Factores-asociados-a-pancreatitis-secundaria-a-uso-de-L-asparaginasa-en-ninos-con-leucemia-linfoblastica-aguda

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
CENTRO MÉDICO NACIONAL 
20 DE NOVIEMBRE 
ISSSTE 
 
“Factores asociados a pancreatitis secundaria a uso de L-asparaginasa en niños con Leucemia 
Linfoblástica aguda” 
 
 
Tesis de posgrado para obtener el Diploma en 
Hematología Pediátrica 
 
 
PRESENTA 
DR. DAVID AVILA CASTRO 
 
 
ASESOR DE TESIS 
DRA. LÉNICA ANAHÍ CHÁVEZ AGUILAR 
 
CIUDAD DE MÉXICO 8 DE JULIO DEL 2019 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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AUTORIZACIONES 
 
 
 
_____________________________ 
DRA. MAURICIO DI SILVIO LÓPEZ 
SUBDRECTOR DE ENSEÑANZA E INVESTIGACIÓN DEL C.M.N 20 DE NOVIEMBRE 
I.S.S.S.T.E. 
 
 
______________________________ 
DRA. LAURA ELIZABETH MERINO PASAYE 
PROFESOR DEL CURSO DE HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA 
C.M.N 20 DE NOVIEMBRE I.S.S.S.T.E. 
 
 
_______________________________ 
DRA. LÉNICA ANAHÍ CHÁVEZ AGUILAR 
ASESOR DE TESIS 
C.M.N 20 DE NOVIEMBRE I.S.S.S.T.E 
 
 
_______________________________ 
DR. DAVID AVILA CASTRO 
RESIDENTE DE HEMATOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
 
 
INDICE 
 
 
 
RESUMEN 4 
 
INTRODUCCIÓN 5 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 7 
 
RESULTADOS 8 
 
DISCUSIÓN 10 
 
CONCLUSIONES 11 
 
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 12 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESUMEN 
 
La leucemia Linfoblástica aguda es el cáncer infantil más frecuente y su prevalencia se encuentra 
en incremento. La L-asparginasa es parte fundamental del tratamiento y cuando este fármaco no se 
utiliza, las tasas de remisión de la enfermedad son menores. La pancreatitis aguda es una 
complicación bien conocida de la L-asparginasa, cuya presentación limita su uso, desconociéndose 
aún los mecanismos desencadenantes. El objetivo de este estudio es determinar si existen factores 
predisponentes para el desarrollo de pancreatitis, por lo que se realiza un estudio de casos y 
controles, retrospectivo, transversal, observacional, donde los casos son los pacientes que 
presentaron pancreatitis y serán pareados 1:1 en sexo, edad y dosis de asparaginasa con el grupo 
control. Se determinará mediante estadística descriptiva y razón de momios si existen factores 
predisponentes para pancreatitis aguda por asparaginasa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
INTRODUCCIÓN 
 
