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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO Facultad de Medicina INSTITUTO NACIONAL DE PSIQUIATRÍA RAMÓN DE LA FUENTE MUÑIZ Título: Interacción Gen-Ambiente en Adolescentes con Emociones Prosociales Limitadas: Estudio Comparativo PROYECTO DE TESIS PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALIDAD EN PSIQUIATRÍA INFANTIL Y DE LA ADOLESCENCIA AUTOR: Dr. Ricardo Escudero Monteverde TUTOR: Dr. Francisco Rafael de la Peña Olvera Ciudad Universitaria, CD. MX. 10, junio 2017 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 INDICE MARCO TEÓRICO ------------------------------------------------------------------------------3 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ----------------------------------------------------------31 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN ------------------------------------------------------------31 JUSTIFICACIÓN ------------------------------------------------------------------------------32 OBJETIVOS ----------------------------------------------------------------------------------- 34 HIPÓTESIS -----------------------------------------------------------------------------------35 METODOLOGÍA -------------------------------------------------------------------------------35 IMPLICACIONES ÉTICAS ------------------------------------------------------------------- 53 RESULTADOS ---------------------------------------------------------------------------------54 REFERENCIAS --------------------------------------------------------------------------------67 3 MARCO TEÓRICO DEFINICIÓN Y CONCEPTO DE LAS EMOCIONES PROSOCIALES LIMITADAS La incorporación del especificador de “Emociones Prosociales Limitadas” (EPL) para el Trastorno de Conducta (TC) en la quinta edición del Manual Diagnóstico y Estadístico para los Trastornos Mentales (DSM-5, por sus siglas en inglés; American Psychiatric Association, 2013) es el reflejo de las investigaciones que resaltan la importancia psicopatológica de este constructo también conocido como “Callo Emocional”. La evidencia señala que existen factores etiológicos diferentes en aquellos sujetos con TC con altos niveles de EPL versus aquellos con bajos niveles de EPL (Viding y McCrory, 2012). El reconocimiento de las EPL permite la distinción de un grupo de sujetos con diferentes vías del desarrollo psicológico y características clínicas particulares, incluyendo mayor agresión, delincuencia y psicopatología general (Viding et al., 2015). Asimismo permite la identificación de rasgos psicopáticos en población pediátrica como consideración de riesgo para el desarrollo de conducta antisocial y psicopatía en la vida adulta (Lynam et al., 2007). El concepto actual de EPL tiene sus orígenes en el constructo de Psicopatía, el cual fue descrito por primera vez por Cleckley en su libro The Mask of Sanity publicado en 1941. Según sus observaciones describe las siguientes características psicopáticas: 1. Encanto superficial y buena “inteligencia”. 2. Ausencia de delirios y otros signos de pensamiento irracional. 4 3. Ausencia de “nerviosismo” o manifestaciones “psiconeuróticas”. 4. Desconfiables. 5. Falta de veracidad y sinceridad. 6. Ausencia de remordimiento y vergüenza. 7. Conducta antisocial inadecuadamente motivada. 8. Juicio pobre e incapacidad para aprender de la experiencia. 9. Egocentrismo patológico e incapacidad para amar. 10. Pobreza general en las principales reacciones afectivas. 11. Pérdida específica del insight. 12. Falta de respuesta en las relaciones interpersonales en general. 13. Conducta fantástica y poco amistosa 14. Rara vez ocurre el suicidio. 15. Vida sexual impersonal, trivial y pobremente integrada. 16. Falla en seguir cualquier plan de vida. La psicopatía es un constructo multidimensional conformado por componentes afectivo (emociones, empatía y culpa limitados), interpersonal/auto-referencial (manipulatorio, grandiosidad, narcisismo y explotador) y conductual (impulsividad y conducta externaliza) (Loney et al., 2003). Los rasgos psicopáticos aparecen en el desarrollo desde muy temprana edad (Kimonis et al., 2006) y una forma de extender nuestra aproximación al fenómeno en la edad pediátrica, únicamente en su componente afectivo, es con el estudio de las EPL. Fue Frick et al. (1994) quienes comenzaron a proponer ampliamente el constructo de psicopatía en el niño y el adolescente. Desde entonces la acumulación de evidencia científica permitió que la concepción de psicopatía en 5 la edad pediátrica fuera incorporada en las clasificaciones actuales de los trastornos mentales. El DMS-5 delimita como síntomas de EPL la presencia de: 1) Remordimiento y culpa limitada, 2) Empatía limitada, 3) Afecto deficiente o superficial y 4) Bajo interés por el desempeño escolar y/o laboral. Para considerar la ocurrencia de este especificador se requiere que al menos dos síntomas estén presentes durante al menos los últimos 12 meses. La denominación de Emociones Prosociales Limitadas para este conjunto de síntomas es sinónimo del concepto de Callo Emocional (Callous Unemotional, en inglés) el cual ha sido utilizado en la mayor parte de las investigaciones pero, con el fin ético de eliminar el estigma implicado, en esta investigación se utilizará la primera. IMPORTANCIA DE LAS EPL COMO PARTE DE LA PSICOPATÍA Y LA PSICOPATOLOGÍA EXTERNALIZADA Las EPL y los rasgos psicopáticos frecuentemente coexisten con la conducta antisocial juvenil y su comorbilidad predice el inicio temprano, la gravedad y la cronicidad de la misma conducta violenta y antisocial a lo largo de la vida (Frick et al., 2000; Frick et al., 2006); además el tener psicopatía en la adultez predice resistencia a los tratamientos convencionales (Lynam, 1997). Teóricamente aquellos sujetos con psicopatía presentan limitación en la capacidad de reaccionar emocional, sobre todo se espera encontrar poca inhibición afectiva secundaria a experiencias de miedo. En diferentes paradigmas psicológicos se ha demostrado que el tener rasgos