La-participacion-del-interferon-lambda-IL-28B-en-el-sndrome-de-Sjogren

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I 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MEXICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO 
SECRETARIA DE SALUD 
INSTITUTO NACIONAL DE CARDIOLOGÍA 
 
LA PARTICIPACIÓN DEL INTERFERÓN LAMBDA (IL-28B) 
EN EL SÍNDROME DE SJÖGREN. 
 
TESIS PARA LA ESPECIALIDAD DE REUMATOLOGÍA 
 
 
MAYA JAZMÍN NASTIA NICTÉ CHACÓN PÉREZ 
ASESOR: DR. LUIS MANUEL AMEZCUA GUERRA 
 
 
 
 
 
Lorenap
Texto escrito a máquina
FACULTAD DE MEDICINA
Lorenap
Texto escrito a máquina
Lorenap
Texto escrito a máquina
Lorenap
Texto escrito a máquina
Lorenap
Texto escrito a máquina
CIUDAD UNIVERSITARIA, CDMX. 2016
Lorenap
Texto escrito a máquina
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
II 
 
 
 
 
 
 
 
Dr. Manuel Martínez-Lavín García-Lascurain 
Médico Reumatólogo 
Investigador en Ciencias Médicas 
Jefe del Departamento de Reumatología 
Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio Chávez” 
 
 
 
 
 
 
Dr. José Fernando Guadalajara Boo 
Director de enseñanza 
Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio Chávez” 
 
 
 
 
III 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dr. Luis Manuel Amezcua Guerra 
Asesor de tesis 
Investigación en Ciencias Médicas 
Departamento de Inmunología y Reumatología 
Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio Chávez” 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
IV 
 
 
 
 
 
Dedicatoria 
 
A Dios por el regalo de la vida y por cada una de sus bendiciones. 
A José Manuel y Patty por su apoyo incondicional en cada paso, en cada etapa y 
en cada momento; cada logro es el resultado de ello. 
A Jade y David por su alegría y complicidad 
 
 
Agradecimientos 
Al Dr. Luis Manuel Amezcua Guerra por ser el capitán de esta travesía. 
Al departamento de Reumatología y al Instituto Nacional de Cardiología por ser un 
centro de enseñanza humano y de gran valor académico 
A la familia Marsh por el apoyo para alcanzar esta meta 
A mi familia no consanguínea: Carlos Andrés, Maribel, Mariana, Mirna, Pablo, Ari y 
Dr. Luis Silveira por los consejos y tiempo compartido, han sido el arcoíris del 
tiempo vivido en México 
Al resto de familiares y amigos que de alguna forma u otra han estado presentes 
en mi formación como médica y ser humano 
A los pacientes que en su doloroso caminar me han abierto su mente y cuerpo 
para que pudiera ser mejor profesional 
A Guatemala y México 
 
 
 
V 
 
CONTENIDO 
II. RESUMEN .................................................................................................... - 1 - 
III. MARCO TEÓRICO .................................................................................... - 3 - 
IV. JUSTIFICACIÓN ..................................................................................... - 12 - 
V. OBJETIVO .................................................................................................. - 12 - 
Secundario ................................................................................................. - 12 - 
VI. METODOLOGÍA ...................................................................................... - 13 - 
DISEÑO DEL ESTUDIO ............................................................................. - 13 - 
Criterios de selección ................................................................................. - 14 - 
Procedimientos ........................................................................................... - 14 - 
Análisis estadístico ..................................................................................... - 16 - 
Implicaciones bioéticas ............................................................................... - 16 - 
VII. RESULTADOS ........................................................................................ - 17 - 
VIII. . DISCUSIÓN .......................................................................................... - 23 - 
IX. . CONCLUSIONES .................................................................................. - 25 - 
X. BIBLIOGRAFÍA ....................................................................................... - 26 - 
XI. . ANEXOS ............................................................................................ - 28 - 
Hoja de recolección de datos ......................................................................... - 30 - 
 
I 
I. TÍTULO 
La participación del interferón lambda (Il-28B) en el síndrome de Sjögren. 
II. RESUMEN 
El síndrome de Sjögren (SSj) es una exocrinopatía autoinmune progresiva 
distinguida por la presencia de xeroftalmos y xerostomía. Afecta el 0.1 - 4.6% de 
la población. Se ha descrito dentro de la patología de este síndrome la expresión 
de genes inducidos por interferones llamado la “firma del interferón”, siendo el más 
estudiado hasta el momento los interferones de tipo I, se sabe también las 
funciones compartidas entre los interferones tipo I y tipo III. Así la desregulación 
de las vías de los interferones juega un papel importante en esta enfermedad 
autoinmune compleja. 
El objetivo de este estudio es determinar la presencia de IFN lambda (IL28) en los 
pacientes con síndrome de Sjögren primario. Se decidió valorar la presencia de 
IFNL3 por citometría de flujo en células involucradas en la patogenia del síndrome 
como lo son linf T CD8, asesinas naturales y células dendríticas, se 
correlacionaron así también aquellos pacientes con actividad grave de la 
enfermedad comparados con aquellos con actividad leve según la escala de 
ESSDAI. Se incluyó un total de 14 pacientes que cumplieron con los criterios de 
clasificación del síndrome de Sjögren primario, de las cuales el 93%(13) eran 
mujeres, con una edad promedio de 55.57 años (DS ± 15.89), con un tiempo de 
evolución de 6.21 años (± 5.63 DS), de los cuales 9 (64%) usaban antimalaricos. 
El 85% de las pacientes tenían títulos altos de anticuerpos antinucleares (AAN), el 
 
