Indice-de-sensibilidad-ovarica-en-reproduccion-asistida-como-predictor-de-respuesta-en-ciclos-consecutivos

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UNIVERSIDAD	NACIONAL	AUTÓNOMA	DE	MÉXICO	
	
FACULTAD	DE	MEDICINA	
	
	
	
INSTITUTO	PARA	EL	ESTUDIO	DE	LA	CONCEPCIÓN	HUMANA	
IECH	
	
	
ÍNDICE	DE	SENSIBILIDAD	OVÁRICA	EN	REPRODUCCION	ASISTIDA	
COMO	PREDICTOR	DE	RESPUESTA	EN	CICLOS	CONSECUTIVOS		
	
TESIS	QUE	PARA	OBTENER	EL	TÍTULO	EN	LA	SUBESPECIALIDAD	DE		
	BIOLOGÍA	DE	LA	REPRODUCCIÓN	HUMANA		
	
	PRESENTA:	
	
EDNA	ARIANNA	AMARO	HERNÁNDEZ	
	
Asesor	
DR.	SERGIO	ALBERTO	DÁVILA	GARZA	
	
Titular	del	Curso	de	Biología	de	la	Reproducción	Humana	
DR.	PEDRO	GALACHE	VEGA	
	
Jefe	de	Enseñanza	y	Coordinador	de	Investigación	
DR.	JULIO	CÉSAR	ROSALES	DE	LEÓN	
	
	
	
	
MONTERREY,	NUEVO	LEÓN	 	 	 	 	 	 FEBRERO	2018
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
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ÍNDICE	
AGRADECIMIENTOS	.................................................................................................................	i	
ABREVIATURAS	.......................................................................................................................	ii	
1.	 RESUMEN	...............................................................................................................	1	
2.	 INTRODUCCIÓN	......................................................................................................	2	
2.1	Marco	de	referencia	y	antecedentes	..................................................................................	2	
2.2	Marcadores	de	“respuesta”	ovárica	a	priori	.......................................................................	3	
2.3	Marcadores	de	respuesta	ovárica	a	posteriori	...................................................................	4	
2.4	Tipos	de	respuesta	ovárica	en	tiempos	de	reproducción	asistida	.......................................	5	
2.5	Índice	de	Sensibilidad	Ovárica	(ISO)	...................................................................................	5	
2.6	Modelos	de	predicción	de	respuesta	ovárica	.....................................................................	6	
3.	 PLANTEAMIENTO	DEL	PROBLEMA	.........................................................................	11	
4.	 PREGUNTA	DE	INVESTIGACIÓN	.............................................................................	12	
5.	 JUSTIFICACIÓN	......................................................................................................	13	
6.	 OBJETIVOS	............................................................................................................	14	
6.1	Objetivo	General	.............................................................................................................	14	
6.2	Objetivos	Secundarios	.....................................................................................................	14	
7.	 HIPÓTESIS	.............................................................................................................	15	
7.1	Hipótesis	de	Investigación	...............................................................................................	15	
7.2	Hipótesis	Nula	.................................................................................................................	15	
7.3	Hipótesis	Alterna	.............................................................................................................	15	
8.	 MATERIAL	Y	MÉTODOS	.........................................................................................	16	
8.1	Tipo	de	estudio	................................................................................................................	16	
8.2	Población	de	estudio	y	tamaño	de	la	muestra	..................................................................	16	
8.3	Recolección	de	datos	y	análisis	estadístico	de	los	resultados	...........................................	17	
9.	 CRITERIOS	DE	SELECCIÓN	......................................................................................	18	
9.1	Criterios	de	inclusión	.......................................................................................................	18	
9.2	Criterios	de	exclusión	......................................................................................................	18	
10.	 MÉTODO	...........................................................................................................	19	
11.	 IMPLICACIÓN	ÉTICAS	DEL	ESTUDIO	...................................................................	22	
12.	 RESULTADOS	.....................................................................................................	23	
13.	 DISCUSIÓN	........................................................................................................	36	
14.	 CONCLUSIONES	.................................................................................................	39	
15.	 BIBLIOGRAFÍA	...................................................................................................	40	
	
I	
	
AGRADECIMIENTOS	
	
	
	
	
Al	Dr.	Pedro	Galache	Vega,	gracias	por	enseñarme	tanto,	por	compartir	todas	y	cada	una	
de	las	perlitas	reflejo	de	toda	su	experiencia.	Gracias	por	confiar	en	mí	y	sobre	todo	por	
siempre	demostrarme	su	amistad	
	
Al	Doctor	Sergio	Alberto	Dávila	Garza,	Doctor	Salomón	Alvarado	y		
Licenciada	Karla	Alejandra	Cantú	por	su	tiempo,	apoyo,		
orientación	y	disponibilidad	
	
A	mis	maestros	Dra.	Ashanti,	Dr.	Julio,	Dr.	Iram,	Dr.	Roberto,	Dr.	Pablo,	Maestro	Genaro	y	
Sami,	por	todas	sus	enseñanzas	y	experiencias	que	nunca	olvidaré	
	
A	mis	padres,	por	sus	esfuerzos,	cariño,	comprensión	y	siempre	procurar	mis	cuidados	con	
infinito	amor	
	
A	mi	hermana	por	ser	mi	consejera	inagotable,	siempre	teniendo	las	mejores	palabras	de	
apoyo	y	cariño	fiel		
	
A	Alex,	Chio	y	Arnoldo,	por	su	amistad,	cariño	y	palabras	de	ánimo	que	me	mantuvieron	
firme	aún	en	los	momentos	más	difíciles	
	
Y	a	todas	las	personas	cercanas	que	me	apoyaron	durante	todo	el	proceso	de	desarrollo	
del	presente	trabajo.	¡Gracias!	
		
	
II	
	
ABREVIATURAS	
	
E2:	estradiol	
	
	
FSH:	hormona	foliculoestimulante	
	
	
LH:	hormona	luteinizante	
	
	
CFA:	carga	folicular	antral	
	
	
HAM:	hormona	antimülleriana	
	
	
DE:	desviación	estándar	
	
	
ISO:	índice	de	sensibilidad	ovárica	
	
	
FSHr:	hormona	foliculoestimulante	recombinante	
	
	
LHr:	hormona	luteinizante	recombinante	
	
	
hMG:	gonadotrofina	postmenopáusica	humana	
	
	
GnRH:	Hormona	liberadora	de	gonadotropinas	
	
	
hCGr:	coriogonadotropina	alfa	humana	recombinante	
	
	
hCGu:	coriogonadotropina	alfa	humana	urinaria
	
	
1	
1. RESUMEN	
	
	
La	 respuesta	 ovárica	 a	 la	 hiperestimulación	 controlada	 es	 uno	 de	 los	 parámetros	 más	
analizados	en	las	investigaciones	sobre	Fertilización	In	Vitro.	Diferentes	estudios	corroboran	
que	el	número	de	ovocitos	aspirados	es	predictivo	de	las	tasas	de	nacido	vivo.		
	
Tradicionalmente	 los	 puntos	 de	 corte	 de	 respuesta	 ovárica	 se	 clasifican	 en	 baja,	 alta	 o	
normal,	 y	 a	 pesar	 de	 que	 se	 utilizan	 criterios	 clínicos	 y	 bioquímicos	 para	 su	 predicción,	
ninguno	ha	mostrado	tener	por	sí	solo	el	mayor	valor	predictivo,	debido	a	que	el	número	
total	 de	 ovocitos	 recuperados	 no	 solo	 es	 dictado	 a	 partir	 del	pool	 de	 folículos	 antrales	
disponibles	 sino	 también	 por	 la	 capacidad	 intrínseca	 de	 respuesta	 al	 estímulo	 de	 las	
hormonas	gonadotrópicas.		
	
Hasta	la	fecha,	son	pocos	los	estudios	que	correlacionan	la	respuestaovárica	por	dosis	de	
gonadotropinas	exógenas	administradas.		El	empleo	del	índice	de	sensibilidad	ovárica	es	un	
parámetro	 que	 la	 define	 con	 mayor	 exactitud,	 ya	 que	 involucra	 el	 número	 de	 óvulos	
recuperados	en	relación	a	la	dosis,	permite	clasificar	a	una	paciente	como	baja,	normo	o	
hiper-respondedora	y	explica	por	qué	 las	mujeres	 responden	de	 forma	diferente	 incluso	
bajo	la	misma	dosis	de	estimulación.		
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
2	
2. INTRODUCCIÓN	
	
2.1	Marco	de	referencia	y	antecedentes	
	
La	fertilización	in	vitro	tiene	como	principal	objetivo	lograr	un	recién	nacido	vivo	de	término,	
para	ello,	una	de	las	variables	pronósticas	más	importantes	es	el	número	total	de	ovocitos	
obtenidos	 a	 partir	 de	un	 ciclo	 de	hiperestimulación	ovárica	 controlada,	 debido	 a	 que	 la	
posibilidad	 de	 fertilizar	 más	 de	 un	 óvulo	 incrementa	 las	 probabilidades	 de	 tener	 un	
tratamiento	 exitoso	 en	 comparación	 al	 pronóstico	 limitado	 que	 representan	 los	 ciclos	
naturales	sin	estimulación	(1)	(2).	
	
Desde	principios	 de	 los	 80’s,	García	 y	 cols,	 definieron	 tres	 tipos	 de	 respuesta	 hormonal	
ovárica	 en	 base	 a	 un	 estudio	 realizado	 en	 31	 mujeres	 infértiles	 sometidas	 a	
hiperestimulación	 controlada	 con	menotropinas,	 agrupándolas	 en:	 pobre	 (baja),	 normal	
(buena)	 y	 alta	 (hiper-respuesta)	 en	 relación	 al	 nivel	 de	 estradiol	 y	 progesterona	 séricos	
obtenidos	a	lo	largo	del	ciclo	de	estimulación,	encontraron	que	cada	grupo	se	relacionaba	
de	forma	inversamente	proporcional	a	la	dosis	total	de	requerimientos	de	menotropinas	(a	
menor	respuesta	ovárica,	mayor	dosis)	y	directamente	proporcional	al	valor	de	estradiol	
secretado:	<300pg/ml	(respuesta	baja),	E2	300-600pg/ml	(respuesta	normal),	E2	>600pg/ml	
(respuesta	alta)	(Gráfico	1)	(3).		
	