psicopáticos se 6 asocia con reactividad emocional disminuida hacia estímulos aversivos y otros estímulos con carga afectiva. Los hallazgos sugieren una disfunción de los sistemas neurobiológicos relacionados con el castigo y la frustración. Esta característica temperamental de baja inhibición emocional puede poner a un niño en riesgo de no aprender de los precursores tempranos de la preocupación empática, siendo insensible a las prohibiciones y sanciones de los padres y otros agentes sociales. Asimismo puede predisponer a un estilo de vida interpersonal donde el niño se enfoca particularmente en las recompensas potenciales y las ganancias que puede obtener utilizando la agresión y otros medios antisociales para resolver sus conflictos interpersonales. La evidencia ha demostrado que aquellos jóvenes con problemas de conducta antisocial, delincuencia y que tienen rasgos psicopáticos se muestran menos afectados por los efectos negativos de su comportamiento en otros, demuestran disfunción en su razonamiento moral y preocupación empática hacia otros, esperan mayores ganancias instrumentales(ej: obtener bienes y metas sociales) provenientes de sus acciones agresivas y el tipo de violencia es mayormente predatoria en comparación con jóvenes con conducta antisocial sin rasgos psicopáticos. Asimismo se ha encontrado que aquellos niños con impulsividad, conducta antisocial y EPL son menos sensibles al malestar emocional y al castigo que aquellos sin EPL. (Loney, et al 2003) Existe evidencia sobre la asociación entre las EPL y los otros componentes interpersonal/referencial y conductual de la psicopatía. Recientemente en una investigación de Lee-Rowland et al. (2016) se encontró una inter-correlación 7 importante entre las EPL (en particular con empatía limitada y el bajo interés por el desempeño), la agresión y el narcisismo de características psicopáticas (según el Antisocial Process Screening Device). Las EPL se relacionaron con el narcisismo de características psicopáticas de manera significativa (r=.24; p<0.001), no así con otros síntomas de narcisismo no psicopático (r=.02; p=0.65). Ellos mismos encontraron que las EPL se vinculan con la presencia de agresividad cuando el narcisismo de características psicopáticas se encuentra en niveles altos. Asimismo presentar el componente de empatía limitada (“callosidad”) fue predictor de agresividad de manera significativa por sí solo. En otras investigaciones se ha encontrado que aquellos con EPL tienen niveles incrementados de búsqueda de la novedad, hiperactividad y pobre autocontrol. También la combinación del factor afectivo de la psicopatía con características de personalidad impulsiva y antisocial se asocia con mayor desregulación emocional (Fanti et al., 2016). En general, se sabe que la gravedad de las EPL y del TC impactan en los perfiles de impulsividad, narcisismo y maladaptación (Fanti, 2013; Fanti et al., 2015; Frick et al., 2014). Otro aspecto importante de la inter-correlación de las EPL con los otros componentes de la psicopatía y los síntomas externalizados es su trayectoria a lo largo del tiempo. En el estudio longitudinal de Fanti et al., (2016) se encontró que aquellos sujetos con una trayectoria estable de las EPL se presentaban con más síntomas de narcisismo e impulsividad, aquellos con decrementos y aumentos de la gravedad de las EPL tuvieron disminuciones e incrementos de los síntomas, respectivamente, mientras que aquellos con baja 8 estabilidad siempre puntuaron bajo para síntomas de ambas características. Esto ha sido igualmente reportado por otros autores (Fontaine et al., 2011; Klingzell et al., 2015). Estudios demuestran que conforme se tengan mayor estabilidad en el tiempo de las EPL, éstas se presentarán con mayor gravedad y tendrán síntomas de TC de mayor gravedad y más estables a lo largo del tiempo (Frick et al., 2003; Fontaine et al., 2011; Fanti et al. 2016). GENÉTICA HUMANA Y CARACTERÍSTICAS GENÉTICAS ASOCIADAS A LAS EPL ESTUDIOS DE GENÉTICA HUMANA Los estudios de genética conductual han demostrado que la heredabilidad (la proporción de varianza fenotípica atribuible a la varianza genotípica) tiene un papel importante en determinar la compleja capacidad social humana. Según Plomin et al. (2008), la conducta puede depender del genotipo (en al menos) tres maneras: 1) pasivamente, donde el niño hereda de sus padres un ambiente que se correlaciona con las tendencias genéticas del niño, 2) evocativamente, donde el niño evoca reacciones sobre de otros según sus tendencias genéticas y 3) activamente, seleccionando, modificando y construyendo experiencias correlacionadas con las tendencias genéticas. La cantidad de la influencia genética en el ambiente, es llamada la correlación gen-ambiente. ESTUDIOS DE LIGAMIENTO Y ASOCIACIÓN En los estudios clásicos de ligamiento, la heredabilidad es medida según las correlaciones encontradas entre familiares, idealmente incluyendo gemelos monocigotos y dicigotos en muestras grandes. Gemelos monocigotos tienen 9 exactamente el mismo genotipo mientras que los dicigotos en promedio comparten únicamente 50% del material genético, por lo tanto los gemelos monocigotos deberá exhibir mayor correlación que los dicigotos en cualquier rasgo particular. Asimismo si los gemelos viven en ambientes compartidos es posible estimar la influencia relativa de los factores genéticos versus los ambientales en la variación fenotípica. El objetivo es por tanto investigar los marcadores genéticos que son coheredables junto con el rasgo de interés, sin embargo estos estudios no pueden conocer asociaciones en las que múltiples genes tiene efectos pequeños, como en la trastornos psiquiátricos. Los estudios de asociación más que demostrar la incidencia de una enfermedad (y sus marcadores asociados) entre familiares, mide la frecuencia con la que los alelos específicos o genotipos difieren entre grupos (ej. grupo clínico versus controles). Estos estudios por lo general se centran en estrictamente en solo ciertos genes “candidatos”. La influencia de