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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA CENTRO MÉDICO NACIONAL “20 DE NOVIEMBRE” ISSSTE PRESENCIA DE SULFOMUCINAS EN GASTRITIS CRÓNICA COMO PRECURSORAS DE METAPLASIA INTESTINAL Y FACTOR DE RIESGO DE CARCINOMA GÁSTRICO Registro de protocolo de investigación, número: 505.2009 TESIS QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE LA ESPECIALIDAD EN ANATOMÍA PATOLÓGICA PRESENTA: DRA. GABRIELA ERÉNDIRA JASSO GUERRERO PROFESORA TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN ANATOMÍA PATOLÓGICA DRA. MARÍA TERESA GORRÁEZ DE LA MORA ASESOR DE TESIS DR. MOISÉS SALAMANCA GARCÍA MÉXICO D.F. FEBRERO 2010 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. AUTORIZACIÓN DE TESIS Presencia de sulfomucinas en gastritis crónica como precursoras de metaplasia intestinal y factor de riesgo de carcinoma gástrico Registro de protocolo de investigación número: 505.2009 MAURICIO DI SILVIO LOPEZ Subdirector de enseñanza e investigación DRA. MARÍA TERESA GORRAEZ DE LA MORA Profesora titular del curso de especialización en Anatomía Patológica DR. MOISÉS SALAMANCA GARCÍA Médico adscrito del departamento de Anatomía Patológica Asesor de la tesis DRA. GABRIELA ERÉNDIRA JASSO GUERRERO Autor de la tesis AGRADECIMIENTOS A MIS PADRES Por darme la vida y confiar en mi. Madre gracias por renacer. Los amo A LA DRA. MARÍA TERESA GORRÁEZ DE LA MORA Y LA DRA. MARÍA ANTONIETA GONZALEZ COSÍO SANCHEZ Por enseñarme y compartir sus grandes conocimientos A EL DR. MOISÉS SALAMANCA GARCÍA Por ser más que amigo un hermano. Lo quiero mucho A LA DRA. CLAUDIA SHOUP FIERRO Gracias por estar cuando más la necesité y por ser un verdadero pilar A LA DRA. MARÍA EDITH SALGADO ALDAY Por el jalón de orejas A EL DR. CARLOS PAÉZ VALENCIA Por pedirnos tan sólo una sonrisa A MIS COMPAÑEROS RESIDENTES Me llevo a grandes amigos que me apoyaron siempre. Eres lo máximo César PACO GRACIAS POR TU APOYO DR. JOSÉ LUIS ACEVES Gracias por su valiosa colaboración ÍNDICE Páginas ANTECEDENTES 1 DEFINICIÓN DEL PROBLEMA 2 JUSTIFICACIÓN 3 HIPÓTESIS 4 OBJETIVOS 5 MATERIAL Y MÉTODOS 6-8 RESULTADOS 9 TABLAS Y GRÁFICOS 10-14 FOTOGRAFÍAS MICROSCÓPICAS 15-19 DISCUSIÓN 20-21 CONCLUSIÓN 22 BIBLIOGRAFÍA 21-24 ANTECEDENTES Las sulfomucinas son mucoproteínas de masa molecular elevada que forman un biofilm protector en la superficie de las células epiteliales, donde proporcionan una barrera contra materias y microorganismos que se tiñen con Ácido Peryódico de Schiff (PAS) a PH 1.0 y Azul Alciano a pH 2.5(12,13). La mucosa gástrica normal contiene mucinas neutras que se tiñen con PAS pero no con Azul Alciano. La presencia de sulfomucinas ácidas es identificada en la metaplasia intestinal, que es la sustitución de epitelio gástrico por epitelio de tipo intestinal(13). Las metaplasias intestinales se clasifican en Tipo I ó completa (presencia de enterocitos con borde absortivo y células de Paneth), Tipo II ó mixta (comparte características morfológicas con una menor proporción de enterocitos, pero que desde el punto de vista bioquímico es similar a la completa o tipo intestino delgado) y Tipo III ó incompleta (sólo presenta abundantes células caliciformes)(6). Actualmente no se encuentra con un porcentaje de desarrollar displasia y/o carcinoma gástrico en pacientes con metaplasia intestinal. La gastritis crónica asociada ó no a Helicobacter Pylori ha sido relacionada a úlcera péptica, gastritis atrófica y metaplasia intestinal incompleta, estas dos últimas íntimamente vinculadas con el desarrollo de carcinoma y linfoma gástrico(3-10). Se informa en algunos estudios que la gastritis crónica puede coexistir con inflamación aguda(9,1). Hay estudios recientes que mencionan algunos factores de riesgo asociados con la presencia de metaplasia intestinal: edad, sexo masculino, infección por Helicobacter pylori, alcohol y hermanos con cáncer de estómago (12). Algunos autores han considerado la posibilidad