	
Gráfico	1.	Respuesta	hormonal	(nivel	E2)	de	ciclos	de	hiperestimulación	ovárica	con	menotropinas	
Tomado	de	García	y	cols	Fertil	Steril.	1983		
	
	
3	
Este	 tipo	 de	 respuesta	 ovárica,	 fue	 nombrado,	 por	 primera	 ocasión	 como:	 grado	 de	
“sensibilidad”	específica	a	la	administración	de	menotropinas	(baja,	normal	o	buena	y	alta)	
(3),	sin	embargo	30	años	después,	aún	no	existe	un	consenso	universal	para	definirlas	y	aún	
más	 importante,	 el	 grado	 de	 respuesta	 ovárica	 comenzó	 a	 ser	 estimada	 a	 partir	 de	
parámetros	indirectos	que	más	bien	evalúan	la	“reserva”.	
	
Los	criterios	habitualmente	utilizados	para	predecir	los	tipos	de	respuesta	ovárica	se	basan	
en	dos	tipos	de	estrategias.	Una	de	ellas	es	mediante	la	 identificación	de	marcadores	de	
reserva	previos	al	inicio	de	la	hiperestimulación	controlada,	en	donde	se	incluyen	factores	
como	 son:	 edad,	 duración	 promedio	 del	 ciclo	 menstrual,	 cuenta	 folicular	 antral	 (CFA),	
niveles	hormonales	basales	de	E2,	FSH,	LH,	inhibina	B	y	hormona	antimülleriana	(HAM).	La	
segunda	estrategia	es	a	través	de	respuestas	obtenidas	durante	la	estimulación	ovárica	per	
se,	 tomando	 a	 consideración	 factores	 como:	 crecimiento	 folicular,	 aumento	 gradual	 del	
nivel	sérico	de	E2	y	por	último	al	número	total	de	ovocitos	aspirados	(2)	(4).	
	
2.2	Marcadores	de	“respuesta”	ovárica	a	priori		
	
Clasifica	 a	 las	pacientes	 con	probabilidad	 o	estimación	 de	 respuesta	 ya	 sea:	 alta,	 baja	o	
normal.	 Existen	 estudios	 que	demuestran	que	 la	 forma	de	 correlacionar	 en	 base	 a	 esta	
estrategia	es	aplicable	cuando	se	utilizan	de	forma	conjunta,	sin	embargo,	al	emplearse	de	
forma	individual	el	poder	predictivo	es	bajo	(5)	(6).		
	
Las	dos	correlaciones	más	fuertes	son	entre	CFA-HAM	y	edad-HAM.	La	primera,	incluso	es	
predictiva	en	poblaciones	de	mujeres	no	infértiles,	pero	ambas	reflejan	de	forma	confiable	
el	envejecimiento	ovárico.	La	CFA	como	marcador	individual,	provee	información	sobre	la	
posible	 respuesta	 ovárica	 independientemente	 de	 la	 edad	 o	 del	 valor	 de	HAM.	 Los	 dos	
marcadores	 predictivos	 más	 débiles	 de	 este	 grupo	 son:	 la	 duración	 promedio	 del	 ciclo	
menstrual	y	el	índice	FSH/LH	(7).		
	
	
	
4	
2.3	Marcadores	de	respuesta	ovárica	a	posteriori	
	
La	 principal	 ventaja	 del	 empleo	 de	 estos	 factores,	 es	 que	 evitan	 la	 probabilidad	 de	
subdiagnosticar	 a	 pacientes	 que	 aún	 no	 han	 sido	 sometidas	 a	 procedimientos	 de	
hiperestimulación	por	lo	que	parecen	ser	más	objetivos	en	cuanto	a	su	evaluación.	La	Marca	
y	cols	establecieron	valores	de	 referencia	para	 los	 tipos	de	 respuesta	ovárica	durante	 la	
edad	 reproductiva	 y	 de	 acuerdo	 a	 una	 distribución	 percentil	 demostraron	 que	 la	
disminución	de	la	media	de	recuperación	de	óvulos	por	edad,	se	ve	afectada	cada	tres	años,	
así	a	 los	30	años	 la	media	de	óvulos	recuperados	se	encuentra	en	8.6	(p5-p95:	2.8-19.8)	
mientras	que	a	los	40	la	media	es	de	5.5	(p5-p95:	0.7-13.7)	(Gráfico	2)	(8).			
	
	
	
Gráfico	2.	Tablas	percentiles	de	óvulos	recuperados	en	función	de	la	edad	de	la	mujer	
Tomado	de	La	Marca,	et	al	Reference	values	in	ovarian	response.	Gynecologial	Endocrinology,	2014	
	
Por	último,	es	importante	mencionar	tres	pruebas	de	reserva	ovárica	que	actualmente	ya	
no	 se	 utilizan,	 éstas	 son:	 prueba	 del	 citrato	 de	 clomifeno,	 prueba	 de	 estimulación	 con	
agonista	 de	 la	 GnRH	 (GAST)	 y	 prueba	 de	 reserva	 ovárica	 mediante	 la	 administración	
exógena	de	FSH	(EFORT)	(9)	.	
	
	
	
	
5	
2.4	Tipos	de	respuesta	ovárica	en	tiempos	de	reproducción	asistida	
	
La	edad	de	la	mujer	es	el	principal	determinante	para	éxito	en	FIV.	La	disminución	de	la	tasa	
de	éxito	se	debe	principalmente	a	una	pérdida	gradual	de	calidad	y	cantidad	ovocitaria,	una	
respuesta	pobre	a	la	estimulación	ovárica	se	asocia	a	un	bajo	resultado	reproductivo	(9)	(8).		
	
Aún	no	existe	una	definición	universal	para	las	posibles	respuestas	ováricas.	Habitualmente	
los	criterios	de	clasificación	se	basan	en:	
	
a) Pobre	respuesta:	La	Sociedad	Europea	de	Reproducción	Humana	y	Embriología	(ESHRE)	
determina	 como	 mínimo	 la	 presencia	 de	 dos	 de	 los	 siguientes	 criterios:	 (1)	 edad	
materna	avanzada	(≥40	años),	(2)	ciclo	previo	de	respuesta	ovárica	pobre	(≤3	ovocitos	
recuperados	 utilizando	 protocolo	 con	 dosis	 convencional),	 (3)	 estudio	 anormal	 de	
reserva	ovárica	(CFA	<5-7	folículos	u	HAM	<0.5-1.1ng/mL).	Además,	estipula	que	para	el	
diagnóstico	es	suficiente	presentar	dos	episodios	previos	de	respuesta	ovárica	baja	en	
los	que	se	haya	utilizado	un	protocolo	de	estimulación	gonadotrópica	máxima	(10).	
b) Normo-respuesta:	Habitualmente	se	define	por	 la	 recuperación	de	8-10	 folículos	 (9),	
otros	autores	sugieren	que	<15	óvulos	es	el	número	óptimo	para	maximizar	el	éxito	del	
tratamiento	sin	aumentar	los	riesgos	de	un	síndrome	de	hiperestimulación	ovárica	(11).	
c) Hiper-respuesta:	Se	refiere	a	 la	aspiración	de	>15	óvulos	o	>20	bajo	un	protocolo	de	
estimulación	estándar.	La	prevalencia	de	esta	respuesta	disminuye	conforme	la	edad	de	
la	mujer	avanza.	 	Los	valores	de	 la	HAM	son	 los	de	mayor	valor	predictivo	para	este	
grupo,	 si	 es	 cuantificada	 mediante	 el	 ensayo	 IBC	 dicta	 puntos	 de	 corte	 de	 2-6-
4.83ng/mL,	mientras	que	con	el	ensayo	DSL	los	rangos	van	de	1.59-5ng/mL	(12).	
	
2.5	Índice	de	Sensibilidad	Ovárica	(ISO)		
	
Se	define	como	el	número	de	ovocitos	obtenidos	por	unidad	de	FSH	o	hMG.	Huber	y	cols	
utilizaron	el	ISO	para	clasificar	patrones	de	respuesta	ovárica	basándose	en	la	primicia	de	
	
	
6	
que	 la	 evaluación	 debe	 incorporar	 información	 sobre	 el	 estímulo	 per	 se	 (dosis	 de	
medicamento)	y	el	resultado	obtenido	(número	de	ovocitos	aspirados).	Así,	para	definir	los	
grupos	en	cuanto	a	la	respuesta	ovárica	alta,	baja	o	normal	utilizaron	una	distribución	de	
Gauss	y	de	+1DE	y	-1DE	para	considerar	alta	y	baja	respuesta	respectivamente	(2).	
	
2.6	Modelos	de	predicción	de	respuesta	ovárica	
	
Oliveria	y	cols	presentaron	el	índice	predictor	de	respuesta	ovárica	(ORPI,	por	sus	siglas	eninglés	Ovarian	Response	Prediction	Index),	el	cual	obtuvieron	a	partir	de	la	multiplicación	
del	 nivel	 de	 HAM	 (ng/mL)	 por	 el	 número	 de	 folículos	 antrales	 (2-9mm)	 y	 el	 resultado	
dividiéndolo	en	la	edad	de	la	mujer	(años)	(ORPI=HAMxCFA/Edad	paciente).	Aplicaron	dicha	
ecuación	en	101	pacientes	 sometidas	a	 ICSI,	 y	encontraron	que	el	ORPI	presentaba	una	
excelente	predicción	de	 respuesta	ovárica	baja	 (≤4	óvulos)	 y	 alta	 (≥15	óvulos).	Además,	
sugirieron	varios	protocolos	de	estimulación	con	dosis	aproximadas	de	FSHr	para	utilizarse	
de	acuerdo	al	rango	del	ORPI	obtenido	(Gráfico	3)	(13).		
	
	
	
Gráfico	3.	Protocolos	de	estimulación	sugeridos	a	partir	del	ORPI	
Tomado	de	Oliveira,	et	al	ORPI.	Reproductive	Biology	and	Endocrinology,	2012.	
	