 
- 2 - 
segundo anticuerpo en frecuencia fue anti Ro en un 78%, con menor presencia de 
anticuerpos anti La (42) y factor reumatoide (28%). De la citrometría de flujo se 
obtuvieron valores por millón de leucocitos; el promedio para linfocitos T CD8 fue 
de 1257.14 (± 1044.92), de células asesinas naturales de CD56+ 871.43 (± 
1033.61), y células dendríticas CD1a+ de 857.14 (± 902.74). Se correlacionaron 
con la escala de actividad del síndrome de Sjögren muestran la correlación entre 
los pacientes con actividad alta versus los pacientes con actividad baja, siendo la 
medición de IL-28B en ambos grupos similar, entre los diferentes tipos de células. 
El coeficiente de correlación de Spearman para CD8+ fue de -0.20 (IC 95% -0.67 
a 0.38), CD56+ -0.45 (IC 95% -0.80 a 0.11), CD1a+ 0.18 (IC 95% -0.40 a 0.65). 
Los valores de p para cada uno de los grupos fueron CD8+ 0.49, CD56+ 0.10 y 
CD1a 0.54. Se concluyó que el IFNL3 se encuentra presente de manera 
predominante en las células CD8+, CD56+ y CD1a+, aunque estos hallazgos no 
se correlacionan con la actividad de la enfermedad medida por la escala de 
ESSDAI. 
 
 
 
- 3 - 
III. MARCO TEÓRICO 
En 1888 Johann von Mikulicz-Radecki describió un caso de inflamación no 
dolorosa de las glándulas lacrimales bilaterales, parotídea y submandibular. En 
1933 Henrik Sjögren reportóuna serie de 19 casos de queratoconjuntivitis sicca 
con inflamación de las glándulas salivares. Chilsholm y Mason propusieron un 
sistema de clasificación de las biopsias de glándulas salivales, en donde 0, 1 y 2 
representaban ausencia, infiltración leve o moderada de células mononucleares 
respectivamente y los grados altos: 3 y 4 correspondían a inflamación celular focal 
de un agregado de linfocitos de 50 o más por 4mm2. (St Clair, 2013) En el 2012 el 
Colegio Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en inglés) propuso 
criterios de clasificación de este síndrome en los que requiere de al menos dos de 
los siguientes: 1) Suero positivo para anti-SSA y/o anti-SSB o factor reumatoide 
positivo y anticuerpos antinucleares con un título mayor a 1:320. 2) Escala de 
tinción ocular mayor o igual a 3 ó 3) la presencia de sialoadenitis focal linfocítica 
con un foco mayor de 1 foco/4mm2, en una biopsia de glándula salival. 
(SHIBOSKI, , et al., 2012) 
El síndrome de Sjögren (SSj) definido como una exocrinopatía crónica, 
autoinmune, que puede presentarse a cualquier edad, principalmente en mujeres 
de la cuarta y quinta década de la vida, con un índice femenino-masculino 20:1. 
(Tzioufas, et al., 2011). Puede ser primario o estar asociado a otras 
enfermedades sistémicas, así llamado secundario. La prevalencia del Síndrome 
de Sjögren está en segundo lugar precedida solo por artritis reumatoide, estimada 
en 0.1- 4.6%, esta puede variar dependiendo de la clasificación utilizada. (He Li, 
 
 
- 4 - 
2013) (St Clair, 2013). Está enfermedad involucra la infiltración de linfocitos en los 
tejidos glandulares principalmente en las glándulas salivares y lagrimales, siendo 
sus principales síntomas xeroftalmía y xerostomía, pero una gran variedad de 
órganos pueden estar involucrados con características que incluyen fatiga, artritis, 
fenómeno de Raynaud, linfoma no Hodgkin entre otras. (Gottenberg & Nicolas 
Cagnard, 2006) (He Li, 2013). Dos autoanticuerpos has sido identificados en un 
70% de los pacientes: anti Ro/SSA y anti La/SSB. (He Li, 2013) 
SSj es considerada, actualmente una enfermedad compleja con involucro 
ambiental y genético en su etiología. Sin embargo los mecanismos que dirigen el 
proceso autoinmune no están del todo aclarados a pesar de los extensos estudios 
realizados. (Gottenberg & Nicolas Cagnard, 2006) (He Li, 2013) Dentro de los 
factores genético de mayor importancia que se han implicado en la activación de 
las células B, está el BAAF (por sus siglas en inglés: B-cell activation factor), 
también conocido como BLyS (B-Lymphocyte Stimulator), linfotoxinas alfa y beta y 
TNF (factor de necrosis tumoral). Se presume que la predisposición genética para 
aumentar el interferón de tipo I, puede explicar la firma de los interferones y la 
activación de las señales por IFN en las glándulas salivales y la sangre periférica. 
El HLA B88, HLA Dw3 y HLA DR3 y DRw52 han sido reportados con mayor 
frecuencia en los pacientes con SSj. Las alteraciones en las hormonas sexuales y 
sus receptores dependientes del eje hipotálamo-pituitario-adrenal interfieren con la 
tasa de estrógenos y andrógenos y afecta a las células dependientes de 
esteroides y otras células involucradas en la respuesta inmune. Otro factor 
responsable por el desarrollo de SSj e la infección causada por el virus de Epstain-
 
