo 1. En 1985 se identificó el gen que la codifica,
localizado en el cromosoma 4q28-q31 del humano. Estudios recientes se han
enfocado en describir su regulación y el mecanismo por el que la UCP-1 aumenta
la permeabilidad de la membrana interna de la mitocondria a los protones. La
UCP-1 se expresa exclusivamente en la grasa parda. Su concentración aumenta
con la exposición al frío, con la estimulación con catecolaminas, agonistas beta-3,
retinoides y/o hormonas tiroideas. Es activada por la presencia de ácidos grasos
libres y es inhibida por diversos nucleótidos. Utiliza como cofactor a la ubiquinona
(también conocida como coenzima Q). Sus extremos terminales están en el
interior de la membrana. La proteína forma 6 hélices alfa-alfa, conectadas entre sí
por una región que contiene el sitio al que se unen los nucleótidos que la inhiben.
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

Los ácidos grasos juegan un papel fundamental en la actividad de la UCP-1, sin
embargo se desconoce el mecanismo molecular por el que aumentan la actividad
de la UCP-1. Se han propuesto dos posibles modelos para explicarlo. En el
modelo flip-flop se postula que la UCP-1 une un ácido graso en el exterior de la
membrana, lo transporta a través de la membrana hacia el interior de la
mitocondria, donde se une a un protón que neutraliza la carga aniónica del ácido
graso. El complejo es transportado nuevamente al exterior de la mitocondria. Otros
autores han propuesto que la UCP-1 es un canal en el que los ácidos grasos
facilitan el traslado de los protones hacía el exterior de la mitocondria. Los pros y
contras de ambos modelos han sido motivo de revisiones recientes. 32, 33
La participación de los ácidos grasos en su actividad es clave en el balance
energético de la célula, ya que los ácidos grasos son la principal fuente de energía
y por este mecanismo se previene la saturación de la cadena respiratoria.

La importancia de la UCP-1 se demuestra al estudiar animales transgénicos
portadores de esta proteína. Los ratones con este fenotipo no son obesos o
hiperfágicos. Son muy sensibles al frío, observación que confirma la importancia
de la UCP-1 en la termogénesis. Cuando se sobre-expresa su concentración en el
tejido adiposo, los ratones no aumentan de peso cuando consumen una dieta alta
en grasa. Al sobre-expresarla en tejido muscular de ratones se induce disminución
de la presión arterial y baja de insulina.
La ausencia de este tipo de grasa en el adulto la descalifican como un
determinante de la obesidad, sin embargo, su sobre-expresión convierte al sujeto
en resistente al acúmulo de grasa. Por ello es un potencial mecanismo por el que
la obesidad podría ser tratada.

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.8 UCP2
El gen UCP2 lleva por nombre, “Disociación de proteínas 2”. Se encuentra en el
cromosoma 11p15.1, cerca de una región asociada a hiperinsulinemia. Tiene un
tamaño aproximado de 9.01 kb, también es llamado: UCPH y como SLC25A8.
Fig. (17)

Fig. (17) UCP2 Localizado en el cromosoma 11 brazo largo (q) posición 15.1
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/UCP2

Se localiza en múltiples tejidos incluyendo el sistema inmune, la grasa parda, el
músculo esquelético, el corazón, los riñones, el páncreas, el cerebro y los
hepatocitos. Su concentración en la grasa aumenta con el frío y por acción de las
hormonas tiroideas, la expresión de UCP-2 en músculo esquelético aumenta
durante el ayuno o con el consumo de dietas bajas en calorías, situación en que la
tasa metabólica basal disminuye. Además la UCP-2 está aumentada en la grasa o
el hígado de ratones obesos, fenómeno que ha sido interpretado como un intento
de compensación para inducir pérdida de energía. 34 Su expresión en el cerebro
no se modifica por la exposición al frío y no existe correlación entre la pérdida del
gradiente de protones y la actividad de UCP-2. Recientemente se describió que la
UCP-2 regula la secreción de insulina. La proteína se expresa en el páncreas y
por su acción, disminuye la cantidad de ATP y la secreción de insulina.
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