de que la presencia de sulfomucinas ácidas también se encuentren asociadas con la presencia de Helicobacter Pylori sin vinculación con cambios metaplásicos, o sea una alteración transitoria(13-15). La OMS ha reconocido una relación causa-efecto entre la infección por Helicobacter Pylori y el cáncer gástrico, de modo que la magnitud de la presencia de éste microorganismo aumenta la incidencia de cáncer hasta cuatro veces, sin embargo en el 2009 se realizó un estudio en Corea donde se identificó metaplasia intestinal también en individuos con ausencia de Helicobacter Pylori(15). La tinción con Hematoxilina y Eosina se ha utilizado como estándar de oro para identificar metaplasia intestinal, sin embargo sólo se ha demostrado utilidad en estadios avanzados, reportándose una eficacia de 10% para detectar metaplasia intestinal en estadios tempranos(14,15).1 DEFINICION DEL PROBLEMA ¿Cuál es la eficacia de la tinción con Azul Alciano vs Hematoxilina y Eosina para identificar sulfomucinas como cambios metaplásicos intestinales en muestras histológicas de pacientes con gastritis crónica asociada con y sin infección por Helicobacter Pylori? 2 JUSTIFICACIÓN El Cáncer Gástrico representa una causa importante de mortalidad en la ciudad de México entre los diferentes tipos de carcinomas(14). La detección de alteraciones celulares representa una muy buena alternativa para detectar displasias tempranas precursoras de cáncer gástrico. Tradicionalmente se ha utilizado la tinción Hematoxilina y Eosina para evaluar biopsias de pacientes con gastritis crónica asociada a la presencia de Helicobacter Pylori, mostrando buena eficacia para determinar cambios metaplásicos en estadios avanzados, pero muy baja en estadios tempranos(8). Diferentes estudios han informado una asociación importante entre la presencia de sulfomucinas ácidas con cambios metaplásicos tempranos en pacientes con gastritis crónica y Helicobacter Pylori que posteriormente desarrollaron carcinoma gástrico(13-15). La Tinción con Azul Alciano ha mostrado una eficacia hasta del 30% para detectar metaplasias intestinales tempranas en biopsias de pacientes con gastritis crónica(8). Considerando lo anterior, existe la posibilidad de que la tinción con Azul Alciano mejore la detección temprana de cambios metaplásicos de pacientes con gastritis crónica con y sin infección de Helicobacter Pylori, convirtiéndose en una herramienta útil para el seguimiento de los pacientes. 3 HIPÓTESIS La tinción con Azul Alciano tiene una eficacia ≥ al 20% que la tinción de Hematoxilina y Eosina para identificar metaplasia gástrica incipiente en cortes histológicos de pacientes con gastritis crónica, con y sin infección por Helicobacter Pylori. 4 OBJETIVOS GENERAL Determinar la eficacia de la tinción Azul Alciano comparada con Hematoxilina y Eosina para identificar metaplasia gástrica incipiente en cortes histológicos de pacientes con gastritis crónica, con y sin infección por Helicobacter Pylori. ESPECIFICOS 1. Identificar la sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo de la tinción Azul Alciano para identificar metaplasia gástrica en cortes histológicos de pacientes con gastritis crónica. 2. Identificar la asociación de la infección por Helicobacter Pylori con la presencia de metaplasia intestinal en pacientes con gastritis crónica. SECUNDARIOS 1. Identificar hiperplasia foveolar, tipo de gastritis, grado de inflamación, severidad y grado de actividad de la infección por Helicobacter pylori en cortes histológicos de pacientes con gastritis crónicas. 