	
Por	su	parte,	La	Marca	y	cols	Incitados	por	la	subjetividad	en	la	que	se	basa	la	elección	de	la	
dosis	inicial	para	estimulación,	crearon	un	normograma	basado	en	marcadores	de	reserva	
ovárica	para	individualizar	la	administración	de	FSH	en	ciclos	de	in	vitro.	Demostraron	que	
	
	
7	
la	dosis	inicial	de	FSH	podría	ser	calculada	en	base	a	la	edad	de	la	mujer	y	a	dos	marcadores	
de	 reserva	 ovárica	 (hormona	 antimülleriana	 y	 FSH	 basal)	 siendo	 las	 de	 mayor	 valor	
predictivo	la	de	edad-hormona	antimülleriana	(Gráfico	4).			
	
	
	
Gráfico	4.	Normograma	para	el	cálculo	de	la	dosis	inicial	de	FSH	según	edad,	HAM	y	FSH	basal	
Tomado	de	La	Marca	y	cols,	BJOG	20112.	
	
Este	 estudio	 buscó	 coeficientes	 de	 regresión	 univariado	 y	multivariado	 utilizando	 como	
variables	 independientes	 a	 la	 edad,	 IMC,	 hábito	 de	 tabaco,	 FSH	 basal	 y	 hormona	
antimülleriana,	mientras	 que	 la	 variable	 dependiente	 consistió	 en	 el	 número	 de	 óvulos	
obtenidos	 por	 unidad	 de	 FSH	 administrada.	 Encontraron	 que	mujeres	 con	 edad	 similar,	
modificarían	el	 total	 de	óvulos	 aspirados	por	unidad	de	 FSH	 si	 presentaban	 la	hormona	
antimülleriana	 disminuida	 y	 la	 FSH	 basal	 elevada,	 así	 eliminaron	 el	 supuesto	 criterio	
anagráfico	en	el	que	la	dosis	debe	ser	mayor	conforme	la	edad	de	la	mujer	aumenta.	Como	
ya	 se	 mencionó	 este	 normograma	 únicamente	 marcó	 pautas	 para	 dosis	 de	 inicio,	
considerando	 válido	 el	 ajuste	 de	 las	 mismas	 según	 la	 respuesta	 a	 lo	 largo	 del	 ciclo	 de	
estimulación	(14).	
	
	
8	
El	primer	grupo	en	 introducir	el	 término	de	sensibilidad	ovárica	 fue	el	de	Biasoni	y	cols,	
quienes	lo	implementaron	con	la	finalidad	de	proveer	una	herramienta	de	menor	costo	en	
comparación	 a	 la	 hormona	 antimülleriana.	Aplicaron	 el	 ISO	en	 61	pacientes	 que	 fueron	
sometidas	a	un	protocolo	de	agonista	de	la	GnRH	y	FSHr,	compararon	la	correlación	de	la	
HAM	 e	 ISO	 encontrando	 que	 la	 segunda	 refleja	 satisfactoriamente	 el	 nivel	 sérico	 de	 la	
antimülleriana	y	que	por	ende	podría	ser	considerado	como	una	opción	para	predecir	 la	
respuesta	a	tratamientos	de	hiperestimulación	ovárica	controlada	(r=-0.67,	p=0.0001)	(15).	
	
Años	más	 tarde,	 Huber	 y	 cols,	 aplicaron	 el	 ISO	 para	 clasificar	 el	 tipo	 de	 respuesta	 a	 la	
estimulación.	 Seleccionaron	 7520	 ciclos	 de	 reproducción	 asistida	 (FIV/ICSI)	 durante	 un	
periodo	 de	 8	 años	 y	 bajo	 un	 protocolo	 de	 estimulación	 de	 agonista	 de	 la	 GnRH	 y	 FSH	
determinaron	puntos	de	corte	para	baja,	alta	y	normo-respuesta	ovárica	dosis	dependiente	
(Gráfico	5)	(2).	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Gráfico	5.	Normograma	del	ISO	mostrando	puntos	de	corte	para	baja,	alta	y	normo-respuesta	ovárica	
Tomada	de	Huber.	OSI	to	define	ovarian	response.	Fertil	Steril	2013	
	
El	grupo	de	Raymond,	empleó	el	ISO	en	una	población	independiente	de	2556	mujeres,	con	
la	 finalidad	de	validar	el	modelo	descrito	anteriormente	por	Biasoni	y	cols;	demostraron	
	
	
9	
que	el	ISO	presenta	mejor	correlación	sobre	el	tipo	respuesta	ovárica	que	el	solo	número	
de	óvulos	recuperados.	Así	mismo,	demostraron	una	correlación	excelente	entre	el	ISO	y	
duración	de	estimulación,	dosis	total	de	gonadotropinas	administradas,	pico	de	estradiol	
sérico	y	número	de	folículos	>16mm		(11).	
	
Por	su	parte,	Chalumeau	integró	parámetros	clínicos	y	biológicos	dentro	de	un	score	con	la	
finalidad	de	predecir	 la	 respuesta	ovárica	 en	 ciclos	de	 FIV,	 y	 lo	 validó	en	una	población	
independiente	constituida	por	257	mujeres	sometidas	a	su	primer	ciclo	de	reproducción	
asistida.	Para	crear	el	score,	en	primero	 lugar	evaluó	 la	respuesta	ovárica	según	el	 ISO	y	
posteriormente	realizó	coeficientes	de	correlación	entre	CFA,	edad,	HAM,	FSH	y	LH	basal,	
IMC,	 hábito	 tabaco,	 estradiol.	 Determinó	 que	 el	 score	 mostraba	 una	 correlación	
retrospectiva	de	r=0.559	y	prospectiva	de	r=0.584,	lo	que	explicaría	el	60%	de	la	variación	
de	 la	 respuesta	 ovárica	 a	 la	 estimulación.	 Sin	 embargo,	 su	modelo	 dista	mucho	 de	 ser	
clínicamente	útil	en	la	práctica	diaria	(Gráfico	6)	(16).	
	
	
	
Gráfico	6.	Fórmula	para	predicción	de	respuesta	ovárica	
Tomada	de	Chalumeau	y	cols.	Predictive	ovarian	score.	Reproductive	Biomedicine,	2018	
	
Por	 último,	 aplicando	 el	 modelo	 de	 Huber	 et	 al,	 se	 determinó	 la	 respuesta	 ovárica	 de	
pacientes	del	Instituto	para	el	Estudio	de	la	Concepción	Humana,	IECH	en	Monterrey	Nuevo	
León,	en	un	periodo	de	6	años	(2008-2013),	sometidas	a	ciclos	de	reproducción	asistida	bajo	
protocolos	de	agonista	de	la	GnRH.	Se	analizaron	458	ciclos	y	mediante	el	mismo	criterio	de	
distribución	en	una	curva	de	Gauss	±1DE	se	determinaron	puntos	de	corte	para	ISO:	baja	
respuesta	(≤ 1.43),	respuesta	normal	(1.44-7.4)	y	alta	respuesta	(≥7.5)	(Gráfico	7)	(17)	.	
	
	
	
10	
	
Gráfico	7.	Distribución	log	del	ISO	y	puntos	de	corte	
Tomado	de	Casanova,	ISO	en	reproducción	asistida,	2015	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
11	
3. PLANTEAMIENTO	DEL	PROBLEMA	
	
La	predicción	de	 la	respuesta	ovárica	a	 la	hiperestimulación	controlada	ha	sido	evaluada	
mediante	parámetros	tanto	clínicos	como	biológicos,	sin	que	ninguno	por	si	solo	tenga	el	
mayor	valor	predictivo,	lo	que	refleja	que	más	bien	podría	considerarse	como	un	resultado	
de	origen	multicausal.	A	pesar	de	que	existen	diferentes	métodos	utilizados	para	clasificar	
la	 respuesta	 a	 la	 estimulación,	 aún	no	existen	algoritmos	ni	 herramientas	que	permitan	
predecir	de	forma	adecuada	la	respuesta	con	la	cual	se	obtendrán	las	mejores	posibilidades	
de	éxito	durante	los	tratamientos	de	reproducción	asistida.		
	
Durante	la	hiperestimulación	ovárica	controlada,	las	mujeres	responden	de	forma	variable	
a	la	administración	de	gonadotropinas	exógenas	incluso	a	dosis	similares,	lo	que	obliga	a	
que	la	elección	sobre	la	dosis	de	inicio	en	una	u	otra	cantidad	sea	criterio	de	acuerdo	a	la	
experiencia	del	propio	médico,	 incluso	volviéndose	una	conducta	habitual	emplear	dosis	
progresivamente	mayores	 en	 ciclos	 consecutivos	 con	 la	 finalidad	 de	 obtener	 un	mayor	
número	de	óvulos,	 sin	que	esto	haya	demostrado	 tener	mejor	 impacto	sobre	 la	 tasa	de	
nacido	vivo.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
12	
4. PREGUNTA	DE	INVESTIGACIÓN	
	
¿El	índice	de	sensibilidad	ovárica	puede	ser	utilizado	como	predictor	de	respuesta	ovárica	
en	ciclos	consecutivos	de	estimulación	ovárica	controlada?		
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
13	
5. JUSTIFICACIÓN	
	
	
El	 uso	 del	 índice	 de	 sensibilidad	 ovárica	 es	 un	 parámetro	 de	 evaluación	 de	 respuesta	
dinámico	pues	es	dosis	dependiente	ya	que	considera	la	intensidad	de	la	estimulación.			
	
	
La	necesidad	de	individualizar	la	dosis	de	gonadotropinas	en	cada	paciente	deriva	de	la	gran	
variabilidad	funcional	de	la	reserva	ovárica,	sin	embargo,	mediante	el	empleo	del	índice	de	
sensibilidad	 ovárica	 se	 determina	 que	 la	 respuesta	 de	 cada	 paciente	 es	 el	 resultado	 de	
factores	intrínsecos	relacionados	a	las	unidades	de	medicamento	recibida.		
	
	
Aplicando	el	modelo	delISO	en	pacientes	que	realizaron	ciclos	consecutivos	se	pretende	
definir	la	posibilidad	de	predicción	de	respuesta	a	ciclos	posteriores.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
14	
6. OBJETIVOS	
	
	
6.1	Objetivo	General	
	
Determinar	si	el	índice	de	sensibilidad	ovárica	es	predictor	de	respuesta	ovárica	en	los	ciclos	
consecutivos	de	estimulación	ovárica	controlada.	
	