cierto alelo es después cuantificada por medio de razón de momios (odds ratio), es decir la frecuencia de un alelo en los individuos afectados entre la frecuencia del alelo en el grupo control. En estos estudios un odds ratio (OR) de 1.0 para la frecuencia del alelo es considerado sin diferencias, mientras que un OR de 3.0 es considerado una diferencia grande; para ello es importante que los grupos estén bien homogenizados por etnia, sexo y edad. Si los grupos no son homogéneos pueden dar falsos negativos o positivos. ESTUDIOS DE LOCUS DE CARÁCTER CUANTITATIVO 10 Son estudios utilizados cuando la penetrancia de un alelo es baja para que el rasgo a evaluar se exprese de manera suficiente. Esto pasa en la mayoría de los problemas psiquiátricos que son de origen poligénico, conteniendo así un grupo de genes que juntos influencian el rasgo fenotípico y cargando un efecto aditivo que varía en intensidad partiendo de una distribución normal en una población dada. Este modelo permite una aproximación multifactorial e incluir factores medioambientales asociados. Estos estudios por tanto predicen un continuum de riesgo genético en donde los sujetos diagnosticados son casos extremos que se diferencian cuantitativamente, y no cualitativamente, de los sujetos sanos. TIPOS DE POLIMORFISMOS Un polimorfismo genético es la ocurrencia de dos o más variantes genéticas de un locus particular en la secuencia de ADN de una población (ej: alelos). Los polimorfismos pueden ser clasificados según el tipo de cambios observados en la secuencia de nucleótidos (A = adenina, C = citosina, G = guanina y T = timina; R = G/A [purina], Y = T/C [pirimidina], K = G/T [ceto] y M = A/C [amino]; S = G/C [enlaces fuertes], W = A T [enlaces débiles]). Un tipo común de polimorfismos son aquellos generados por cambios de un único nucleótido (SNP, por sus siglas en inglés: Single Nucleotide Polymorphismo). Los SNP’s localizados en regiones codificantes del ADN pueden ser también clasificados en no sinónimos y sinónimos, dependiendo si alteran o no la secuencia de aminoácidos de la proteína resultante, 11 respectivamente. Un SNP no sinónimo puede cambiar la secuencia de aminoácidos de una proteína o resultar en una proteína truncada. Los SNP’s localizados en regiones no codificantes pueden afectar el nivel de expresión génica y su patrón en el tiempo, alterando por tanto la acción del gen. Múltiples SNP’s pueden ocurrir simultáneamente en diferente ubicaciones con un solo gen específico que intentan segregar todos juntos. Estos SNP’s que están pareados y ligados son llamados haplotipos (Plomin, et al., 2008). El estudio de haplotipos ha sido utilizado ya que se sabe que al estudiar una enfermedad esto puede reducir el total de variantes genéticas de 500,000 a 350,000. Otro tipo común de polimorfismo son los denominados “microsatélites”o mejor conocidos como repeticiones en tándem de secuencia simple (SSR, por sus siglas en inglés: Simple Sequence Repeats). Son secuencias que aproximadamente 2-5bp en longitud que son repetidas, en tándem (grupos de secuencias que realizan una misma actividad génica combinando sus efectos), entre 5 a 50 veces. En este caso los alelos difieren según el número de secuencias de repetición en tándem que contienen. A pesar de que la mayoría de las SSR’s en el genoma humano están localizadas en regiones no codificantes, y a veces consideradas como evolutivamente neutrales, pueden causar diferencias genotípicas, incluyendo enfermedades psiquiátricas y neurológicas (Aspé-Sánchez et al. 2016). HEREDABILIDAD Y MEDIO AMBIENTE DE LAS EPL La evidencia demuestra la presencia de correlatos neuronales diferentes y alta heredabilidad de la conducta antisocial con la presencia de EPL, lo que sugiere 12 un camino etiológico diferente de aquellos sin EPL (Viding et al., 2012; Hyde et al., 2013; Blair et al., 2014). Estudios de gemelos sugieren que las EPL en la infancia son altamente heredables, con una heredabilidad estimada en un rango de 0.45 a 0.67 (Viding et al., 2012). Sin embargo poco énfasis se ha hecho en identificar rasgos parentales específicos que ponen a los niños en riesgo de conductas ligadas a EPL. Se sugiere que una historia de conducta antisocial grave, psicopatía y EPL en los padres son indicativos de heredabilidad (Frick et al., 2012). Los estudios de adopción permiten examinar las vías de heredabilidad y de no heredabilidad ya que los padres biológicos no son los que proveen el ambiente de crianza. Recientemente en un estudio de adopción (Hyde et al., 2016) se encontró que: 1) la presencia de una conducta antisocial grave en la madre predice EPL a los 27 meses de edad, 2) el reforzamiento positivo de las madres adoptivas predice menos puntajes para EPL y Trastorno Negativista Desafiante, 3) solo el reforzamiento en altos grados amortigua el riesgo para EPL y 4) el género, la disposición a la adopción y las complicaciones perinatales no tuvieron efecto predictivo para EPL. FACTORES GENÉTICOS ASOCIADOS A LAS EPL Las EPL son fuertemente heredables, independientemente de la presencia o no de TC (Larsson et al., 2008). Es interesante que aquellos con TC y EPL tienen una alta heredabilidad, mientras que aquellos con TC sin EPL pareciera deberse más a factores medioambientales (Viding et al., 2005 y 2008). Estudios de gemelos demuestran que existe una sobreposición de los genes que influencian las EPL y los trastornos de conducta/externalizados, pero también existen 13 genes únicos para las EPL. (Forsman et al., 2007; Viding et al., 2007; Bezdjian et al., 2011). Se sugiere también que la estabilidad en el tiempo de las EPL esta mediada por factores genéticos (Forsman et al., 2008; Fontaine et al., 2010). Actualmente se han encontrado asociaciones para psicopatía y las EPL con algunos genes, pero estos deben de ser replicados en muestras más grandes; asimismo el riesgo genético puede “penetrar” la mayoría de las veces solo mediante la presencia de factores ambientales, por tanto, los estudios de genética deben de documentar con cuidado estos