Prevalencia-de-trastornos-psiquiatricos-en-pacientes-adultos-con-epilepsia-focal-y-generalizada-de-origen-desconocido

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
DELEGACION SUR DEL DISTRITO FEDERAL
UMAE CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES
“DR. BERNARDO SEPULVEDA GUTIERREZ”
PARA OBTENER EL TITULO EN LA
P R E S E N T A
ASESORES
CD. DE MÉXICO, D.F. FEBRERO, 2016
 
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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL
DELEGACION SUR DEL DISTRITO FEDERAL
UMAE CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES
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TITULO:
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Asesores Teóricos:
DRA. IRMA CORLAY NORIEGA 1
DRA. ALEJANDRA CALDERÓN VALLEJO 2
Asesor de Tesis:
DR. DAVIS COOPER BRIBIESCA
Asesor Metodológico:
DR. FELIPE MARTÍN VÁZQUEZ ESTUPIÑÁN
MÉXICO, D.F AGOSTO 2015
3
AUTORIZACION DE TESIS
COMfTt 3&1 
NUMERO OE REQSTRO: 
R.2Ql5<3601-20 
DRA.IRMA SAUYEN CORtAY "'RIEGA 
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IMSS 
5
A mis padres por darme la vida, por cuidar de mi salud, mi integridad, y sobre todo por brindarme su
apoyo incondicional en cada paso de mi vida.
A mi esposa y mí recién llegado al mundo Sebastián, por hacer cada minuto de mi vida, el más bello
y feliz momento a su lado.
A mi tía Carmen, por brindarme esos espacios recreativos, y hacerme de mi vida, algo más fácil.
A mi hermano, por compartir momentos inolvidables de nuestra infancia, adolescencia y de nuestra
actual juventud.
A la vida, por darme tan bella oportunidad de estar vivo, de disfrutar cada segundo de ella, y de
permitirme levantarme en los momentos más difíciles.
A mis maestros, Dr. Felipe Vázquez, Dra. Irma Corlay, Dra. Patricia Morales, Dr. Alejandro Córdoba,
Dr. Omar Campos, Dra. Judith Ríos, Dra. Liliana Toledo, Dr. Diego Martínez, Dr. Davis Cooper; por
enseñarme tanta pasión por esta ciencia llamada Psiquiatría.
A mis compañeros de generación, Carlos, Agustín, Ilia, Carolina, por aceptarme y ser parte de su
historia en ésta etapa de formación profesional, a la cual estamos llegando a su meta final.
A mis “R” mayores, Víctor, Laura, Mari Carmen y María Luisa, por su paciencia para enseñarme, por
su tolerancia a mi dispersión y sobre todo, por su amistad.
A mis “R” pequeños, Ariadna, Obed, Perla, Alejandro, Perla, Emmanuel y Rosalba, por su paciencia,
por aguantarme en sus guardias, y por haberme permitido dormir profundamente en algunas de ellas.
Al servicio de Neurología, por apoyarme a realizar este proyecto y brindarme todas las facilidades.
A mis pacientes, por abrir un pequeño espacio en su agenda tan cargada, y su paciencia empleada
para contestar todas mis confusas preguntas.
6
A mi madre y mi padre.
A mi hermano Carlos.
A mi esposa Erandy y mi hijo Sebastián.
A mi abuelo Carlos Vivanco, por sus grandes enseñanzas y por sus bellos poemas que con tanta
pasión dedicaba.
A mi tío Daniel Vivanco, que se nos adelantó en el camino, y que sabe que siempre lo hemos
llevado en nuestros corazones.
7
1. RESUMEN.........................................................................................................................
2. INTRODUCCIÓN...............................................................................................................
3. MARCO TEORICO.............................................................................................................
4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA................................................................................
5. JUSTIFICACIÓN................................................................................................................
6. OBJETIVOS.......................................................................................................................
7. HIPOTESIS........................................................................................................................
8. MATERIAL Y MÉTODOS...................................................................................................
9. ASPECTOS ÉTICOS.........................................................................................................
10. RECURSOS, FINANCIAMIENTO Y FACTIBILIDAD.......................................................
11. ANALISIS ESTADISTICO................................................................................................
12. RESULTADOS.................................................................................................................
13. DISCUSIÓN Y LIMITACIONES........................................................................................
14. CONCLUSIONES.............................................................................................................
15. TABLAS Y GRAFICAS.....................................................................................................
16. REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS.................................................................................
17. ANEXOS..........................................................................................................................
8
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8
1. RESUMEN
Antecedentes: La epilepsia es un trastorno neurológico crónico que afecta a hombres y mujeres de
todos los grupos de edades, y diversos estudios han reportado que existe una mayor prevalencia de
trastornos psiquiátricos en comparación con otras enfermedades crónicas o en grupos controles
sanos. La prevalencia de comorbilidad psiquiátrica en pacientes con epilepsia, tanto en niños como
adultos, oscila entre el 20 y 50% respectivamente. Hemos investigado la prevalencia de los
trastornos psiquiátricos en pacientes con epilepsia focal y generalizada de origen desconocido en el
hospital de especialidades de CMN siglo XXI del IMSS, así como el efecto de confusión de los
factores sociodemográficos y características de la epilepsia que condicionan esta comorbilidad.
Objetivo: conocer la prevalencia de trastornos psiquiatricos en pacientes adultos con epilepsia focal
y generalizada de origen desconocido, incluyendo sus subtipos, asi como estbalecer la diferencia
en la prevalencia entre cada grupo de epilepsias. Por otra parte se investigaran las caracteristicas
siciodemograficas y las caracteristicas de las epilpeisas para evitar un posible factor de confusion.
Material y métodos: Se realizo un estudio transversal ambispectivo enpacientes entre 18 y 60 años
de edad con diagnóstico de epilepsia focal y generalizada de origen desconocido, que acuden a
control de la consulta externa de neurologia del hospital de especialidades de CMN siglo XXI del
IMSS. Se incluyó en el estudio los subtipos de cada epilepsia. Se realizo una entrevista clínica
estructurada para conocer todas la variables independientes, y posteriormente se aplicó la
Evaluacion Cognitiva Montreal (MOCA) como herramienta de escrutinio para descartar pacientes
con deterioro cognitivo severo (< 14 puntos). Se continúo con la aplicación de la Mini Entrevista
Neuropsiquiátrica Internacional (MINI 5.0.0), y de esta manera, se conoció la prevalencia de los
trastornos psiquiatricos en nuestra población.
Resultados: Se estudió un total de 42 pacientes entre 18 y 60 años de edad, de los cuales 69%
fueron femeninos y 31% masculinos. 36 pacientes (85.7%) presentaron al menos un trastorno
psiquiátrico. El trastorno depresivo mayor fue la patología psiquiátrica de mayor prevalencia con un
61.9%, seguidos por el trastorno depresivo recidivante 45.2%, la distimia 38% y el trastorno de
ansiedad generalizado 35.7%. El riesgo de suicidio alto se observó en 26.2% de nuestra población.
Los trastornos de personalidad se observaron en 59.5% de toda la muestra, siendo el trastorno
dependiente de la personalidad el más frecuente, 33.3%, seguido por el trastorno de inestabilidad
emocional de la personalidad 16.7%. No hubo diferencias estadísticamente significativas en cuanto
a la diferencia en la prevalencia de los trastornos psiquiátricos entre los grupos de epilepsia focal y
generalizada de origen desconocido. En su mayoría, 73.8% de la muestra, tenían escolaridad menor
a 12 años, a su vez, 57.1% cohabitaban una vivienda con familiares.
9
Conclusiones: los pacientes con epilepsia focal y generalizada de origen desconocido, tienen una
prevalencia muy elevada de trastornos psiquiátricos, siendo los trastornos afectivos y los trastornos
de ansiedad los de mayor prevalencia. Los trastornos de personalidad se observan con mucha
frecuencia, siendo el trastorno dependiente de la personalidad y el trastorno de inestabilidad
emocional de la personalidad los más frecuentes. El riesgo de suicidio leve y alto es común en los
pacientes con epilepsia. La epilepsia focal se localizó con mayor frecuencia en el lóbulo temporal, y
las crisis discognitivas son el mayor exponente de este tipo de epilepsia. La epilepsia generalizada
más observada fue la crisis tónico clónica. La mayoría de los pacientes inician con la epilepsia antes
de los 30 años. El tratamiento psicofarmacológico es poco común en pacientes con epilepsia, lo cual
nos sugiere la gran prevalencia de trastornos psiquiátricos infradiagnosticados. La escolaridad menor
a 12 años de estudio, y la vivienda cohabitada con otros familiares, son características
sociodemográficas comunes en éstos pacientes.
10
1. DATOS DEL ALUMNO
Apellido Paterno:
Apellido Materno:
Nombre:
Teléfono:
Universidad
Facultad:
Carrera:
No. De Cuenta:
Peña
Vivanco
Iván de Jesús
55 85 32 64 60
Universidad Nacional Autónoma de México
Facultad de Medicina
Curso de Especialización en Psiquiatría
512232115
2. DATOS DE LOS ASESORES
Apellido Paterno:
Apellido Materno:
Nombre:
Vázquez
Estupiñán
Martín Felipe
Corlay
Noriega
Irma Sauyen
Cooper
Bribiesca
Davis
Calderón
Vallejo
Alejandra
3. DATOS DE LA TESIS
Título:
No. De paginas
Año:
Número de registro:
“PREVALENCIA DE TRASTORNOS
PSIQUIÁTRICOS EN PACIENTES
ADULTOS CON EPILEPSIA FOCAL Y
GENERALIZADA
DE ORIGEN DESCONOCIDO”
……
2015
R-2015-3601-20
11
2. INTRODUCCIÓN
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más comunes en el mundo, y la estimación a
nivel mundial es de 50 millones de personas afectadas en todo el mundo, según la OMS. La
prevalencia e incidencia a nivel mundial de que ocurra epilepsia en un paciente sano es de 5.8 por
1,000 habitantes, mientras que en países en desarrollo es de 10.3 por 1,000 habitantes en zonas
urbanas y 15.4 por 1,000 habitantes en zonas rurales respectivamente. La prevalencia de epilepsia
activa en países desarrollados es de 4.9 por 1,000 habitantes, mientras que países en desarrollo es
de 12.7 por 1,000 habitantes en zonas rurales y 5.9 por 1,000 habitantes en zonas urbanas. La
estimación global para la epilepsia a lo largo de la vida y la epilepsia activa es de 6.8 millones en
países desarrollados, mientras que en países en desarrollo es de 5.7 millones respectivamente [11].