	
6.2	Objetivos	Secundarios	
	
1. Clasificar	 el	 tipo	 de	 respuesta	 ovárica	 obtenida	 a	 partir	 de	 ciclos	 de	
hiperestimulación	ovárica	controlada	en	reproducción	asistida	empleando	el	índice	
de	sensibilidad	ovárica.	
2. Aplicar	 el	 modelo	 de	 distribución	 en	 pacientes	 con	 ciclos	 consecutivos	 en	
reproducción	asistida.	
3. Comparar	la	relación	del	ISO	con	otros	predictores	de	respuesta	ovárica	utilizados	
comúnmente	en	la	literatura.	
4. Determinar	 la	 asociación	 del	 ISO	 con	 fertilización,	 implantación	 y	 calidad	
embrionaria	en	pacientes	de	primera	vez	y	consecutivos.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
15	
7. HIPÓTESIS	
	
	
7.1	Hipótesis	de	Investigación	
	
El	índice	de	sensibilidad	ovárica	presenta	una	correlación	positiva	con	el	número	de	óvulos	
recuperados	en	ciclos	consecutivos	de	reproducción	asistida.	
	
	
7.2	Hipótesis	Nula	
	
El	 índice	de	 sensibilidad	ovárica	no	presenta	una	 correlación	 positiva	 con	el	 número	de	
óvulos	recuperados	en	ciclos	consecutivos	de	reproducción	asistida.	
	
	
7.3	Hipótesis	Alterna	
	
El	índice	de	sensibilidad	ovárica	presenta	una	correlación	negativa	con	el	número	de	óvulos	
recuperados	en	ciclos	consecutivos	de	reproducción	asistida.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
16	
8. MATERIAL	Y	MÉTODOS	
	
8.1	Tipo	de	estudio	
	
Estudio	observacional,	retrospectivo,	analítico	y	comparativo	inferencial.	
	
	
8.2	Población	de	estudio	y	tamaño	de	la	muestra	
	
Se	seleccionaron	a	todas	las	pacientes	sometidas	a	ciclos	de	reproducción	asistida	FIV/ICSI	
bajo	 protocolos	 de	 estimulación	 con	 antagonista/agonista	 de	 la	 GnRH,	 en	 el	 Centro	 de	
Fertilidad	IECH	Monterrey,	en	el	período	comprendido	de	enero	2008	a	diciembre	2017	con	
la	finalidad	de	construir	un	modelo	logarítmico	de	respuesta	ovárica	de	acuerdo	al	Índice	
de	Sensibilidad	Ovárica	(ISO).	
	
Para	el	cálculo	de	la	muestra,	con	un	nivel	de	confianza	del	95%(z)	y	precisión	del	80%(ε)	en	
las	observaciones,	 a	partir	de	una	proporción	de	10%(P1)	de	producción	baja	de	óvulos	
durante	la	estimulación,	y	una	relación	de	35%	para	un	buen	desempeño	en	producción	de	
ovocitos,	se	calculó	una	N	total	de	921	pacientes	a	estudiar	(Gráfico	8).	
	
Cálculo	de	Muestra	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 N=	 z²*(1-P1)/P1+(1-P2)/*P2	 N=	 1.96²*(1-0.1)/0.1	+	(1-0.35)/0.35	 	 N=	 837	
z	 1.96	 	 Ln(1-ε)²	 	 Ln(1-0.2)²	 	 	 	
P1	 0.1	 	 	 	 	 	 	 	
ε	 0.2	 	 	 	 	 	 +	 10%	
P2	 0.35	 	 	 	 	 	 N=	 921	
Gráfico	8.	Cálculo	de	la	muestra	
	
	
	
	
17	
8.3	Recolección	de	datos	y	análisis	estadístico	de	los	resultados	
	
El	listado	de	pacientes	a	incluir	se	seleccionó	a	partir	de	la	base	de	datos	del	IECH	y	de	los	
ciclos	 realizados	 para	 FIV/ICSI	 de	 enero	 2008	 a	 diciembre	 2017.	 Posteriormente	 con	 el	
listado	 de	 pacientes,	 y	 empleando	 los	 criterios	 de	 exclusión	 y	 eliminación,	 se	 inició	 la	
captura	 de	 datos	 a	 partir	 de	 la	 información	 proveniente	 del	 expediente	 clínico	 de	 cada	
paciente,	 registrando	 los	 siguientes	 datos:	 edad	 de	 la	 mujer	 y	 del	 hombre	 (años),	
hormonales	 basales	 en	 día	 3	 del	 ciclo	 anterior	 o	 previo	 al	 inicio	 de	 la	 estimulación	 con	
gonadotropinas,	midiendo	FSH	(mUI/ml),	LH	(mUI/mL),	prolactina	(ng/mL)	y	estradiol	sérico	
(pg/mL),	 nivel	 sérico	de	hormona	antimülleriana	 (ng/mL),	 dosis	 total	 de	 gonadotropinas	
empleadas	durante	el	ciclo	de	estimulación	(UI),	días	totales	de	estimulación,	medida	de	
grosor	endometrial	en	día	10	(mm),	día	de	aplicación	de	hCG	para	inducción	de	maduración	
final	 ovocitaria,	 día	 de	 aspiración	 folicular,	 parámetros	 seminales	 postcapacitación:	
volumen	 (ml),	 concentración	 (millones/ml),	motilidad	 (%),	 formas	 normales	 (%),	 cuenta	
total	motil	(millones),	número	y	calidad	de	embriones	transferidos,	número	de	embriones	
vitrificados,	 resultado	de	 PIE	 (positivo	 o	 negativo),	 frecuencia	 cardiaca	 fetal	 (ausente	 	 o	
presente).		
	
Los	grupos	se	organizaron	en	3	categorías	para	ISO	de	acuerdo	a	la	distribución	estándar±1,	
Para	las	variables	cuantitativas	se	empleó	ANOVA.	Al	comparar	los	balances	de	relación	de	
eventos	 se	 estudió	 la	 distribución	 Fisher	 o	 X²	 para	 las	 variables	 cualitativas.	 Se	 realizó	
regresión	de	Pearson	para	las	variables	cuantitativas	y	evaluar	interacciones	y	se	construyó	
un	modelo	Poisson	para	la	relación	entre	edad	y	número	de	óvulos	recuperados,	e	ISO	y	
número	de	óvulos	recuperados.	
	
Herramientas	de	Análisis	
Se	utilizó	SPSS	25	/	R	3.4.3.	
	
	
	
	
	
18	
9. CRITERIOS	DE	SELECCIÓN	
	
9.1	Criterios	de	inclusión	
	
- Pacientes	con	infertilidad	sometidas	a	hiperestimulación	ovárica	para	FIV/ICSI	en	el	
periodo	 comprendido	 de	 enero	 de	 2008	 a	 diciembre	 2017	 bajo	 protocolos	 de	
estimulación	 con	 agonistas/antagonistas	 de	 la	 GnRH,	 independientemente	 del	
número	de	ciclos	en	los	que	participaron.	
	
9.2	Criterios	de	exclusión	
	
- Ciclos	de	hiperestimulación	ovárica	destinados	a	criopreservación	ovocitaria	ya	sea	
por	banking	o	preservación	de	la	fertilidad.	
- Ciclos	de	MiniFIV/Low	cost	
- Ciclos	de	maduración	in	vitro	(IVM)	
- Ciclos	sin	transferencia	embrionaria	en	fresco		
- Ciclos	de	ovodonación	anónima	o	conocida	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
19	
10. 	MÉTODO	
	
La	elección	sobre	dosis	y	medicamentos	para	utilizar	durante	 la	estimulación	ovárica	de	
ciclos	de	primera	vez,	se	realizó	de	forma	individualizada	según	criterios	del	Instituto	como	
son:	los	resultados	de	hormonales	basales	séricos,	nivel	de	hormona	antimülleriana,	carga	
folicular	 antral	 (no	 registrada),	 edad	de	 la	mujer	 y	 respuesta	previa	 a	hiperestimulación	
ovárica	 en	 ciclos	 de	 baja	 o	 alta	 complejidad.	 Se	 utilizaron	 esquemas	 con	 agonista	 y	
antagonista	 de	 la	GnRH,	 y	 FSHr	 (Gonal	 F®	Merck	 Serono),	 FSHr/LHr	 (Pergoveris®	Merck	
Serono)	o	hMG	(Merional®	Corne/	Merapur®	Ferring),	 iniciando	 la	administración	en	día	
dos	o	tres	del	ciclo	menstrual.		
	
Se	incluyeron	ciclos	con	protocolo	largo	con	agonista	de	la	GnRH	mediante	la	administración	
diaria	de	1mg	vía	subcutánea	de	acetato	de	leuprolida	(Kit	de	Lucrin®	Abbott),	a	partir	del	
día	18	de	la	fase	lútea	previa	al	ciclo	de	estimulación.	Una	vez	iniciado	el	ciclo	menstrual,	la	
dosis	del	agonista	se	disminuyó	a	la	mitad	(0.5mg/día)	y	lograda	la	desensibilización	del	eje	
hipofisiario	(aproximadamente	14	días	después	de	la	administración	inicial	de	agonista	de	
la	GnRH,	evidenciado	por	 la	ausencia	de	 folículos	ováricos	>10mm	y	grosor	endometrial	
<4mm),	se	 inició	 la	administración	de	gonadotropinas	ajustando	la	dosis	de	acuerdo	a	 la	
respuesta	 ovárica	 en	 un	 día	 5-6	 de	 estimulación	 evaluada	 mediante	 ultrasonido	
transvaginal.	 Así	mismo,	 se	 incluyeron	 ciclos	 con	 antagonista	 de	 la	 GnRH,	 con	 inicio	 de	
gonadotropinas	en	día	2-3	del	ciclo	y	administración	de	antagonista	de	la	GnRH	(Cetrotide®,	
Merck	 Serono)	 en	 protocolo	 fijo	 en	 día	 6	 del	 ciclo	 o	 5	 de	 estimulación,	 a	 una	 dosis	 de	
0.25mg/día	vía	 subcutánea.	 La	dosis	de	gonadotropinas	 se	mantuvo	conjuntamente	a	 la	
administración	del	antagonista	e	 igualmente	se	ajustó	de	acuerdo	a	 la	respuesta	ovárica	
evidenciada	mediante	ultrasonido	transvaginal.		
	