El ratón deficiente de UCP-2 no es obeso ni tiene resistencia al acumulóde grasa
inducido por la dieta. Además tiene una regulación normal de la temperatura, lo
que indica que UCP-2 no es indispensable para la termogénesis obligatoria. Los
animales tenían hiperinsulinemia.
El ayuno aumenta la expresión de UCP 2 y 3 en músculo por igual en obesos y
delgados. En estudios en animales, la región en que se encuentran la UCP-2 y –3
se asocia a resistencia a la insulina, intolerancia a la glucosa y aumento de la
adiposidad. Estudios in vitro sugieren que la inserción de 45 pares puede causar
cambios en la estabilidad del mRNA.
La evidencia presentada demuestra que las UCPs no juegan un papel importante
en la obesidad humana. Pese a ello, son un campo de intensa investigación, ya
que las UCP-2 y 3 parecen jugar un papel importante como determinantes de la
utilización de energía. 33,34
La sobre-expresión de las UCPs en el tejido muscular mejora la sensibilidad a la
insulina e induce cambios benéficos en algunos de los componentes del síndrome
metabólico.

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.9 GEN UCP-3
El nombre de este gen es "disociación de proteínas 3 “(mitocondrial, portador de
protones) tiene un tamaño aproximado de 8.81kb, también es llamado como:
SLC25A9, UCP-3 se localiza en el brazo largo (q) del cromosoma 11 en la
posición 13,4. Fig. (18)

Fig. (18) gen UCP-3 localizado en el cromosoma 11q 13. Localizado en:
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/UCP3

Es un transportador de transmembrana mitocondrial que desacopla ATP
oxidativo, con la capacidad de participar en la Termo Génesis y el balance
energético, UCP3 es un gen candidato para la obesidad de grado importante. Se
expresa predominantemente en el músculo esquelético.
La proteína desacoplante- 3 (UCP3) estaría vinculada a la producción de calor,
facilitando la combustión de ácidos grasos en la cadena respiratoria mitocondrial,
pero no parece participar en el control del gasto energético. El exceso de UCP3 en
ratones transgénicos disminuyó la grasa corporal y aumentó la sensibilidad a la
insulina seguido de hipoglucemia, sugiriendo así un futuro, hipotético uso de esta
proteína en la diabetes 2 y en la obesidad.35

http://ghr.nlm.nih.gov/chromosome/11
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

El interés por estas proteínas se basó en la presunción de que podían producir el
desacople entre oxidación y fosforilación de la mitocondria, activando de esa
forma el consumo de energía. Por expresarse en tejidos muy importantes para el
gasto energético tales como el músculo esquelético, hígado y grasa parda, por
participar en el metabolismo de los lípidos y en la producción de calor a través de
mecanismos distintos al desacople mitocondrial, porque tendrían efectos
relevantes en la etiopatogenia de la diabetes tipo 2 y de la obesidad y, finalmente,
por proteger a las células de la disfunción y muerte causadas por las especies
reactivas del oxígeno. 33,35
Esta proteína se expresa principalmente en músculo esquelético y en menor grado
en grasa parda. Basado en su homología con la UCP1 y su expresión en músculo,
se sugirió que la UCP3 tiene un rol importante en la regulación del gasto
energético y en el control del peso corporal.
Es interesante observar que la expresión de esta proteína se produce en tejidos
cuyo metabolismo es muy dependiente de la oxidación de ácidos grasos. Los
resultados de investigaciones en animales y en humanos sugieren que la UCP3
influye en el balance energético y en el metabolismo lipídico por su acción sobre el
músculo esquelético, aunque tendría un rol menor en la producción de calor en
grasa parda, ya que no se obtuvo respuesta termogénica en adipocitos pardos de
ratones transgénicos que no expresaban UCP1 pero tenían UCP3 normal. La
expresión del gen en músculo esquelético está regulada por la T3.
En la grasa parda, en cambio, el frío estimula la expresión de UCP3 mARN y
también lo hacen la T3 y la leptina. Factores tales como ácidos grasos, ejercicio y
ayuno son fuertes promotores de la expresión de UCP3 en músculo esquelético.
En pacientes con diabetes tipo 2, demostraron un descenso del 50% de los niveles
de UCP3 mARN en músculo esquelético, lo cual refleja un posible rol de la UCP3
en la homeostasis de la glucosa. Otros trabajos demostraron que aun cuando la
UCP3 tiene actividad desacoplante, su ausencia no afectó la respiración
mitocondrial del músculo, la temperatura corporal durante el frío, el peso corporal,
la oxidación de ácidos grasos o la termogénesis inducida por frío. Estos resultados
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