El rango de prevalencia estimada para epilepsia a lo largo de la vida en población con estatus
económico alto, de 4.5 a 18.6 para población con estatus económico medio-alto, 2.5 a 32.1 en
población con estatus económico medio-bajo y 4.7 a 23.3 en población con bajo estatus económico
respectivamente. Para la población con epilepsia activa, la prevalencia es de 2.3 a 15.9 en población
económica alta, 3.7 a 13.3 en población económica media-superior, 2.4 a 22.8 en población
económica media-baja y 3.6 a 15.4 en población económica baja. El rango de prevalencia para la
epilepsia a lo largo de la vida y la epilepsia activa es casi similar para todos los grupos económicos
[12].
La incidencia de epilepsia es más alta en países de bajos y medianos ingresos que en los países de
altos ingresos. La incidencia por cada 1,000 personas por año es de 45.0 en países de economía
alta y de 81.7 para el resto del mundo [13]. La incidencia de la epilepsia por 100.000 habitantes varía
desde 24 hasta 83.3 en población con ingresos económicos altos, 35 a 162 en población con
ingresos medio-bajo y de 25 a 215 en población con ingresos bajos [14].
En América Latina y el Caribe, la prevalencia e incidencia de epilepsia a lo largo de la vida y epilepsia
activa, según un estudio realizado en el 2005, investigo 32 estudios de prevalencia y 3 de incidencia
de países como Colombia, Ecuador, México, Brasil, Chile, Guatemala, Panamá, Cuba, Perú y
Uruguay. El estudio encontró que la prevalencia media de epilepsia a lo largo de la vida es de 17.8
(rango 6 a 44.3) por 1,000 habitantes. La prevalencia media para la epilepsia activa es de 12.4 (rango
5.1 a 57) por 1,000 habitantes. La tasa de incidencia vario desde 77.7 a 190 por 1,000 habitantes
[15].
Existen escasos estudios de prevalencia de los trastornos psiquiátricos en población con epilepsia.
Sin embargo los pocos estudios que existen al momento, reportan una prevalencia global tanto para
adultos, como para niños del 20 al 50%. La gran variabilidad de los resultados obtenidos se ha
atribuido a diferencias en la metodología aplicada y en las poblaciones estudiadas [20].
12
La prevalencia de los trastornos psiquiátricos en las personas con epilepsia son los siguientes:
trastorno depresivo mayor a lo largo de la vida 17.4%, trastornos del estado de ánimo actual
14.1%, trastornos del estado de ánimo lo largo de la vida 24.4%, trastorno de ansiedad actual
12.8%, trastorno de ansiedad a lo largo de la vida 22.8%, trastornos del estado de ánimo y ansiedad
actual 19.9, distimia a lo largo de la vida 34.2%, trastorno de pánico con agorafobia actual 5.6% y
trastorno de pánico con agorafobia a lo largo de la vida 6.6%. La prevalencia de cualquier trastorno
mental a 12 meses (actual) es de 23.5% y, a lo largo de la vida (> 12 meses) es de 35.5%
13
3. MARCO TEORICO
3.1 Antecedentes Históricos
A lo largo de la historia, los trastornos neurológicos y psiquiátricos, por sus características clínicas
aterradoras y dramáticas, han sido de interés desde épocas muy remotas. Por lo que no es de
extrañarse que nuestros antepasados adjudicaran estos fenómenos a causas sobrenaturales, como
posesiones diabólicas o espíritus malignos que invadían un cuerpo.
Durante el Imperio Babilónico (1894-1595 a. de C.), se hicieron las primeras descripciones de los
trastornos neuropsiquiátricos. . Los Babilónicos llamaron a la epilepsia con el nombre de miqtu.
Describieron de manera detallada lostipos más comunes de epilepsia, e incluso los tipos raros, como
las crisis gelásticas. También describieron síntomas prodrómicos de la epilepsia, como las auras,
fenómenos postictales y trastornos emocionales interictales. [4].
En la Antigua Grecia (1200-146 a. C.), personajes destacados en la medicina como Hipócrates de
Cos (480-323 a. de C.), reconoció signos prodrómicos de la epilepsia, a los que denomino “auras”.
Así mismo, se refirió a la depresión como melancolía, aludiendo lo siguiente: “los melancólicos
normalmente se convertirán en epilépticos y los epilépticos en melancólicos” [5].
En el Imperio Romano (27 a.C. - 476 d.C.), sobresale el médico Aretaeus de Capadocia (100-200 d.
de C.), quien describe a las alucinaciones como síntomas premonitorios de la epilepsia. Señaló que
los olores fétidos, los círculos luminosos de diversos colores, los ruidos de oídos y sensaciones de
temblores en manos y pies, pueden ocurrir antes de la crisis [5].
No fue hasta la Revolución Industrial (1760-1840 d. C.), época de oro para la escuela médica
francesa e inglesa donde se hacen los mayores aportes clínicos y descripciones más detalladas de
la epilepsia y sus manifestaciones psiquiátricas. Por la escuela francesa destaca el psiquiatra
Bénédict Augustin Morel (1809-1879), señaló que la irritabilidad y la ira son las principales
características de la personalidad epiléptica, y se presenta en dos formas: antes o después del
ataque epiléptico o de manera independiente. Jules Falret (1824-1902), psiquiatra francés, dividió
los trastornos mentales que se encuentran en los epilépticos en tres categorías: los síntomas
premonitorios, los síntomas de la personalidad epiléptica y la locura epiléptica. La locura epiléptica
la subdividió en petit mal y gran mal intelectual. Por la escuela británica destaca James Cowles
Prichard (1786-1848), médico y etnólogo quien describe un estado de delirium epiléptico cuando el
paciente revive del coma epiléptico. También describe síntomas típicos de la manía en la epilepsia.
Fue el primero en establecer el término "epilepsia parcial" en la literatura, dedicando al tema un
capítulo entero en su tratado llamado: “De convulsión local o epilepsia parcial” [5].
14
En la era moderna, comprendido entre los finales del siglo XIX y el siglo XX, John Hughlings Jackson
(1835-1911), neurólogo inglés, llamado el padre de epileptología moderna, describió los síntomas
preictales e interictales como: “las escenas viejas vuelven”, “caí en un lugar extraño”, “un estado de
ensueño” y “un panorama de algo familiar y sin embargo extraño”. Lo que actualmente se conoce
como fenómenos psíquicos de la epilepsia [5].
Henri Gastaut (1915 -1995), neurólogo francés, describe por primera vez una epilepsia psicomotora.
Estableció la correlación clínico-electroencefalográfica y patogénesis de la epilepsia del lóbulo
temporal. Señalo que las principales causas de epilepsia temporal eran las contusiones cerebrales
en el 50% de los casos, la encefalitis como en el 20-25% de los casos, y la lesión obstétrica en el
5% de los casos. Finalmente propuso una clasificación patogénica clínico electroencefalográfica de
la epilepsia psicomotora (epilepsia del lóbulo temporal), basada en el origen anatómico. Reconoció
tres tipos: epilepsia psicomotora hipocampal y parahipocampal (común); la epilepsia psicomotora
diencefálica (de frecuencia intermedia); y la epilepsia temporal neocortical o epilepsia temporal
verdadera (poco frecuente) [6].
15
3.2 Definición y Conceptos
Desde el punto de vista etimológico, la palabra epilepsia deriva del latín epilepsĭa, y este del verbo
griego epilambanein (ἐπιληψία), apoderarse de o aprovecharse de.
La OMS define a la epilepsia como una enfermedad cerebral crónica que se caracteriza por
convulsiones recurrentes que pueden afectar a una parte del cuerpo o a su totalidad, y que puede
acompañarse o no, por pérdida de la consciencia y del control de esfínteres [7].
3.2.1 Definición Conceptual De Convulsión y Epilepsia:
Una convulsión epiléptica es la aparición transitoria de signos y/o síntomas debidos a actividad
neuronal excesiva o hipersincrónica en el cerebro.
La epilepsia es un trastorno cerebral caracterizado por la predisposición permanente a generar
convulsiones epilépticas y por las consecuencias neurobiológicas, cognitivas, psicológicas y sociales
de este trastorno. La definición de epilepsia exige que ocurra por lo menos una convulsión epiléptica
[8].
3.2.2 Definición operativa (práctica) de la epilepsia:
La epilepsia es una enfermedad cerebral definida por cualquiera de los siguientes trastornos:
1. Por lo menos dos convulsiones no provocadas producidas con más de 24 horas de intervalo entre
cada una.
2. Una convulsión no provocada y la probabilidad de otras convulsiones similar al riesgo general de
recidiva (por lo menos el 60%) tras dos convulsiones no provocadas, producidas durante los 10 años
siguientes.
3. Diagnóstico de un síndrome epiléptico.
Se considera que la epilepsia se resolvió en las personas que tenían un síndrome epiléptico
dependiente de la edad, pero ya pasaron esa edad o aquéllas que no sufrieron convulsiones durante
los últimos 10 años, sin tomar medicamentos anticonvulsivos durante los últimos 5 años [9]
Crisis Epiléptica Generalizada
Se originan en algún punto de redes de descarga rápida bilateral. Tales redes incluyen estructuras
corticales y subcorticales, pero no necesariamente incluyen la totalidad del córtex. Aunque en crisis
aisladas el comienzo puede aparecer focalizado, la localización y lateralización no son consistentes
de una crisis a otra. Las crisis generalizadas pueden ser asimétricas [10].
Crisis Epilépticas Focales
Tienen su origen en redes limitadas a un hemisferio. La localización puede ser más o menos amplia.
16
Las crisis focales pueden iniciarse en estructuras subcorticales. Para cada tipo de crisis, el comienzo
ictal es consistente entre una crisis y otra, con patrones preferenciales de propagación que pueden
afectar al hemisferio contralateral [10].
Síndrome Epiléptico
Éste término queda obsoleto debido a que toda epilepsia es clasificable según el cuadro clínico,
electroencefalográfico, etiológico, o por el tipo de crisis, según la Comisión de Clasificación y
Terminología de la ILAE 2005-2009 [10].
Síndrome Electroclínico
Es un complejo de características clínicas, signos y síntomas que juntos definen un trastorno clínico
diferenciado y reconocible. Son trastornos diferenciados que se identifican por la edad de inicio,
características específicas de EEG, tipos de crisis y otras características que, cuando se consideran
juntas, permiten un diagnóstico específico [10].
17
3.3 Clasificación de las Crisis Epilépticas
La primera clasificación de las epilepsias se publicó en 1960 y se actualizó oficialmente por última
vez en 1981 para las crisis (Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra
la epilepsia ILAE, 1981), y en 1989 para las epilepsias (Comisión de Clasificación y Terminología de
la Liga Internacional contra la Epilepsia, 1989) [10].