 
- 5 - 
Barr. También se ha encontrado tanto en modelos humanos como en animales, 
la presencia de una variedad de virus en las células epiteliales de las glándulas 
salivares por ejemplo: citomegalovirus, virus de la inmunodeficiencia humana, 
HTLV-1, virus de la hepatitis C, y coxsaquievirus entre otros; que crean una 
respuesta inmune local y crónica con características morfológicas similares o 
incluso idénticas a aquellas presentadas en la sialoadenitis del síndrome de 
Sjögren primario. Este estímulo infeccioso puede llevar a las células a su 
activación, aumento de apoptosis y presentación de nuevos antígenos. Iniciando 
eventos que resultan en la acumulación de linfocitos T de ayuda, linfocitos T de 
memoria y células B y la perpetuación de la respuesta autoinmune vía 
autoantígenos. (Tzioufas, et al., 2011). Recientemente la desregulación de las 
vías de señalización por interferón (IFN), especialmente la del aumento de los 
genes inducibles por IFN tipo 1, han sido observados en glándulas salivares y 
sangre periférica en pacientes con SSj. (He Li, 2013) 
Los IFN están caracterizados en gran parte por su habilidad en inducir una 
respuesta antiviral en células blanco que expresan complejos de receptores 
similares. El termino interferón se refiere a su habilidad en interferir con la 
replicación viral en las células huésped. La familia de los interferones juega un rol 
importante en las respuestas tanto de la inmunidad innata como en la adaptativa 
en contra de infecciones virales. Clásicamente los IFN incluyen el subgrupo de IFN 
tipo I, compuestos de 13 IFN alfa, así como IFN beta, IFN omega, IFN kappa y IFN 
tau, se unen al complejo receptor, compuesto de dos cadenas: IFNαR1 e IFNαR2. 
El subgrupo tipo II conformado por IFN gama. Y el nuevo subgrupo tipo III que lo 
 
 
- 6 - 
forman los IFN tipo lambda (1, 2, 3 y 4) (Groen, et al., 2014), así también llamados 
IL-29, IL28A e IL28B respectivamente. Los primeros 3 miembros de la familia de 
IFN-λ fueron descubiertos simultáneamente a través de predictores basados en la 
secuencia genómica, en el 2003. En el 2012 fueron cambiados los nombres de 
estos genes desde IL29, IL28A e IL28B a IFNL1, IFNL2 e IFNL3 respectivamente. 
Estos cambios son consistentes con el reconocimiento que estas citocinas 
funcionan básicamente como IFN no como interleucinas. Las proteínas que 
codifican estos genes son similares entre sí. (O´Brien, et al., 2014). Los IFN-λ 
son secretados por células humanas mononucleares periféricas (por sus siglas en 
inglés: PBMC), así como células dendríticas tras la infección con virus o 
estimulación por lipopolisacáridos, expresados en múltiples tejidos. (Wu, et al., 
2011) (Wu, et al., 2013). Los efectos pro-inflamatorios de IFN lambda en PBMC 
incluyen el aumento de la proteína 10 (IP-10), monocina inducida por interferón 
gamma (MIG) e IFN gamma inducido por células T alfa quimioatrayente (I-
TAC/CXCL11) (Wu, et al., 2013) 
En sus primeras descripciones IFN-λ fue sugerido que su acción principal era en 
células de origen epitelial, siendo un actor activador de la respuesta innata. Dentro 
de los avances del tratamiento de la hepatitis viral C, se encontró con un 
polimorfismo localizado cerca del gen IFNL4-ΔG, que tiene la capacidad de 
inactivar el virus (O´Brien, et al., 2014). IFN-λ puede inhibirlas respuestas Th2 al 
disminuir la secreción de IL-13 y aumentar la IL-6 e IL-8 en los monocitos. (Wu, et 
al., 2013) 
 
 
- 7 - 
La expresión de genes es regulada por el factor de actividad regulado por 
interferón (IRF) 3 e IRF 7. Estas proteínas inducen la activación de la vía de 
señalización JAK/STAT, a través del receptor de superficie que consiste en dos 
cadenas IFN λR1, el cual es específico para IFN-λ, e IL-10R2, la cual es 
compartida entre IL-10, IL-22 e IL-26. (Wu, et al., 2011). La expresión receptor 
INF-λR1 está restringida a las células de origen epitelial, que incluyen células de 
epidermis, bronquios, gastrointestinales y hepatocitos. En contraste la mayoría de 
leucocitos no expresan IFN-λR1 y por lo tanto no tienen respuesta ante 
elevaciones de este tipo de interferón. En consecuencia los IFN tipo III tienen un 
rango funcional limitado comparado con los IFN tipo I cuyos receptores están 
ampliamente distribuidos en células somáticas. Así también los IFN tipo III pueden 
desarrollarse específicamente para proteger al epitelio. (Rauch, et al., 2013) 
La unión al del IFN al receptor lleva a un cambio conformacional que facilita el 
reclutamiento deIL-10R2 al complejo. Cuando la estructura esta ensamblada, el 
receptor asociado a tirosin cinasas, JAK1 y TYK2, son activados mediante la 
fosforilación del dominio intracelular de IFN-λR1. Esto resulta en la formación de 
un péptido de fosfotirosina que provee lugares de anclaje para las proteínas de 
STAT. Para los IFN tipo III esta señal resulta en la formación del factor de genes 
estimulados por IFN 3 (ISGF3), factores de transcripción, constituidos por STAT1, 
STAT2 e IRF-9. Una vez acoplados ISGF3 se traslada del citosol al núcleo donde 
se une a elementos de respuesta estimulados por interferón (ISRE), estos 
elementos median una gran variedad de actividades antivirales y antiproliferativas 
(O´Brien, et al., 2014) (Donnelly & Kotenko, 2010) 
 
 
- 8 - 
En adición a su habilidad de activar la vía de señalización de JAK/STAT, el IFN 
lambda puede inducir la activación de otras vías de señalización incluyendo la p38 
proteína activadora de mitogeno (MAP), cinasa c-Jun N-terminal (JNK) en ciertos 
tipos de células (O´Brien, et al., 2014). 
Los genes de IFN-λ están ubicados en el cromosoma humano 19 (19q13.13), 
existen 3 genes funcionales, con un alto grado de homología, sugiriendo que estos 
genes provienen de un predecesor común, relativamente reciente. 
Particularmente el gen de IFN-λ3 es casi idéntico a el IFN-λ2. Así los promotores 
de los genes de IFN-λ2 e IFN-λ3 son similares y comparten varios elementos con 
el promotor de IFN-λ1, probablemente regulados de la misma forma. (Donnelly & 
Kotenko, 2010) 
IFNλ comparte varias características con los IFN tipo 1, vía la inducción del gen 
estimulado por IFN factor 3 (por sus siglas en inglés ISGF3) (Amezcua-Guerra, et 
al., 2014), como la actividad antiviral, antiproliferativa y antitumoral. Estudios 
recientes indican que IFN-λ inducen la proliferación de CD4+CD5+Foxp3+células 
T. IFN-λ es capaz de inhibir la respuesta de los linfocitos Th2, como la secreción 
de IL-13, aumentando los niveles de las citocinas IL-6, IL-8 e IL-10 secretadas por 
monocitos. (Wu, et al., 2011). 
Existe evidencia que revela diferencias entre las familias de interferones. Las 
células dendríticas plasmáticas son la mayor fuente de IFN alfa, en tanto el IFN 
lamda puede ser producido por varios tipos de cellas, incluyendo: células 
dendríticas, células T reguladoras, macrófagos y hepatocitos. Interferón alfa 
 