sugieren que la UCP3 no tendría un rol mayor en la respuesta termogénica al frío
o en la regulación del peso corporal. 36
Se realizaron estudios en ratas hipotiroideas aclimatadas al frío durante 4 meses
concuerdan con estos resultados al demostrar que el consumo de oxígeno
mitocondrial en músculo hipotiroideo, que no posee UCP3, fue tres veces mayor al
de los controles hipotiroideos a temperatura ambiente. Los altos niveles de
consumo de oxígeno y la normotermia de las ratas hipotiroideas en el frío reflejan
que tenían actividad termogénica normal en ausencia de UPC3 y de hormona
tiroidea. La evidencia experimental descrita refuerza la opinión de que la
capacidad desacoplante de UCP3 no está involucrada directamente en el control
del consumo de energía, pero participaría en la producción de calor activando el
metabolismo de los lípidos a través de la oxidación de ácidos grasos en tejidos
donde estos ácidos son el principal substrato de la cadena respiratoria, como
sucede en grasa parda y músculo esquelético. En este contexto, postularon un rol
fisiológico de UCP3 como exportadora de aniones de ácidos grasos desde la
mitocondria de músculo y grasa parda, una función en la que no participa la
propiedad desacoplante de la proteína. En conclusión, en los últimos años se ha
logrado considerable progreso para la comprensión de la actividad de las
proteínas desacoplantes en el balance energético.

UCP3 Y METABOLISMO MUSCULAR DE ÁCIDOS GRASOS.
El posible papel de UCP3 en la maquinaria de metabolización de los ácidos grasos
de la mitocondria del tejido musculo esquelético se mostró pronto como una lógica
línea de investigación. Diversas aproximaciones experimentales in vitro han
confirmado dicho papel y, por ejemplo, la sobreexpresión de UCP3 en cultivos
celulares de tejido musculo esquelético humano da lugar a un incremento en la
oxidación de sustratos, así como a un uso preferente de los ácidos grasos
respecto a la glucosa como sustrato oxidativo. Asimismo, ratones transgénicos en
los que se provoca una sobreexpresión de UCP3 humana en el tejido musculo
esquelético son delgados pese a mostrar hiperfagia. Algunos autores han
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