La Comisión de Clasificación y Terminología de la Liga Internacional contra la Epilepsia (ILAE) ha
revisado conceptos, terminología y enfoques para clasificar crisis y formas de epilepsia. Las crisis se
han redefinido como generalizadas o focales dependiendo de si ocurren y afectan rápidamente a
redes distribuidas bilateralmente (crisis generalizadas) o en redes limitadas a un hemisferio, bien
localizadas o más ampliamente distribuidas (focales) [10].
En el 2010, se publicó la más reciente clasificación propuesta por la Comisión de Clasificación y
Terminología de la ILAE durante el periodo de 2005-2009, basada en los principales hallazgos y
recomendaciones por el grupo de investigación de ésta comisión [10].
Crisis Epilépticas
Crisis Generalizadas Crisis Focales Desconocidas
Tónico - Clónicas
Ausencias
Clónicas
Tónicas
Atónicas
Típicas
Atípicas
Ausencias con característicasespeciales:
- Ausencias mioclónicas
- Mioclonias palpebrales
Mioclónicas
- Mioclónicas
- Mioclono-atónicas
- Mioclono-tónicas
Caracterizadas de acuerdo a
una o más características:
- Aura
- Motoras
- Autonómicas
- Nivel de conciencia: alterado
(discognitivas) o preservado
Crisis Convulsivas Bilaterales
- Espasmos epilépticos
- Otras
Puede evolucionar a
18
Síndromes electroclínicos y otras epilepsias agrupadas por especificidad del diagnóstico:
Síndromes
Electroclínicos
Periodo neonatal:
- Crisis neonatales benignas^
- Epilepsia familiar neonatal benigna
- Síndrome de Ohtahara
- Encefalopatía mioclónica temprana
Lactancia:
- Crisis febriles^, Crisis febriles plus
- Epilepsia benigna de la infancia (de la lactancia)
- Epilepsia familiar benigna de la infancia
- Síndrome de West
- Síndrome de Dravet
- Epilepsia mioclónica de la infancia (de la lactancia)
- Encefalopatía mioclónica en trastornos no progresivos
- Epilepsia de la infancia (de la lactancia) con crisis focales migratorias
Infancia:
- Crisis febriles^, Crisis febriles plus
- Epilepsia occipital de la infancia de inicio temprano (síndrome de Panayiotopoulos)
- Epilepsia con crisis mioclono-atónicas
- Epilepsia ausencia infantil
- Epilepsia benigna con puntas centrotemporales
- Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante
- Epilepsia occipital de la infancia de inicio tardío tipo Gastaut)
- Epilepsia con ausencias mioclónicas
- Síndrome de Lennox-Gastaut
- Encefalopatía epiléptica con punta onda continúa durante el sueño
- Síndrome de Landau-Kleffner
Adolescencia ‐ Edad Adulta:
- Epilepsia ausencia juvenil
- Epilepsia mioclónica juvenil
- Epilepsia con crisis generalizadas tónico-clónicas solamente
- Epilepsia autosómica dominante con características auditivas
- Otras epilepsias familiares del lóbulo temporal
Edad de Inicio Variable:
-Epilepsia familiar focal con focos variables (niño-adulto)
-Epilepsias mioclónicas progresivas
- Epilepsias reflejas
19
Cambios específicos realizados a la clasificación de las crisis epilépticas de 1981:
1. Las crisis neonatales ya no se consideran una entidad separada. Las crisis en neonatos se pueden
clasificar con el esquema propuesto.
2. Se ha simplificado y modificado la subclasificación previa de crisis de ausencia. Ahora se
reconocen las crisis de ausencia mioclónicas y las mioclonías palpebrales.
3. Se incluyeron los espasmos epilépticos, y se colocaron en el grupo de las crisis desconocidas.
4. Se implementó el termino de crisis focales en lugar de las crisis parciales, así como su
subclasificación en parciales simples y complejas. Las crisis focales con alteración de la conciencia
(discognitivas)
5. Se reconocen las crisis mioclono-atónicas (previamente denominadas mioclono astáticas) [10]
Constelaciones Especificas / Síndromes
quirúrgicos
- Epilepsia temporal mesial con esclerosis del hipocampo
- Síndrome de Rasmussen
- Crisis gelásticas con hamartoma hipotalámico
- Epilepsia con hemiconvulsión-hemiplejia
Epilepsias no Sindrómicas
Epilepsias atribuidas a causas estructurales -metabólicas y organizadas de
acuerdo a ellas:
- Malformaciones del desarrollo cortical (hemimegalencefalia, heterotopias)
- Síndromes neurocutáneos (complejo esclerosis tuberosa, Sturge-Weber)
- Tumor, infección, trauma, angioma, lesiones prenatales y perinatales, ACV
Epilepsias de causa desconocida
20
3.4 Epidemiología
La epilepsia es una de las enfermedades neurológicas más comunes en el mundo, y la estimación a
nivel mundial era de 50 millones de personas afectadas en todo el mundo, según la OMS.
3.4.1 Prevalencia e Incidencia Mundial de Epilepsia (a lo largo de la vida – activa):
La prevalencia de la epilepsia a lo largo de la vida en países desarrollados es de 5.8 por 1,000
habitantes, mientras que en países en desarrollo es de 10.3 por 1,000 habitantes en zonas urbanas
y 15.4 por 1,000 habitantes en zonas rurales respectivamente. La prevalencia de epilepsia activa en
países desarrollados es de 4.9 por 1,000 habitantes, mientras que países en desarrollos es de 12.7
por 1,000 habitantes en zonas rurales y 5.9 por 1,000 habitantes en zonas urbanas. La estimación
global para la epilepsia a lo largo de la vida y la epilepsia activa es de 6.8 millones en países
desarrollados, mientras que en países en desarrollo es de 5.7 millones respectivamente [11].
El rango de prevalencia estimada para epilepsia a lo largo de la vida por cada 1,000 habitantes es
de 3.2 a 30.1 en población económica alta, de 4.5 a 18.6 para población económica media-superior,
2.5 a 32.1 en población económica media-baja y 4.7 a 23.3 en población económica baja
respectivamente. Para la población con epilepsia activa, la prevalencia por cada 1,000 habitantes es
de 2.3 a 15.9 en población económica alta, 3.7 a 13.3 en población económica media-superior, 2.4
a 22.8 en población económica media-baja y 3.6 a 15.4 en población económica baja. El rango de
prevalencia para la epilepsia a lo largo de la vida y la epilepsia activa es casi similar para todos los
grupos económicos [12].
La incidencia de epilepsia es más alta en países de bajos y medianos ingresos que en los países de
altos ingresos. La incidencia por cada 1,000 personas por año es de 45.0 en países de economía
alta y de 81.7 para el resto del mundo [13].
La incidencia de la epilepsia por 100.000 habitantes varía desde 24 hasta 83.3 en población con
ingresos económicos altos, 35 a 162 en población con ingresos medio-bajo y de 25 a 215 en
población con ingresos bajos [14].
3.4.2 Prevalencia e Incidencia de Epilepsia en América Latina (a lo largo de la vida – activa):
Un estudio realizado en el 2005, investigo la prevalencia e incidencia de la epilepsia a lo largo de la
vida y para la epilepsia activa en América Latina y el Caribe. Se obtuvieron 32 estudios de prevalencia
y 3 de incidencia de países como Colombia, Ecuador, México, Brasil, Chile, Guatemala, Panamá,
Cuba, Perú y Uruguay. El estudio encontró que la prevalencia media de epilepsia a lo largo de la
vida es de 17.8 (rango 6 a 44.3) por 1,000 habitantes. La prevalencia media para la epilepsia activa
es de 12.4 (rango 5.1 a 57) por 1,000 habitantes. La tasa de incidencia vario desde 77.7 a 190 por
1,000 habitantes [15].
21
Tasa de prevalencia de epilepsia a lo largo de la vida en once países de América Latina:
2.4.3 Prevalencia de Epilepsia según el tipo de crisis y localización:
Un estudio observacional en pacientes ambulatorios epilépticos adultos (de 16 años de edad o más)
se llevó a cabo entre noviembre de 1990 y noviembre de 1997 en la Unidad de Epilepsia del Hospital
Salpêtrière de Paris. Se incluyeron 2,200 pacientes (49,8% hombres y 50,2% mujeres). La epilepsia
focal se observó en el 62% de todos los casos, la epilepsia generalizada en un 22%, y la epilepsia
indeterminada (focal o generalizada) en el 16% de los pacientes. La epilepsia focal más frecuente
fue la epilepsia del lóbulo temporal (66%), seguida de la epilepsia del lóbulo frontal (25%), epilepsia
del lóbulo occipital (3%), epilepsia multilobar (3%) y la epilepsia del lóbulo parietal (2%) [16].
22
3.4.4 Prevalencia de las Epilepsias según la clasificación ILAE 2010
Uno de los estudio más recientes realizado en el Hospital Universitario Vall d’Hebron, Barcelona,
España, llevó a cabo un estudio descriptivo transversal en pacientes mayores de 16 años
diagnosticados con epilepsia en el periodo entre enero de 2009 y mayo de 2011. Incluyeron en el
estudio tanto pacientes que acudían por primera vez como aquellos con diagnóstico previo de
epilepsia que acudían a una visita de seguimiento en dicho periodo. Se incluyeron en la muestra
1,557 pacientes, 73% presentaron una epilepsia focal, 20% epilepsia generalizada, 2.3% epilepsia
indeterminado y 5.3 fueron considerados como inclasificables [17].
Dentro de la epilepsias focales, las causas etiológicas más frecuentes fueron metabólico-
estructurales 56%, de causa desconocida 17.3% y de origen genético 0.1%. Para las epilepsias
generalizadas,la etiología metabólico-estructural fue de 1.6%, de causa desconocida 1.9% y de
origen genético 16% [17].
3.4.5 Prevalencia de Trastornos Psiquiátricos en la Epilepsia
Un estudio transversal realizado en población Canadiense, utilizo una encuesta de salud mediante
la aplicación de la Entrevista Diagnóstica Internacional Compuesta de la OMS. La muestra del
estudio incluyo a 36,984 sujetos mayores de 15 años. Se evaluó trastorno depresivo mayor, trastorno
de estado de ánimo, trastorno de ansiedad, trastorno bipolar, fobia social, agorafobia, trastorno de
pánico, dependencia de sustancias e ideación suicida, apoyados por los criterios del DSM-IV. Se
preguntó a los encuestados si tenían diagnóstico de epilepsia por un profesional de salud [18].