 
- 9 - 
induce una expresión genética mayor en las células blanco comparado con IFNλ, 
quizás secundario a las diferencias en la fuerza de la señal a través de cada 
receptor. La expresión del IFN-λ depende de la activación del factor nuclear 
kappa B (NF-κB), por mecanismos nucleares independientes de la acción de los 
IRF, a diferencia del IFNα que es coordinado por la acción de IRF, sugiriendo que 
la acción de IFN-λ pudiera ser inducida por un rango más amplio de estímulos. Así 
también IFNα tiene una gran variedad de células blanco, mientras IFNλ está 
restringida a células epiteliales y algunas células hematopoyéticas. (Amezcua-
Guerra, et al., 2014). Tras una infección viral virtualmente cualquier célula puede 
presentar IFN-λ, y se asume que la infección por la mayoría de virus induce la 
expresión de IFN-λ. (Donnelly & Kotenko, 2010). Aunque virtualmente todas las 
células pueden producir IFN tipo 1 en respuesta a infecciones virales y 
bacterianas, las células dendríticas plasmáticas son las mayores productoras, 
haciendo hasta 1000 veces más IFN que otros tipos de células. (He Li, 2013) 
Diferentes tipos de receptores de reconocimiento de patrones (PRR) pueden 
inducir la producción de IFN, los agonistas de los receptores tipo Toll (TLR)-4, 
como los polisacáridos inducen la expresión de IFN-λ. (Amezcua-Guerra, et al., 
2014) 
In vitro inducción del gen de expresión de IFN en células epiteliales de las 
glándulas salivales. Varios estudios han identificado la expresión de diferentes 
genes mediados por la vía de IFN, entre ellos, IFITM1, IFI44, MX1, IRF7 e IRF8, 
sugiriendo que la desregulación tanto local como sistémica de la vía de 
señalización por IFN puede estar involucrada en la patogenia de SSj. (He Li, 
 
 
- 10 - 
2013). Estudios adicionales han identificado aumento en la activación de los 
genes mediados por IFN detectados en saliva, lágrimas y células particulares. (He 
Li, 2013) 
Factores genéticos como los HLA clase II, o el factor de crecimiento tisular beta 
(por sus siglas en inglés TGF-β), involucrados en la predispoción a la producción 
de anticuerpos pueden interactuar con factores ambientales para conducir la 
estimulación de los receptores tipo Toll, que resultan en la activación de las vías 
de IFN. (Gottenberg & Nicolas Cagnard, 2006). Además de estos genes varios 
cientos de genes pueden ser inducidos por IFN lo que hace difícil atribuir la 
patología de la enfermedad a la malfunción de un único gen. (He Li, 2013) 
(Gómez-García, et al., 2013) 
La habilidad del IFN-α para aumentar la inducción de IFN-λ, secundario a su 
abilidad de regular la expresión de los genes de TLR e IRF7. (Donnelly & Kotenko, 
2010) 
Los interferones son inducidos de forma transitoria por infecciones virales vía la 
activación por TLR7 y TLR9, así una infección viral es sugerente de activar la 
producción de interferones de tipo I, por las células dendríticas plasmáticas. La 
contribución de una señal inducida por infecciones virales en el SSj aún no ha sido 
dilucidada, aunque un numero de virus han sido considerados que contribuyen a la 
patogénesis como el virus Epstein-Barr, citomegalovirus, hepatitis B, hepatitis C y 
coxaquievirus. (He Li, 2013). (St Clair, 2013) 
 
 
- 11 - 
La presencia de anticuerpos está ampliamente validada, se tienen estudios con 
respecto a anti Ro52 como promotor de la señal de IFN basado en la función de 
sus autoantígenos objetivos. Después de la inducción de los IFN por los TLR, 
Ro52 posee un rol negativo y previene daño futuro. Así anticuerpos dirigidos 
contra Ro52 pueden interrumpir la señal negativa proporcionada por estos 
anticuerpos. En pacientes con SSj anti Ro52 puede inhibir la actividad de la E3 
ligasa, bloqueándola interfase E3/E2. Aunque anti Ro solo no es suficiente para 
inducir la actividad de IFN alfa. (He Li, 2013) Después del aumento de Ro52 este 
transloca desde el citoplasma hacia el núcleo e inicia por medio del IFN alfa 
apoptosis a través de caspasa 3 intrínseca. IFN alfa también puede inducir la 
expresión de moléculas proapoptoticas como Fas y FasL. (He Li, 2013). Así 
también Ro52, Ro60, La48 son expuestos en la superficie de las células 
apoptoticas, siendo estas una fuente de autotantígenos que forman complejos 
inmunes en las glándulas salivares de los pacientes con SSj siendo un estímulo 
para la producción local de IFN. (He Li, 2013) 
 
 
 
- 12 - 
IV. JUSTIFICACIÓN 
La aparición reciente de los criterios de clasificación del SSj por la ACR 
(SHIBOSKI, , et al., 2012), así como el interés de entender los mecanismos de la 
enfermedad y así tener un tratamiento guiado y efectivo, ha dirigido la mirada en 
las células y las vías implicadas en la patología de este síndrome. Dentro de los 
actores principales en la patología del síndrome de Sjögren (SSj), varios estudios 
han demostrado la huella del interferón, aunque el papel del interferón lambda es 
desconocido, en esta enfermedad. 
Este estudio fue pensado para describir la presencia de interferón lambda en los 
pacientes con SSJ primario. 
 
