Impacto-de-la-discordancia-entre-escalas-de-MSKCC-e-IMDC-en-el-pronostico-de-pacientes-con-cancer-renal-metastasico

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Biológicas / Saúde

Apuntes de Medicina

20/9/2022

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO
FACULTAD DE MEDICINA
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO

FUNDACIÓN CLÍNICA MÉDICA SUR
SUBDIRECCIÓN DE ENSEÑANZA

Impacto de la discordancia entre escalas de MSKCC e IMDC en el
pronóstico de pacientes con cáncer renal metastásico.

Tesis para obtener el grado de especialista en Oncología Médica

Presenta:
Hiram Josué Grimaldo Roque

Asesor de Tesis:
Dr. José Manuel Ruiz Morales
Ciudad de México 24 de Octubre de 2019

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
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INDICE

Página
Resumen 3
I. Marco teórico
I.1.- Introducción
I.2.- Definición
I.3.- Epidemiología
I.4.- Factores de riesgo
I.5.- Diagnóstico
I.6.- Generalidades de tratamiento
I.7.- Tratamiento de la enfermedad metastásica
Nefrectomía citorreductora
Tratamiento sistémico de la enfermedad metastásica
Escalas pronósticas
Tratamiento de primera línea
Otras opciones en primera línea
Tratamiento de segunda línea y subsecuentes
Tratamiento de histologías poco comunes
4
4
5
5
5
5
6
6
7
7
8
10
12
12
14
II. Antecedentes 15
III. Justificación 17
IV. Planteamiento del problema 17
IV.1 Pregunta de investigación 18
IV.2 Objetivos
IV.3 Hipótesis
18
19
V. Metodología 19
V.1 Diseño de la investigación 19
V.2 Análisis de la información 19
V.3 Ubicación espacio-temporal 19
V.4 Selección de la población de estudio
V.4.1 Universo de estudio
V.4.2 Criterios de selección
A) Inclusión
B) Exclusión
C) Eliminación
20
20
20
V.5 Determinación de muestra y muestreo 21
V.6 Definición de variables 21
V.7 Descripción general del estudio 23
VI. Consideraciones éticas 24
VII. Recursos humanos, físicos y financieros 25
VIII. Cronograma de actividades 25
IX. Resultados 26
X. Discusión y conclusiones 32
XI. Anexos 34
XII. Bibliografía 38

RESUMEN

El carcinoma de células renales es una neoplasia poco frecuente que
representa el 2% de las causas de malignidad a nivel mundial. El 40% de
estos pacientes se presentan en estadios avanzados por lo que las opciones
de tratamiento curativo suelen ser bajas y el pronóstico suele ser malo a corto
plazo. Las nuevas terapias dirigidas (antiangiogénicos e inmunoterapia) han
modificado el pronóstico en la enfermedad metastásica.
Existen distintas herramientas que ayudan a predecir desenlaces en
mortalidad estratificando a los pacientes en criterios de riesgo. Las escalas
del MSKCC y de IMDC actualmente son las más utilizadas y tienen valor
pronóstico incluso con el uso de terapias de nueva generación. Sin embargo,
es frecuente la discordancia entre ambas escalas y su impacto en los
desenlaces aún es desconocido.
El presente estudio tiene como objetivo evaluar de forma retrospectiva el
impacto en supervivencia libre de progresión y supervivencia global de la
discordancia entre ambas escalas. Se encontró una relación entre la
discordancia de escalas y peores desenlaces por lo que es importante
estudiar esta relación de forma prospectiva incluyendo un mayor número de
pacientes.

I.- MARCO TEÓRICO
I.1.- Introducción
El carcinoma de células renales representa el 80 – 85% de las neoplasias
primarias del riñón mismo que representa el 2% de las neoplasias malignas
a nivel global.[1]
Según datos de GLOBOCAN 2018[2] en ese mismo año ocurrieron 403, 262
nuevos casos de esta neoplasia siendo el lugar número 16 en incidencia y
representando el 1.8% de mortalidad por cáncer. Este mismo reporte hace
referencia a la epidemiología en México en donde se indica que ocupa el
lugar 15 en incidencia con 4 492 nuevos casos reportados y el 12 en
mortalidad, así como una prevalencia de 10,821 casos en los últimos 5 años.
Los datos epidemiológicos anteriormente descritos demuestran discordancia
entre las incidencias a nivel nacional y lo que ocurre a nivel global. Hasta hoy,
la incidencia del cáncer genitourinario en nuestro país se considera
infraestimada.[3]
El cáncer de riñón es una neoplasia poco conocida en nuestro país a pesar
de los avances en el conocimiento de su fisiopatología así como de
herramientas diagnósticas y terapéuticas que se han desarrollado en las
últimas décadas a nivel mundial y que ha logrado modificar favorablemente
el pronóstico de la enfermedad incluso en etapas avanzadas. Es por esto que
es importante conocer el estado actual de la enfermedad en México y las
estrategias de diagnóstico y tratamiento disponibles en nuestro país para
manejar esta patología.
En el año 2007 se realizó el último Consenso Mexicano para el tratamiento
del cáncer renal metastásico, publicado en la Gaceta Mexicana de
Oncología.[4] El presente trabajo tiene como objetivo servir como
herramienta bibliográfica para los grupos de trabajo que desarrollan
lineamientos para el manejo de este tipo de tumores.

I.2.- Definición
El carcinoma de células renales es un grupo heterogéneo de enfermedades
neoplásicas derivadas del epitelio tubular renal y se encuentra entre las
principales 10 causas de cáncer a nivel mundial.[5] Sus principales subtipos
son el carcinoma de células claras de los cuales es el más común y la causa
más frecuente de muerte debido a cáncer renal. Le siguen el carcinoma
papilar y el cromófobo en frecuencia.[6] En cuanto a los casos de carcinoma
renal metastásico del 83 al 88% se asocian al carcinoma de células claras.[5]

I.3.- Epidemiología
El cáncer renal representa el 2% de los diagnósticos de cáncer a nivel
mundial, como se ha comentado anteriormente en México ocupa el lugar 15
en incidencia y 12 en mortalidad.[2]
Esta enfermedad se presenta más frecuente en hombres con una relación de
2:1 y la edad de presentación según datos epidemiológicos de Estados
Unidos es alrededor de los 64 años.[5]

I.4.- Factores de Riesgo
Los factores de riesgo más reconocidos son el tabaquismo, la obesidad y la
hipertensión. El tabaquismo incrementa el riesgo de cáncer renal en un 38%.
Se dice que la obesidad representa casi un tercio de las causas de cáncer
renal siendo la hipertensión un factor de riesgo menos claro.[1], [7]
Se estima que cerca del 4% de los carcinomas renales tienen un fondo
hereditario, síndromes hereditarios incluyen la enfermedad de Von Hippel-
Lindau, carcinoma papilar renal hereditario y el síndrome de Birt-Hogg-
Dubé.[1]