El análisis estadístico determino que la prevalencia de epilepsia fue del 0.6%. Así mismo, se
determinó la prevalencia de comorbilidades psiquiátricas en población con diagnóstico de epilepsia
y sin epilepsia, siendo estos, los siguientes datos:
Trastornos Psiquiátricos
Sin Epilepsia
(N = 36,727) (95% CI)
Epilepsia
(N = 253) (95% CI)
Trastorno Depresivo Mayor (durante la vida)
Trastornos del Estado de Animo (durante la vida)
Trastornos del Estado de Animo (12 meses)
Trastornos de Ansiedad (durante la vida)
Trastornos de Ansiedad (12 meses)
Trastorno del Animo/Ansiedad (12 meses)
Trastorno del Animo/Ansiedad/Distimia (durante la vida)
Trastorno de Pánico/Agorafobia (durante la vida)
Trastorno de Pánico/Agorafobia (12 meses)
Ideación Suicida (durante la vida)
Cualquier Trastorno de Salud Mental (12 meses)
Cualquier Trastorno de Salud Mental (durante la vida)
10.7 % (10.2–11.2)
13.2 % (12.7–13.7)
5.2 % (4.9–5.5)
11.2 % (10.8–11.7)
4.6 % (4.3–4.9)
8.0 % (7.6–8.5)
19.6 % (19.0–20.2)
3.6 % (3.3–3.9)
2.0 % (1.8–2.2)
13.3 % (12.8–13.8)
10.9 % (10.4–11.3)
20.7 % (19.5–20.7)
17.4 % (10.0–24.9)
24.4% (16.0–32.8)
14.1 % (7.0–21.1)
22.8 % (14.8–30.9)
12.8 % (6.0–19.7)
19.9 % (12.3–27.4)
34.2 % (25.0–43.3)
6.6 % (2.9–10.3)
5.6 % (1.9–9.2)
25.0 % (17.4–32.5)
23.5 % (15.8–31.2)
35.5 % (25.9–44.0)
Tellez-Zenteno JF et al., 2007
23
Un estudio hecho en Inglaterra, realizó una encuesta de morbilidad psiquiátrica en adultos en una
muestra de 7403 sujetos mayores de 16 años, en hogares privados de dicho país. Los pacientes
participantes debían contar con diagnostico medico de epilepsia u otras enfermedades crónicas
(migraña o dolores de cabeza frecuentes, asma y diabetes) como grupo de comparación. Se valoró
con diversas escalas episodios depresivos, fobia social, fobia específica, trastorno de pánico,
agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), trastorno obsesivo-compulsivo,
suicidabilidad, trastornos del espectro autista, trastornos psicóticos, trastornos de la alimentación,
trastorno por estrés postraumático, trastorno por déficit de atención e hiperactividad. Así mismo se
analizaron variables sociodemográficas y el número de comorbilidades para identificar posibles
factores de confusión [19].
El análisis estadístico identificó que la prevalencia estimada de epilepsia a lo largo de la vida es del
1.2%. Las personas con epilepsia tenían más probabilidades de ser divorciados o estar separados,
calificaciones educativas más bajas, vivir en vivienda rentada y ser económicamente inactivos en
comparación con las personas sin epilepsia. Las comorbilidades psiquiátricas más frecuentes en
personas con epilepsia fueron: Trastorno de ansiedad generalizada (12.5%), morbilidad psiquiátrica
no específica (12.2%) y los trastornos depresivos (9.6%). Así mismo, la fobia social, la agorafobia y
las evaluaciones de pensamientos y comportamientos suicidas tenían fuertes asociaciones con
epilepsia. Estas asociaciones fueron consistentemente más fuertes que los de las personas con
asma o diabetes, y similares a los de las personas que reportaron migraña o dolores de cabeza
crónicos. La epilepsia también está fuertemente asociada con trastornos del espectro autista y
posiblemente con trastornos de la alimentación [19].
Trastorno Mental
Epilepsia (n=94)
OR Ajustado(95% CI)
Asma (n=886)
OR Ajustado(95% CI)
Diabetes (n=406)
OR Ajustado(95% CI)
Migraña (n=936)
OR Ajustado(95% CI)
Algún trastorno depresivo o de ansiedad
Depresión y un trastorno de ansiedad
Depresión
Trastorno de ansiedad generalizada
Fobia social
Fobia específica
Trastorno de pánico
Agorafobia
Trastorno obsesivo compulsivo
Morbilidad Psiquiátrica No Especificada
Pensamientos suicidas a lo largo de la vida
Pensamientos suicidas el año pasado
Intentos suicidas a lo largo de la vida
Intentos suicidas el año pasado
Auto lesión deliberada
Trastornos del espectro autista
Trastorno psicótico
Trastorno de alimentación
Trastorno de estrés postraumático
Trastorno por déficit de atención
1.9 (1.2–3.2)
3.1 (1.5–6.3)
2.7 (1.4–5.4)
2.6 (1.5–4.7)
5.2 (2.1–13.1)
1.2 (0.3–4.5)
-
3.2 (1.2–8.7)
1.8 (0.8–4.4)
1.3 (0.6–2.6)
2.0 (1.2–3.2)
2.5 (1.3–4.8)
2.3 (1.1–4.6)
4.6 (1.6–13.6)
2.3 (1.2–4.5)
7.4 (1.8–30.6)
1.7 (0.2–15.8)
2.9 (1.1–7.7)
1.2 (0.5–2.9)
1.6 (0.9–3.0)
1.7 (1.3–1.9)
1.6 (1.1–2.3)
1.4 (1.0–2.0)
1.2 (0.9–1.6)
0.8 (0.4–1.6)
1.5 (0.8–2.9)
1.3 (0.7–2.4)
1.1 (0.6–2.2)
1.7 (0.9–3.2)
1.7 (1.3–2.1)
1.5 (1.2–1.8)
1.5 (1.1–2.1)
1.5 (1.1–2.1)
3.5 (1.6–7.7)
1.5 (1.1–2.0)
-
-
-
-
-
1.0 (0.7–1.3)
0.8 (0.5–1.4)
0.9 (0.5–1.5)
1.0 (0.6–1.7)
-
0.1 (0.0–1.0)
2.2 (1.0–5.0)
0.4 (0.1–1.3)
1.0 (0.4–2.6)
0.9 (0.6–1.3)
1.0 (0.7–1.4)
1.1 (0.7–1.8)
1.1 (0.6–1.9)
1.3 (0.3–6.8)
0.5 (0.2–1.1)
-
-
-
-
-
2.3 (1.9–2.8)
3.1 (2.1–4.7)
2.5 (1.7–3.8)
2.1 (1.6–2.9)
1.9 (1.0–3.5)
2.7 (1.5–5.0)
1.9 (1.0–3.4)
2.3 (1.3–3.9)
1.8 (1.0–3.2)
1.8 (1.4–2.2)
2.2 (1.8–2.6)
2.5 (1.8–3.5)
1.9 (1.3–2.6)
4.3 (1.8–10.1)
1.5 (1.0–2.2)
-
-
-
-
-
D. Rai et al. 2012
24
Un estudio reciente de casos y controles, realizado en la India, fue llevado a cabo en pacientes
mayores de 18 años que acudían a la consulta externa de neurología del Hospital de Victoria. Los
pacientes se encontraban tomando regularmente fármacos antiepilépticos al menos durante el mes
pasado. Se excluyeron a pacientes que fueron sometidos a neurocirugía de epilepsia y/o para
colocación de neuroestimulador vagal, y aquellos que no dieron el consentimiento informado. Para
las crisis convulsivas se utilizó la clasificación de la Liga Internacional Contra la Epilepsia de 1981
[20].
Se compararon 80 pacientes con epilepsia en control, 80 pacientes con asma bronquial en control y
80 controles sanos. A todos los grupos se les aplico la Mini Entrevista Neuropsiquiátrica
Internacional. Los resultados del estudio determinaron que las comorbilidades psiquiátricas eran más
comunes en los pacientes con epilepsia (32.5%), en comparación con el grupo de pacientes con
asma bronquial (17.5%) y el grupo control sano (7.5%). A mayor duración de las convulsiones,
aumento en la frecuencia de las convulsivas, reaparición de las convulsivas, polifarmacia
antiepiléptica y a los antecedentes familiares de convulsiones, mayor comorbilidad psiquiátrica [20].
Comorbilidad Psiquiátrica Pacientes con Epilepsia Pacientes con Asma Grupo Control Sanos
Trastorno Depresivo Mayor
Comorbilidad Secundaria
- Suicidabilidad
- Trastorno de Pánico
-Síndrome de Dependencia al Alcohol
21
09
01
01
12
-
-
-
03
-
-
-
Agorafobia
Síndrome de Dependencia al Alcohol
Trastorno de Ansiedad Generalizado
Trastornos Psicóticos
01
02
-
02
-
-
02
-
-
-
03
-
Prevalencia Global 26/80 (32.50%) 14/80 (17.5%) 6/80 (7.5%)
G. Amruth et al. 2014
25
3.5 Factores de Riesgo
Los principales factores de riesgo en pacientes con epilepsia para desarrollar trastornos
psiquiátricos, están asociados a las siguientes causas:
- Ingresos económicos bajos o estado socioeconómico bajo.
- Nivel educativo bajo.
- Inicio temprano de crisis convulsivas.
- Crisis epilépticas focales (estructuras frontales y temporales).
- Esclerosis mesial temporal.
- Duración de epilepsia igual o mayor a 5 años.
- Aumento en la frecuencia de las convulsiones.
- Mayor duración de las crisis convulsivas.
- Reapariciónde las convulsiones.
- Recurrencia de convulsiones en los últimos 6 meses.
- Polifarmacia antiepiléptica.
- Inadecuada adherencia terapéutica.
- Antecedentes familiares de convulsiones.
Dichos factores de riesgo, aumentan el número de comorbilidades psiquiátricas en pacientes con
epilepsia, y de manera inversa, estas comorbilidades se asocian a una adherencia terapéutica
irregular del tratamiento antiepiléptico [20].
26
3.6 Etiología
Según la ILAE 2010, la etiología de las epilepsias es explicada por causas de origen genético,
estructural-metabólico y de origen desconocido.
3.6.1 Etiología Genética:
A continuación se describirán las delecciones y mutaciones genéticas involucradas en los diferentes
tipos de epilepsias generalizadas y focales que forman parte de los síndromes electroclínicos con
causa genética conocida y organizados según la edad de inicio.