V. OBJETIVO 
 
General 
Determinar la presencia de IFNL2 (IL-28B) por citrometía de flujo en los pacientes 
con síndrome de Sjögren primario. 
 
Secundario 
Relacionar la actividad del Síndrome de Sjögren con la presencia de interferón 
lambda de acuerdo a la escala de actividad de ESSDAI 
 
 
- 13 - 
VI. METODOLOGÍA 
 DISEÑO DEL ESTUDIO 
Estudio observacional, descriptivo analítico y de corte transversal, que incluyó a 
lospacientes con síndrome de Sjögren primario de la consulta externa del 
departamento de Reumatología del Instituto Nacional de Cardiología “Dr. Ignacio 
Chávez” entre octubre 2013 hasta abril 2014. 
 
 POBLACIÓN DE ESTUDIO 
Pacientes ambulatorios consecutivos de la consulta del Departamento de 
Reumatología del Instituto Nacional de Cardiología Ignacio Chávez, con 
diagnóstico de síndrome de Sjögren que cumplen los criterios del Colegio 
Americano de Reumatología (ACR por sus siglas en inglés) 2012. La información 
sobre los medicamentos empleados, las dosis acumuladas, las manifestaciones 
clínicas y la serología se obtuvieron del expediente clínico. Se realizó una hoja de 
recolección de datos que incluía información clínica e inmunológica de cada uno 
de los pacientes incluidos en el estudio. 
Los pacientes se dividieron en dos grupos el primero con pacientes con escala de 
ESSDAI con puntajes de actividad altos, y el segundo grupos pacientes con 
puntaje de actividad por ESSDAI bajo. 
Se realizó correlación entre ambos grupos con la determinación de IFNL2 en 
linfocitos T CD8, células asesinas naturales CD56+, células dendríticas CD1a, las 
 
 
- 14 - 
subpoblaciones CD23+, CD14+, CD15+, MAC+, sin embargo fueron consideradas 
dentro del estudio por no presentar valores séricos importantes. 
Criterios de selección 
 
Criterios de inclusión 
14 pacientes fueron incluidos en este estudio que cumplían criterios de 
clasificación de acuerdo a los criterios de la ACR 2012 (SHIBOSKI, , et al., 2012), 
que firmaron el consentimiento informado de participación en el estudio. Las 
personas comprendidas fueron obtenidas de la consulta externa del departamento 
de Reumatología del Instituto Nacional de Cardiología “Ignacio Chávez” durante 
los meses de octubre 2013 hasta abril 2014. 
Criterios de exclusión 
No se circunscribieron a los pacientes con otras enfermedades autoinmunes, 
incluyendo lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide o esclerosis sistémica. 
Se excluyeron también a pacientes con IgG4, tuberculosis, hepatitis B, hepatitis C 
y otras infecciones virales. No fueron admitidas personas que se negaran a firmar 
el consentimiento informado. 
Criterios de eliminación 
Datos incompletos de paciente 
 
 
 
- 15 - 
Procedimiento 
 
Se valoró la actividad de los pacientes seleccionados con la escala de actividad de 
ESSDAI (EULAR Sjögren Syndrome Disease Activity Index), siendo esta un índice 
desarrollado por 39 expertos en el síndrome de Sjögren, que consta de 12 
dominios que contribuyen a la actividad de la enfermedad. Fueron clasificados en 
3 o 4 niveles, de acuerdo a su severidad (Seror, et al., 2009). Las variables 
clínicas que se tomaron en cuenta para el estudio fueron: edad, género, tiempo de 
evolución de la enfermedad, criterios de clasificación del Síndrome de Sjögren, 
determinación de anticuerpos antinucleares (inmunofluorescencia indirecta sobre 
células HEp-2), especificidad para anticuerpos extraíbles del núcleo (anti Ro/SSA, 
anti La/SSB) determinados por inmunoensayo enzimático (ELISA), cuantificación 
del factor reumatoide. 
Se colectó sangre venosa (8ml) en todos los pacientes incluidos en el estudio, por 
punción periférica en vena antecubital, las muestras fueron almacenadas a 
temperaturas bajas hasta su utilización. 
Se aislaron células mononucleares en sangre periférica, por gradiente de densidad 
y la expresión de marcadores de superficie, fueron medidos por citometría de flujo 
en FASCSCalibur (BD Biosciences, San Jose, CA, USA) usando anticuerpos 
monoclonales en contra de CD8+, CD56+, CD1a+, CD23+, CD14+, CD15+, 
MAC+. 
 
 
- 16 - 
Análisis estadístico 
Para la estadística descriptiva, se utilizó proporciones y porcentajes para describir 
variables categóricas, mientras que para las variables dimensionales se utilizaron 
promedios ± una desviación estándar. Para los análisis de correlación se utilizó el 
coeficiente rho de Spearman. Las diferencias entre grupos se buscaron mediante 
la prueba de Mann Whitney a dos colas y se fijó un valor de significancia en p < 
0.05. Todos los análisis se realizaron en el paquete estadístico GraphPad Prism 
versión 4.02 (GraphPad Inc. San Diego, California). 
Variables 
 Variables predictoras: 
Actividad de la enfermedad de por ESSDAI 
 Variables discretas: 
Género, medicamentos usados, presencia de anticuerpos antinucleares, 
anti Ro/SSA, anti La/SSB 
 Variables continuas: 
Edad, años de evolución, ESSDAI, niveles de IFN lambda 2 medidos por 
citometría de flujo 
Implicaciones bioéticas 
Consentimiento informado fue obtenido de todos los participantes del estudio y el 
estudio fue aprobado por el comité de ética de la institución donde se realizó el 
estudio. 
 