I.5.- Diagnóstico
Los pacientes con cáncer renal pueden presentarse con una amplia gama de
sintomatología, sin embargo en la gran mayoría de las ocasiones cursa
asintomático en etapas tempranas y el diagnóstico es incidental por estudios
6

de imagen de abdomen. Los síntomas locales más frencuentemente
encontrados son la hematuria, dolor lumbar o en flanco e incluso una masa
palpable a nivel de abdomen. Los síntomas sistémicos se deben a
enfermedad metastásica o a síndromes paraneoplásicos debido a secreción
de péptidos como PTHrp causante de hipercalcemia, renina que provoca
hipertensión, eritropoyetina que puede ocasionar eritrocitosis y fiebre o
caquexia. [6][8]
El protocolo de diagnóstico de una masa renal incluye tomografía computada
con contraste la cual permite abordar
la enfermedad invasiva local, el
involucro a ganglios linfáticos y la enfermedad metastásica a distancia. El
patrón típico de una neoplasia maligna renal es el realce con el contraste el
cual lo distingue de las lesiones benignas aunque puede ser difícil de
diferencial del Oncocitoma.[6]
La biopsia renal habitualmente no se realiza de rutina debido a la relativa
facilidad de diagnóstico radiológico así como a la accesibilidad quirúrgica el
diagnóstico definitivo se obtiene posterior a la nefrectomía.[6],[5]

I.6.- Generalidades de tratamiento
En pacientes quirúrgicamente resecables, el estándar de tratamiento es la
nefrectomía ya sea parcial (cirugía preservadora de nefronas) o radical con
intento curativo. Los pacientes inoperables o en estadios metastásicos se
benefician de tratamiento sistémico con terapia dirigida o inhibidores del
checkpoint inmune aunque en ciertos casos existe la evidencia del beneficio
de la nefrectomía citorreductora previo al inicio de tratamiento
sistémico.[1][10]

I.7.- Tratamiento de la enfermedad metastásica
Aproximadamente 40% de los pacientes con cáncer renal se presentan con
enfermedad en estadios clínicos avanzados.[1] Las guías internacionales de
tratamiento consideran a la nefrectomía citorreductora con o sin
7

metastasectomía como el tratamiento primario de los pacientes con estadio
IV previo al inicio de tratamiento sistémico.[10]

Nefrectomía citorreductora
Estudios retrospectivos en la era de la terapia con citocinas y más
recientemente con el tratamiento molecular dirigido[11] indican que existe
beneficio de practicar cirugía citorreductora previo al tratamiento sistémico
en pacientes con metástasis pulmonares únicas, factores de buen pronóstico
y buen estado funcional.[10]
De manera más reciente se han publicado los datos del estudio
CARMENA[12], un estudio fase III de pacientes con carcinoma renal de
células claras elegibles para nefrectomía; se encontró que la terapia
sistémica única con Sunitinib no fue inferior al tratamiento con Sunitinib
posterior a la nefrectomía sin embargo las críticas a este estudio son en
relación a la selección de pacientes con factores de pobre pronóstico. Por el
momento no existen estudios prospectivos evaluando el rol de la nefrectomía
en pacientes con criterios para recibir tratamiento con inmunoterapia.

El tratamiento quirúrgico de la enfermedad metastásica (nefrectomía y
metastasectomía) se recomienda en casos de enfermedad oligometastásica
o en casos con presentación oligometastásica posterior a un periodo
prolongado libre de enfermedad posterior a nefrectomía inicial del estadio
localizado.[10]
En pacientes con criterios de irresecabilidad se deberá tomar muestra de
tejido para diagnóstico y de confirmarse, iniciar tratamiento sistémico.[6], [10]

Tratamiento sistémico de la enfermedad avanzada
La mayoría de los carcinomas de células renales tienen un curso clínico
silente por lo que se vuelven clínicamente evidentes hasta las etapas más
avanzadas. Asimismo, cerca del 20 al 35% de los pacientes con enfermedad
8

inicialmente local tendrán recurrencias metastásicas y hasta en un 5% serán
recurrencias locales.[1], [8]
Actualmente existe una gran cantidad de opciones terapéuticas para el
manejo de la enfermedad metastásica; entre estas opciones se encuentran
los inhibidores de tirosincinasa (TKI), terapia anti angiogénica, inhibidores de
mTOR y recientemente se ha incorporado la inmunoterapia con inhibidores
del checkpoint inmune con excelentes resultados.

Escalas pronósticas
A pesar de los recientes avances en el tratamiento del cáncer renal
metastásico, el pronóstico en estos pacientes sigue siendo el de una
enfermedad incurable por lo que identificar factores pronósticos ayudan a
determinar la expectativa de supervivencia y desenlaces en los
pacientes.[13]
La elección de tratamiento en los pacientes con enfermedad avanzada debe
considerar factores pronóstico específicos. Existen varios modelos
pronósticos que se han diseñado para identificar grupos de riesgo en el
cáncer renal, uno de los más utilizados durante la era de la inmunoterapia
con citocinas es el modelo del Memorial Sloan Kettering Cancer Center
(MSKCC) desarrollado por Motzer et al.[14] el cual identifica tres categorías
de riesgo basado en condiciones previas al tratamiento asociadas con menor
supervivencia; ellos identificaron en el análisis multivariado datos como
anemia, hipercalcemia, escala de Karnofsky menor a 80%, tiempo del
diagnóstico al inicio de tratamiento menor a 1 año, DHL sérica mayor a 1.5
veces el límite superior de lo normal y presencia o ausencia de nefrectomía
previa. Las tres categorías de riesgo previamente mencionadas se asociaron
con supervivencias específicas: Riesgo favorable (0 factores, mediana de
supervivencia de 20 meses), intermedio (1 a 2 factores, mediana de
supervivencia de 10 meses) y riesgo pobre (3 o más factores con
supervivencia de 4 meses). A partir de entonces se utilizó este modelo de
riesgo en pacientes incluidos en estudios clínicos con interferón-alfa como
9