Síndrome Electroclínico Cromosoma-Locus Genes Tipo de Herencia
Epilepsia neonatal familiar benigna (BFNE) 20q13.3 - 8q24 KCNQ2 - KCNQ3 Autosómica Dominante
Síndrome de Ohtahara 9q34.11 - Xp21.3 STXBP1 - ARX Autosómica Dominante -
Autosómica Recesiva
Encefalopatía mioclónica temprana (EME) 11p15.5 SLC25A22 Autosómico Recesivo
Crisis Febriles Plus 2q24.3 - 19q13.1 –
2q23
SCN1A - SCN1B - SCN2A Autosómica Dominante
Epilepsia benigna del lactante 16 - 19 ATP1A2 - PRRT2 Autosómica Dominante
Epilepsia familiar benigna de la infancia (BFIE) 2q23 - 16p11.2 SCN2A - PRRT2 Autosómica Dominante
Síndrome de West Xp22.13 - Xp22.3 ARX, CDKL5 o STK9 Autosómica Recesiva
Síndrome de Dravet 2q24.3 - 2q23 SCN1A - SCN2A - GABRG2 Autosómica Dominante
Epilepsia de la infancia (del lactante) con crisis focales
migratorias
2q24.3 SCN1A Autosómica Dominante
Epilepsia con crisis mioclono atónicas (previamente
astáticas) o síndrome de Doose (MAE)
2q24.3 - 2q23 -
1p35.31
SCN1A - SCN2A -
SLC2A
Autosómica Dominante
Autosómica Recesiva
Epilepsia ausencia infantil (CAE) 1p34.2 SLC2A1 Autosómica Recesiva
Epilepsia benigna con puntas centrotemporales
(BECTS)
11p13
20q13.3
ELP4
KCNQ2
Autosómica Dominante
Epilepsia frontal nocturna autosómica dominante
(ADNFLE)
15q24 - 15q24 -
15q24
CHRNA 3 - CHRNA 5 -
CHRNB 4
Autosómica Dominante
Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS) 15q26 - 14q13 CHD2 - FOXG1 Autosómica Dominante
Síndrome de Landau-Kleffner (LKS) 16p13.2 GRIN2A Autosómica Dominante
Epilepsia ausencia juvenil (JAE) 2q22-q23 - 3q27.1 -
5q34
CACNB4 - CLCN2 -
GABRA1
Autosómica Recesiva
Autosómica Dominante
Epilepsia mioclónica juvenil (JME) o síndrome de Janz 5q34 - 6p12.3 - 6p21.3
- 2q22-q23
GABRA1 - EFHC1 - BRD2 -
CACNB4
Autosómica Dominante
Epilepsia autosómica dominante con características
auditivas (ADEAF)
10q24 LGI1 Autosómica Dominante
Epilepsia mioclónica progresiva (PME):
1. Enfermedad de Unverricht-Lundborg (ULD)
2. Enfermedad de Lafora
3. Epilepsia mioclónica con fibras rojo rotas (MERFF)
4. Ceroidolipofuscinosis neuronal (CLN):
a) Enfermedad de Haltia-Santavuori (CLN1)
b) Enfermedad de Jansky-Bielschowsky (CLN2)
c) Enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen (CLN3)
d) Enfermedad de Kufs (CLN4)
5. Sialidosis
21q22.3
6q24
ADN mitocondrial
1p32
11p15
16p11.2
1p32 - 11p15.5
6p21
EMP1
EPM2A
MTTK
PPT-1
TPP1
-
PPT-1 – CTSD
NEU1
Autosómica Recesiva
Autosómica Recesiva
Autosómica Recesiva
Autosómica Recesiva
Autosómica Recesiva
Autosómica Recesiva
Autosómica Recesiva -
Autosómica Dominante
Autosómica Recesiva
27
Síndromes Electroclínicos de Inicio Neonatal:
Epilepsia neonatal familiar benigna (BFNE)
Es un síndrome electroclínico autosómico dominante con una penetrancia del 85% vinculado a una
mutación en los genes KCNQ2 y KCNQ3, localizados en los cromosoma 20q13.3 y 8q24
respectivamente, los cuales codifican las subunidades de los canales de potasio dependientes de
voltaje. También denominadas crisis del tercer día; inician en los primeros 2-5 días de vida en
neonatos. Son crisis clónicas o tónicas breves, de 1–2 min, con frecuencia de 20-30/día, presentes
durante el sueño o al despertar. La resolución ocurre 1 a 6 meses después de la aparición, pero
tanto como el 14% de los recién nacidos desarrollan otros tipos de convulsiones posteriormente [21-
22-23].
Síndrome de Ohtahara o Encefalopatía Epiléptica Infantil Temprana
Presenta un patrón de herencia autosómico dominante y recesivo, según la mutación del gen. Se
relaciona con mutaciones de los genes STXBP1 (autosómico dominante) localizado en el
cromosoma 9q34.11 y ARX en el cromosoma Xp21.3 (autosómico recesivo). Debuta en los dos
primeros meses de vida, en su mayoría antes del décimo día de vida e incluso en la etapa
intrauterina. Las crisis corresponden a espasmos tónicos frecuentes, aislados o en salvas de hasta
10 segundos que ocurren tanto en sueño como en vigilia. En un tercio a la mitad de los casos se
asocian a crisis focales motoras o a mioclonías masivas. Pronto aparece un deterioro neurológico y
el 30% de los pacientes fallecen antes del segundo año de vida; otros evolucionan hacia un síndrome
de West o de Lennox-Gastaut [22-23].
Encefalopatía Mioclónica Temprana (EME)
Epilepsia de carácter autosómico recesivo, con mutación en el gen SLC25A22 (transportador
mitocondrial de glutamato), localizado en el cromosoma 11p15.5. Se caracteriza clínicamente por la
aparición de mioclonus fragmentario en el primer mes de vida, a menudo asociado con convulsiones
focales irregulares y un patrón de explosión-supresión en el electroencefalograma. Las alteraciones
neurológicas son constantes: un retraso muy grave en el desarrollo de las habilidades psicomotoras,
hipotonía y un estado de alerta alterado con un estado vegetativo en ocasiones. Suele cursar con
hiperglicinemia no cetósica, deficiencia de fosfato de piridoxal, junto con la deficiencia congénita del
transportador mitocondrial de glutamato [23].
Síndromes Electroclínicos de Inicio en la Lactancia:
Crisis Febriles Plus
Presenta herencia autosómica dominante, con mutación en los genes SCN1A, SCN1B y SCN2A,
localizados en los cromosomas Cromosoma 2q 21-33, 19q 13.1 y 2q 23-24 respectivamente. Puede
mostrar penetrancia incompleta o expresividad variable. Es un síndrome que afecta típicamente
28
varios miembros de la familia con diferentes fenotipos de convulsiones, que incluyen crisis febriles
atípicas y crisis generalizadas; pueden evolucionar a un Síndrome de Dravet. Pueden estar
asociadas a crisis de ausencias, mioclonías y crisis atónica. Suelen persistir más allá de los 6 años
[22].
Epilepsia Benigna de la Infancia (del lactante)
Se hereda con patrón autosómico dominante, relacionado a las regiones en el cromosoma 19. Esta
epilepsia puede acompañarse con la migraña hemipléjica familiar debido a mutaciones sin sentido
en el gen transportador de ATP1A2, o pueden ocurrir con coreoatetosis causada por una mutación
en el gen PRRT2 del cromosoma 16. Se presenta con un inicio entre los 3 y los 20 meses de edad,
y se caracteriza por breves convulsiones focales durante el día. Las crisis consisten en desviación
de la cabeza o de los ojos, o actividad clónica unilateral. El pronóstico a largo plazo generalmente
es bueno [22-23].
Epilepsia Familiar Benigna de la Infancia (BFIE)
Es un trastorno autosómico dominante con mutaciones en los genes SCN2A y PRRT2 (gen de la
proteína rica en prolina 2 transmembrana), localizados en los cromosomas 2q23 y 16p11.2
respectivamente. Inicia entre los 2 a 7 meses de edad y se resuelven a los 12 meses de edad. Se
caracterizan por convulsiones no febriles parciales o algunas veces generalizadas. Durante la
infancia o adolescencia, los individuos afectados presentan discinesia paroxística cinesigénica con
movimientos coreoatetósicos o distónicos episódicos, frecuentes y recurrentes que duran menos de
1 minuto [22-23].
Síndrome de West:
Presenta un patrón de herencia autosómico recesivo, o recesivo ligado al X, asociado a mutaciones
en los genes ARX, CDKL5 o STK9, localizados en los cromosomas Xp22.13 y Xp22.3. Se caracteriza
por espasmos infantiles(flexores, extensores o mixtos) al despertar, hipsarritmias en el EEG (ondas
lentas de alto voltaje > 200 mV, pico multifocales y ondas agudas), y puede o no existir deterioro del
desarrollo psicomotor. La edad pico de aparición es entre 4 y 6 meses, pero puede ocurrir en
cualquier momento durante los dos primeros años de vida [23].
Síndrome de Dravet o Epilepsia Mioclónica Grave de la Infancia
Es una enfermedad autosómica dominante asociado a mutaciones en el gen SCN1A en un 80%,
localizado en el cromosoma 2q24.3. Otras mutaciones en el gen SCN2A y GABRG2 también se
asocian al síndrome de Dravet. Es una entidad epiléptica compleja de inicio en el primer año de vida
que suele afectar a niños previamente con desarrollo normal, y se caracterizan por crisis polimorfas
y resistentes al tratamiento. Tiene un inicio a los 6 meses, y en su fase inicial hay crisis clónicas
generalizadas o hemigeneralizadas, subfebriles, prolongadas, que pueden evolucionar ha estado
29
epiléptico. Después de los dos años hay una regresión de las habilidades adquiridas o detención
del desarrollo cognitivo y de la personalidad [22-23].
Epilepsia de la Infancia (Del Lactante) con Crisis Focales Migratorias
Es una encefalopatía que se transmite de manera autosómica dominante, con mutación
predominantemente del gen SCN1A, con localización en el cromosoma 2q24.3. Otros genes también
se han reportado (PLCB1, SLC25A22 y KCNT1). Se inicia entre la primera semana y los 7 meses de
vida, con un promedio de 3 meses. Presenta un desarrollo normal hasta el inicio de las crisis, y
evoluciona hacia crisis focales subcontinuas que migran de una región a otra de la corteza cerebral,
asociado a un importante deterioro del desarrollo psicomotriz. Las crisis se caracterizan por
manifestaciones motoras y autonómicas, con generalización secundaria [23-24].