 
 
- 17 - 
VII. RESULTADOS 
Se incluyó un total de 14 pacientes que cumplieron con los criterios de 
clasificación del síndrome de Sjögren primario, de las cuales el 93%(13) eran 
mujeres, con una edad promedio de 55.57 años (DS ± 15.89), con un tiempo de 
evolución de 6.21 años (± 5.63 DS), de los cuales 9 (64%) usaban antimalaricos; 
tres de las pacientes utilizaban otros inmunosupresores entre los cuales podemos 
mencionar ácido micofenólico, y metotrexato. El 85% de las pacientes tenían 
títulos altos de anticuerpos antinucleares (AAN), el segundo anticuerpo en 
frecuencia fue anti Ro en un 78%, con menor presencia de anticuerpos anti La 
(42) y factor reumatoide (28%). Ver tabla 1 y figura 1 
Tabla No. 1. Características epidemiológicas de las pacientes. 
Características Frecuencias 
Edad (años) 55.57 +/- 15.89 DS 
Mujeres 13 (93%) 
Tiempo de evolución (años) 6.21 +/- 5.63 DS 
Antimalaricos 9 (64%) 
Inmunosupresor 3 (14%) 
Anticuerpos antinucleares 12 (85%) 
Anti Ro/SSA 11 (78%) 
Anti La/SSB 6 (42%) 
Factor reumatoide 4 (28%) 
 
 
 
 
- 18 - 
Figura No. 1. Perfil de anticuerpos presentados por pacientes con síndrome de Sjögren. 
 
 
Se valoró la actividad por la escala de ESSDAI (EULAR Sjögren Syndrome 
Disease Activity Index), con un valor promedio de la puntuación total de 10.3 (± 9.3 
DS). Ver tabla No. 2 y figura No. 2, los dominios que se presentaron con más 
frecuencia fueron las manifestaciones articulares (10 pacientes), seguida de 
manifestaciones renales y pulmonares. 
 
AAN Anti SSA/Ro Anti SSB/La FR
Series1 12 11 6 4
0
2
4
6
8
10
12
14
Fr
e
cu
e
n
ci
a
 
Perfil de anticuerpos 
 
 
- 19 - 
Figura No. 2. Frecuencia de dominios de ESSDAI 
 
 
De la citrometría de flujo se obtuvieron valores por millón de leucocitos; el 
promedio para linfocitos T CD8 fue de 1257.14 (± 1044.92), de células asesinas 
naturales de CD56+ 871.43 (± 1033.61), y células dendríticas CD1a+ de 857.14 (± 
902.74). Se correlacionaron con la escala de actividad del síndrome de Sjögren 
con una distribución mostrada en la tabla No.3, figuras 3, 4 y 5 muestran la 
correlación entre los pacientes con actividad alta versus los pacientes con 
actividad baja, siendo ambos grupos similares para la medición de IL-28B en 
ambos grupos, entre los diferentes tipos de células. El coeficiente de correlación 
de Spearman para CD8+ fue de -0.20 (IC 95% -0.67 a 0.38), CD56+ -0.45 (IC 95% 
-0.80 a 0.11), CD1a+ 0.18 (IC 95% -0.40 a 0.65). Los valores de p para cada uno 
de los grupos fueron CD8+ 0.49, CD56+ 0.10 y CD1a 0.54, 
0% 
12% 
4% 
19% 
10% 
12% 
15% 
0% 
2% 
16% 
6% 
4% 
ESSDAI 
Constitucional
 Linfadenopatía
 Glándular
 Articular
 Cutáneo
 Pulmonar
 Renal
 Múscular
 SNP
 SNC
 Hematológico
 Biológico
 
 
- 20 - 
Tabla No. 3. IL28B por citometría de flujo 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Total de ESSDAI IL28+ Linfocitos 
T (CD8+) 
IL28+ Asesinas 
naturales 
(CD56+) 
IL28+ Células 
dendríticas 
(CD1a+) 
0 3700 3100 2900 
0 2800 400 100 
2 800 100 500 
2 300 800 200 
7 400 400 500 
7 01100 0 
7 2200 300 500 
12 800 1900 1100 
12 1400 700 1000 
14 1200 200 700 
14 1600 2900 2800 
15 500 300 400 
16 1400 0 400 
36 500 0 900 
 
 
 
 
- 21 - 
Figura No. 3. Correlación de la actividad de ESSDAI con los valores de IL28+ en 
linfocitos CD8+ por millón de leucocitos 
 
Figura No. 4. Correlación de la actividad de ESSDAI con los valores de IL28+ en 
células asesinas naturales CD56+ por millón de leucocitos 
 
 
 
- 22 - 
Figura No.5. Correlación de la actividad de ESSDAI con los valores de IL28+ en 
linfocitos CD8+ por millón de leucocitos 
 
 
< 
:2 
E 
'000 -• • 3000 • ~ • o 
~u 
• m re ~ 
~ 
2000 
• "00 • ; •• • • • • • • "8 •• • o ~ ESSDAI bajo ESSDAI alto -
< 
:2 
E 
'000 -• • ~ 3000 • • o 
~u 
• m re~ 
~ 
2000 
• "00 :. ~ • ••• •• "5 • • • o ~ ESSDAI bajo ESSDAI alto -
 