brazo de comparación.[15] El tratamiento del cáncer renal metastásico se ha
modificado dramáticamente desde entonces, actualmente el manejo de
elección se basa en tratamiento molecular dirigido principalmente contra la
vía del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEGF) así como de m-
TOR los cuales han modificado el pronóstico de estos pacientes duplicando
la expectativa de supervivencia comparado con la terapia con citocinas.[13]
Es por esto que el consorcio internacional de base de datos sobre el cáncer
renal metastásico (IMDC) han propuesto nuevos criterios para evaluar el
pronóstico en este grupo de pacientes.[16] Dicho modelo considera los
siguientes factores adversos (incluyendo cuatro de ellos propuestos por la
escala de MSKCC):
 Estado Funcional por escala de Karnofsky < 80 porciento.
 Tiempo del diagnóstico al inicio de tratamiento sistémico < 1 año.
 Concentración de hemoglobina < límite inferior del normal.
 Calcio sérico > límite superior normal.
 Conteo de neutrófilos > límite superior normal.
 Conteo plaquetario > límite superior normal.
Este modelo fue probado en una población de más de 600 pacientes que
fueron tratados en primera línea con terapia anti-VEGF en distintos centros
internacionales de tratamiento del cáncer. Del mismo modo que con el
modelo del MSKCC se identificaron tres categorías de riesgo: Favorable (sin
factores de riesgo, mediana de supervivencia de 43 meses), intermedio (uno
o dos factores de riesgo, 22.5 meses de mediana de supervivencia) y riesgo
pobre (tres o más factores, 7.8 meses de supervivencia).
Existe poca información acerca de los desenlaces en pacientes tratados con
más de una línea de tratamiento y la información sobre el desempeño de los
modelos validados de riesgo en estos pacientes también es escasa.[13]
En el presente estudio se pretende analizar la discordancia entre ambas
escalas de riesgo como factor de riesgo agregado asociado a peor
supervivencia.

Tratamiento de primera línea
En pacientes con enfermedad limitada y sin factores adversos una opción de
tratamiento es la vigilancia activa si el paciente se encuentra asintomático y
se decide diferir el inicio de tratamiento sistémico para evitar toxicidades
asociadas.[8]
Sunitinib y Pazopanib son dos opciones de tratamiento dirigido contra el
receptor de factor de crecimiento derivado del endotelio vascular 1, 2 y 3,
receptor del factor de crecimiento derivado de plaquetas y otras cinasas de
tirosina.[17] Estas dos opciones habitualmente son utilizadas como primera
línea de tratamiento.[10], [17]
Sunitinib ha demostrado tener mayores tasas de respuesta y mayor
supervivencia libre de progresión que interferon alfa así como un beneficio
favorable en supervivencia
global.[18], [19]
Pazopanib se asocia con mayores tasas de respuesta y mayor supervivencia
libre de progresión en comparación con placebo.[20] En un estudio fase 3 de
Sunitinib versus Pazopanib como tratamientos de primera línea, Pazopanib
demostró ser no inferior a Sunitinib para los desenlaces de supervivencia
libre de progresión y supervivencia global la cual se acerca a los 30 meses y
es similar para ambos grupos de tratamiento.[21] En cuanto al perfil de
seguridad, Pazopanib resulta ser un fármaco mejor tolerado que Sunitinib
con menor tasa de fatiga, síndrome mano-pie, menor alteración en el gusto
y menos trombocitopenia. Pazopanib se asocia con mayor
hipertransaminasemia que Sunitinib. Por lo anterior, las guías NCCN ubican
a Pazopanib y Sunitinib como categoría 1 en el tratamiento de primera línea
en pacientes con cáncer renal metastásico o irresecable de riesgo favorable.
Sunitinib también se ubica en categoría 1 de recomendación en las opciones
de primera línea del tratamiento del cáncer renal metastásico o irresecable
de riesgo pobre o intermedio.[10]

En pacientes de riesgo intermedio o pobre, el tratamiento con inmunoterapia
con las combinaciones de Nivolumab más Ipilimumab[22] o Pembrolizumab
más Axitinib.[23]
En el estudio CheckMate 214[22] se comparó Nivolumab (3 mg/kg) más
Ipilimumab (1 mg/kg) cada 3 semanas por 4 dosis seguido de monoterapia
con Nivolumab cada 2 semanas versus Sunitinib (50 mg por 4 semanas
seguido de 2 semanas de descanso). Los resultados demostraron
superioridad de la combinación en relación a la monoterapia con sunitinib. Se
incluyeron 78% de los pacientes con riesgo intermedio y pobre, se obtuvo
superioridad en supervivencia global (75% vs 60% a 18 meses) y tasas de
respuesta (42% vs 27%) a favor del brazo de combinación versus la
monoterapia. Debido a estos datos la combinación de inmunoterapia es
considerada actualmente como categoría 1 para el tratamiento de primera
línea en los pacientes con cancer renal metastásico con tumores de
intermedio a pobre riesgo pronóstico.
Los resultados de dos estudios fase 3 recientemente publicados[23], [24]
permiten contar con nuevas opciones de tratamiento combinado en estos
pacientes.
En el estudio de Motzer et al[24]. Se compara la eficacia de Avelumab
(inhibidor de (PD-L1) junto con Axitinib (un inhibidor de la familia del receptor
de VEGF) versus Sunitinib. El objetivo primario fue la supervivencia libre de
progresión y supervivencia global en el grupo de pacientes con PD-L1
positivo; En el estudio de Rini et al[23] se compara Pembrolizumab (anti PD1)
más Axitinib versus Sunitinib con análisis de supervivencia libre de
progresión y supervivencia global en el grupo por intención a tratar. Ambos
estudios demostraron la superioridad del tratamiento combinado en términos
de supervivencia libre de progresión y tasas de respuesta con beneficio en
supervivencia global en el estudio de Pembrolizumab. Con estos datos se
espera un cambio en las directrices de tratamiento de primera línea
representando un nuevo estándar de tratamiento.[25]

Cabozantinib es otro fármaco inhibidor de tirosin cinasa anti VEGFR, MET y.
AXL actualmente aprobado como categoría 2A como opción en primera línea
de pacientes de grupo de riesgo pobre e intermedio gracias al estudio
CABOSUN[26] (fase 2) el cual comparó Cabozantinib 60 mg al día vs
Sunitinib en pacientes de riesgo intermedio o pobre según los criterios de
IMDC. Cabozantinib fue superior en SLP (8.2 meses vs 5.6 meses) así como
tasas de respuesta de 46% vs 18%.