Síndromes Electroclínicos de Inicio en la Infancia:
Epilepsia con Crisis Mioclono Atónicas (previamente astáticas) o Síndrome de Doose (MAE)
La mutación de los genes SCN1A y SCN2A tiene carácter autosómico dominante, y la mutación en
el gen SLC2A se asocia a herencia autosómica recesiva, con localización en los cromosomas
2q24.3, 2q23 y 1p35.31 respectivamente. Se inicia entre los 3 y 4 años de edad. En una cuarta parte
de los casos, se puede iniciar en el primer año de vida, seguido por un periodo libre de crisis. Los
niños se afecta 2:1 en relación con las niñas. Por lo habitual, el desarrollo psicomotor es normal
antes de la aparición de la epilepsia. La enfermedad se manifiesta inicialmente como convulsiones
tónico-clónicas. Las crisis mioclónicas astáticas comienzan varias semanas después [22-23-25].
Epilepsia Ausencia Infantil (CAE) o Picnolepsia
Presenta un patrón autosómico dominante o recesivo por mutaciones en el gen SLC2A1 localizado
en el cromosoma 1p34.2. El patrón autosómico recesivo se asocia a mutaciones del gen LGI4. Es
una epilepsia generalizada primaria que corresponde al 10-15% de las epilepsias en edad escolar,
y tienen un inicio entre los 2 y 10 años de edad, con un pico máximo entre los 6 y 7 años. Se presenta
en pacientes previamente sanos. Las crisis corresponden a ausencias típicas, caracterizadas por
desconexión de segundos de duración sin pérdida de la postura, mirada fija, a veces asociadas a
parpadeo, chupeteo, automatismos de manos, de término abrupto, sin postictal [22-23].
Epilepsia Benigna con Puntas Centrotemporales (BECTS) o Epilepsia Rolándica Benigna
Se hereda con carácter autosómico dominante con penetración dependiente de la edad. Se asocia
a la alteración del gen ELP4 codificado en el cromosoma 11p13. Otro gen asociado es el KCNQ2
codificado en el cromosoma 20q13.3. Corresponde al 6-16% de todas las formas de epilepsia en la
infancia y adolescencia. Este tipo de epilepsia se presenta entre 1 y 14 años de edad y se caracteriza
30
por convulsiones nocturnas motores focales, que afecta principalmente a la cara, y las crisis
generalizadas secundarias con puntas centro bilateral en el EEG con un dipolo horizontal [22-23].
Epilepsia Frontal Nocturna Autosómica Dominante (ADNFLE)
Se transmite como herencia autosómica dominante por mutaciones en los genes que codifican los
receptores colinérgicos nicotínicos de las subunidades alfa 4 y beta 2. En algunas familias, el gen es
codificado en el cromosoma 15q24 y genes que codifican las subunidades alfa 5 y beta 4 de los
canales iónicos CHRNA 3, CHRNA 5 y CHRNB 4. El locus cromosómico del gen CHRNA 2 es en el
cromosoma 8p21, y el correspondiente al gen CHRNA 4, a los cromosomas 20q13 y 2q13.3. El locus
del gen CHRNB 2 se ubica en el cromosoma 1q21. La penetración genética es del 70%. Se
caracteriza por un inicio entre los 7 y los 12 años (que van desde la infancia hasta la edad adulta).
La sintomatología varía desde un despertar abrupto hasta actividad motora tónica o distónica e
hiperquinesia con movimientos extraños. También suelen presentarse vocalizaciones,
hiperventilación, clonías e incluso, generalización secundaria del episodio epiléptico con
incontinencia urinaria. Durante los episodios es habitual la preservación de la conciencia [22-23].
Síndrome de Lennox-Gastaut (LGS)
Presenta una herencia autosómica dominante, asociado a mutaciones en el gen CHD2 (proteína de
unión al ADN helicasa con cromodominio 2), localizado en el cromosoma 15q26. Otro gen
recientemente asociado a este síndrome es el gen FOXG1 (caja de cabeza de tenedor G1) localizado
en el cromosoma 14q13. Es una grave encefalopatía epiléptica infantil de inicio entre 1 y 8 años de
edad, con un pico de incidencia entre los 3 y 5 años de edad. Se caracteriza por múltiples tipos de
crisis, retraso psicomotriz y electroencefalograma típico. Las crisis son tónicas axiales, atónicas y
ausencias atípicas; pueden también presentar crisis mioclónicas, crisis tónico clónico generalizadas
o focales. El EEG interictal se caracteriza por una actividad de base anormal de punta onda lenta a
<3 Hz tanto en sueño como en vigilia; durante el sueño aparecen paroxismos de ritmos rápidos,
alrededor de 10 Hz y poliespiga-onda difusas [23-26].
Síndrome de Landau-Kleffner (LKS) o Afasia Epiléptica Adquirida
Síndrome electroencefalográfico con herencia autosómica dominante, asociado a mutaciones en el
gen GRIN2A (receptor de glutamato ionotrópicos N-metil D-aspartato 2), ubicado en el cromosoma
16p13.2. Es una rara encefalopatía epiléptica infantil adquirida, y se considera parte del espectro de
las epilepsias focales idiopáticas. La edad de inicio es entre los 3 y 9 años de edad, con una relación
hombre-mujer 2:1. Típicamente tiene un inicio abrupto o gradual de retroceso en el lenguaje debido
a una agnosia auditiva verbal, a menudo acompañado de convulsiones, retraso psicomotriz y
alteraciones conductuales. Las convulsiones son generalmente crisis generalizadas tónico clónicas
o focales, que generalmente remiten antes de los 15 años de edad. El EEG se caracteriza por
presentar el complejo punta-onda en región temporo-parietal [23-27].
Síndromes Electroclínicos de Inicio en la Adolescencia-Edad Adulta:
31
Epilepsia Ausencia Juvenil (JAE)
Se transmite mediante herencia autosómica recesiva y autosómica dominante, con mutaciones en
los genes CACNB4 (canal de calcio dependiente de voltaje subunidad 4), CLCN2 (canal de cloro
sensible a voltaje 2) y GABRA1 (receptor afla-1 del ácido gama amino butírico), ubicadas en los
cromosomas 2q22-q23, 3q27.1 y 5q34 respectivamente. Es una epilepsia generalizada que se inicia
entre los 5 a 20 años de edad, con 70% de los casos entre 10 a13 años. Se caracteriza por crisis de
ausencia típicas y suelen presentarse crisis tónico clónico generalizadas (80%) o crisis mioclónicas
(20%) [22-28].
Epilepsia Mioclónica Juvenil (JME) o Síndrome de Janz
Es una epilepsia autosómica dominante predominantemente, con mutaciones en los genes
GABRA1, EFHC1 (Proteína tipo 1 con el dominio "EF" en mano), BRD2 (proteína bromodominio 2
de unión a cromatina) y CACNB4,localizados en los cromosomas 5q34, 6p12.3, 6p21.3 y 2q22-q23
respectivamente. Este síndrome electroclínico tiene un inicio entre los 12 y 18 años de edad. Se
caracteriza por la aparición de sacudidas mioclónicas, poco después de despertar, sin pérdida de la
conciencia. Las convulsiones son precipitadas por la falta de sueño y las actividades manuales.
Cerca de 90% de los casos también tienen crisis tónico clónico generalizadas al despertar; cerca de
30% de los casos tienen crisis de ausencia [22-23-29].
Epilepsia Autosómica Dominante con Características Auditivas (ADEAF)
Presenta mutación específicamente en el gen LGI1 (proteína 1 inactivada del glioma rica en leucina),
con localización en el cromosoma 10q24. Es una condición bien definida, clínicamente caracterizada
por convulsiones focales con síntomas auditivos prominentes y síntomas visuales (alucinaciones
visuales y auditivas simples: pequeñas luces brillantes y silbidos o ruidos fuertes), así como síntomas
afásicos, de inicio en la adolescencia o edad adulta temprana, con ausencia de anomalías
estructurales del cerebro y el resultado benigno global [22-30].
Síndromes Electroclínicos con Edad de Inicio Variable:
Epilepsia Mioclónica Progresiva (PME)
Epilepsia que se caracteriza por el desarrollo progresivo de mioclonus, ataxia, déficit cognitivo
progresivo y diversos signos neurológicos dependiendo la variable clínica. La EMP está
representada por diversas variables cínicas, las cuales son:
1. Enfermedad de Unverricht- Lundborg.
2. Enfermedad de Lafora.
3. Epilepsia mioclónica con fibras rojo rotas (MERFF).
4. Ceroidolipofuscinosis.
5. Sialidosis.
32
1. Enfermedad de Unverricht-Lundborg (ULD).- epilepsia autosómica recesiva asociada a
mutaciones del gen EMP1 (proteína de membrana epitelial 1) localizado en el cromosoma 21q22.3.
Representa la forma más pura y menos grave de epilepsia mioclónica progresiva que no se asocia a
déficit cognitivo progresivo. Se inicia entre los 8 y 15 años de edad con convulsiones generalizadas
de tipo tónico-clónico o clónico-tónico-clónico, mioclono de acción (masivo o segmentario),
fotosensibilidad, y con frecuencia ataxia [23-31].
2. Enfermedad de Lafora.- epilepsia autosómica recesiva asociada a mutaciones del gen EPM2A
(proteína fosfatasa dual específica, laforina), localizado en el cromosoma 6q24. Es un tipo de
epilepsia mioclónica progresiva, relativamente frecuente y particularmente grave. Aparece durante
la adolescencia, con ataques generalizados de tipo tónico-clónico o clónico-tónico-clónico, con
mioclonus en movimiento o en reposo, mioclonus negativo y ataques focalizados en la zona occipital
con amaurosis transitoria. La enfermedad cursa con un rápido deterioro cognitivo [23-31].
3. Epilepsia Mioclónica con Fibras Rojo Rotas (MERFF).- el síndrome está causado por mutaciones
en el ADN mitocondrial. Cerca del 80 % de las personas con síndrome de MERRF son portadoras
de la mutación 8344A> el gen MTTK (gen codificante para la proteína mitocondrial de ARNt de lisina).
Los pacientes generalmente presentan epilepsia mioclónica durante la adolescencia o la edad adulta
temprana, a veces con sordera neurosensorial, atrofia óptica, baja estatura o neuropatía periférica.
La enfermedad es progresiva con empeoramiento de la epilepsia e inicio de síntomas adicionales
que incluyen ataxia, sordera, debilidad muscular y demencia [23-31].