5 MATERIAL Y MÉTODOS Tipo de estudio: Es un estudio transversal observacional retro y prolectivo. Tamaño: Smith R (8) informa una eficacia de la tinción Azul Alciano para identificar sulfomucinas ácidas en pacientes con metaplasia intestinal temprana del 30% y Kang K (15) una eficacia con tinción Hematoxilina y Eosina del 10%. Utilizamos la fórmula para diferencia de proporciones, con un poder de 0.95 y un error tipo I de 0.05. P1= Eficacia de AA para identificar metaplasia intestinal incipiente (30%). P2= Eficacia de HE para identificar metaplasia intestinal incipiente (10%). n = P1 (100-P1) + P2 (100-P2) / (P2-P1)2 x ∫ αβ Sustituyendo n = 30(100-30) + 10 (100-10)/ (10-30)2 x 10 n = 98 Considerando que en el servicio de Patología del CMN 20 de Noviembre contamos con 950 biopsias gástricas, decidimos redondear a 100 laminillas teñidas con Azul Alciano y 100 con Hematoxilina y Eosina. Completando un total de 200 laminillas Muestra: Seleccionamos 200 laminillas de cortes histológicos realizados de enero del 2007 a diciembre del 2008 del servicio de Anatomía Patológica de pacientes con diagnóstico gastritis crónica de cualquier edad. Todas fueron teñidas con Giemsa para determinar la presencia de Helicobacter Pylori. Las laminillas seleccionadas se dividieron mediante aleatorización simple 1:1 para ser asignadas a uno de los siguientes grupos: 1) Tejidos teñidos con Hematoxilina Eosina (n = 100) y 2) Tejidos teñidos con tinción Azul Alciano (n = 100). Todas las laminillas fueron evaluadas por 2 patólogos expertos en microscópio LEICA DM 1000 de 5 objetivos, previa determinación de variabilidad intra e interobservador. Tinción de Hematoxilina y Eosina: Se colocaron los tejidos en Hematoxilina de Harris por 5 minutos, se lavan con agua, se decoloran con alcohol ácido al 1%, se lavan nuevamente en agua después se viran en agua amoniacal al 1%, lavar en agua, contrastar con Eosina alcohólica al 1%, deshidratar en alcohol de menor a mayor concentración, alcohol-xilol, xilol y posteriormente cubrir en medio de montaje con resina. Tinción de Giemsa: Se colocaron los tejidos en colorante de Giemsa por 1 minuto, posteriormente se lava en agua corriente, se deshidrata en alcohol de menor a mayor concentración, alcohol-xilol, xilol y cubrir laminillas con resina. 6 Tinción Azul Alciano: Se colocaron los tejidos en ácido acético glacial al 2%, se esperó 3 minutos y se colocaron en la tinción de Azul Alciano (en vaso de Coplin de 250ml) después de 15 minutos, se enjuagaron con agua, se contrastaron con nuclear fast red, se deshidrataron y se montaron en resina para su valoración al microscopio. No existiendo protocolos para valorar la reacción de Azul Alciano, se basó en la intensidad celular en todo el tejido con lente de 40X y se gradificó de la siguiente manera: INTENSIDAD: Leve 1 Moderada 2 Intensa 3 Para el conteo foveolar y celular se tomó en cuenta todo el tejido y se clasificaron de la siguiente manera: Número de criptas afectadas < ó > a 50. Número de células afectadas < ó > a 50. Variables: Edad, sexo, infección por Helicobacter Pylori, presencia de metaplasia intestinal, tipo de gastritis, presencia de hiperplasia faveolar, grado de infección, grado de inflamación, grado de actividad, grado de reacción a la tinción de Azul Alciano, número de glándulas afectadas y número de células afectadas por la tinción de Azul Alciano. Análisis estadístico: Utilizamos el programa estadístico SPSS 16.0 para Windows. La información es mostrada en frecuencias absolutas y en forma proporcional. La eficacia de las tinciones se determino mediante sensibilidad, especificidad, valor predictivo positivo y negativo. La asociación entre variables se realizó con Odd ratio (OR) y correlación de Spearman. Consideramos significancia estadística con IC95 y p < 0.05. Criterios de inclusión: Biopsias gástricas fijadas en formol, viables, con datos de gastritiscrónica. Criterios de exclusión: 1. Biopsias gástricas con proceso técnico deficiente. 2. Biopsias con proceso histopatológico diferente y agregado a gastritis crónica. 3. Biopsias con gastritis crónica de origen biliar. 7 Criterios de eliminación: Biopsias incompletas o con discordancia diagnóstica de gastritis crónica entre los patólogos evaluadores. Análisis de datos: Recabados los datos y con los resultados de Histoquímica, se describen y analizan los siguientes puntos: 1.