La asparaginasa es una enzima que hidroliza asparagina a ácido aspártico y amonio, logrando una 
depleción en la concentración sérica de asparagina. Esta es un aminoácido no esencial sintetizado 
en células sanas a partir del ácido aspártico a través de la asparaginasa sintetasa, o bien puede ser 
obtenido a través de la dieta. 
Las células Leucémicas Linfoblásticas no expresan asparagina sintetasa y son incapaces de 
sintetizar asparagina de novo, por lo que los niveles insuficientes de esta llevan a reducción de DNA, 
RNA, síntesis proteica, inhibición del crecimiento celular y activación de la muerte celular 
programada. 
Existen tres formulaciones de asparaginasa en el mercado, la nativa obtenida de E. Coli, llamada 
como tal L-asparaginasa con vida media de 1.2 días; la formulación pegilada derivada de E. Coli 
también, PEG-asparaginasa con vida media 5.7 días; y la obtenida de Erwinia Chrysanthemi con 
vida media de 0.6 días. 
La adición de asparaginasa en los esquemas de quimioterapia ha permitido un incremento 
significativo en las tasas de supervivencia global (SG) y de la supervivencia libre de enfermedad 
(SLE) entre los pacientes tratados con dosis altas L-asparaginasa E. Coli. (25,000 ui/m2/semana x 
20 semanas) frente a los pacientes no tratados con L-asparaginasa (87.5% vs 78.7%; y 93.7% vs 
88.6% respectivamente), así como un 40% menos de recaídas, tal como lo describen la Asociación 
Italiana de Hematología y Oncología Pediátrica (AIEOP). No obstante, su uso se limita en muchas 
ocasiones por eventos adversos como hipersensibilidad, pancreatitis, eventos tromboembólicos, 
hiperbilirrubinemia e hiperglicemia, entre los más comunes. 
La incidencia de pancreatitis en niños con LLA tratados con L-Asparaginasa se ha reportado en un 
5 a 10%, con variaciones en lo reportado por las diferencias en los criterios para su diagnóstico. 
El tipo de L-asparaginasa no parece influir con el riesgo de desarrollar pancreatitis, y algunos factores 
asociados a la presentación de pancreatitis incluyen edad mayor, genética, terapia concomitante con 
corticoesteroides y la intensidad del tratamiento. Se reporta que ocurre después de una media de 12 
días (2-39) tras L-Asparaginasa E. coli nativa y 26 días (1-71) tras PEG-Asparaginasa. Así como 
mayor frecuencia en adolescentes que en niños más pequeños. Se ha observado con las 3 
formulaciones, aunque la menos relacionada con esta complicación es la de Erwinia, y la descrita 
con más frecuencia es PEG–Asparaginasa, suele aparecer en las primeras semanas de tratamiento 
y puede ser recurrente si se continúa el tratamiento con L-Asparaginasa tras un primer episodio, lo 
que sugiere una predisposición genética. 
Según el INSPPIRE (Grupo Internacional de Estudio de la Pancreatitis Pediátrica: en busca de la 
cura), el diagnóstico de Pancreatitis Aguda requiere al menos 2 de 3 criterios: 1. Dolor abdominal 
sugestivo o compatible con pancreatitis, dolor en epigastrio; 2. Amilasa y/o lipasa sérica al menos 3 
veces mayor al límite mayor normal; 3. Hallazgos imagenológicos (ultrasonido, tomografía 
contrastada, o resonancia magnética) característicos o compatibles con pancreatitis aguda. 
Así como en la población adulta, la pancreatitis aguda se puede clasificar de acuerdo a su severidad: 
leve, cuando no está asociada con ninguna falla orgánica o complicación sistémica o local, 
resolviéndose en la primera semana de presentación; moderada, cuando hay insuficiencia o 
disfunción transitoria no mayor a 48 hrs, o desarrollo de complicaciones locales como colecciones 
peripancreáticas o necrosis; grave, con disfunción orgánica única o múltiple que persiste mas a 48 
hrs. 
El tratamiento exitoso de la pancreatitis aguda incluye la intervención temprana con hospitalización 
del paciente y monitorización de posibles complicaciones como pancreatitis hemorrágica o necrosis 
pancreática. Las medidas de soporte, como adecuada cantidad de líquidos, reposo intestinal con 
apoyo de nutrición parenteral si es necesario, analgésicos y antibióticos como imipenem 
dependiendo de la severidad del cuadro o el uso de octreotide debe ser considerado; algunas 
secuelas a largo plazo se han descrito como pancreatitis crónica y diabetes mellitus 
insulinodependientes. 
Dado el beneficio de la asparaginasa en la supervivencia de los pacientes con LLA, se recomienda 
la reintroducción del fármaco cuando el paciente tenga al menos 48 hrs asintomático, con niveles 
de amilasa/lipasa plasmáticos normales y estudios de imagen sin alteraciones. En caso de un 
segundo episodio de pancreatitis aguda es preferible suspender definitivamente la administración 
de asparaginasa 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 
Se realizará búsqueda en expedientes electrónicos de los pacientes con LLA y que bajo criterios de 
INSSPIRE cumplan con diagnóstico de pancreatitis agudarelacionada a asparaginasa durante su 
tratamiento, y se establecerá severidad de la misma. Se recabarán el peso y talla de cada paciente 
a su ingreso, determinando Índice de Masa Corporal, así como niveles séricos de insulina para 
determinar índice de HOMA y péptido C. Se registrarán los valores de glucosa, triglicéridos y 
colesterol reportados previos al tratamiento y se cuantificará las dosis de asparaginasa recibidas 
hasta ese momento. 
Se buscaran controles pareados en edad, género y dosis de asparaginasa, registrando los mismos 
datos del grupo control. 
Se realizará estadística descriptiva, análisis de razón de momios entre los casos y controles. 
Se realizará análisis de regresión logística binomial para determinar los factores de riesgo, donde 
pancreatitis será la variable dependiente y las pruebas bioquímicas, IMC, número de dosis de L-
Asparaginasa las variables independientes. 
Se determinará significancia estadística con un valor de p <0.05. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
RESULTADOS 
 
 
 
La edad media de los pacientes incluidos fue de 9.36 años (Rango 2-18 años). El 36.4% (n=12) fueron del sexo 
femenino y el 63.6% (n=21) fueron del sexo masculino. Se estimación de riesgo del sexo masculino para 
desarrollo de pancreatitis encontrando un OR 1.1, IC95% 0.26-4.54, p=0.59. 
 