factores (Viding et al., 2015). Glenn et al. (2014) realizaron una reciente revisión de la evidencia en genes relacionados con psicopatía y las EPL en estudios de genética molecular. Algunos polimorfismos encontrados se han relacionado con el sistema de recompensa cerebral (ej: dopamina o sistema endocanabinoide) y que se han asociado con trastornos que comúnmente coocurren con trastornos por consumo de sustancias. También se han estudiado polimorfismos genéticos que se han relacionado con otros sistemas de neurotransmisión, como el sistema de la serotonina y la oxitocina, asimismo moléculas que metabolizas los neurotransmisores. Los estudios de asociación de genoma completo (Genome-wide association, GWAS) hasta ahora no han encontrado resultado para asociaciones de al menos 1% de la varianza (Viding et al., 2013). Se ha sugerido que los polimorfismos del gen transportador de serotonina (SLC6A4) están asociados con la psicopatía, pero existe evidencia discrepante 14 al respecto. Herman et al (2011) examinaron la relación entre los genotipos del transportador de serotonina y psicopatía en una muestra de individuos con dependencia al alcohol y encontraron que los hombre homocigotos para el alelo largo puntuaron mayores puntajes que los portadores del alelo corto para psicopatía; sin embargo se encontró el efecto opuesto en las mujeres. Sadeh et al. (2010) encontraron que los adolescentes homocigotos para el alelo largo se presentaban con incremento de los puntajes para EPL y rasgos narcisistas, además de menor activación de la amígdala; sin embargo solo se encontró en individuos con bajo nivel socioeconómico. En contraste con esto Fowler, et al. (2009) encontraron mayores puntajes de psicopatía en portadores del alelo corto en adolescentes con TDAH. Dado que se conocen algunos efectos de la oxitocina en la confianza interpersonal, el sentido de afiliación y regulación de la ansiedad, se tiene la hipótesis de que la oxitocina podría estar involucrada en el desarrollo y expresión de las EPL en niños. Recientemente en un estudio de Beitchman et al., (2012) encontraron en una muestra de 162 niños entre 6 y 16 años que los portadores del genotipo AA OXTR rs237885 puntuaron más alto para EPL (r=0.256; p=0.014), en comparación con los portadores del genotipo AC o CC; asimismo el haplotipo alelo A OXTR rs237885 junto con alelo A OXTR rs2268493 se asocia con mayores niveles de EPL que cualquier otro haplotipo (no en caucásicos). Malik et al. (2012) encontraron que los polimorfismos del gen del receptor de oxitocina rs6770632 y rs1042778 se asociaron con 15 conducta agresiva grave, persistente y disfuncional en mujeres y hombres, respectivamente; pero no encontraron correlación significativa con EPL. Variaciones genéticas que afectan la actividad del transportado de serotonina (5HTT) y las dos enzimas de degradación Monoamino Oxidasa A (MAO A) y Catecol-O-metiltransferasa (COMT) se han ligado con conducta antisocial. En el estudio de Fowler et al. (2009) en sujetos adolescentes con Trastorno por déficit de atención e hiperactividad (TDAH), encontraron que la presencia de psicopatía (en particular la disfunción emocional, utilizando el Hare Psychopathy Checklist- Youth Version) se correlacionó con el genotipo COMT Val/Val (Vs. Val/Met y Met/Met), los alelos de baja actividad MAO A - 2 a 3 unidades de repetición (Vs. 3.4, 4 y 5 unidades de repetición) y el polimorfismo corto/corto (a diferencia del estudio de Sadeh et al., 2010) del transportador de serotonina (versus corto/largo y largo/largo); independiente a la gravedad de los síntomas de TDAH y los síntomas de TC. En un estudio de Moul et al. (2013) encontraron correlación entre dos de los sistemas de funcionamiento de la serotonina y la presencia de EPL. Encontraron que los polimorfismos del receptor de serotonina HTR1B rs11568817 heterocigotos G/T y HTR2A SNP rs6314 homocigotos C/C tuvieron mayores puntajes para EPL (x2 = 11.63, p =0.003; x2 = 7.88, p =0.005, respectivamente). 16 A continuación se muestra una tabla (basado en Glenn et al. [2014]) con los hallazgos en genética molecular relacionados con psicopatía y las EPL, en niños y adultos. Tabla 1. Hallazgos en genética molecular relacionados con psicopatía y las EPL Polimorfismo /Gen Referencia Muestra Hallazgos Función Genética 5-HTTLPR (Gen del Transportador de la Serotonina) Fowler et al. (2009) 89 adolescentes previamente diagnosticados con TDAH Altos puntajes en el Factor Afectivo de Psicopatía (PCL- YV) en portadores del alelo corto SLC6A4 (Codifica para eltransportador de serotonina) Sadeh et al. (2010) Jóvenes provenientes de agencias legales Puntajes más altos en la dimensión de impulsividad de psicopatía (APSD) en los portadores del alelo corto. Altos puntajes en la dimensión afectiva (EPL) en homocigotos del alelo largo de sujetos de bajo nivel socioeconómico Herman et al. (2011) 862 adultos (hombre y mujeres) con dependencia al alcohol Altos puntajes de psicopatía (CPI) en hombres homocigotos para el alelo largo. Altos puntajes de psicopatía en mujeres homocigotas para el alelo corto. OXTR Beitchman et al. (2012) Jóvenes adolescentes La presencia de EPL se asoció con el alelo A del gen del receptor de Oxitocina rs237885 Codifica para el receptor de Oxitocina La oxitocina está asociada con el vínculo social y la habilidad de reconocer señales sociales. Gen para la COMT Fowler et al. (2009) 99 adolescentes previamente diagnosticados Genotipo Val/Val se asoció con mayores puntajes en el factor Codifica para la enzima COMT que degrada neurotransmisores 17 con TDAH Interpersonal- Afectivo de la psicopatía (PCL- YV) dopamina, epinefrina y norepinefrina. Asociado con disfunción de la corteza prefrontal y conducta antisocial Gen para la MAO-A (30-bp) Fowler, et al. (2009) 88 adolescentes previamente diagnosticados con TDAH Alelo de baja actividad (30-bp número de repeticiones en tándem) asociado con mayores puntajes totales y afectivo para psicopatía (PCL- YV) Codifica para la enzima MAO-A que degrada neurotransmisores