- Número de casos estudiados 2.- Eficacia de Azul Alciano vs Hematoxilina y Eosina en biopsias con metaplasia intestinal incipiente. 3.- Expresión (reacción) de la tinción Azul Alciano. 4.- Expresión por glándulas. 5.- Expresión por células. a) Tablas. b) Medidas de resumen estadístico. c) Gráficas de barra y tablas. Estadística inferencial: Cálculo de especificidad, sensibilidad, valor predictivo positivo y valor predictivo negativo. 8 RESULTADOS La tinción Giemsa de las 200 laminillas incluidas en el estudio mostró la presencia del Helicobacter pylori en 50 % (n = 100) de los casos, sin observarse diferencias significativas en la edad de los pacientes positivos y negativos a la infección (51±16 vs 57±10 respectivamente, p < 0.16), afectando más a los pacientes del sexo masculino en relación con el femenino a razón de 1.5:1. No se observaron diferencias significativas en la severidad de la infección del Helicobacter pylori, excepto la actividad de los infectados comparado con los no infectados. La presencia de Helicobacter pylori mostró una asociación muy importante y significativa con el desarrollo de gastritis de tipo folicular (rs = 0.72 p < 0.05), con riesgo de cursar con gastritis folicular en los pacientes infectados de 4.2 veces mayor comparado con los no infectados (IC95 1.94-9.3, p< 0.001). En contraste no se observó asociación ni un riesgo significativo de hiperplasia foveolar en los infectados (OR = 1.2 IC95 0.28-5.2 p < 0.80; rs = 0.30 p < 0.82). La comparación entre los 2 tipos de tinciones (HE y AA) mostró mayor eficacia del Azul Alciano en la detección de metaplasia intestinal incipiente en los pacientes con gastritis crónica, con y sin Helicobacter Pylori. La infección por Helicobacter pylori no mostró asociación con la presencia de metaplasia intestinal (rs = 0.14 p< 0.32), ni riesgo significativo de cursar con esta alteración celular (OR = 1.3 p < 0.37). 9 TABLAS Y GRÁFICOS Tabla 1.-Casos estudiados de acuerdo a grado de infección,inflamación y actividad Positivo % n Negativo % n P Grado de infección* Leve (+) Moderado (++) Severo (+++) 40 48 22 40 48 22 Grado de inflamación Leve Moderado Severo 9 87 4 9 87 4 15 68 17 15 68 17 0.53 0.18 0.19 Grado de actividad ** No activa Leve Moderado Severo 18 44 34 4 18 44 34 4 28 30 37 5 28 30 37 5 0.04 0.16 0.17 0.54 *Clasificación de Sydney para Helicobacter Pylori, el cual clasifica como Leve (+): escasos organismos cubriendo la superficie < 1/3, Moderada (++): colonización con continuos mantos de organismos sobre > 2/3 de la superficie y Severa (+++): colonización incontable. **Actividad según clasificación de Sydney: Infiltración de Polimorfonucleares a lámina propia, glándula ó epitelio de superficie: Leve: <1/3, Moderada: 2/3 y Severa: > 2/3. 10 Tabla 2. Metaplasia intestinal incompleta Helicobacter Pylori Helicobacter Pylori Positivo Negativo p Glándulas afectadas Metaplasia intestinal incipiente 15±2 10±3 0.14 Células afectadas Metaplasia intestinal incipiente 27±3 19±4 0.13 11 Tabla 3. Comparación de tinción Hematoxilina y Eosina vs Azul Alciano. Gráfica 1 (Tabla3) 12 Hematoxilina-Eosina Azul Alciano Diferencia Sensibilidad Especificidad Valor Predictivo Positivo Valor Predictivo Negativo 37 % 24 % 50 % 16 % 62 % 75 % 84 % 50 % 25 % 51 % 34 % 34 % Tabla 4. Pacientes expuestos y no expuestos al Helicobacter pylori con la presencia de metaplasia intestinal incompleta incipiente. Metaplasia Intestinal Positiva Negativa Total H. pylori positivo negativo 40 10 50 30 20 50 Total 70 30 100 Gráfica 2. (Tabla 4) 13 Gráfica 4. Metaplasia intestinal incompleta (intensidad de reacción) Azul Alciano Gráfica 5. Metaplasia intestinal incompleta (intensidad de reacción) Azul Alciano 14 FOTOGRAFÍAS MICROSCÓPICAS GRADOS DE REACCIÓN PARA METAPLASIA INTESTINAL INCOMPLETA TÉCNICA AZUL ALCIANO Helicobacter Pylori (+). 40X LEVE MODERADA 15 INTENSA GRADOS DE REACCIÓN PARA METAPLASIA INTESTINAL INCOMPLETA TÉCNICA AZUL ALCIANO Helicobacter Pylori (-). 