 
- 23 - 
 
VIII. .DISCUSIÓN 
El síndrome de Sjögren primario es una enfermedad crónica, sistémica 
autoinmune, inflamatoria que se caracteriza por la afección de glándulas exocrinas 
e involucro multiorganico. La patogénesis del esta enfermedad no está 
esclarecida aún, sin embargo existen estudios que involucran diferentes células 
entre ellas linfocitos T y células B, macrófagos y células dendríticas, así como 
distintas vías. (BAFF/APRIL e interferones), dirigiendo el desarrollo de 
autoinmunidad (Maslinska, et al., 2014). 
IFN-λ es un interferón de tipo III, con propiedades inflamatorias potentes, que son 
útiles en la lucha contra infecciones virales y cáncer, siendo su rol en las 
enfermedades autoinmunes elusivo. (Donnelly & Kotenko, 2010) 
Dentro de las células que pueden producir grandes cantidades de IFN-λ son las 
células dendríticas plasmáticas, en respuesta a un estímulo viral. (Donnelly & 
Kotenko, 2010). Así también existe experiencia que explora el rol de IFN-λ en la 
regulación de las funciones de las células epiteliales de la piel y mucosas. 
(Donnelly & Kotenko, 2010). Existen tambén estudios que implican la presencia 
del IFN tipo I en la patología del SSj, también son conocidos las acciones 
redundantes entre el IFN tipo I y tipo III. No existen estudios previos que evalúen 
el papel del IFN tipo III en SSj. Existen estudios que relacionan la presencia 
concentraciones elevadas de IFN-λ en un 65%de pacientes con lupus eritematoso 
sistémco y el 35% en indivuos sanos. Wu et al. (Wu, et al., 2011), encontró una 
 
 
- 24 - 
correlación entre la presencia de IFN y actividad articular, renal y anticuerpos anti 
DNA, así también se encontró que pacientes con artritis reumatoide tenían niveles 
mals altos de IFNL1 en comparación con controles sanos y pacientes con 
espondilitis anquilosante. 
El IFN tipo III es una citocina involucrada en la inflamación y la protección de 
epitelios contra virus y cáncer implicada en otras enfermedades autoinmunes. La 
activación de interferones aún está por dilucidarse, varias teorías han sido 
propuestas, incluyendo inducción del sistema de inmunidad innata por Infecciones 
virales , produciendo la expresión de células dendríticas plasmocitoides; se cuenta 
también con estudios que evidencian la implicación genes inducidos por interferón 
principalmente el de clase 1. Una vez activado el interferón puede contribuir a 
numerosos aspectos de la patofisiología del SSj, incluyendo la infiltración por 
linfocitos de las glándulas exocrinas, producción de anticuerpos, y apoptosis de 
células glandulares. Así la desregulación de las vías de los interferones juega un 
papel importante en esta enfermedad autoinmune compleja. Siendo el síndrome 
de Sjögren una patología con involucro epitelial y lo anteriormente mencionado se 
decidió valorar la presencia de IFNL3 por citometría de flujo en células 
involucradas en la patogenia del síndrome como lo son linf T CD8, asesinas 
naturales y células dendríticas, se correlacionaron así también aquellos pacientes 
con actividad grave de la enfermedad comparados con aquellos con actividad leve 
según la escala de ESSDAI, los resultados de 14 pacientes no evidenció 
correlación alguna. Se considera que esto es debido a la muestra pequeña que 
se obtuvo, así también que los pacientes evaluados tenían poca actividad 
 
 
- 25 - 
glándular siendo está poco frecuente. También es de considerar que no se 
realizó la búsqueda de IFNL3 in situ, en tejido glandular que es donde se ha 
encontrado la presencia de células plasmocitoides y linfocitos CD8 en mayores 
cantidades. Otra limitación del estudio es que no se contó con controles sanos 
para su correlación 
IX. . CONCLUSIONES 
El síndrome de Sjögren es una patología con involucro glandular y epitelial, en 
donde existen varios actores en su etiopatogenia, incluida la vía del interferón, III. 
Este estudio hace notar que no existe correlación entre la actividad de la 
enfermedad medida por medio de la escala de ESSDAI y la presencia de IFN 
lambda, no se puede determinar y se sugiere realizar estudios de seguimiento 
para establecer la presencia de IFNL3 en tejido glandular. 
 
 
 
- 26 - 
X. BIBLIOGRAFÍA 
 
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- 28 - 
XI. . ANEXOS 
XII. TablaNo. 2. Actividad de la enfermedad por la escala de 
ESSDAI 
Dominio 
Nivel de actividad Frecuencia 
Constitucional Ausente 14 
 
Bajo 0 
 
Moderado 0 
Linfadenopatía Ausente 10 
 
Bajo 3 
 
Moderado 0 
 
Alto 1 
Glandular Ausente 13 
 
Bajo 1 
 
Moderado 0 
Articular Ausente 4 
 
Bajo 10 
 
Moderado 0 
 
Alto 0 
Cutáneos Ausente 12 
 
Bajo 0 
 
Moderado 1 
 
Alto 1 
Pulmonar Ausente 11 
 
Bajo 1 
 
Moderado 1 
 
Alto 1 
Renal Ausente 11 
 
Bajo 2 
 
Moderado 1 
 
Alto 0 
Muscular Ausente 14 
 
Bajo 0 
 
Moderado 0 
 
Alto 0 
Sistema nervioso periférico Ausente 13 
 
Bajo 1 
 
Moderado 0 
 
Alto 0 
 
 
- 29 - 
Sistema nervioso central Ausente 12 
 
Bajo 1 
 
Alto 1 
Hematológico Ausente 12 
 
Bajo 1 
 
Moderado 1 
 
Alto 0 
Biológico Ausente 12 
 
Bajo 2 
 
Moderado 0 
Total 10.3 ± 9.3 
 
 
 
 
- 30 - 
HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS 
 
SINDROME DE SJÖGREN 
Nombre: ________________________________________________________________________ 
Fecha de nacimiento:_______________ Edad________ sexo:_________ Registro INC_________ 
 