serotonina, dopamina y norepinefrina. Asociada con el funcionamiento de la amígdala y conducta antisocial y violenta SNP TaqIA (Versus B) Hoenicka et al. (2007) 137 hombre dependientes al alcohol Genotipo A asociado con mayores puntajes en el Facto Interpersonal- Afectivo para psicopatía (PCL-R) Codifica la ANKK1 que se localiza cerca del receptor D2 de dopamina y está asociado incremento del receptor en el estriado, resultando en incremento de la síntesis de dopamina. Afecta el sistema de recompensa y el aprendizaje. Se ha asociado con alcoholismo, rasgos antisociales, impulsividad y búsqueda de la novedad. Ponce et al. (2008) 176 hombres dependientes al alcohol Genotipo A asociado con mayores puntajes en el Facto Interpersonal- Afectivo para psicopatía (PCL-R) C957T Ponce et al. (2008) 176 hombres dependientes al alcohol Genotipo CC asociado con puntajes totales de psicopatía (PCL- YV) Codifica el DRD2 (receptor de dopamina D2), está asociado con la disponibilidad del receptor. Afecta el sistema de recompensa y el aprendizaje. CNR1 (al menos un alelo con 10 o menos repeticiones) Hoenicka et al. (2007) 137 hombres dependientes al alcohol Asociado con mayores puntajes en el Facto Interpersonal- Afectivo para psicopatía (PCL-R) Codifica para el receptor de cannabinoides tipo 1, el cual modula la liberación de dopamina en el estriado. Asociado con 18 dependencia a drogas y TDAH en alcohólicos. APSD: Antisocial Process Screening Device PCL-YV: Hare Psychopathy Checklist: Youth Version CPI: California Psychological Inventory Hay que siempre considerar que las variantes genéticas que están implicadas con genes de riesgo para EPL seguramente incluyen múltiples polimorfismos que confieren protección o desventaja pero siempre en relación con el medio ambiente (Thapar, et al., 2015). Es alentador saber ahora que las vulnerabilidades neurocognitivas asociadas con las EPL son diferentes a aquellas con TC en general sin EPL, lo que sugiere que los factores de riesgo genético para EPL y TC sin EPL son diferentes (Ver más adelante: “CORRELATOS NEUROCOGNITIVOS DE LAS EPL”). CARACTERÍSTICAS PARENTALES ASOCIADAS A LAS EPL Ciertas investigaciones sugieren que hay factores familiares relacionados con la presencia de EPL. En un meta análisis la conducta parental, en particular un parentaje negativo explicó el 11% de la varianza de la presencia de delincuencia (Hoeve et al., 2009). La mala crianza y las conductas negativas parentales están asociadas con el incremento y la estabilidad de las EPL, mientras que practicas parentales positivas (involucramiento, calidez, etc.) se relacionan con disminución de las EPL, funcionando como factor protector (Fontaine et al., 2010; Frick et al., 2003; Pardini et al., 2007; Pardini et al., 2008; Waller et al., 2013). Asimismo hay evidencia de que la presencia de EPL en el niño lleva a cambios en las conductas parentales (Tuvblad et al., 2013; Salihovic et al., 2012). Existe evidencia de que los padres comienzan a ser 19 menos colaboradores con el paso del tiempo cuando tienen un hijo con altos grados de EPL (Fanti et al., 2014). Además de que una trayectoria descendente de las EPL están asociadas con disminución del estrés parental a lo largo del tiempo (Fanti et al., 2014). En el estudio de Fanti et al. (2016), se encontró que el estrés parental y el involucramiento maternal están asociados con el tipo de trayectoria de las EPL. Estudios demuestran que la exposición a un pobre parentaje incrementa el riesgo de agresión y ser diagnosticado con TC (Reid, et al., 2002). Una revisión sistemática evaluando el impacto del parentaje en las EPL (Waller et al., 2013) demostró que un parentaje estricto y negativo se asocia con niveles elevados de EPL, mientras que un estilo de parentaje cariñoso se asocia con niveles bajos de EPL. También se ha encontrado que intervenciones enfocadas en el parentaje parecen ser efectivas en reducir los niveles de EPL (Waller et al., 2013). Asimismo la presencia de psicopatología parental se ha asociación con la presencia de EPL (Vizard et al., 2007; Barker et al., 2011). En el estudio de Loney et al. (2007) se encontró una correlación intergeneracional de modesta magnitud (r=0.22) entre psicopatología materna y EPL en el hijo. Asimismo, como ya se mencionó anteriormente, la presencia de conducta antisocial grave (en especial en la madre) y psicopatía en los padres son indicativos de heredabilidad (Frick et al., 2012; Hyde et al., 2016). CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS ASOCIADAS A LAS EPL EPIDEMIOLOGÍA PREVALENCIA 20 La prevalencia de los TC varia en los diferentes estudios, pero una revisión reciente provee una estimación de la prevalencia en un 3.2% (Canino et al., 2010). Pocos estudios han estimado la prevalencia de TC utilizando el especificador de EPL. Estos estudios indican que 20-50% de los niños con TC también se presentarán con altos grados de EPL (Kahn et al., 2012; Pardini et al., 2012). Esto apunta hacia una prevalencia de las EPL de 0.75-1.5% pero solo en aquellos niños con TC. Estudios epidemiológicos así como estudios comunitarios indican que las EPL pueden ocurrir sin niveles clínicos de síntomas de TC (Rowe et al., 2010; Barker et al., 2011; Fanti, 2013), sin embargo actualmente no se ha estimado una prevalencia precisa de las EPL en su presentación sin síntomas de TC. DIFERENCIAS DE SEXO EN LAS EPL Los estudios demuestran que tanto los TC y las EPL son más prevalentes en niños que en niñas; se sugiere que son 3 a 5 veces más común en niños que en niñas (Fontaine et al., 2010; Fanti, 2013). Comparado con niñas, los niños puntúan más alto en síntomas de psicopatía en general y tienden a presentar mayores déficits en el funcionamiento ejecutivo y mayores conductas antisociales (Diamantopoulou et al., 2007; Fanti, 2013; Fanti et al., 2010). En un estudio reciente, los hombre adolescentes con EPL reportaron peor apoyo social de parte de pares comparado con las niñas, pero las niñas tienden a reportar peor relación con padres que los niños (Fanti, 2013). Además las mujeres tienen mayor probabilidad de tener unatrayectoria de las EPL de baja estabilidad (Fanti et al., 2016). 