40X LEVE16 MODERADA INTENSA 17 METAPLASIA INTESTINAL INCIPIENTE Azul Alciano vs Hematoxilina y Eosina H. Pylori (+). 40X Azul Alciano H y E Azul Alciano H y E 18 METAPLASIA INTESTINAL INCIPIENTE Azul Alciano vs Hematoxilina y Eosina H. Pylori (-). 40X Azul Alciano H y E MUCOSA CON DIAGNÓSTICO DE METAPLASIA INTESTINAL INCOMPLETA INCIPIENTE (MODERADA). TÉCNICA GIEMSA. 40X Helicobacter Pylori (+) Helicobacter Pylori (-) Se identifica cripta (-) a H. Pylori Se identifica cripta (-) a H. Pylori 19 DISCUSIÓN En esta investigación se estudiaron 200 casos con diagnóstico de gastritis crónica de dos tipos: Folicular y Superficial. Además se valoró metaplasia intestinal incipiente, grado de inflamación, actividad de la muestra, grado de hiperplasia foveolar y presencia o no de Helicobacter Pylori. Cabe mencionar que estas biopsias fueron tomadas en topografías diversas. La gastritis crónica asociada a Helicobacter Pylori(1,2), ha sido relacionada a úlcera péptica, gastritis atrófica y metaplasia intestinal, estas dos últimas vinculadas con el desarrollo de carcinoma y linfoma gástrico(3-10). La presencia de sulfomucinas ácidas es identificada en la metaplasia intestinal(13). La importancia de este estudio fue valorar la Técnica de Azul Alciano en gastritis crónica con y sin Helicobacter Pylori como estándar de oro para metaplasia intestinal incipiente, ya que los estudios revelan que la metaplasia intestinal puede ser precursora de carcinoma gástrico. En este estudio se mostró una especificidad relevante del 51% de Azul Alciano vs Hematoxilina y Eosina para valorar la presencia de metaplasia intestinal incipiente, además que se gradificó la reacción celular de Azul Alciano en 3 grupos: 1.-Leve 2.-Moderada 3.-Intensa 20 Es particularmente importante mencionar que el grado de reacción ante la tinción de Azul Alciano fue observada con una ligera intensidad mayor en las biopsias con Helicobacter Pylori (+) que las Helicobacter Pylory (-). Algunos autores han considerado la posibilidad de que la presencia de sulfomucinas ácidas también se encuentren asociadas con la presencia de Helicobacter Pylori sin vinculación con cambios metaplásicos, o sea una alteración transitoria(13-15). En el 2009 se realizó un estudio en Korea en el cual se identificó metaplasia intestinal también en individuos con ausencia de Helicobacter Pylori (15). La tinción con Hematoxilina Eosina (HE) se ha utilizado como estándar de oro para identificar metaplasia intestinal, sin embargo sólo se ha demostrado utilidad en estadios avanzados, reportándose una eficacia de 10% para detectar metaplasia intestinal en estadios tempranos (14,15) 21 CONCLUSIÓN La eficacia de la tinción con Azul Alciano vs Hematoxilina y Eosina para identificar sulfomucinas en metaplasia intestinal incompleta incipiente en muestras histológicas de pacientes con gastritis crónica asociadas ó no con infección por Helicobacter Pylori es la tinción de elección para dicho diagnóstico. La sensibilidad, especificidad, VPP y VPN para las dos tinciones fueron las siguientes: Hematoxilina-Eosina Azul Alciano Diferencia Sensibilidad Especificidad Valor Predictivo Positivo Valor Predictivo Negativo 37 % 24 % 50 % 16 % 62 % 75 % 84 % 50 % 25 % 51 % 34 % 34 % La diferencial más importante fue la especificidad de la prueba de Azul Alciano con un 51%, por lo tanto proponemos un triple marcador histoquímico para todas las biopsias gástricas que lleguen al servicio de Anatomía Patológica, las cuales consistirían en: 1.- Hematoxilina y Eosina: Para diferenciar el tipo de gastritis. 2.- Giemsa: Valorar la presencia de Helicobacter Pylori. 3.- Azul Alciano: Para identificar la presencia de sulfomucinas en gastritis como precursoras de metaplasia intestinal y factor de riesgo de carcinoma gástrico. La edad, sexo y presencia o no de Helicobacter Pylori no tuvieron relevancia significativa como factor de riesgo. 22 BIBLIOGRAFÍA 1. 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