4. Ceroidolipofuscinosis neuronal (CLN).- es una enfermedad metabólica hereditaria que se
transmite de forma autosómica recesiva y se caracterizan por una acumulación de lipopigmentos
fluorescentes, sobre todo en las neuronas. Desde el punto de vista clínico se manifiestan por
epilepsia mioclónica, retraso psicomotor, pérdida progresiva de la visión y muerte precoz. Se
distinguen 4 variantes clínicas en relación a la edad de presentación, criterios electrofisiológicos y
neuropatológicos:
a) CLN infantil o enfermedad de Haltia-Santavuori (CLN1): presenta mutación en el gen PPT-1
(tioesterasa proteinopalmitoil-1), localizado en el cromosoma 1p32.
b) CLN infantil tardía o enfermedad de Jansky-Bielschowsky (CLN2): presenta mutación en el gen
TPP1 (tripeptidil peptidasa-1) ubicado en 11p15.
c) CLN juvenil o enfermedad de Batten o enfermedad de Spielmeyer-Vogt-Sjorgen (CLN3): aún se
desconoce el gen específico, pero se presentan alteraciones en las proteínas de la membrana
lipídica lisosomal. Se asocia a delección en el cromosoma 16p11.2.
d) CLN del adulto o enfermedad de Kufs (CLN4): puede heredarse de forma autosómica recesiva
(CLN4A) o autosómica dominante (CLN4B), con mutaciones en los genes PPT-1 y CTSD (catepsina
D), localizados en los cromosomas 1p32 y 11p15.5 respectivamente [23-31].
33
5. Sialidosis.- es una enfermedad rara de depósito lisosomal que pertenece al grupo de
oligosacaridosis o glicoproteinosis. Se debe a una deficiencia de alfa-D-neuroaminidasa que causa
una acumulación de sialiloligosacáridos en los tejidos corporales. Se presentan 2 variantes clínicas:
a) Sialidosis tipo I o normosómica: también conocida como el síndrome de mancha rojo cereza, se
hereda de manera autosómica recesiva con mutación en el gen NEU1 (neuroaminidasa 1), localizado
en el cromosoma 6p21. Puede presentarse en la juventud o en la edad adulta con disminución de la
agudeza visual, visión para el color deteriorada, ceguera nocturna, mancha rojo cereza, opacidad
lenticular puntiforme, nistagmo, mioclono, ataxia, ataques de gran mal y desarrollo mental normal.
b) Sialidosis tipo II o dismórfica: se hereda de manera autosómica recesiva con mutación en el gen
NEU1 (neuroaminidasa 1), localizado en el cromosoma 6p21. Incluyen tres formas clínicas según la
edad de inicio: Congénita o hidrópica con ascitis e hidrops fetal al nacimiento; la forma infantil se
reconoce en el primer año de vida y se caracteriza por un fenotipo hurleriano, con visceromegalia y
disostosis múltiples, asociado a mancha rojo cereza, mioclono y retraso mental; la forma juvenil se
manifiesta en la infancia o adolescencia con mioclono, ceguera, macha rojo cereza, ligeras
características dismórficas y deterioro neurológico progresivo [23-31].
La epilepsia de etiología genética, se ha identificado que representa el 20% de la prevalencia total
de dicha patología [32].
3.6.2 Etiología Estructural-Metabólica:
La etiología estructural y metabólica de las epilepsias se designa a toda condición o enfermedad
estructural o metabólica que, en estudios apropiadamente diseñados, se ha demostrado que se
asocia con un riesgo significativamente mayor de desarrollar epilepsia. Las lesiones estructurales se
dividen en adquiridos y congénitos:
a) Adquiridas: accidente cerebrovascular, traumatismos, infecciones, lesiones ocupantes.
b) Congénitas: malformaciones del desarrollo cortical, síndromes neurocutáneos.
Los trastornos metabólicos también se pueden clasificar en adquiridos y congénitos:
a) Adquiridas: enfermedad aguda o crónicas (alteraciones electrolíticas, renales, hepáticas,
tiroideas, pancreáticas, etc.).
b) Congénitas: errores innatos del metabolismo (defecto en la síntesis o el catabolismo,
enfermedades por depósito y metabolopatías por déficit energético).
La etiología estructural y metabólica representa el 34.1% de las epilepsias. La causa más común de
epilepsia secundaria es el evento vascular cerebral (32.3%), seguido por el traumatismo
craneoencefálico (29.0%), infecciones del sistema nervioso central (6.5%), tumores cerebrales
34
(9.6%), hipoplasia cerebral (12.9%), hemorragia intracraneal neonatal (3.2%) y el envenenamiento
rodenticida (3.2%) [33].
3.6.3 Etiología Desconocida:
La causa desconocida de epilepsia (la cual podría ser estructural, metabólica o genética), representa
el 32 % de la prevalencia etiológica de las epilepsias [32].
3.7 Fisiopatología
Para comprender la fisiopatología de las epilepsias, es importante comprender dos términos
fundamentales mediante el cual, se generan las crisis epilépticas: Ictogénesis yEpileptogénesis. Las
crisis epilépticas pueden ser causadas por varios mecanismos. Sin embargo, un principio
generalmente aceptado es que las crisis surgen cuando hay una interrupción del equilibrio entre la
excitación y la inhibición en el cerebro [34].
Ictogénesis
Es el proceso mediante el cual se generan crisis epilépticas debido al desequilibrio entre los
mecanismos que facilitan la descarga neuronal normal y los mecanismos normales de control que
protegen a las neuronas de las descargas excesivas de potenciales de acción [34].
Epileptogénesis
Es el proceso por el cual, un cerebro previamente normal, es alterado funcionalmente y se dirige
hacia la generación de la actividad eléctrica anormal que se traduce en convulsiones crónicas [34].
3.7.1 Ictogénesis:
Los mecanismos de Ictogénesis se llevan a cabo en diferentes niveles del sistema nervioso:
1) Primer nivel: iones, canales iónicos y neurotransmisores.
2) Segundo nivel: neuronas, interneuronas, neuroglia y circuitos locales.
3) Tercer nivel: grandes redes neuronales.
1. Primer Nivel de Ictogénesis (Iones, Canales Iónicos y Neurotransmisores):
Potasio
Es el catión intracelular más abundante, y se encarga de mantener el potencial de membrana en
reposo. Su salida permite la despolarización y su entrada la hiperpolarización. Este ion, pasa al
interior y el exterior de la neurona mediante canales transmembranales específicos. Se han descrito
más de 20 canales de K+, que se agrupan en 4 superfamilias.
35
La superfamilia S4 incluye los canales de K+ dependientes de voltaje y los activados por Ca++, y
tiene una subunidad α con 6 dominios transmembrana. El cuarto de esos dominios es el que actúa
como sensor de voltaje. El poro de canal de K+ se forma mediante la unión de 4 subunidades [35].
Las mutaciones en los genes que codifican a las proteínas que conforman a los canales de K+,
determinan la falta de repolarización durante el potencial de acción, y se debe a una conducción
anómala del ion K+ que explica la hiperexcitabilidad neuronal o epilepsia [36].
Canalopatías En Los Canales De Potasio Dependientes Del Voltaje
Gen Locus Expresión
KCNQ2
KCNQ3
20q13.3
8q24
Cerebro
Cerebro
Sodio
Es el catión más abundante del medio extracelular, fundamental en la transmisión de los impulsos
nerviosos. Los canales de sodio activados por voltaje son esenciales para el inicio y la propagación
del potencial de acción en neuronas. Están formado por una subunidad α, una subunidad β1 y una
subunidad β2. La subunidad α tiene 4 dominios que conforman el poro de Na+. Cada dominio está
formado por 6 segmentos transmembrana, de los cuales el cuarto segmento actúa como sensor de
voltaje, y los segmentos 5 y 6 de los 4 dominios forman el poro del canal [35].
Las mutaciones que alteran la expresión de los canales de sodio en la membrana citoplasmática,
interfiere con el mecanismo de retroalimentación neuronal para detectar y ajustar la densidad de
corrientes de sodio, generando una elevación de sodio intracelular, y de esta manera, se genera un
potencial de acción disparado, resultando en una crisis convulsiva [36].
36
Canalopatías de los Canales De Sodio Dependientes Del Voltaje
Gen Locus Expresión
SCN1A
SCN2A
SCN1B
2q24
2q23
19q13.1
Cerebro
Cerebro
Cerebro
Calcio
El calcio ionizado actúa como mediador intracelular cumpliendo una función de segundo mensajero.
Su activación induce el aumento de Ca++ intracelular y la disminución de Ca++ extracelular. La
entrada de Ca++ en las neuronas presinápticas facilita la liberación de neurotransmisores, mientras
que a nivel postsináptico produce la despolarización mantenida.
Se han descrito al menos 5 tipos de canales de Ca++: L, N, T, P y Q, que se diferencian por su
conductancia, por la duración de la corriente y por la velocidad de inactivación. Están formados por
las subunidades α1, α2, β, γ y δ, teniendo la subunidad α1 4 dominios que se cierran sobre sí mismos
para formar el canal. Cada dominio tiene 6 segmentos transmembrana y el cuarto dominio es el que
tiene el sensor de voltaje, constando de las isoformas A, B, C, D, E y S. La isoforma A de la subunidad
α1 se expresa en el córtex, cerebelo e hipotálamo [35].
Los niveles de Ca2 + extracelular se reducen con el aumento de K + extracelular durante las crisis
epilépticas. Esta reducción puede resultar tras la entrada de calcio en sitios presinápticos y con la
entrada de calcio postsináptico, generando descargas neuronales en ráfaga. La excitabilidad
neuronal se incrementa con bajos niveles de calcio extracelular [36].
Canalopatías de los Canales De Calcio Dependientes Del Voltaje
Gen Locus Expresión
CACNA1A
CACNB4
19p13
2q22–23
Cerebro
Cerebro
Cloro
El cloro es el anión más abundante en el líquido extracelular. Tiene la capacidad de entrar y salir de
las células junto con el sodio y el potasio o combinado con otros cationes mayores como el calcio.
La función más importante de los canales de Cl-, en la sinapsis neuronal, es provocar una
37
hiperpolarización por su entrada en la neurona postsináptica pasada su activación, y así interrumpir
el impulso nervioso para preparar la neurona postsináptica para el siguiente impulso.
Existen 4 superfamilias de canales de cloro: 1) canales de aniones activados por ligando activados
por GABA y glicina, 2) regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística, 3) canales
de cloruro transmembrana activados por voltaje y 4) canales de cloruro activados por calcio [35].
De los canales de cloro dependientes de voltaje (ClC), de los cuales existen 9 subtipos (ClC-0 a
ClC7). ClC-2 se localiza ampliamente en las células piramidales de la corteza, hipocampo y fibras
de Purkinje del cerebelo. Éste canal se compone de dos mitades similares orientados en dirección
opuesta [37].