21 TRAYECTORIA DE LAS EPL No todos los niños siguen la misma trayectoria para las EPL y existe evidencia de la variabilidad individual en el desarrollo de estos rasgos (Fontaine et al., 2010; Fontaine et al., 2011; Frick et al., 2014; Pardini et al., 2008). Estudios de seguimiento a largo plazo midiendo rasgos psicopáticos a la edad de 13 años demostraron que el fenómeno tiene moderada estabilidad a la edad de 24 años (r=0.32) (Lynam et al., 2007). Solo pocos estudios han examinado cuales variables específicas están asociadas con la estabilidad y el cambio de las EPL (Fanti, et al., 2016; Fontaine et al., 2010; Klingzell et al., 2015). Fontaine et al. (2010), en una muestra de gemelos de 7 años de edad y con seguimiento durante 5 años, encontraron cuatro trayectorias diferentes para las EPL: 1) Baja estabilidad de trayectoria (70%; 60% niñas), 2) Alta estabilidad de trayectoria (3%; 19% niñas), 3) Trayectoria descendente (17%; 38% niñas) y 4) Trayectoria ascendente (10%; 35% niñas). Fanti et al. (2014) en un estudio longitudinal con 1,200 niños (media de edad de 9 años) replicaron tres de los clúster: 1) Baja estabilidad (58%; 58% niñas), 2) Alta estabilidad (6%; 59% niñas) y 3) Trayectoria descendente (6%; 59% niñas); ellos además encontraron un cuarto grupo que permaneció Moderadamente Alto en su estabilidad (25%; 48.2% niñas) aunque estas diferencias pueden deberse a cuestiones metodológicas. Klinzell et al. (2015) replicaron estos grupos en población preescolar. A pesar de las diferencias, la evidencia coincide en que existen grupos de niños que puntúan consistentemente bajo o 22 alto, o que presentan decremento o aumento en sus niveles de EPL. Más recientemente Fanti et al. (2016) en un estudio longitudinal de 1,200 niños encontraron las 4 trayectoria antes reportadas por Fontaine et al. (2010): 1) Baja estabilidad (59.5%), 2) Trayectoria descendente (18.6%), 3) Trayectoria ascendente (11.5%) y 4) Alta estabilidad (10.4%). INSTRUMENTOS PARA LA MEDICIÓN DE EPL Y PSICOPATÍA Robet Hare en 1980 por primera vez desarrolla The Psychopathy Checklist (PCL), utilizado para valorar psicopatía en sujetos encarcelados. Posteriomente Hare (1991) realiza la versión revisada The Psychopathy Checklist – Revised (PCL-R), y nuevamente en el 2003 (Hare, 2003). Posterior a la realización del PCL-R, se han desarrollado métodos para la valoración de los rasgos psicopáticos en niños y adolescentes: The Psychopathy Checklist: Youth Version (Forth et al., 2003; Kosson et al., 2002) Otros instrumentos también utilizados son: The Antisocial Process Screening Device (APSD) (Frick et al., 2001), y The Inventory of Callous-Unemotional (ICU) (Frick, 2004). El ICU (Frick, 2004) es un instrumento de 24 ítems para niños y padres, cada ítem es calificado en una escala tipo Likert de 4 puntos donde a mayor puntaje mayor presencia de EPL. El inventario ha sido valorado para su confiabilidad y validez en muestras de niños y adolescentes en zonas comunitarias y en prisión (Essau et al., 2006; Fanti, 2013; Kimonis et al., 2014). Las mediciones del ICU se han asociado con agresión, delincuencia y disfunción psicosocial (Fanti, 2013; Frick et al., 2014; Kimonis et al., 2014). Su puntaje total ha 23 demostrado buena consistencia interna (tanto para reportes de padres como del niño) a lo largo del tiempo (=.86-.88), asimismo la correlación por reporte Madre-Padre se han correlacionado fuertemente (r=.66-.69) (Fanti et al., 2016). CORRELACIÓN CON PSICOPATOLOGÍA INTERNALIZADA Y DEL NEURODESARROLLO TRASTORNOS DEL ESPECTRO AUTISTA (TEA) Los TEA están asociados a problemas con la conducta socialmente apropiada, por lo que se ha sugerido que estos trastornos pudieran estar relacionados con las EPL. Sin embargo se ha visto que la naturaleza de esas fallas en la socialización es muy diferente entre las dos poblaciones (Jones et al., 2010; Schwenck et al., 2012). Aquellos con TEA tienden a tener disfunción en la Teoría de la Mente, es decir, la habilidad de generar representaciones de los estados mentales de otros (Baron-Cohen et al., 1985; Frith et al., 2005). Aquellos niños con EPL no tienen este problema (Jones et al., 2010; Schwenck et al., 2012). En cambio los sujetos con EPL tienen dificultades en el procesamiento del malestar emocional de otros (miedo y tristeza) y no reportan preocupación adecuada por el sufrimiento de otros (Blair et al., 2001, Jones et al., 2010; Schwenck et al., 2012). Esto quiere decir que son pobres en la capacidad de sentir emociones por otros, mientras son capaces de representar estados mentales. En la actualidad existen pocos estudios sobre la comorbilidad TEA y EPL (Fine et al., 2001; Rogers et al., 2006). Estudios de gemelos indican que los factores 24 etiológicos (genéticos y ambientales) que contribuyen a cada uno de los fenómenos son en su mayoría independientes (Jones et al., 2009) Rutter (2005) ha mencionado que, a diferencia de la psicopatía, la disfunción en la respuesta socio-emocional encontrada en los TEA no parece estar ligada con un incremento de la conducta antisocial comparados con la población general. Hippler et al. (2003) en un estudio de 177 sujetos originalmente diagnosticados de Asperger, no mostraron incremento de las ofensas criminales comparados con la población general. Pero por otra parte Frick et al. (2005) han demostrado que elevados niveles de EPL predicen incremento de las conductas antisociales en algún punto después en el tiempo, aún en aquellos que inicialmente no tenían conductas antisociales. Es por tanto que a pesar de que ambos grupo tiene dificultades en la interacción socio-emocional la base etiológica de estos problemas es diferente. SÍNTOMAS DE ANSIEDAD La psicopatía ha sido tradicionalmente considerada por tener marcada disminución de los niveles de ansiedad (Cleckley, 1941; Hare, 1970). Sin embargo investigaciones recientes sugieren que algunos niños que tienen rasgos psicopáticos