Axitinib es otra opción de tratamiento en primera línea; es un TKI de segunda
generación que inhibe VEGFR-1, 2, 3. Demostró ser eficaz en el tratamiento
de segunda línea en estos pacientes por lo que fue estudiado en pacientes
sin tratamiento previo para recibir Axitinib 5 mg dos veces al día contra
Sorafenib 400 mg dos veces al día sin diferencias estadísticamente
significativas en supervivencia libre de progresión.[27]

Otras opciones de tratamiento en primera línea
Bevacizumab más interferón comparado con placebo en el estudio
AVOREN[28] demostró beneficio en supervivencia libre de progresión y tasas
de respuesta sin diferencias en la supervivencia global.
En pacientes altamente seleccionados la inmunoterapia con IL-2 es otra
opción de tratamiento sin embargo poco usada debido a la toxicidad
importante.
Temsirolimus, un inhibidor de la proteína mTOR se ha incluido como
categoría 1 en las opciones de tratamiento para pacientes en la categoría de
riesgo pobre por criterios del MSKCC ya que demuestra beneficio en
supervivencia global y libre de progresión versus IFN-alfa.[29]

Tratamiento de segunda línea y subsecuentes
Cabozantinib fue evaluado en segunda línea posterior a progresión a terapia
con TKI previo frente a Everolimus. El estudio METEOR[30] fue positivo en
supervivencia a favor de Cabozantinib, así como tasas de respuesta y
13

supervivencia libre de progresión; en los análisis por subgupos los pacientes
con mayor beneficio del fármaco fueron aquellos con metástasis óseas al
inicio. Los efectos adversos comunes de Cabozantinib incluyen hipertensión,
diarrea y fatiga. Por lo anterior, Cabozantinib es categoría 1 de
recomendación para el tratamiento de segunda línea de cáncer renal
metastásico que haya progresado a una línea previa con TKI.[10]

Nivolumab como tratamiento de segunda línea fue evaluado en el estudio
CheckMate 025[31] en pacientes con progresión a uno o más líneas de
tratamiento exceptuando un inhibidor de mTOR. Se compararon Nivolumab
frente a Everolimus, la supervivencia global fue superior en el brazo de
Nivolumab con un beneficio de 5.4 meses más que el brazo de control.
Asimismo las tasas de respuesta son 5 veces mayores con el tratamiento de
inmunoterapia. La dosis aprobada de Nivolumab es de 240 mg IV cada 2
semanas o 480 mg IV cada 4 semanas administrado en 30 minutos.[10]

En el estudio AXIS[32], Axitinib fue comparado contra Sorafenib posterior a
una línea de tratamiento previo. Se demostró beneficio de 2 meses en
supervivencia libre de progresión con Axitinib y mayores tasas de respuesta,
sin impacto significativo en la supervivencia global.

La combinación de Lenvatinib con Everolimus está avalada por un estudio
fase II en el que se compararon Lenvatinib con Everolimus frente a
Everolimus monodroga resultando en un incremento en la supervivencia libre
de progresión y la supervivencia global para la combinación.[33] Actualmente
es categoría 1 como opción de tratamiento en segunda línea.[10]

Otras opciones en segunda línea continúan siendo Everolimus en
monoterapia, pazopanib, sunitinib y sorafenib así como IL 2 a dosis altas y
temsirolimus en pacientes con progresión acortada en primera línea con
TKI.[34]
14

Tratamiento de histologías poco comunes
En pacientes con carcinoma renal de otras histologías distintas al de células
claras la actividad de fármacos como Sunitinib, Sorafenib y Temsirolimus no
ha sido evaluada en estudios fase III, sin embargo un meta-análisis de
estudios retrospectivos y fase II ha demostrado que dichos agentes tienen
actividad limitada con tasas de respuesta significativamente menor en
relación al carcinoma de células claras.[35]

II.- Antecedentes
El impacto de la discordancia entre escalas de riesgo en el pronóstico de
pacientes con cáncer renal metastásico aún es desconocido.
En Marzo de 2019 Hatekayama et al[36], publicaron un estudio retrospectivo
analizando 176 pacientes con carcinoma renal metastásico que fueron
tratados con terapia sistémica con inhibidores de tirosin cinasa y su
concordancia o discordancia entre las clasificaciones de riesgo por MSKCC
e IMDC. En este estudio se encontraron 41 pacientes con discordancia entre
modelos de riesgo siendo la reclasificación de
intermedio a pobre riesgo la
más frecuente (19%); se observó peor pronóstico en pacientes con
discordancia entre ambas escalas.
En el reciente estudio publicado por Okita y Hatekayama[37] en esta misma
población de pacientes demostraron que el score de IMDC incrementa
significativamente el número de pacientes reclasificados al grupo de riesgo
pobre, obtuvieron un 19% de reclasificación de grupo intermedio por MSKCC
a pobre por IMDC. Se encontraron diferencias significativas en supervivencia
libre de progresión de 17 vs 5.7 meses (HR 1.86, p=0.025), Supervivencia
global de 35 vs 18 meses (HR 1.75, p=0.028) y supervivencia cáncer
específica de 35 vs 18 meses (HR 1.71, p=0.040) entre la población
concordante versus la no concordante. En la imagen 1 se muestran los
criterios de discordancia y las gráficas de supervivencia.

Imagen 1.- Niveles de discordancia entre escalas MSKCC e IMDC. Gráficas de supervivencia libre de
progresión y supervivencia cáncer específica según la discordancia. Tomado de Okita K, Hatakeyama S,
Tanaka T, Ikehata Y, Tanaka T, Fujita N, Ishibashi Y, Yamamoto H, Yoneyama T, Hashimoto Y, Yoshikawa K,
Kawaguchi T, Masumori N, Kitamura H, Ohyama C, Impact of disagreement between two risk group models
on prognosis in patients with metastatic renal cell carcinoma, Clinical Genitourinary Cancer (2019).
17

III.- Justificación
Actualmente existe poca evidencia que analice el impacto pronóstico de la
reclasificación mediante estos modelos de riesgo. Asimismo la evidencia del
tratamiento y el desempeño de los distintos modelos de riesgo en pacientes
tratados más allá de la primera línea continúa siendo escasa.
Es importante generar evidencia acerca de la experiencia en el tratamiento
de la enfermedad metastásica con terapias de nueva generación según su
clasificación de riesgo.

IV.- Planteamiento del problema
El carcinoma de células renales es una neoplasia frecuente y una causa
importante de mortalidad por cáncer a nivel mundial.
En México existe información epidemiológica que contrasta con lo reportado
a nivel mundial en cuanto a incidencia y mortalidad. Se piensa que los datos
en nuestro país actualmente se encuentran infraestimados.
Los avances en el tratamiento sistémico de la enfermedad metastásica han
modificado el pronóstico de la enfermedad. Aún hay poca información acerca
de la experiencia en el uso de la terapia dirigida y la inmunoterapia de nueva
generación en el tratamiento de esta enfermedad en nuestro país.
Aún no se conoce el impacto de la discordancia entre los principales modelos
de riesgo utilizados en la clasificación del cáncer renal metastásico.

IV.1.- Pregunta de investigación
¿Cuál es el impacto de la discordancia entre modelos de riesgo MSKCC e
IMDC en supervivencia global y supervivencia libre de progresión?