El	 seguimiento	 folicular	 se	 realizó	 en	 cada	 caso	 por	 el	 médico	 tratante,	 empleando	 un	
ultrasonido	 vaginal	 con	 transductor	 multifrecuencia	 de	 7.5MHz.	 Los	 días	 destinados	 a	
seguimientos	foliculares	fueron	los	días	2,	6	y	9	de	cada	ciclo	menstrual.	La	aplicación	de	los	
	
	
20	
medicamentos	fue	realizadapor	cada	paciente	ya	sea	en	forma	individual	previa	instrucción	
con	personal	capacitado	dentro	del	instituto	de	fertilidad,	o	apoyada	con	algún	miembro	de	
personal	de	salud	de	su	elección.		
	
Al	 alcanzar	 un	 tamaño	 folicular	 >18mm	 en	 al	 menos	 dos	 folículos,	 se	 administró	 hCGr	
(Ovidrel®	Merck	 Serono,	 250mcg	dosis	 única	 o	 hCGu	 (Choragón®	 Ferring	 ó	 Choriomon®	
Corne	10,000UI	dosis	única)	34-36	horas	antes	de	la	aspiración	folicular.	Para	la	aspiración	
folicular,	 previa	 firma	 del	 consentimiento	 informado,	 y	 bajo	 sedación	 endovenosa,	 se	
empleó	un	ultrasonido	transvaginal	de	7.5	MHz	como	guía	de	visualización,	en	un	quirófano	
ambulatorio	 contiguo	 al	 laboratorio	 de	 gametos.	 Para	 el	 procedimiento,	 se	 utilizó	 una	
bomba	 de	 vacío	 de	 regulación	 continua	 (presión	 negativa	 100mmHg)	 conectado	 en	 un	
extremo	a	agujas	de	punción	de	longitud	de	35cm,	rígidas,	con	calibre	de	17G,	bisel	de	60º	
de	lumen	único	(Ovum,	Cook	Medical®)	o	doble	(Mona	Lisa,	Gynotech®).	Del	otro	extremo	
se	conectaron	tubos	de	poliestireno	de	fondo	redondo,	con	un	diámetro	interno	de	1.7cm	
y	con	capacidad	de	14mL	para	depositar	el	líquido	folicular	aspirado.	
	
Posterior	a	la	aspiración,	el	personal	del	laboratorio	buscó,	separó	y	seleccionó	los	ovocitos,	
colocándolos	en	cajas	de	4	pozos	(NUNC	IVF	4-Well	Dish	Nunclor,	Thermo	Scientific®)	con	
medio	cultivo	CSC	 (Continuous	Single	Culture,	 Irvin	Scientific®)	mediante	 la	ayuda	de	un	
estero-microscopio	 y	 pipetas	 de	 Pasteur	 y	 bajo	 una	 campana	 de	 flujo	 laminar	 para	
mantener	un	ambiente	estéril.	Dentro	de	cada	pozo	se	instiló	0.3ml	de	medio	G-MOPS	PLUS	
(Vitro	Life®),	el	pozo	número	1	se	utilizó	para	el	primer	lavado	mientras	que	en	los	pozos	2,	
3	 y	 4	 se	 clasificaron	 los	 óvulos	 para	 posteriormente	 ser	 cubiertos	 de	 aceite	 (OVOIL,	
Vitrolife®)	 y	 proceder	 a	 incubarlos.	 Dependiendo	 del	 procedimiento	 a	 realizar,	 se	
inseminaron	para	FIVc	y/o	se	decumularon	para	 ICSI.	 La	 fertilización	se	corroboró	16-18	
horas	posteriores	y	se	definió	por	la	presencia	de	2	pronúcleos	en	el	citoplasma	del	óvulo	y	
de	2	 cuerpos	polares	en	el	 espacio	perivitelino,	posteriormente	 los	 cigotos	 se	 lavaron	3	
veces	y	fueron	transferidos	a	medio	de	cultivo	CSC®.		
	
	
	
21	
Para	clasificar	la	calidad	embrionaria,	se	definió	como	un	embrión	de	excelente	calidad	a	
aquel	que	en	día	3	presentó	de	6-8	blastómeras	con	<10%	de	fragmentación	y	a	aquél	que	
en	día	5	presentó	expansión	y	diferenciación	de	las	dos	líneas	celulares:	trofoblasto	y	masa	
celular	interna.		
	
La	transferencia	embrionaria	se	realizó	por	cada	médico	tratante,	ya	sea	en	día	3	o	5	de	
desarrollo	embrionario.	La	elección	del	número	de	embriones	a	transferir	fue	a	criterio	del	
médico	tratante	y	del	laboratorio	de	gametos	según	calidad	embrionaria	individualizando	
la	decisión	en	base	a	los	antecedentes	de	la	pareja.	De	ser	posible	criopreservar	embriones,	
éstos	fueron	vitrificados	en	día	5	o	6	de	desarrollo.	
	
La	técnica	de	transferencia	habitual	en	el	IECH	es	la	intrauterina,	transcervical.	Implica	una	
previa	 carga	 de	 embriones	 dentro	 del	 catéter	 de	 elección	 (Wallace	 Sure-Pro	 Ultra®,	
Sydney/SoftPass,	Cook	Medical®),	con	aproximadamente	5µl	de	medio	cultivo,	y	aspirando	
3µ	de	aire.	El	procedimiento	se	realizó	bajo	monitoreo	de	ultrasonido	abdominal,	previa	
verificación	del	nombre	de	la	paciente	en	dos	ocasiones,	una	vez	finalizado,	se	corrobora	
que	el	catéter	se	encuentre	libre	de	embriones	y	se	permite	que	la	paciente	permanezca	en	
reposo	en	decúbito	supino	por	aproximadamente	15	minutos.	
	
Para	el	soporte	de	fase	lútea	se	utilizaron	perlas	vaginales	de	progesterona	(Utrogestan®)	
400mg/día	a	partir	del	día	de	la	aspiración	folicular.	El	test	de	embarazo	se	realizó	14	días	
postransferencia	embrionaria	(2	semanas)	y	de	resultar	positiva	el	soporte	de	fase	lútea	se	
continuó	a	criterio	del	médico	hasta	la	10-12ª	semana	de	gestación	(18).	
	
	
	
	
	
	
	
	
22	
11. IMPLICACIÓN	ÉTICAS	DEL	ESTUDIO	
	
El	 presente	 trabajo	 es	 una	 investigación	 sin	 riesgo	 ya	 que	 sólo	 se	 utilizaron	 técnicas	 y	
métodos	de	 investigación	documental	retrospectiva	mediante	 la	revisión	de	expedientes	
clínicos	 y	bases	de	datos,	 en	 los	que	no	 se	 involucró	 al	 paciente	de	 forma	directa	ni	 se	
trataron	aspectos	sensibles	de	su	conducta.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
23	
12. RESULTADOS	
	
Se	 estudiaron	 1092	 pacientes	 de	 ciclos	 de	 hiperestimulación	 ovárica	 controlada	 para	
procedimientos	de	alta	complejidad	FIV/ICSI	del	periodo	de	enero	2008	a	diciembre	2017,	
bajo	un	protocolo	con	agonista/antagonista	de	la	GnRH.	La	edad	promedio	de	las	mujeres	
fue	de	34.4±4.56	años,	el	nivel	de	hormona	antimülleriana	promedio	fue	de	2.24±3.2ng/mL,	
edad	promedio	de	varón	37.06±6.65	años,	el	promedio	de	óvulos	recuperados	por	ciclo	fue	
de	10.33±5.73	y	la	dosis	total	de	medicamento	por	ciclo	fue	de	2808±1038	UI	(Tabla	1).	
	
	 	 	 	 	 	 	 	
	 TABLA	1	 	 	 	 	 	 	
	 N	=	1092	 	 M,	±	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 EDAD	(años)	 	 34.49	±4.56	 	 	 	 	 	
	 **HAM	(ng/mL)	 	 2.24	±3.2	 	 	 	 	 	
	 FSH	basal	(mUI/mL)	 	 6.86	±3.24	 	 	 	 	 	
	 LH	basal	(mUI/mL)	 	 4.68	±3.31	 	 	 	 	 	
	 E2	basal	(pg/mL)	 	 53.46	±51.27	 	 	 	 	 	
	 PRL	(ng/mL)	 	 19.88	±11.93	 	 	 	 	 	
	 EDAD	HOMBRE	(años)	 	 37.06	±6.65	 	 	 	 	 	
	 OVULOS	 	 10.33	±5.73	 	 	 	 	 	
	 DOSIS	TOTAL	MEDICAMENTO	(UI)	 	 2808.0	±1038.2	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
**Se	recabaron	solo	120	resultados	de	HAM,	ya	que	antes	del	2010	no	se	contaba	con	este	parámetro	en	el	laboratorio	del	IECH	
Tabla	1.	Distribución	demográfica	general	con	determinación	basal	promedio	
	
	
La	muestra	se	dividió	en	tres	grupos	de	acuerdo	a	la	distribución	estándar	del	ISO	±1:	ISO	
bajo	 <1.3	 (baja	 respuesta),	 ISO	 normal	 1.4-7-7	 (normo-respuesta),	 ISO	 alto	 >7.8	 (hiper-
respuesta)	(Gráfico	9).	
	
	
	
	
24	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Gráfico	9.	Distribución	logarítmica	del	ISO	
	
	
El	grupo	de	ISO	bajo	correspondió	a	769	mujeres	(70.4%),	el	de	ISO	normal	a	247	(22.6%)	y	
el	de	 ISO	alto	a	76	mujeres	 (6.9%).	Se	encontró	diferencia	estadísticamente	significativa	
para	las	variables	de	edad	de	la	mujer,	HAM,	FSH,	LH	y	estradiol	basal,	edad	del	hombre,	
número	 de	 óvulos	 recuperados,	 número	 de	 embriones	 transferidos	 y	 dosis	 total	 de	
gonadotropinas	por	ciclo.	Se	observa	que,	las	mujeres	de	edad	más	avanzada	se	distribuyen	
con	 mayor	 frecuencia	 dentro	 del	 grupo	 de	 ISO	 con	 respuesta	 baja	 con	 una	 relación	
directamente	proporcional	al	 requerimiento	de	gonadotropinas	 (p<0.01)	e	 inversamente	
proporcional	al	número	de	óvulos	recuperados	(p<0.001)	así	como	al	número	de	embriones	
transferidos	(p<0.01)	(Tabla	2).	
	