presentan también síntomas de ansiedad (Kahn et al., 2013; Fanti et al., 2013). Aquellos sujetos con rasgos psicopáticos y ansiedad tienen por lo general antecedentes de maltrato infantil y mayor atención a estímulos emocionales comparados con aquellos con psicopatía y bajos grados de ansiedad (Kimonis, et al., 2012). TRASTORNO POR DÉFICIT DE ATENCIÓN E HIPERACTIVIDAD 25 Varios estudios han demostrado que el TC y el TDAH frecuentemente coocurren y que aquellos sujetos con TC con altos niveles de EPL también tienen altos niveles de síntomas de TDAH (Fontaine et al., 2011; Colledge et al., 2001). Aún no existen estudios que demuestren si los síntomas de TDAH con la presencia de TC con EPL son equivalentes o diferentes a tener TDAH sin la presencia de estos rasgos. Hallazgos demuestran que aquellos sujetos con una trayectoria estable en la gravedad para las EPL puntúan más para síntomas de TDAH (Trastorno por déficit de atención e hiperactividad) (Fanti et al., 2016). FUNCIONES EJECUTIVAS Y SUS ASOCIACIÓN CON LAS EPL Algunos sugieren que las fallas en la función ejecutiva son un componente adicional a las actuales características de las EPL, Ezpeleta et al. (2013) encontraron que las deficiencias en las funciones ejecutivas a la edad de 3 y 4 años se correlacionan tanto con TC (r2= 0.21-0.70) y EPL (r2= 0.35-0.63) y se sugiere su presencia pudiera promover la estabilidad de las EPL. Aquellos sujetos con curso estable para EPL se diferencian por la presencia de disfunción ejecutiva y podre autorregulación en comparación con las otras trayectorias. FACTORES DE RIESGO PRE Y PERINATALES Existe evidencia de que factores como consumo materno de tabaco durante el embarazo, psicopatología materna durante el embarazo y complicaciones en el nacimientose asocian con la presencia de problemas de conducta, existe poca 26 evidencia al respecto en relación con las EPL. Un estudio de Barker et al. (2011) reportó asociación entre EPL (con y sin TC) y psicopatología materna durante y después del embarazo. No existe hasta la fecha de evidencia del rol de otros factores pre y perinatales en el desarrollo de EPL. FACTORES DE RIESGO HORMONALES Existe evidencia de que sugiere que los hombres con EPL tienden a presentar niveles bajos de cortisol basal (Hawes, et al., 2009; Loney et al. 2006) y baja reactividad de cortisol antes el estrés inducido experimentalmente (Stadler et al., 2010). En un estudio no se encontró correlación con los niveles de testosterona y EPL tanto en mujeres como en hombres (Loney et al. 2006). En adultos se ha encontrado una correlación testosterona/cortisol elevada en individuos con algos rasgos psicopáticos (Glenn et al., 2011). FACTORES DE RIESGO FISIOLÓGICOS Tanto la disminución de la conductancia dérmica y la frecuencia cardiaca reducida ante el malestar emocional de otras personas se ha reportado en niños con EPL y TC cuando son comparados con niños con solo TC (Blair, 1999; Anastassiou-Hadjicharalambous et al., 2008). FACTORES DE RIESGO TEMPERAMENTALES TEMPRANOS Temperamentos temerarios y con baja activación relacionada con el miedo han sido consistentemente ligados con conductas antisociales en estudios longitudinales (Loeber et al., 2008). Asimismo aquellos con estas características muestran desarrollo anormal de la empatía y la culpa (Fowles et 27 al., 2000). Baker et al. (2011) encontraron que aquellos con temperamentos temerarios a la edad de dos años se predicen EPL a la edad de 13 años, aún después de controlar otros factores como el parentaje. MALTRATO Y SU ASOCIACIÓN CON LAS EPL Existe evidencia que demuestra que la exposición al maltrato y negligencia incrementa el riesgo de agresividad/ problemas de conducta (Caspi et al., 2002; Lansford et al., 2002). Un estudio reciente de niños adoptados Rumanos que tenían negligencia severa en la infancia se asociaron con la presencia de EPL (Kumsta et al., 2012). OTROS FACTORES DE RIESGO PARA LAS EPL Hasta la fecha no se conoce una correlación entre estatus socioeconómico bajo y la presencia de EPL (Viding et al., 2015). Pero la presencia de conducta antisocial se ha relacionado con factores como el nivel socioeconómico bajo y el nivel de Coeficiente Intelectual (CI) Bajo (Viding et al., 2015). Un estudio encontró una correlación negativa entre CI y EPL (Fontaine et al., 2008). CORRELATOS NEUROCOGNITIVOS DE LAS EPL Estudios han demostrado que aquellos niños con EPL en comparación con niños típicos en desarrollo tienen menos capacidad para reaccionar y reconocer estímulos afectivos, sobre todo de malestar emocional ajeno, como el miedo y la tristeza de las personas (Marsh et al., 2008; Sylvers et al., 2011), tienen menor respuesta empática frente a otros (Jones et al., 2010; Schewenck et al., 2012; de Wied et al., 2012), tienen menor atención a los ojos de las 28 principales figuras de apego (Dadds et al., 2011; Dadds et al., 2012) y son más lentos en alterar su conducta posterior al castigo (Blair et al., 2001) ESTUDIOS CON IMAGEN POR RESONANCIA MAGNÉTICA FUNCIONAL (IRMf) Estudios recientes han reportado en sujetos con EPL, menor activación de la amígdala frente a rostros que expresan miedo, en comparación con controles sanos, sujetos con TDAH y sujetos con TC con bajos puntajes de EPL (Marsh et al., 2008; Jones et al., 2009; Viding et al., 2012). Esta mis reducción de la actividad amigdalina en sujetos con TC y EPL se ha correlacionado también con fallas en el juicio social en relación a estrés experimentado por otros (la capacidad de categorizar conductas legales e ilegales) en tareas de juicio moral (Marsh et al., 2011) y por tanto también la toma de decisiones en base al distress percibido de otras personas (Sebastian et al., 2012). Sorprendentemente los sujetos con TC con bajos niveles de EPL se han asociado con incremento, en vez de reducción, de la actividad de la amígdala ante estímulos emocionales (Viding et al., 2012; Sebastian et al., 2013). Dos estudios han encontrado reactividad neuronal atípica en sujetos con TC y EPL en regiones relacionadas con la empatía