IV.2.- Objetivos
IV.2.1.- Objetivo General:
Evaluar el impacto en supervivencia (tanto libre de progresión como
supervivencia global) de la discordancia entre modelos de riesgo (MSKCC e
IMDC) en pacientes con cáncer renal metastásico que reciben tratamiento
sistémico así como determinar la incidencia del cáncer renal metastásico en
un centro de salud privado de la ciudad de México y generar evidencia sobre
la experiencia con el tratamiento sistémico en esta población.

IV.2.2.- Objetivos específicos:
Objetivo primario:
 Evaluar el impacto en supervivencia libre de progresión y
supervivencia global de la discordancia entre modelos de riesgo
MSKCC e IMDC. La supervivencia global se definirá como el tiempo
desde el diagnóstico de la enfermedad metastásica hasta la fecha de
último contacto con el paciente.
Objetivos secundarios:
 Determinar la incidencia de cáncer renal metastásico en una
institución de salud privada de la Ciudad de México.
 Evaluar de forma retrospectiva la experiencia con el uso del
tratamiento sistémico de primera y segunda línea en cáncer renal
metastásico en un medio de salud privado.

IV.3.- Hipótesis
La discordancia entre modelos de riesgo MSKCC e IMDC se asocia a peores
desenlaces de supervivencia global.

V.- Metodología.

V.1.- Diseño de la investigación.
Estudio observacional, descriptivo, transversal, retrospectivo, no
aleatorizado.

V.2.- Análisis de la información
Se analizará de forma retrospectiva la información recabada en la base de
datos de la siguiente manera:
V.2.1 Análisis univariado de la información. Se realizará una descripción de
la muestra estudiada, se calculan las medidas de tendencia central y de
dispersión para las variables cuantitativas, así como las proporciones de las
variables cualitativas.
V.2. 2 Análisis multivariado de la información. Se realizará el análisis
estadístico de la supervivencia global definida como el tiempo desde el
diagnóstico de la enfermedad metastásica hasta la fecha de último contacto
con el paciente en función de la concordancia o discordancia de los modelos
de riesgo MSKCC e IMDC graficado mediante curvas de Kaplan – Meier.

Para el análisis estadístico se utilizará el software IBM SPSS Statistics 25.

V.3.- Ubicación espacio-temporal
V.3. 1) Sede: Hospital Médica Sur.
Centro Oncológico Integral del hospital Médica Sur.

V.3. 2) Periodo:
Fecha de inicio: Enero de 2019.
20

Fecha de terminación: Septiembre de 2019.

V.3. 3) Población: Pacientes con el diagnóstico de cáncer renal metastásico
que recibieran tratamiento sistémico (inhibidores de tirosin cinasa,
inmunoterapia o quimioterapia) en el hospital Médica Sur desde Enero de
2012 hasta Junio de 2019.

V4.- Selección de la población de estudio
V.4.1 Universo de estudio: Pacientes mayores de 18 años con diagnóstico
histológico de cáncer renal metastásico en tratamiento sistémico en el
hospital médica sur.
V.4.2 Criterios de selección:
V.4.2. A) Inclusión
- Pacientes mayores de 18 años.
- Diagnóstico histológico de cáncer renal incluyendo células claras y
subtipos poco comunes.
- Estadio clínico IV e irresecables o recurrente que hayan iniciado
tratamiento sistémico con alguna terapia aprobada por guías clínicas
internacionales.

V.4.2. B) Exclusión
- Otras histologías como las derivadas del epitelio de los túbulos
colectores, pelvis renal y ureteral.
- Cáncer renal metastásico a riñón de un primario en otro sitio.
- Carcinoma renal local o localmente avanzado sin evidencia de
enfermedad a distancia o recurrente que hayan sido tratados inicialmente
mediante cirugía o terapias ablativas locales con intención curativa.

V.4.2. C) Eliminación
21

- Pacientes con diagnóstico de cáncer renal metastásico que no hayan
iniciado tratamiento sistémico con terapias aprobadas para dicha
enfermedad.
- Pacientes sin expediente clínico electrónico o físico presente en el
archivo clínico del Hospital Médica Sur.
- Información incompleta en el expediente clínico sobre el seguimiento
de la evolución de la enfermedad y efectos del tratamiento sistémico.

V.5.- Determinación del tamaño de muestra y muestreo.
V.5.1 Tamaño de la muestra: Estudio descriptivo, se incluirán a todos los
pacientes que cumplan con los criterios de inclusión.
V.5.2 Muestreo no probabilístico por conveniencia.

V.6.- Definición de variables
Tabla 1. Variables del estudio.
VARIABLE CATEGORÍA
Número de expediente Variable numérica
Fecha de nacimiento Variable cualitativa
Institución Variable cualitativa, nominal
Envío a otra institución Variable cualitativa, nominal
Estado Variable cualitativa, nominal
Sexo Variable cualitativa, nominal
Edad Variable cuantitativa, de razón
Nefrectomía Variable cualitativa, nominal.
Fecha de la nefrectomía Variable cualitativa
Histología Cualitativa nominal
Patrón sarcomatoide Cualitativa nominal
Fecha
de diagnóstico de la enfermedad
metastásica
Cualitativa de razón
Estadio IV al diagnóstico Cualitativa, nominal
22

Tiempo del diagnóstico al inicio de
tratamiento
Cuantitativa, discreta
Tiempo del diagnóstico al tratamiento
menor de 1 año
Cualitativa nominal
Karnofsky < 80 Cualitativa, nominal
Hb baja Cualitativa, nominal
Neutrófilos altos Cualitativa, nominal
Plaquetas altas Cualitativa, nominal
DHL elevada Cualitativa, nominal
Hipercalcemia Cualitativa, nominal
Pronóstico por MSKCC Cualitativa, ordinal
Pronóstico por IMDC Cualitativa, ordinal
Metástasis pulmonares Cualitativa, nominal
Metástasis a hígado Cualitativa, nominal
Metástasis a ganglios Cualitativa, nominal
Metástasis a. Cerebro Cualitativa, nominal
Metástasis a Hueso Cualitativa, nominal
Metástasis a tejidos blandos Cualitativa, nominal
Metástasis a otros sitios Cualitativa, nominal.
Número de sitios metastásicos Variable cuantitativa, discreta
¿Recibió tratamiento sistémico? Variable cualitativa nominal
Fecha de inicio de tratamiento de primera
línea
Cualitativa, de razón
Tratamiento de primera línea Cualitativa, nominal
Tratamiento de segunda línea Cualitativa, nominal
Tratamiento de tercera línea Cualitativa, nominal
Tratamiento de cuarta línea Cualitativa, nominal
Número de líneas de tratamiento Cuantitativa discreta
Metastasectomía Cualitativa, nominal
Radioterapia paliativa Cualitativa nominal
23