Fecha de 
diagnóstico 
 
Medicamentos 
Perfil de 
anticuerpos 
AAN 
 SSA 
 SSB 
 Otro 
EGO 
No. De Biopsia 
Dominio Nivel de actividad Descripción 
Constitucional (3) No=0 Ausencia 
Excluir fiebre, infecciones 
o perdida voluntaria de 
peso Bajo = 1 fiebre leve/intermitente: 37.5-38.5°C 
 Moderado = 2 fiebre >38.5, diaforesis 
Linfadenopatía (4) No=0 Ausencia 
Excluir infección Bajo = 1 linfadenopatía >1cm en cualquier región o >2cm inguinal 
 Moderado = 2 
linfadenopatía >2cm en cualquier región o >3cm inguinal, y/o 
esplenomegalia 
 Alto = 3 enfermedad proliferativa maligna de cel B 
Glandular (2) No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 edema glandular leve con aumento de parótidas <3cm o edema 
ESSDAI total: _________________ 
 
 
- 31 - 
limitado submandíbular o del lagrimal 
 Moderado = 2 
edema glandular grave con aumento de parótidas >3cm o 
edema importante submandíbular o del lacrimal 
Articular 2 No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 artralgias en manos, carpos, tobillos, pies y RAM >30 min 
 Moderado = 2 sinovitis 1-5/28 
 Alto = 3 sinovitis >6/28 
Cutáneos 3 No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 eritema multiforme 
 Moderado = 2 
vasculitis cutánea limitada, incluyendo vasculitis urticaria, 
purpura limitada a pies y tobillos y lupus cutáneo subagudo 
 Alto = 3 
Vasculitis cutánea difusa, vasculitis urticariana, purpura difusa, 
ulceras relacionadas a vasculitis 
Pulmonar 5 No=0 Ausencia 
 
Bajo = 1 
tos persistente o involucro bronquial sin anormalidades 
radiográficas o sin evidencia de neumopatía intersticial por TAC 
de alta resolución, pruebas de función pulmonar normales 
 
Moderado = 2 
involucro pulmonar moderado, como enfermedad intersticial 
pulmonar en TAC de alta resolución o con clase funcional de 
NHYA II, o pruebas de función pulmonar restrictiva en un 
70%>DLCO >40% o 80%>FVC>60% 
 Alto = 3 
Enfermedad intersticial por TACAR, clase funcional III o IV 
NYHA, DLco <40% o FVC <60% 
renal 5 No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 
acidosis tubular sin falla renal o involucro glomerular con 
proteinuria entre 0.5-1gr/d, sin hematuria o TFG > 60ml/min 
 Moderado = 2 
acidosis tubular con TFG <60 o proteinuria 1-1.5gr/día sin 
hematuria o TFG >60 o evidencia histológica de GMN 
extramembranosa o infiltrado intersticial infoide importante 
 Alto = 3 
involucro glomerular con proteinuria >1.5gr/d, hematuria, 
TFG<60, evidencia histológica de GMN proliferativa, o 
crioglobulinemia 
muscular 6 No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 miositis por EMG anormal o biopsia, sin debilidad o CK <2N 
 
 
- 32 - 
 Moderado = 2 
miositis por EMG anormal o biopsia, con debilidad 4/5 o CK 
>2N-<4N 
 Alto = 3 miositis por EMG o biopsia con debilidad <3/5, o CK >4N 
SNP 5 No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 
involucro del sistema nervioso periférico, como polineuropatía 
sensorial pura por VCN o neuralgia del trigémino 
 Moderado = 2 
involucro del sistema nervioso periférico, como polineuropatía 
sensorial, motora o axonal por VCN con déficit motor 4/5, 
neuropatía sensorial pura con la presencia de vasculitis por 
crioglobulinas, gangliopatía con síntomas leves/moderados 
restrictivos a ataxia, polineuropatía desmielinizante 
inflamatoria, leve disminución funcional (debilidad 4/5, ataxia 
leve), involucro de pares craneales de origen periférico 
(excepto neuralgia del trigémino) 
 Alto = 3 
neuropatía axonal, sensorial, motora por VCN, con déficit motor 
de <3/5, involucro de nervios periféricos por vasculitis 
(mononeuritis múltiple, etc.) ataxia grave por gangliopatia, 
polineuropatía desmielinizante inflamatoria con disfunción 
grave: déficit motor <3/5 o ataxia grave 
SNC 5 No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 
involucro de pares craneales de origen central, neuritis óptica, 
síndrome de esclerosis múltiple "like", con síntomas limitados a 
disfunción sensorial o disfunción cognitiva 
 Alto = 3 
vasculitis cerebral, con evento cerebrovascular o ataque 
transitorio agudo, convulsiones, mielitis transversa, meningitis 
linfocítica, esclerosis múltiple "like", con déficit motor 
Hematológico No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 
Citopenia autoinmune con neutropenia 1000-1500mm3, y/o 
anemia 10-12gr/dL, trombocitopenia 100000-150000. O 
linfopenia 500-1000 
 Moderado = 2 
Citopenia autoinmune con neutropenia 500-1000mm3, y/o 
anemia 8-10 gr/dL, trombocitopenia 50000-100000. O 
linfopenia <500 
 Alto = 3 Citopenia autoinmune con neutropenia <500mm3, y/o anemia 
 
 
- 33 - 
 
<8 gr/dL, trombocitopenia <50000 
Biológico No=0 Ausencia 
 Bajo = 1 
componente clonal y/o hipocomplementeremia C4 o C3 o CH50 
bajo, y/o hipergamaglobulinemia o IgG alto entre 16-20g/L 
 Moderado = 2 
crioglobulinemia y/o hipergamaglobulinemia o IgG alta >20g/L, 
y/o hipogamaglobulinemia de reciente inicio o reciente 
disminución de IgG<5g/L 
	Portada
	Contenido
	II. Resumen
	III. Marco Teórico
	IV. Justificación V. Objetivo
	VI. Metodología 
	VII. Resultados
	VIII. Discusión
	IX. Conclusiones
	X. Bibliografía 
	XI. Anexos