	
	
	
	
	
25	
	
Tabla	2.	Comparación	de	la	población	de	acuerdo	al	tipo	de	respuesta	ovárica	
	
	
Para	determinar	la	relación	entre	cada	parámetro	y	la	respuesta	ovárica	(ISO)	se	realizó	un	
análisis	de	regresión	por	el	método	Pearson	encontrando	interacción	moderada	negativa	
entre	ISO	y	edad	(r²=-0.39),	e	igualmente	negativa	para	dosis	total	de	FSH	(r²=-0.47),	dosis	
total	 de	 LH	 (r²=-0.36)	 y	 dosis	 total	 administrada	 (r²=-0.55)	 con	 interacción	 regular.	
Correlaciones	positivas	fueron	encontradas	para	número	de	óvulos	recuperados	(r²=0.545),	
fertilización	(r²=0.406)	y	en	forma	leve	con	la	HAM	(r²=0.308)	(Tabla	3).		
	
	
	
	
	
	
	 TABLA	2	 	 	 	 	 	 	
	 Nivel	de	ISO	 	 Baja	n=769	(70.42%)	
Normal	
n=	247	(22.62%)	
Alta	
n=	76	(6.95%)	 p	value	 	 	
	 	 	 M,	DE	 M,	DE	 M,	DE	 	 	 	
	 EDAD	(años)	 	 37.4	±3.28	 34.77	±4.39	 31.02	±4.28	 <0.001	 	 	
	 HAM	(ng/mL)		 	 1.25	±1.1	 2.03	±3.36	 3.77	±2.82	 0.018	 	 	
	 FSH	basal	(mUI/mL)	 	 8.44	±4.58	 6.86	±3.08	 5.9	±2.86	 <0.001	 	 	
	 LH	basal	(mUI/mL)	 	 5.27	±4.15	 4.5	±3	 5.46	±4.29	 0.004	 	 	
	 E2	basal	(pg/mL)67.22	±77.88	 51.7	±47.62	 55.06	±52.66	 0.054	 	 	
	 PRL	(ng/mL)	 	 18.84	±11.76	 20.05	±12.03	 19.59	±11.69	 0.697	 	 	
	 EDAD	HOMBRE	(años)	 	 39.27	±6.32	 37.12	±6.6	 35.16	±6.47	 <0.001	 	 	
	 Nº	OVULOS	 	 3.31	±1.44	 9.74	±4.3	 18.25	±6.28	 <0.001	 	 	
	 EMBRIONES	TRANSF	 	 1.71	±0.81	 2.36	±0.89	 2.33	±0.68	 <0.001	 	 	
	 GROSOR	EE	D10	 	 9.13	±1.38	 18.26	±147.59	 10.29	±1.87	 0.835	 	 	
	 DIA	ASP	 	 12.55	±1.06	 12.03	±1.11	 11.65	±0.91	 0.001	 	 	
	 DOSIS	TOTAL	(UI)	 	 3968.61	±1228.89	 2849.57	±920.36	 1858.02	±652.95	 <0.001	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 ANOVA	 	 	 	 	 	 	 	
	
	
26	
	
	
Tabla	3.	Relaciones	entre	variables	mediante	el	método	de	Pearson	
	
	
Al	efectuar	el	modelamiento	multivariable	para	buscar	 las	 interacciones	del	 ISO	sobre	 la	
dosis	total	requerida	en	una	paciente,	se	determinó	por	método	de	selección	en	pasos	que	
las	variables	ISO,	hormona	antimülleriana	y	edad	explicaban	positivamente	(r²=0.5404)	la	
necesidad	 de	 dosis	 total	 por	 parte	 de	 las	 pacientes;	 este	modelo	multivariable	 se	 pudo	
mejorar	 hasta	 lograr	 una	 adecuación	 alta	 (r²=0.7577)	 de	 estas	 mismas	 variables.	
Adicionalmente	se	buscó	la	relación	de	ISO	con	números	de	óvulos	obtenidos	en	un	modelo	
multivariable,	 con	 selección	 en	 pasos,	 encontrando	 una	 relación	 positiva	 moderada	 de	
edad,	HAM	e	ISO	con	número	de	óvulos	recuperados	(r²=0.6175)	explicando	esta	relación	
el	38.13%	de	las	interacciones.	
	
	
	
	
TABLA	3	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
Regresiones	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 EDAD	 HAM	 FSHD3	 LHD3	 E2D3	 PRL	 EDH	 OVULOS	 EMBTRANS	 DIAINI	 DTFSHr	 DTLHr	 DTHMG	 EEGRD10	 FERT	 ISO	 DOSIST	
EDAD	 1	 -0.1	 0.092	 -0.02	 0.053	 -0.02	 0.416	 -0.301	 -0.096	 -0.035	 0.215	 0.206	 0.153	 0.066	 -0.14	 -0.39	 0.312	
HAM	 	 1	 -0.06	 0.25	 -0.06	 0.067	 -0.11	 0.332	 0.048	 -0.041	 -0.168	 -0.07	 -0.139	 0.14	 0.242	 0.308	 -0.17	
FSH	basal	 	 	 1	 0.22	 -0.09	 -0.01	 -0.07	 -0.186	 -0.012	 -0.074	 0.119	 0.193	 0.164	 -0.035	 -0.01	 -0.22	 0.227	
LH	basal	 	 	 	 1	 0.105	 -0.01	 -0.01	 0.051	 0.005	 0.013	 -0.063	 -0.07	 -0.011	 -0.017	 0.108	 0.104	 -0.05	
E2	basal	 	 	 	 	 1	 0.029	 0.007	 0.067	 0.049	 0.039	 0.025	 0.223	 0.017	 0.001	 -0.01	 -0.01	 0.043	
PRL	 	 	 	 	 	 1	 0.046	 0.01	 -0.032	 -0.014	 -0.058	 0.091	 -0.002	 -0.001	 0.055	 0.02	 -0.05	
EDH	 	 	 	 	 	 	 1	 -0.08	 -0.016	 -0.005	 0.133	 0.095	 0.057	 0.015	 -0.08	 -0.13	 0.166	
OVULOS	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.276	 0.011	 -0.082	 -0.01	 -0.077	 -0.011	 0.466	 0.545	 -0.11	
EMBTRANS	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.097	 0.075	 0.125	 -0.068	 0.046	 0.196	 0.102	 0.028	
DIAINICIOANT	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.009	 -0.09	 0.016	 0.175	 0.026	 -0.01	 0.013	
DT	FSHr	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.669	 -0.248	 -0.118	 -0.13	 -0.47	 0.802	
DTLHr	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.229	 -0.139	 0.025	 -0.36	 0.765	
DTHMG	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.168	 0.016	 -0.21	 0.423	
GROSOREED10	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.027	 -0.01	 -0.01	
FERT	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 0.406	 -0.01	
ISO	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	 -0.55	
DOSIS	TOTAL	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 1	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	
	
27	
	
Dadas	 las	condiciones	de	 la	muestra	y	en	cuestión	de	función	pronóstica,	se	realizó	otro	
método	de	modelado	probabilístico	estudiando	la	distribución	de	Poisson,	encontrando	una	
relación	leve	entre	número	de	óvulos	recuperados	y	edad	(r²=0.273)	con	una	precisión	del	
42%	en	determinar	la	mínima	cantidad	de	óvulos	en	función	de	la	edad	de	las	pacientes;	
para	 el	 ISO	 se	obtuvo	un	mejor	modelo	 con	una	 relación	 alta	 con	el	 número	de	óvulos	
recuperados	(r²=0.856)	logrando	una	precisión	pronóstica	del	82.1%	de	la	muestra	(Tabla	
4),	 teniendo	 un	 mejor	 desempeño	 pronóstico	 en	 la	 pacientes	 de	 reingreso	 (81.2%)	 en	
comparación	con	las	de	primera	vez	(70.4%).	
	
	
	 	 	 	 	 	 	 	
	 TABLA	4	 	 	 	 	 	 	
	 Modelo	de	Probabilidad	 	 B	 CI	 p	 IRR	 	 	
	 Edad	►	#	Óvulos	(r²	=	0.273)*	 	 	 	 	 	 	 	
	 Constante	 	 -7.44	 -11.25	–	-3.71	 <.001	 0	 	 	
	 Edad	 	 0.97	 0.62	–	1.33	 <.001	 2.65	 	 	
	 Edad²	 	 -0.03	 -0.04	–	-0.02	 <.001	 0.97	 	 	
	 Edad3	 	 0	 0.00	–	0.00	 <.001	 1	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 ISO	►	#	Óvulos	(r²=0.856)**	 	 	 	 	 	 	 	
	 Constante	 	 1.26	 1.19	–	1.32	 <.001	 3.52	 	 	
	 ISO	 	 0.32	 0.30	–	0.35	 <.001	 1.38	 	 	
	 ISO²	 	 -0.02	 -0.02	–	-0.02	 <.001	 0.98	 	 	
	 ISO3	 	 0	 0.00	–	0.00	 <.001	 1	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 *42%	de	Precisión	**81.2%	de	Precisión	 	 	 	 	 	 	 	
Tabla	4.	Modelo	de	probabilidad	de	Poisson	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
28	
	
Conociendo	el	valor	de	precisión	en	pacientes	de	primera	vez	(42%)	y	la	relación	entre	edad	
y	número	óvulos,	se	realizó	una	gráfica	percentil	para	distribuir	la	respuesta	ovocitaria	(50,	
75	y	90)	(Gráfico	10).		
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Gráfico	10.	Tabla	percentil	para	producción	ovocitaria	según	edad	
(95%	de	las	pacientes	quedan	fuera	de	la	curva	incapaz	de	ser	pronosticadas)	
	
	
	
	
	
	
	
29	
	
Al	utilizar	el	modelo	para	determinar	la	probabilidad	de	predicción	en	las	mismas	pacientes	
con	las	que	se	creó	el	modelo,	se	observa	que	utilizando	el	ISO	en	relación	al	número	de	
óvulos	 recuperados	 se	 es	 capaz	 de	 acertar	 en	 aproximadamente	 el	 82.1	%	de	 los	 casos	
(Gráfico	11).	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Gráfico	11.	Porcentaje	de	predicción	en	pacientes	de	reingreso	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
30	
	
Mientras	 que	 al	 utilizar	 el	 modelo	 para	 determinar	 la	 probabilidad	 de	 predicción	 en	
“posible”	 ciclo	 consecutivo	 (+1)	 la	 precisión	 logró	 porcentajes	 igualmente	 altos	 (81.2%)	
(Gráfico	12).	
	