Bisfosfonatos Cualitativa, nominal
Otros tratamientos Cualitativa, nominal
Fecha de último contacto Cualitativa de razón
Muerto Cualitativa, nominal
Concordancia entre escalas Nominal, dicotómica
Progresión Nominal, dicotómica
Fecha de progresión Cualitativa de razón
Supervivencia libre de progresión en
meses
Cuantitativa, discreta
Supervivencia global Cuantitativa, discreta

V7.- Descripción general del estudio
Se recabará la información utilizando la base de datos de estudios de
patología en laboratorio de anatomía patológica del hospital Médica Sur los
casos de diagnóstico de cáncer renal incluyendo nefrectomías y tomas de
biopsia. Posteriormente se realizará la búsqueda mediante revisión de
expediente clínico tanto electrónico como físico de los pacientes con
diagnóstico de cáncer renal metastásico desde Enero de 2012 hasta Junio
de 2019 incluyendo en la base de datos los casos que cumplan con los
criterios de inclusión.

VI.- Consideraciones éticas
“Todos los procedimientos estarán de acuerdo con lo estipulado en el
Reglamento de la ley General de Salud en Materia de Investigación para
la Salud.”

Título segundo, capítulo I, Artículo 17, Sección I, investigación sin
riesgo, no requiere consentimiento informado. Ej.- Cuestionarios,
entrevistas, revisión de expedientes clínicos, etc. En los que no se le
identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta.

VI.1.- Consentimiento Informado
No requiere consentimiento informado. La información recabada solo será
compartida con el equipo de trabajo del presente protocolo y será utilizada
solo con fines de realización de la presente investigación.

VI.2.- Comité de ética
El presente estudio fue aprobado por el comité de ética del hospital Médica
Sur, clave CONBIOÉTICA-09-CEI-018-20160729.
Folio: 04-2019-CEI-20.
Clave: 2019-EXT-382.

VII.- Recursos humanos, físicos y financieros.
VII.1.- Investigador: Hiram Josué Grimaldo Roque
Actividad: Búsqueda de información, recolección de datos y redacción
del protocolo.
Número de horas por semana: 8 horas.

Investigador: Dr. José Manuel Ruiz Morales.
Actividad: Supervisión, revisión bibliográfica, diseño de base de datos,
revisión y análisis de datos.

VII.2.- Recursos Materiales
Equipo de cómputo con conexión a la base de datos de Medsys, Médica Sur.

VII.3.- Recursos financieros
No requiere gastos especiales.

VIII.- Cronograma de actividades
Tabla 2. Cronograma de actividades 2019
Actividad/Mes Ene Feb Mar Abr May Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic
Búsqueda
Bibliográfica
x x
Elaboración del
Marco Teórico
X
Elaboración de
antecedentes
X
Conformación de
los demás
apartados del
protocolo
X
Presentación ante
comités
x
Correcciones del
protocolo
x
Nueva
presentación del
protocolo
x
Trabajo de campo x x x x
Análisis estadístico x X
Informe final x x

IX.- RESULTADOS

IX.1.- Selección de pacientes
Se revisaron los reportes de patología de muestras quirúrgicas internas
recibidas en el laboratorio de anatomía patológica del hospital médica sur
entre Enero de 2012 a Junio de 2019. Se identificaron 248 muestras de
nefrectomías y biopsias de tejido con diagnóstico definitivo de carcinoma
renal incluyendo subtipos histológicos; 44 pacientes fueron identificados
como recurrencias a distancia o en estadio metastásico de inicio. De estos
últimos 26 pacientes cumplieron con los criterios de inclusión y fueron
incluidos en el análisis final.

Figura 1. Diagrama de criterios de selección.

248 pacientes con
diagnóstico histológico
de cáncer renal
44 pacientes con
carcinoma renal
metastásico.
26 pacientes con cáncer
renal metastásico que
iniciaron tratamiento
sistémico.
27

IX.2.- Características de la población seleccionada
En la tabla 3 se resumen las características demográficas de la muestra
analizada.
Se incluyeron en el análisis final un total de 26 pacientes de los cuales el 30%
fueron mujeres y el 69% hombres. La media de edad al diagnóstico fue de
65 años.
La histología más frecuentemente encontrada fue el carcinoma de células
claras en un 88%, tanto cromófobo como papilar se registró únicamente un
caso respectivamente.
El 53% de los pacientes se diagnosticó con enfermedad avanzada de inicio.
El sitio más frecuente de metástasis a distancia fue a nivel pulmonar en un
80% de los casos.
En cuanto a tratamiento recibido, todos los pacientes incluidos en el estudio
recibieron tratamiento específico aprobado por guías clínicas. De estos el
53% fue candidato a recibir una segunda línea de tratamiento y el 30% logró
recibir una tercera línea. En cuanto a la terapia más frecuentemente utilizada
tanto en primera como en segunda línea fue la terapia dirigida con inhibidores
de tirosin cinasa, principalmente con Pazopanib. En el apartado de Anexos
se muestran las terapias utilizadas con mayor frecuencia.
Se muestra también el porcentaje de los pacientes que recibieron terapia
local para el manejo de la enfermedad metastásica ya sea quirúrgico
mediante metastasectomía o radioterapia paliativa de cualquier tipo. Así
como también se muestra el uso de otras terapias de soporte como los
bisfosfonatos como tratamiento para la enfermedad metastásica ósea.

Tabla 3. Características de la población.

Característica Número de
pacientes
Porcentaje
Sexo
Mujer
Hombre
26
8
18
100
30.8
69.2
Edad 26 Media 65 años +/-10 SD
Nefrectomía 24/26 92
Histología
Células claras
Cromófobo
Papilar
26
23
1
1
100
88
6
6
Patrón sarcomatoide 5/26 20
Estadio IV al
diagnóstico
14/26 53
Metástasis
Pulmonares
21/26 80
Metástasis Hepáticas 6/26 23
Metástasis Cerebrales 9/26 34
Metástasis Óseas 10/26 38
Tratamiento
Primera línea 26 100%
Terapia dirigida
Inmunoterapia
24
2
92
8
Segunda línea 14 53
Terapia dirigida 11 42
Inmunoterapia 3 11
Tercera línea 8 30
Terapia dirigida 6 23
Inmunoterapia 2 7
Metastasectomía 9 34
Radioterapia paliativa 6 23
Recibieron
Bifosfonatos
4 15

IX.3.- Desenlaces
El objetivo del estudio fue analizar la supervivencia libre de progresión y
global de los pacientes según la presencia o ausencia
de concordancia entre
las escalas de riesgo MSKCC e IMDC.
La supervivencia global de la población fue de 91.1 meses.
La tabla 4 muestra el análisis univariado y la frecuencia de pacientes
clasificados en cada una de las escalas así como la mediana de
supervivencia calculada de cada uno. Se censuraron pacientes con
información incompleta de cada uno de los criterios que incluyen las escalas
de pronóstico.