 Pancreatitis 
(n=17) 
No pancreatitis 
(n=16) 
Valor de P 
Edad 9.59  4.4 9.13  5.36 0.780 
Sexo (Fem) 6 6 0.590 
pIMC 69.44  28.93 65.13  33.59 0.704 
Glucosa 92.41  14.70 91.0 17.01 0.800 
Insulina 14.23  18.44 3.21  6.38 0.033 
HOMA-IR 3.63  5.02 0.73  1.15 0.037 
CT 143.05  29.90 119.00  27.59 0.023 
TG 159.88  37.81 154.70  50.67 0.805 
 
Tabla 1. Diferencia de medias entre niños tratados con L-asparginasa que desarrollaron pancreatitis vs 
niños que no desarrollaron pancreatitis. 
 
En la diferencia de medias, únicamente encontramos diferencias significativas en la insulina basal 14.23  
18.44 vs 3.21  6.38 (p= 0.033), HOMA-IR 3.63  5.02 vs 0.73  1.15 (p=0.037), y Colesterol total (CT) 143.05 
 29.90 vs 119.00  27.59 (p= 0.023), entre los pacientes que desarrollaron pancreatitis y los que no 
presentaron pancreatitis respectivamente. El resto de las variables se puede observar en la Tabla 1. 
 
 
 
 
 
Realizamos curvas COR con los parámetros Insulina, HOMA-IR y colesterol total, encontrando significancia 
estadística únicamente con CT, con un área bajo la curva de 0.761, (p=0.015). La insulina y el HOMA-IR 
mostraron áreas bajo la curva de 0.665, (p=0.124) y 0.65, (p=0.124). 
 
 
 
Áreas bajo la curva de Insulina, HOMA-IR y CT para diagnóstico de pancreatitis en niños tratados con L-
asparginasa. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DISCUSIÓN 
 
La presentación de Pancreatitis asociada al uso de L-asparaginasa es de un 5 - 18%, esta incluso puede ser 
mayor referido en diferentes artículos. La mortalidad asociada a Pancreatitis es de 2 – 5% de los casos. Incluso 
se menciona que dentro de los principales efectos alérgicos asociados al uso de L-asparaginasa se encuentran 
rash, hiperemia en el sitio de punción, hipertrigliceridemia, hipercolesterolemia, hiperglucemia, pancreatitis, 
trombosis. Se menciona el incremento en cuanto a niveles de colesterol, triglicéridos que por lo general no 
son mayores a 1000mg/dl. En ocasiones los niveles se encuentra elevados previo al uso de L-asparaginasa y 
este se ha asociado al uso secundario de esteroide y que incluso los niveles de triglicéridos y colesterol vuelven 
a la normalidad posterior al término de las dosis de L-asparaginasa. No se menciona que dicho incremento en 
los niveles de triglicéridos, colesterol o insulina estén relacionados al incremento de riesgo de presentar 
Pancreatitis con el uso de L-asparaginasa. 
Los hallazgos principales de este estudio fueron que los niños con pancreatitis presentaron niveles más 
elevados de Insulina, HOMA-IR y CT. 
Limitantes…por lo tanto cabe mencionar que el total de pacientes fue de 32, con lo que esto podría ver 
afectado en cuanto a los resultados y podría en si existir una relación en cuanto a los niveles elevados de 
insulina, HOMA-IR y CT con el desarrollo de pancreatitis relacionada al uso de L-asparaginasa en pacientes con 
LLA y no ser detectados en este estudio por el número pequeño de pacientes. 
Fortalezas…cabe mencionar que a pesar del número reducido de pacientes llama la atención que los pacientes 
presentaron niveles elevados de insulina, HOMA-IR y CT. Y por tanto podrían considerarse como factores de 
riesgo para presentar Pancreatitis relacionada al uso de L-Aspar. Sugerimos seguir agregando pacientes a la 
base de datos y de esta manera confirmar si los niveles elevados de insulina, HOMA-IR y colesterol en realidad 
son un factor de riesgo para presentar Pancreatitis asociada al uso de L-asparaginasa 
 
 
 
 
 
 
 
 
CONCLUSIONES 
 
El uso de L-asparaginasa puede producir Pancreatitis en los pacientes con LLA secundario al uso de L-
asparaginasa. PEG-asparaginasa tiene más riesgo de presentar pancreatitis en comparación con L-
asparaginasa E.coli o Erwinia C. la edad, sexo e IMC, así como los niveles de glucosa no fueron significativos 
para el riesgo de presentar Pancreatitis. Los niveles elevados de insulina, HOMA-IR y CT se asociaron al riesgo 
de presentar pancreatitis. Por lo tanto a todos los pacientes con dx de LLA de Novo se debe de realizar estudios 
de Química Sanguínea, así como tiempos de coagulación, fibrinógeno, antitrombina y dímero D. Ya que la 
administración de L-asparaginasa puede presentar varias complicaciones por tanto se debe de contar con 
resultados iniciales para valorar el riesgo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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	Portada
	Índice
	Resumen
	Introducción 
	Material y Métodos 
	Resultados 
	Discusión 
	Conclusiones
	Bibliografía