cuestionado el significado fisiológico de estos resultados debido a posibles efectos
poco específicos de la sobreexpresión de UCP3 sobre la función mitocondrial y el
grado de acoplamiento. En cualquier caso, el incremento en la oxidación de ácidos
grasos promovida por la sobreexpresión de UCP3 evidencia el potencial de esta
proteína como posible diana farmacológica para incrementar la oxidación de
dichos ácidos grasos en el músculo. Una aproximación experimental distinta se ha
desarrollado mediante la obtención de ratones modificados genéticamente con
disrupción dirigida del gen UCP3 (ratones UCP3 knockout). Dichos animales no
muestran alteraciones masivas del metabolismo lipídico ni del equilibrio energético
en respuesta a la hiperfagia y sólo se detectó en ellos una disminución en la
síntesis de ATP a partir de ADP y una sobreproducción de especies reactivas de
oxígeno en el músculo. Sin embargo, estudios posterioresmostraron una
alteración en el cociente respiratorio indicativo de una disminución relativa de la
oxidación de lípidos respecto a hidratos de carbono. Varias investigaciones se
hallan en curso para determinar con precisión los mecanismos compensatorios por
parte de otras UCP o en general los mecanismos homeostáticos que explican el
fenotipo de estos ratones. En cualquier caso, el efecto de UCP3 promoviendo la
oxidación de ácidos grasos en el músculo puede deberse a distintos mecanismos.
En primer lugar, si la función primaria de UCP3 es establecer un cierto grado de
desacoplamiento, ello implica una reducción en el potencial de la membrana
mitocondrial interna. Esto puede inhibir la actividad de la lanzadera
malato/aspartato37, lo cual favorece la utilización de NADH de origen
intramitocondrial (procedente de la oxidación de ácidos grasos) respecto al NADH
originado en el citosol (procedente de la glucólisis). Mediante este mecanismo
indirecto UCP3 puede dirigir el reparto de los sustratos oxidables de forma que se
favorezca la oxidación de ácidos grasos respecto a glucosa. En segundo lugar,
podría ocurrir que la función primaria de UCP3 fuese el transporte intramitocondial
de ácidos grasos. 32,35
En tanto UCP3 es igualmente sensible a la activación e interacción con ácidos
grasos, podría ocurrir que UCP3 presentase propiedades de transporte de ácidos
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

grasos en la mitocondria. Sin embargo, cabe destacar que los efectos positivos de
la sobreexpresión de UCP3 en la oxidación de ácidos grasos desaparecen en
presencia de etomoxir, es decir, cuando se inhibe el mecanismo convencional de
transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria en que interviene la
carnitina palmitoiltransferasa. De acuerdo con este modelo, los ácidos grasos en
forma aniónica cruzarían de la membrana mitocondrial interna al compartimento
citosólico en situaciones en que las cantidades de ácidos grasos dentro de la
mitocondria pudieran exceder la capacidad de oxidación. No obstante, esta
hipótesis carece aún de datos experimentales que la apoyen. UCP3. La asociación
de variantes del gen UCP3 con fenotipos relacionados con obesidad estaría de
acuerdo con el hecho de que el tejido musculo esquelético es un lugar relevante
del gasto energético en humanos. Uno de los polimorfismos hallados más
frecuentemente en el gen UCP3 es el cambio de un sólo nucleótido en la región
proximal del promotor transcripcional del gen (cambio de C a T en -55). Los
primeros datos indicaron que la variante T se asociaba con niveles altos de la
expresión del ARNm para UCP3. 36

UCP3 Y DIABETES MELLITUS TIPO 2
La segunda alteración metabólica más extensivamente estudiada en relación con
UCP3 es la DM2. Dicha alteración se halla muy a menudo asociada a la obesidad,
siendo ésta el principal factor de riesgo conocido para la aparición de esta
enfermedad. Se considera que alteraciones en el metabolismo de los ácidos
grasos en el tejido musculo esquelético contribuyen de forma importante a la
aparición de resistencia a la insulina y DM2. El tejido musculo esquelético de
pacientes diabéticos muestra importantes alteraciones en el metabolismo lipídico,
incluidas una disminuida oxidación de ácidos grasos y la acumulación de grasa en
las fibras musculares. Así, UCP3, dado su posible papel en la oxidación muscular
de ácidos grasos, puede ser un gen candidato para la DM2 así como una diana
potencial para la manipulación farmacológica del metabolismo lipídico muscular.
En algunos de los estudios análogos a los mencionados anteriormente en relación
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