	
	
	
Gráfico	12.	Modelo	de	probabilidad	aplicado	en	las	pacientes	del	modelo	vs	pacientes	con	“posible”	ciclo	consecutivo	+1	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
31	
	
Al	graficar	todas	 las	precisiones	pronósticas,	se	observa	que	el	modelo	aplicado	sobre	 la	
propia	muestra	de	estudio	genera	un	acierto	del	70.45%	 (p<0.001),	 aplicado	 sólo	en	 las	
pacientes	que	reingresan	por	primera	vez	acierta	en	un	77.78%	(p<0.001),	alcanzando	un	
máximo	 pronóstico	 en	 un	 “posible”	 ciclo	 consecutivo	 del	 81.25%	 (p<0.001),	 perdiendo	
drásticamente	 precisión	 diagnóstica	 de	 aproximadamente	 10%	 menos	 por	 cada	 ciclo	
consecutivo	(p=0.1789	y	p=0.9999	respectivamente)	(Gráfico	13)	(Tabla	5).	
.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Gráfico	13.	Posibilidad	de	predicción	del	modelo	en	ciclos	consecutivos	
	
	 	 	 	 	 	 	 	
	 TABLA	5	 	 	 	 	 	 	
	 Desempeño	 	 Aciertos	 Fuera	de	Pronostico	 p	 ODD	 	 	
	 	 	 N,	%	 N,	%	 	 	 	 	
	 Primera	vez	 	
174	
(70.45%)	 73	(29.55%)	 <0.001	 5.6814	 	 	
	 Reingresos	 	 49	(77.78%)	 14	(22.22%)	 <0.001	 12.25	 	 	
	 1	+	 	 39	(81.25%)	 9	(18.75%)	 <0.001	 18.7778	 	 	
	 2	+	 	 7	(70%)	 3	(30%)	 0.1789	 5.4444	 	 	
	 3	+	 	 3	(60%)	 2	(40%)	 0.9999	 2.25	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
Tabla	5.	Predicción	según	número	de	ciclos	consecutivos	
	
	
	
	
32	
	
Como	 parte	 de	 los	 objetivos	 secundarios,	 la	 comparación	 de	 ISO	 y	 calidad	 embrionaria	
determinó	que,	las	pacientes	con	ISO	normal	y	alto	generaron	embriones	de	mejor	calidad	
(40.91	%	y	35.29%	respectivamente)	en	comparación	a	las	pacientes	con	ISO	bajo	(29%).	Se	
observa	 que	 de	 forma	 general	 las	 pacientes	 de	 ISO	 bajo	 generaron	 embriones	 de	 peor	
calidad	(26.92%)	en	comparación	a	los	generados	en	ISO	normal	(17.7%)	e	ISO	alto	(17.65%)	
(p0.007)	(Tabla	6).	
	
	
	 TABLA	6	 	 	 	 	 	 	
	 ISO	 	 Bajo	 Normal	 Alto	 p	value	 	 	
	 	 	 N,	%	 N,	%	 N,	%	 	 	 	
	 Calidad	Embrionaria	 	 	 	 	 	 	 	
	 Buena	 	 216	,29.07%	 90	,40.91%	 24	,35.29%	 0.007	 	 	
	 Regular	 	 327	,44.01%	 91	,41.36%	 32	,47.06%	 	 	 	
	 Mala	 	 200	,26.92%	 39	,17.73%	 12	,17.65%	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 ANOVA	 	 	 	 	 	 	 	
Tabla	6.	Comparación	de	calidad	embrionaria	según	ISOAl	 comparar	 el	 porcentaje	 de	 fertilización	 de	 acuerdo	 al	 ISO,	 se	 encontraron	 mejores	
resultados	en	las	pacientes	con	ISO	bajo	(51%)	vs	ISO	medio	(42.7%)	y	pacientes	con	ISO	
alto	(40.8%);	siendo	este	último	grupo	el	que	presentó	el	porcentaje	más	bajo	(p=0.061).		
	
Por	otro	lado,	el	porcentaje	de	implantación	mostró	diferencia	estadística	entre	aquellas	
pacientes	que	presentaron	un	ISO	alto	(65%)	vs	las	que	presentaron	un	ISO	normal	(61.7%)	
o	bajo	(55.3%)	(p<0.001)	(Tabla	7).	
	
	
	
	
	
	
33	
	
	
	
	
	
	
	
	
Tabla	7.	Comparación	de	calidad	embrionaria	según	ISO	
	
	
Al	 investigar	 el	 porcentaje	 de	 embarazo	 por	 ciclo,	 se	 encontró	 que	 en	 las	 pacientes	 de	
primera	vez	el	porcentaje	de	embarazo	fue	de	30%	para	ISO	bajo,	44%	para	ISO	normal	y	
56%	para	ISO	alto,	mientras	que	en	pacientes	que	tuvieron	un	ciclo	adicional	fue	de	32%,	
37%	y	80%	respectivamente	(Tabla	8).	
	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 TABLA	8	 	 	 	 	 	 	 	
	 ISO	 	 Bajo	 Normal	 Alto	 P.val	 	 	 	
	 	 	 N,	%	 N,	%	 N,	%	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 Inicial	 	 30.09%	 44%	 56.67%	 0.271	 	 	 	
	 +1	 	 32.61%	 37.5%	 80%	 	 	 	 	
	 +2	 	 0%	 66.67%	 0%	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
Tabla	8.	Porcentaje	de	embarazo	en	ciclos	iniciales	y	consecutivos	
	
	
	
	
	
	
	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 TABLA	7	 	 	 	 	 	 	 	
	 ISO	 	 Bajo	 Normal	 Alto	 P	value	 	 	 	
	 	 	 M,	DE	 M,	DE	 M,	DE	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 %	FERT		 	 51.36	±25.64	 42.75	±21.41	 40.89	±20.85	 0.061	 	 	 	
	 %	IM	 	 55.36	±27.29	 61.71	±27.88	 65.56	±25.99	 0.001	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 ANOVA	 	 	 	 	 	 	 	 	
	 	 	 	 	 	 	 	 	 	
	
	
34	
Finalmente	se	graficaron	las	pacientes	con	prueba	de	embarazo	positiva	en	una	distribución	
que	tomaba	en	cuenta	 tanto	 la	dosis	 total	como	el	número	de	ovocitos	aspirados.	En	 la	
primera	gráfica,	se	observa	la	distribución	de	la	muestra	base,	encontrando	que	el	mayor	
número	 de	 pruebas	 positivas	 se	 acumuló	 en	 el	 cuadrante	 medio	 (51.2%),	 lo	 que	
corresponde	a	pacientes	con	administración	de	gonadotropinas	a	dosis	estándar	y	con	una	
respuesta	 ovárica	 normal	 (5-15	 óvulos	 recuperados)	 (ISO	 con	 respuesta	 normal).	 Las	
pacientes	con	ISO	bajo	presentaron	en	forma	general,	la	más	baja	distribución	de	pruebas	
de	embarazo	positiva	en	 relación	a	dosis	 crecientes	de	gonadotropinas	 (0.47%,	3.26%	y	
0.47%	 respectivamente),	 mientras	 que	 las	 pacientes	 de	 ISO	 alto	 mostraron	 mejor	
distribución	a	dosis	estándar	(19.58%).	Las	distribuciones	más	bajas	de	pruebas	positivas	
coincidieron	en	 los	 cuadrantes	 correspondientes	 a	 las	 dosis	más	 altas:	 0.23%	 (ISO	alto),	
8.62%	(ISO	normal),	0.46%	(ISO	bajo)	(Gráfico	14).	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Gráfico	14.	Distribución	de	embarazos	según	ISO	y	PIE	positivo	en	las	pacientes	del	modelo	
	
	
	
	
35	
Al	graficar	a	las	pacientes	en	este	mismo	modelo	de	distribución	según	la	prueba	positiva	
en	el	ciclo	consecutivo.	Se	advierten	que	la	distribución	más	baja	de	las	mujeres	con	PIE	
positiva	nuevamente	recae	en	los	cuadrantes	correspondientes	a	las	mayores	dosis:	0.25%	
(ISO	alto),	9.34%	(ISO	normal),	0.51%	(ISO	bajo).	La	mejor	distribución,	recae	en	el	cuadrante	
medio	con	52.27%	de	las	pruebas	positivas	con	dosis	estándar	y	respuesta	normal	(Gráfico	
15).	
	
Gráfico	15.	Distribución	de	embarazos	según	ISO	y	PIE	positivo	en	las	pacientes	de	reingreso	
	
	
	
	
	
	
	
36	
13. DISCUSIÓN	
	
El	modelo	de	distribución	de	Huber	y	cols	del	índice	de	sensibilidad	ovárica	fue	aplicado	a	
nuestra	población	pudiendo	ser	capaz	de	clasificar	la	respuesta	ovárica	según	la	dosis	total	
de	 gonadotropinas	 administradas.	 Se	 observa	 que	 este	 modelo	 es	 lo	 suficientemente	
dinámico	para	ser	validado	en	poblaciones	independientes.	
	