Las mutaciones de ClC-2 impiden la conductancia de cloro intracelular, alterando al mismo tiempo,
la captación o liberación de potasio, ocasionando un aumento en la excitabilidad neuronal [37].
Canalopatías de los Canales De Cloro Dependientes Del Voltaje y Activados por Ligandos
Gen Locus Expresión
CLCN2 3q26 Cerebro
Glutamato
El glutamato, uno de los neurotransmisores más abundantes en el sistema nervioso, siendo usado
en aproximadamente dos tercios de las sinapsis. Realiza su acción excitadora actuando sobre
receptores específicos localizados en la membrana neuronal. Los receptores de glutamato se han
clasificado en dos grupos principales: receptores inotrópicos (NMDA, AMPA y Kainato) y
metabotrópicos activados por segundos mensajeros (proteína G).
El receptor NMDA para canales de calcio, son activados por N-metil-D-aspartato y por glutamato,
permeables a Na+ y K+, que son bloqueados por Mg+. Está formado por 2 subunidades, NR1 y NR2,
en donde en la subunidad NR1 posee un sitio de unión para glicina y en la subunidad NR2 con un
38
sitio de unión para glutamato. Cada subunidad está formada por 4 segmentos (M1 a M4). NR2
permite el aumento o disminución del flujo de calcio [35].
El receptor AMPA para canales de sodio, está formado por 5 subunidades peptídicas: GluR-1, GluR-
3 y GluR-4 que permiten la entrada de Na+ y de Ca++, y la subunidad GluR-2 que sólo deja pasar
Na+, lo que hace que el canal sea selectivo solamente para el Na+ y no deje pasar el Ca++.
El receptor kainato para canales de sodio, es semejante al receptor AMPA. Se han descrito 5
subunidades –GluR5, GluR6, GluR7, KA1 y KA2– siendo las más importantes las dos primeras,
genéticamente controladas para dejar pasar o no Ca++, influyendo así en la excitabilidad neuronal
[35].
La señalización glutamatérgica es crucial para la ictogenesis, ya que el bloque de los receptores
NMDA y AMPA suprimen la iniciación de las crisis convulsivas. Estudios de microdiálisis cerebral
bilateral han demostrado un aumento específico en la liberación focal de glutamato durante el
período ictogenico en pacientes con epilepsia del lóbulo temporal medial [36].
Las mutaciones de los receptores AMPA se asociana la encefalitis de Rasmussen es una
encefalopatía progresiva que se acompaña de epilepsia parcial continua. Las mutaciones de los
receptores kainato se asocian a la epilepsia ausencia juvenil [35].
Canalopatías de los Receptores de Glutamato
Gen Locus Expresión
GRIK1
GRIA3
21q21.1
Xq25-26
Cerebro – Subunidad GluR5
Cerebro – Subunidad GluR3
GABA
Es el mayor neurotransmisor inhibidor del sistema nervioso central. Actua en las sinapsis inhibidoras
en el cerebro uniéndose a receptores transmembranales específicos en la membrana plasmática
tanto de los procesos presinápticos como postsinápticos. Esta unión provoca la apertura de canales
iónicos que permiten el flujo tanto de iones cloruro hacia dentro como el flujo de cationes de potasio
hacia fuera. Existen tres receptores gabaérgicos identificados: tipo A, B y C [35].
39
El receptor GABA tipo A para iones de cloruro, está formado por 5 subunidades (2α, 2β y 1γ) con 4
segmentos transmembrana. La unión de los segmentos M2 de las 5 subunidades forman el poro del
canal de Cl-, que tiene una gran relevancia en la fisiopatología de las epilepsias y en el desarrollo de
antiepilépticos [35].
El receptor GABA tipo B para iones de potasio, está acoplado a segundos mensajeros,
concretamente a proteína G, formado por 2 subunidades GABA-B-R1 y GABA-B-R2, con localización
presináptica y postsináptica. El receptor presináptico produce el cierre de los canales de Ca++ de
alto umbral (L, N, P) y reduce la liberación de GABA en la terminación gabaérgica. Los receptores
postsinápticos abren canales de K+ que permiten su salida e hiperpolarizan lentamente en la
neurona [35].
El desajuste o fallo en la transmisión gabaérgica genera hiperexcitabilidad, lo que, a su vez,
desencadena el fenómeno epileptogénico. Las regiones cerebrales mejor definidas como focos
epilépticos son principalmente la neocorteza y el hipocampo.
Las mutaciones en los receptores GABA tipo A, están asociado al Síndrome de Angelman, el cual
se caracteriza por discapacidad intelectual y epilepsia. Las mutaciones en los receptores GABA tipo
B, se asocian a la epilepsia mioclónica juvenil y a la epilepsia ausencia juvenil [36].
Canalopatías de los Receptores GABA
Gen Locus Expresión
GABRN3
GABA-B R1a/b
15q11
6p21
Cerebro – Canal GABA tipo A
Cerebro – Canal GABA tipo B
2. Segundo Nivel de Ictogénesis (Neuronas, Interneuronas, Neuroglia y Circuitos Locales):
Neuronas Piramidales
Son un tipo de neuronas que se encuentran en la corteza cerebral, el hipocampo y la amígdala. Las
neuronas piramidales son las unidades de excitación primarias de la corteza cerebral. Se localizan
40
en las capas II, III (células piramidales pequeñas y medianas) y V de la corteza cerebral (células
piramidales gigantes). La neurona piramidal contiene dendritas, espinas dendríticas, un segmento
axonal inicial (SAI), la vaina de mielina y el axón terminal, las cuales son dominios que ejercen la
función en la conducción nerviosa.
Las espinas dendríticas de las neuronas piramidales reciben la mayor parte de las sinapsis
excitatorias las cuales contienen a los receptores AMPA y NMDA. La activación de los receptores
AMPA es el principal responsable de la despolarización sináptica rápida que se propaga a través del
árbol dendrítico y los receptores NMDA contribuyen a la acumulación de Ca+ intracelular.
Las dendritas cuentan con canales de Na+, Ca+ y K+, los cuales continúan la despolarización desde
las espinas dendríticas. Dichos canales, contribuyen a la amplificación del potencial excitatorio
postsináptico ocasionando las espigas dendríticas (potencial de acción regenerativo). La activación
de dichos canales en el SAI, genera los efectos inhibitorios rápidos de las interneuronas
Gabaérgicas. El K+ en el SAI genera una corriente lenta que reduce la excitabilidad del axón y el
Ca+ impulsa la despolarización y promueven la repolarización mediante los canales de KCa.
La conducción saltatoria en los axones mielinizados depende de la presencia de los canales de Na+
agrupados en los nodos de Ranvier, que interactúan con la ankirina G. Los canales de K+ nodales
impiden la reexcitación del axón y de este modo asegurar la conducción saltatoria. La llegada del
potencial de acción en el axón terminal, resulta en la apertura de los canales de Ca que conducen a
la liberación del neurotransmisor.
Las canalopatías pueden provocar excesiva excitabilidad neuronal o interrumpir el equilibrio entre la
transmisión glutamatérgica excitatoria y la transmisión gabaérgica inhibitoria; esto conduce a
hipersincronización de redes corticales, el mecanismo básico de la epilepsia. Las canalopatías
resultantes en la epilepsia se deben principalmente a las mutaciones que afectan directamente al
canal o a las subunidades auxiliares. Un compartimento neuronal importante implicado en la
epileptogénesis es el Segmento Axonal Inicial, que además de expresar varios subtipos de canales
de Ka+ y Na+, expresa receptores GABA tipo A, que pueden presentar mutaciones que conducen a
la epilepsia [38].
Interneuronas Gabaérgicas
Es una neurona generalmente pequeña y de axón corto, que interconecta con otras neuronas y tiene
la función de analizar la información sensorial y almacenar parte de ella.
41
Las interneuronas clásicamente proporcionan un control inhibitorio de conjuntos neuronales locales,
a través de las sinapsis GABAérgicas divergentes eficientes. Por consiguiente, deben ejercer efectos
antiepilépticos. Reforzando esta idea, los antagonistas de los receptores GABA tienen acciones
ictogénicas en pacientes epilépticos y no epilépticos.
Algunas interneuronas mueren durante la epileptogénesis y por consiguiente una reducción de la
eficacia de los circuitos inhibitorios. Es así, como las interneuronas en el tejido de pacientes con
epilepsia focal, descargan antes del evento interictal y desencadenan disparos en algunas células
piramidales a través de efectos despolarizantes de GABA [36].
Astrocitos
Los astrocitos son las principales y más numerosas células gliales, constituyendo más del 50% del
total celular de la corteza cerebral. Los astrocitos proporcionan el soporte físico a las neuronas
vecinas, meninges y vasos sanguíneos. Proveen metabólicamente de manera optimizada los
nutrientes a las neuronas, sus dendritas y sinapsis. También interviene en la modulación de las
concentraciones de neurotransmisores, principalmente el glutamato, en el espacio extracelular y se
encargan de mantener los gradientes iónicos dependientes de energía (Ca2+, Na+, K+).
Los neurotransmisores liberados por las terminales sinápticas pueden activar los receptores que
tienen los astrocitos en su membrana (glutamato, GABA, acetilcolina y noradrenalina),
desencadenándose una señal de calcio, la cual puede dar como respuesta celular, entre otras, una
liberación de gliotransmisores.
42
Los astrocitos están involucrados tanto en la epileptogénesis y la ictogenesis. Se ha observado que
muestran actividad epiléptica interictal, en ausencia de potenciales de acción neuronal y transmisión
sináptica. Sin embargo, los eventos ictales no son sostenidos, por lo que se sugiere una interacción
neurona-glia. Por otra parte, eventos ictales podrían ser abolidas mediante la supresión de señales
de Ca2 + en los astrocitos [36].
Los astrocitos ejercen un control decisivo sobre el espacio extracelular en particular a través del
canal de agua de acuaporina 4. Una regulación a la baja de acuaporina 4, reduce el volumen
extracelular, y por consiguiente, contribuye a la ictogenesis. Los canales de K+ asociados a
acuaporina 4, también regulan a la baja en los astrocitos en la epilepsia focal [36].
Circuitos Locales
El conocimiento sobre los mecanismos que generan una convulsión focal, han tomado una gran
relevancia con la introducción de Video-Electroencefalografía con electrodos intracraneales, para
localizar una zona epileptógena en pacientes con epilepsias focales, abriendo una nueva ventana
para la interpretación