Tabla 4. Análisis univariado de supervivencia según escalas
pronósticas.

Población N.
(Porcentaje)
Mediana de
Supervivencia
(meses)
Global 22 (100%) 91.1
Riesgo por MSKCC
Favorable 4 (18) 158.8
Intermedio 14 (64) 45.1
Pobre 4 (18) 5
Riesgo por IMDC
Favorable 3 (14) 91.1
Intermedio 12 (54) 120.2
Pobre 7 (32) 6.8

En el apartado de Anexos se muestra la gráfica de supervivencia de ambas
escalas pronósticas mostrando una diferencia estadísticamente significativa
entre los niveles de riesgo de cada una de las escalas.

Se realizó un análisis multivariado del desenlace de supervivencia global
respecto a la concordancia entre las escalas de pronóstico. Para este análisis
se incluyeron a los 26 pacientes recabados incluyendo si la información era
incompleta (4 en total) a los que se les ubicó en la categoría de concordantes.
30

Se observó discordancia en 10 de 26 pacientes (38%). La reclasificación de
riesgo que ocurrió con mayor frecuencia fue Intermedio a Pobre riesgo en 5
pacientes (19%). Se encontró diferencia estadísticamente significativa a
favor de los pacientes con concordancia entre escalas para el desenlace de
supervivencia libre de progresión 18.9 vs 3.1 meses con significancia de
0.048 y una tendencia hacia una mayor supervivencia en pacientes con
concordancia de escalas de riesgo frente a los pacientes discordantes 112
meses vs 32 meses (p=0.99).
Se muestran los resultados en la siguiente tabla.

Tabla 5. Análisis multivariado
Categoría Frecuencia Supervivencia
Global
Supervivencia
libre de
progresión
Concordancia entre
escalas.
16 (61%) 112 meses 18.9 meses
Discordancia (MSKCC a
IMDC)
Favorable a Intermedio
Intermedio a Pobre
Intermedio a Favorable
Pobre a intermedio
10 (38%)

2
5
1
2
32.8 meses 3.1 meses

Log Rank
Xi2
Significancia

.000
.990

3.902
0.048

Figura 2. Curva de Kaplan Meier de supervivencia libre de progresión
para los distintos niveles de concordancia.

Figura 3. Curva de Kaplan Meier de supervivencia global para los
distintos niveles de concordancia

X. Discusión y conclusiones
El presente trabajo es un análisis retrospectivo de un solo centro de atención
privada de alta especialidad en la que el cáncer renal metastásico demuestra
ser una patología poco frecuente; Se identificaron 44 pacientes con
enfermedad avanzada en un periodo 90 meses (de 2012 a 2019) lo que
corresponde a una prevalencia del 17.7% de los cuales sólo 26 cumplieron
con los criterios de inclusión para el presente estudio.
Dentro de los hallazgos relevantes de nuestro estudio encontramos que un
53% de los pacientes fue diagnosticado en etapa avanzada de inicio, 24/26
pacientes recibieron tratamiento de nefrectomía en algún momento y de
estos el 54% fueron sometidos a nefrectomía con enfermedad metastásica.
En cuanto al tratamiento sistémico el 100% de los pacientes recibió una
primera línea de tratamiento y la mayoría (40%) recibieron solo una línea de
tratamiento hasta la progresión, muerte o pérdida del seguimiento. Cabe
señalar que en una parte importante de los casos se desconoce el desenlace.
El tratamiento más utilizado en nuestro medio fue el Pazopanib (Anexo).
El objetivo primario del estudio fue evaluar el impacto en supervivencia de la
discordancia entre modelos de riesgo, estos modelos predicen desenlaces
en supervivencia con el uso de terapia sistémica siendo mayor en los
pacientes con riesgo favorable que intermedio y pobre. Las figuras 4 y 5 del
anexo muestran la supervivencia según los modelos de riesgo y confirman lo
ya publicado en la literatura[37].
La discordancia entre las escalas de MSKCC e IMDC se asoció con peor
pronóstico siendo estadísticamente significativo para la supervivencia libre
de progresión sin ser estadísticamente significativo en supervivencia global
(Concordancia mediana SG 112 meses vs discordancia 32 meses). Lo
anterior probablemente debido al número de la muestra analizada siendo
necesario mayor reclutamiento. Aún se desconoce cuál es el verdadero valor
de esta asociación en la predicción de respuesta al tratamiento por lo que se
requieren más estudios con mayor número de pacientes.
33

Dentro de las fortalezas de nuestro estudio podemos afirmar que existe poca
evidencia en la literatura sobre el impacto de la discordancia entre modelos
de riesgo, por lo que nuestro estudio a pesar de ser negativo en uno de los
desenlaces primarios aporta evidencia que apoya lo observado en estudios
previos y permite continuar la línea de investigación. Asimismo, genera
información en cuanto a la experiencia del tratamiento del cáncer renal en
México. De importancia resaltar que en nuestro centro de atención la mayoría
de los pacientes reciben tratamiento sistémico de primera línea para el
cáncer renal metastásico con terapias aprobadas por guías internacionales.
En nuestro estudio únicamente dos pacientes con enfermedad metastásica
fueron tratados de inicio con cirugía y otro con radioterapia sin recibir terapia
sistémica durante su evolución, por lo que fueron excluidos del análisis final.
Las limitaciones que podemos señalar son el pobre número de pacientes con
enfermedad avanzada que llegan a este centro para inicio de tratamiento
sistémico, es posible que la incidencia de esta enfermedad se encuentre infra
estimada debido a que no existen registros de diagnóstico en el área de
consulta externa limitando nuestra búsqueda de casos a los diagnósticos
obtenidos por el área de patología.

En conclusión, el cáncer renal metastásico es una patología poco prevalente
en el medio privado del tercer nivel de atención.
Los modelos de riesgo de MSKCC e IMDC son herramientas fundamentales
para predecir pronóstico en pacientes con cáncer renal metastásico que
reciben tratamiento sistémico, sin embargo aún queda poco claro el valor de
tomar en cuenta ambas escalas y el impacto de la no concordancia. En
nuestro estudio se confirma que la discordancia entre escalas pronósticas es
un factor de mal pronóstico asociado a peor supervivencia libre de progresión
y supervivencia global por lo que requiere ser evaluado de forma prospectiva
y en estudios con mayor número de pacientes.

XI.- ANEXOS
Tabla 6. Número de líneas de tratamiento.