Evaluamos	 la	 variabilidad	 inter-ciclo	 mediante	 respuestas	 consecutivas	 según	 el	 ISO,	
confirmando	que	se	es	posible	predecir	hasta	dos	ciclos	posteriores	y	que	conforme	se	van	
incluyendo	más	número	de	ciclos,	la	probabilidad	de	predicción	va	disminuyendo,	lo	que	
claramente	refleja	variaciones	a	dosis	mayores	de	medicamento.	No	existen	antecedentes	
en	la	literatura	sobre	la	aplicación	del	ISO	como	predictor	de	respuesta	ovárica.	Raymond	y	
cols	 determinaron	 que	 el	 ISO	 tiene	 un	 coeficiente	 de	 correlación	 intraclase	 alto	 (alta	
concordancia	ante	más	de	dos	observaciones	de	un	mismo	sujeto)	(11).	
	
Al	comparar	las	variables	independientes	con	el	índice	de	sensibilidad	ovárica	se	determinó	
que	 los	 tres	 grupos	 presentan	 diferencias	 significativas	 en	 relación	 a	 los	 resultados	
obtenidos.	La	principal,	es	 la	cantidad	de	dosis	utilizada	de	acuerdo	al	 tipo	de	respuesta	
obtenida.	Mediante	este	índice,	se	corrobora	que	la	sensibilidad	ovárica	baja	determina	una	
mayor	exigencia	de	medicamento,	mientras	que	una	sensibilidad	alta	determina	utilizar	una	
menor	cantidad	de	dosis.	Así	mismo,	se	observa	que	el	tipo	de	respuesta	ovárica	clasificada	
según	el	ISO	es	proporcional	al	número	de	óvulos	obtenidos	y	relacionada	directamente	con	
la	 edad	 de	 la	 mujer:	 a	 mayor	 edad	 es	 más	 frecuente	 encontrar	 una	 menor	 o	 pobre	
respuesta,	similar	a	respuestas	encontradas	por	otros	autores	que	igualmente	aplicaron	el	
ISO	(8).	Sin	embargo,	a	pesar	de	que	la	edad	es	determinante	en	las	tasas	de	éxito	de	FIV,	
es	 importante	diferenciar	el	envejecimiento	ovárico	del	envejecimiento	cronológico.	 Los	
estudios	no	solo	reportan	una	relación	directa	con	la	edad	y	una	menor	respuesta	ovárica,	
de	igual	forma	se	ha	observado	decrementos	en	el	número	total	de	ovocitos	recuperados,	
calidad	ovocitaria,	tasa	de	fertilización	y	número	de	embriones	a	transferir	(19).		
	
	
37	
En	 cuanto	al	 total	 de	dosis	 administradas	en	 los	 ciclos	de	 reproducción	asistida	algunos	
autores	han	determinado	el	potencial	negativo	de	emplear	altas	dosis	de	gonadotropinas	
en	desarrollo	de	los	ovocitos	y	por	ende	sobre	el	endometrio	y	calidad	embrionaria	(5)	(14).	
Existen	otros,	 como	 Lekamge	y	 cols,	 quienes	 comentan	que	aún	es	 incierto	el	 beneficio	
clínico	 de	 incrementar	 la	 dosis	 de	 inicio	 de	 gonadotropinas	 en	 pacientes	 con	 ciclos	
consecutivos	de	reproducción	asistida	(20).	En	la	población	de	estudio	encontramos	que	los	
resultados	 en	 cuanto	 al	 número	 de	 óvulos	 obtenidos	 utilizando	 una	 mayor	 dosis	 de	
gonadotropinas	 no	mejora	 significativamente	 la	 probabilidad	 de	 embarazo;	 este	mismo	
patrón	fue	observado	por	Lekamge	y	cols	quienes	evidenciaron	que	aumentos	progresivos	
en	 las	 dosis	 iniciales	 no	 mejoraba	 la	 cantidad	 de	 óvulos	 recuperados,	 o	 el	 número	 de	
embriones	a	transferir	ni	las	tasas	de	embarazo	(21).	
	
En	 cuanto	 a	 la	 calidad	 embrionaria,	 se	 encontró	 un	 impacto	 negativo	 en	 pacientes	 en	
quienes	 se	 utilizó	 mayor	 dosis.	 Una	 limitante	 en	 este	 rubro,	 es	 la	 ausencia	 de	 estudio	
genético	 sobre	 el	 embrión	 que,	 si	 bien	 nos	 determinaría	 euploidia,	 ayudaría	 a	 generar	
comparaciones	 entre	 dosis	 administrada	 y	 alteraciones	 genéticas.	 La	 literatura	 comenta	
que	 la	 primera	 causa	 de	 calidad	 ovocitaria	 baja,	 arresto	 embrionario,	 fallo	 en	 la	
implantación	y	pérdidas	tempranas	de	embarazo	es	la	aneuploidia	embrionaria.	Sekhon	y	
cols.,	demostraron	mediante	un	estudio	de	cohortes	en	1122	ciclos	de	reproducción	asistida	
y	biopsias	de	trofoectodermo	para	PGS,	una	la	elevada	tendencia	de	aneuploidía	ovocitaria	
y	 embrionaria	 en	 pacientes	 con	 respuestas	 ováricas	 extremas,	 es	 decir	 mujeres	 con	
respuesta	 tanto	 disminuida	 como	 elevada	 a	 mayor	 dosis	 de	 gonadotropinas	 (22),	 sin	
embargo,	los	resultados	en	este	ámbito	son	contradictorios,	pues	existen	autores	que	no	
encontraron	efecto	directo	del	aumento	de	dosis	sobre	las	tasas	de	embarazo	(23).	
	
Está	bien	establecido	que	la	hormona	antimülleriana	es	uno	de	los	mejores	marcadores	de	
reserva	ovárica	yde	predictor	de	respuesta	a	la	estimulación.	De	hecho,	ha	resultado	tener	
mayor	valor	predictivo	que	la	edad,	FSH	basal,	estradiol,	inhibina	B,	sin	embargo,	es	igual	
de	 comparable	 que	 la	 carga	 folicular	 antral.	 Blasoni	 y	 cols	 encontraron	 que	 la	 HAM	 se	
	
	
38	
relacionaba	adecuadamente	con	el	ISO	y	que	por	lo	tanto	es	buen	predictor	de	la	respuesta	
ovárica	a	la	administración	de	gonadotropinas	(15).	En	nuestra	población	esta	correlación	
mostró	una	regresión	negativa	con	el	ISO,	sin	embargo,	no	puede	ser	definitorio	ya	que	el	
número	de	pacientes	incluidas	en	la	muestra	que	contaban	con	este	parámetro	fueron	muy	
pocas.	Esto	ofrece	una	oportunidad	de	investigación	a	futuro	para	evaluar	el	índice	en	una	
población	independiente	que	cuente	con	más	valores	de	hormona	antimülleriana.	
Una	 limitación	 importante	 al	 aplicar	 el	 índice	 de	 sensibilidad	 ovárica	 es	 la	 falta	 de	
estandarización	 para	 determinar	 dosis	 iniciales	 de	 gonadotropinas.	 Habitualmente	 la	
individualización	 de	 dosis	 de	 gonadotropinas	 se	 define	 por	 la:	 edad,	 concentraciones	
basales	de	FSH	y	estradiol,	nivel	de	hormona	antimülleriana	(HAM),	cuenta	folicular	antral,	
peso,	 estatura,	 respuestas	 previas,	 tabaquismo,	 etc.,	 con	 la	 finalidad	 de	 individualizar	
tratamientos	y	evitar	riesgos	por	respuestas	excesivas	o	cancelación	de	ciclos	por	baja	o	
nula	respuesta		(24).		
	
El	personal	médico,	usualmente	elige	el	tipo	de	medicamento	y	la	dosis	en	base	a	criterios	
dentro	de	la	anamnesis	y	clínicos,	siendo	el	factor	más	importante	las	respuestas	a	ciclos	
anteriores.	La	selección	del	mejor	protocolo	parece	ser	más	fácil	en	mujeres	que	ya	tuvieron	
un	 ciclo	 de	 FIV	 previo.	 Si	 en	 el	 ciclo	 previo	 se	 obtuvo	 un	 buen	 desempeño,	 el	 médico	
usualmente	 se	 ajusta	 al	 protocolo	 ya	 utilizado,	 por	 el	 contrario,	 si	 el	 desempaño	 fue	
desfavorable	es	más	probable	que	lo	modifique.	En	última	instancia	sin	no	existe	un	ciclo	
previo	 con	 el	 cual	 valorar	 la	 respuesta,	 la	 elección	 se	 basa	 en	 criterios	 empíricos	 y	 a	
preferencia	del	médico	tratante	(12).	
	
Los	 resultados	de	 este	 análisis	 orientan	 al	médico	 en	 las	 decisiones	 a	 tomar	 ante	 ciclos	
consecutivos.	 Ya	 que	 se	 observa	 que	 el	 aumento	 de	 dosis	 para	 un	 nuevo	 ciclo	 con	 la	
finalidad	de	obtener	una	mejor	respuesta	no	mejora	los	resultados	ni	de	recuperación	de	
óvulos	ni	de	probabilidad	de	embarazo.		
	
	
	
	
39	
14. CONCLUSIONES	
	
El	 índice	 de	 sensibilidad	 ovárica	 es	 un	 modelo	 dinámico	 que	 permite	 definir	 con	 gran	
precisión	la	respuesta	ovárica	pues	es	dosis	dependiente,	capaz	de	predecir	 la	respuesta	
ovárica	y	la	probabilidad	de	embarazo	hasta	dos	ciclos	consecutivos	al	primero.	
	
Corroboramos	que	el	número	máximo	de	ovocitos	recuperados	es	limitado,	por	lo	que	el	
aumento	en	las	dosis	de	gonadotropinas	por	arriba	del	máximo	jamás	compensará	la	falta	
de	sustrato	(folículos	reclutables)	lo	que	debería	incitar	a	reconsiderar	aumentar	dosis	en	
ciclos	consecutivos	con	la	finalidad	de	obtener	mayor	respuesta,	marcando	pautas	a	seguir	
para	la	elección	de	dosis	en	ciclos	posteriores.	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
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	Portada
	Índice
	1. Resumen 
	2. Introducción
	3. Planteamiento del Problema
	4. Pregunta de Investigación 
	5. Justificación
	6. Objetivos 
	7. Hipótesis
	8. Material y Métodos
	9. Criterios de Selección
	10. Método
	11. Implicación Ética del Estudio
	12. Resultados
	13. Discusión 
	14. Conclusiones
	15. Bibliografía