con la obesidad, se han analizado las posibles asociaciones entre polimorfismos
del gen UCP3 y DM2. Más concluyentes parecen varios estudios independientes
que han descrito una disminución en la expresión génica de UCP3 en el tejido
musculo esquelético de pacientes con DM2. No obstante, en este caso la
enfermedad suele ir acompañada de niveles elevados de ácidos grasos libres
circulantes, que son a su vez los principales inductores fisiológicos de la expresión
del gen UCP3. El hecho de que ello no se asocie a un incremento de los niveles
de UCP3, sino lo contrario, hace pensar que los bajos niveles de UCP3 en
pacientes diabéticos deben atribuirse a una disminución intrínseca en la capacidad
o regulación de la expresión del gen UCP3. En este mismo sentido, se ha descrito
que no sólo los niveles del ARNm para UCP3 se hallan disminuidos en pacientes
diabéticos, sino que existe, además, un bloqueo en la inducción del gen UCP3 en
respuesta al ayuno. En cualquier caso, sea el que sea el origen de la disminución
en la expresión del gen UCP3 asociada a la DM2, ésta puede contribuir a la
progresión de las alteraciones metabólicas en el paciente diabético. Cabe destacar
que los fibratos, agentes farmacológicos inductores del gen UCP3 en el músculo
pueden mejorar la sensibilidad a la insulina independientemente de su efecto
hipolipidémico. Así, la identificación de fármacos que fueran capaces de activar la
expresión o actividad de UCP3 en el músculo tendrían interés de cara a potenciar
la oxidación de ácidos grasos, disminuyendo así su acumulación muscular, al
tiempo que podría favorecer la sensibilidad a la insulina. La sobreexpresión de
UCP3 en cultivos de células musculares humanas aumenta la oxidación de ácidos
grasos sin impedir la utilización de glucosa, lo cual refuerza el interés de UCP3
como posible diana farmacológica en el tratamiento de la DM2. 31,36

Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

9.10 CAPN 10
Lleva por nombre "calpaína 10." También es conocido por GPR 25.
Por secuencia genómica está ubicado en el cromosoma 3q37.3 con un tamaño
aproximado de 51.86kb fig. (19)

Fig. (19) CAPN10 localizado en el cromosoma 3 brazo largo (q) posición 37.3
http://ghr.nlm.nih.gov/gene/CAPN10

Las calpaínas, proteasas activadas por calcio constituyen una familia de cisteín-
proteasas no lisosomales que se encuentran en todos los tejidos. La subunidad
catalítica tiene cuatro dominios: el dominio I, amino terminal, es el regulatorio; el
dominio II, corresponde a la acción de proteasa y es homólogo a la papaína; el
dominio III, es un dominio de unión cuya función se desconoce, y el dominio IV es
el dominio similar a la calmodulina, de unión al calcio. La calpaína 10 carece de
este último dominio, su gen tiene 15 exones con una longitud de 31 kilobases y
presenta un procesamiento alternativo que genera ocho formas diferentes de
calpaína 10, lo que sugiere que esta proteasa tiene muy diversas e importantes
funciones celulares. Horikawa y colaboradores inicialmente estudiaron 10
pacientes diabéticos y secuenciaron en ellos una región de 66 kilobases, que
incluía el gen de la calpaína 10, y encontraron 179 polimorfismos, principalmente
del tipo de la substitución de un simple nucleótido, SNPS por sus siglas en inglés.
De estos 179 polimorfismos, 63 fueron estudiados en 100 pacientes diabéticos y
en 100 controles y los resultados fueron: un SNP, el denominado UCSNP-43,
Predisposición genética para la Diabetes Mellitus.

localizado en el intrón 3 y que implica un cambio de guanina por adenina,
demuestra una fuerte asociación con diabetes tipo 2. Al estudiar los haplotipos
para los UCSNP-43, 19 y 63, el haplotipo 112/121 implica en la población
mexicana-americana un riesgo 2.8 veces mayor para presentar diabetes no
insulino dependiente. Lo primero que llama la atención de estos novedosos
hallazgos es que el polimorfismo esté localizado en un intrón y no en un exón. Los
autores demuestran, sin embargo, que este polimorfismo puede regular la
expresión del gen de la calpaína 10. 37
El segundo aspecto, por supuesto de mayor trascendencia,