Frecuencia Porcentaje
Número de líneas 1 11 42.3
2 6 23.1
3 5 19.2
4 2 7.7
5 1 3.8
Total 25 96.2
Perdidos Sistema 1 3.8
Total 26 100.0

Tabla 7. Primera línea de tratamiento

Frecuencia Porcentaje
Sunitinib 9 34.6
Pazopanib 11 42.3
Sorafenib 2 7.7
Temsirolimus 1 3.8
Nivolumab 1 3.8
Beva + IFN 1 3.8
Otra inmunoterapia 1 3.8
Total 26 100.0

Tabla 8. Segunda Línea de Tratamiento

Frecuencia Porcentaje
Sunitinib 2 7.7
Pazopanib 5 19.2
Everolimus 3 11.5
Sorafenib 1 3.8
Nivolumab 3 11.5
Ninguno 12 46.2
Total 26 100.0

Tabla 9. Tercera Línea de Tratamiento

Frecuencia Porcentaje
Pazopanib 2 7.7
Axitinib 1 3.8
Everolimus 1 3.8
Nivolumab 2 7.7
Beva + IFN 1 3.8
Lenvatinib 1 3.8
Ninguno 18 69.2
Total 26 100.0

Tabla 10. Pronóstico por MSKCC

Figura 4. Supervivencia según los diferentes niveles del modelo de
riesgo MSKCC.

Tabla 11. Pronóstico por IMDC.

Figura 5. Supervivencia según los diferentes
niveles del modelo de
riesgo IMDC.

XII.- Bibliografía.
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Kidney,” in DeVita, Hellman, and Rosenberg’s Cancer, 11th Edition, 11th ed.,
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[3] J. E. Sedano-Basilio et al., “Epidemiología de los tumores genitourinarios en
una década,” Rev. Mex. Urol., vol. 76, no. 3, pp. 131–140, 2016.
[4] C. B. R, C. E. P, C. C. Jl, E. V. A, and F. O. A, “ur076e,” vol. 67, no. 6, pp.
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[5] E. van den Berg, “Renal Cell Carcinoma,” in Brenner’s Encyclopedia of
Genetics: Second Edition, vol. 3, Macmillan Publishers Limited, 2013, pp.
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[7] G. J. Decastro and J. M. Mckiernan, “Epidemiology , Clinical Staging , and
Presentation of Renal Cell Carcinoma,” Urol. Clin. NA, vol. 35, no. 4, pp. 581–
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[9] K. R. Tuttle, “Overall Survival in Renal-Cell Carcinoma with Pazopanib versus
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Oncology Version 1.2020. Kidney Cancer, p. 64.
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39

Cell Carcinoma,” N. Engl. J. Med., vol. 379, no. 5, pp. 417–427, Jun. 2018.
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[19] R. J. Motzer et al., “Overall Survival and Updated Results for Sunitinib
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[20] C. N. Sternberg et al., “Pazopanib in Locally Advanced or Metastatic Renal
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[21] R. J. Motzer et al., “Pazopanib versus Sunitinib in Metastatic Renal-Cell
Carcinoma,” N. Engl. J. Med., vol. 369, no. 8, pp. 722–731, Aug. 2013.
[22] R. J. Motzer et al., “Nivolumab plus Ipilimumab versus Sunitinib in Advanced
Renal-Cell Carcinoma,” N. Engl. J. Med., vol. 378, no. 14, pp. 1277–1290, Mar.
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[23] B. I. Rini et al., “Pembrolizumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced
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Renal-Cell Carcinoma,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 12, pp. 1116–1127,
Feb. 2019.
[24] R. J. Motzer et al., “Avelumab plus Axitinib versus Sunitinib for Advanced
Renal-Cell Carcinoma,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 12, pp. 1103–1115,
Feb. 2019.
[25] B. Escudier, “Combination Therapy as First-Line Treatment in Metastatic
Renal-Cell Carcinoma,” N. Engl. J. Med., vol. 380, no. 12, pp. 1176–1178,
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[26] T. K. Choueiri et al., “Cabozantinib Versus Sunitinib As Initial Targeted
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[27] T. E. Hutson et al., “Axitinib versus sorafenib as first‑line therapy in patients
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[28] B. Escudier et al., “Bevacizumab plus interferon alfa-2a for treatment of
metastatic renal cell carcinoma : a randomised , double-blind phase III trial,”
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[29] G. Hudes et al., “Temsirolimus, Interferon Alfa, or Both for Advanced Renal-
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[30] T. K. Choueiri et al., “Cabozantinib versus everolimus in advanced renal cell
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[31] R. J. Motzer et al., “Nivolumab versus Everolimus in Advanced Renal-Cell
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[32] B. I. Rini et al., “Comparative eff ectiveness of axitinib versus sorafenib in
advanced renal cell carcinoma ( AXIS ): a randomised phase 3 trial,” Lancet,
vol. 378, no. 9807, pp. 1931–1939, 1931.
[33] R. J. Motzer et al., “Lenvatinib, everolimus, and the combination in patients
with metastatic renal cell carcinoma: a randomised, phase 2, open-label,
multicentre trial,” Lancet Oncol., vol. 16, no. 15, pp. 1473–1482, Nov. 2015.
41

[34] M. B. Atkins et al., “Randomized Phase II Study of Multiple Dose Levels of
CCI-779 , a Novel Mammalian Target of Rapamycin Kinase Inhibitor , in
Patients With Advanced Refractory Renal Cell Carcinoma,” vol. 22, no. 5, pp.
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[35] F. E. Vera-badillo et al., “Systemic Therapy for Non – clear Cell Renal Cell
Carcinomas : A Systematic Review and Meta-analysis,” Eur. Urol., pp. 1–10,
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[36] O. C. Hatekayama S, Tanaka T, Ikehata Y, Fujita N, Yamamoto H, Yoneyama
T, Hashimoto Y, Masumori N, Kitamura H, “Impact of disagreement between
the IMDC and MSKCC risk groups on prognosis in patients with metastatic
renal cell carcinoma.,” J. Clin. Oncol., 2019.
[37] K. Okita et al., “Impact of Disagreement Between Two Risk Group Models on
Prognosis in Patients With Metastatic Renal-Cell Carcinoma,” Clin. Genitourin.
Cancer, vol. 17, no. 3, pp. e440–e446, Jun. 2019.

Portada
Índice
Resumen
I. Marco Teórico
II. Antecedentes
III. Justificación IV. Planteamiento del Problema
V. Metodología
VI. Consideraciones Éticas
VII. Recursos Humanos, Físicos y Financieros VIII. Cronograma de Actividades
IX. Resultados
X. Discusión y Conclusiones
XI. Anexos
XII. Bibliografía

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