hacia el dolor ajeno (ínsula anterior, corteza cingulada anterior y amígdala) (Lockwood et al., 2013; Marsh et al., 2013). Estudios de Finger et al. (2008) encontraron que los niños sanos y con TDAH demostraron una reducción en la actividad de la corteza prefrontal ventro- 29 medial posterior a la presencia de castigo inesperado, en cambio los sujetos con TC y EPL no mostraron esta reducción de la activación. Se sugiere que se relaciona con incapacidad para diferenciar entre resultado esperado y resultado verdadero. Asimismo Finger et al. (2011) demostraron que los niños con TC y EPL tienen menor activación de la corteza orbitofrontal y el caudado ante la exposición temprana de un reforzador positivo y menor respuesta ante la recompensa. ESTUDIOS CON IMAGEN POR RESONANCIA MAGNETICA ESTRUCTURAL De Brito et al. (2009) encontraron que los sujetos con TC y EPL, en comparación con niños sanos, tienen mayor concentración de sustancia gris en regiones involucradas con la toma de decisiones, procesamiento moral y auto- reflexión: corteza orbitofrontal, ínsula, corteza cingulada anterior, corteza cingulada posterior y corteza temporal superior. Después De Brito et al. (2011) encontraron disminución se la sustancia blanca en algunas regiones con incremento de la concentración de la sustancia gris: corteza cingulada anterior y corteza temporal superior. Sumich et al. (2012) demostraron que los sujetos con TC y EPL tiene un patrón de maduración anormal en regiones frontales mediales y temporales, comparados con niños típicos en desarrollo. MALADAPTACIÓN EN LAS EPL Existe evidencia de que aquellos niños y adolescentes con altos niveles de EPL experimentan poco apoyo de pares (Fanti, 2013), mayor disfunción en las relaciones personales (Essau et al., 2006), problemas con pares (Fontaine et al., 2011) y bullying (Fanti, 2013). No existe evidencia si una disminución en la 30 intensidad de las EPL genera mayor apoyo por pares. Otras investigaciones indican que los adolescentes con altos grados de EPL tienen pobre funcionamiento escolar (DeLisi et al., 2011; Essau et al., 2006). En parte se sugiere que tenga relación con tener peores habilidades cognitivas, por ejemplo, aquellos con EPL se desempeñan peor en tareas de lectura (significado literal, vocabulario y razonamiento crítico) a pesar de tener coeficientes intelectuales normales; pero también se ha sugerido que les importa menos, se involucran menos, no se conectan con sus maestros, las tareas y el ambiente escolar (DeLisi et al., 2011). Diferentes subgrupos de individuos con EPL pueden seguir vías del desarrollo divergentes influyendo su habilidad para comprometerse con conductas adaptativas y maladaptativos para ajustarse a las demandas del entorno. 31 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Las EPL tienen un papel crucial en el niño y del adolescente para el desarrollo de psicopatía y psicopatología. Los estudios sobre factores etiológicos para esta patología aún se encuentran en etapas formativas, pero sugieren que la mayor parte de la varianza se atribuye a factores genéticos relacionados con Oxitocina, Dopamina y Serotonina. El resto de la explicación del fenómeno se cree que se debe a factores ambientales, en especial la psicopatología y psicopatía parental, el estrés parental y el estilo de parentaje. Es altamente probable que exista una interacción gen-ambiente para las EPL pero aún no se sabe cómo se correlacionan las variables parentales y las genéticas. PREGUNTADE INVESTIGACIÓN ¿Existirá asociación entre la presencia de Emociones Prosociales Limitadas, los polimorfismos del gen del Transportador de Serotonina, el alelo A del gen del Receptor de Oxitocina rs237885, el genotipo Val/Val de la enzima COMT y el genotipo A de la TaqI que codifica para la ANKK1 en una población clínica de adolescentes en coocurrencia con las características psicopatológicas parentales, el estrés parental y los estilos de parentaje negativos? 32 JUSTIFICACIÓN Aunque el entendimiento sobre la vulnerabilidad para el desarrollo de psicopatía en niños y adolescentes ha incrementado de manera sustancial en las últimas décadas, diversas vías importantes de investigación se encuentran aún en sus inicios. Dentro del DSM-5 se han realizado cambios en la forma como categorizar los trastornos anteriormente llamados de inicio en la infancia. Se introdujo el grupo o la dimensión de los trastornos disruptivos, del control de impulsos y de la conducta para integrar en este a los trastornos que se caracterizan por déficits en el control de comportamientos socialmente inaceptables y de repercusión interpersonal. Estos trastornos frecuentemente se encuentran en comorbilidad con otras categorías dentro y fuera de su dimensión. Para esta investigación, es importante comprender que la adquisición del nuevo especificador de EPL para el TC anticipa avances en el entendimiento, tanto en investigación como en la práctica clínica, de un grupo de sujetos adolescentes con características individuales y contextuales especiales. También se investigarán asociaciones con respecto a la familiaridad con la que ocurre este fenómeno en los padres de los adolescentes. Se buscarán asociaciones entre de las EPL y la psicopatía parental, los síntomas de depresión y ansiedad parental, además de otros factores de riesgo parentales asociados con las EPL (estrés parental y estilos de crianza). 33 El grupo de niños y adolescentes con EPL son un grupo de sujetos con distintos patrones neurocognitivos y con vulnerabilidades diferentes, además ahora sabemos que las EPL son de moderada a altamente heredables; aún así falta toda una trayectoria por conocer los genes que incrementan su aparición. En este proyecto se busca, desde una visión de genética molecular, estudiar asociaciones entre las EPL y los polimorfismos candidatos relacionados con genes para los neurotransmisores (dopamina, serotonina y oxitocina) y una de sus enzimas de degradación (COMT). Necesitamos de estudios, utilizando múltiples metodologías dentro de un marco genético, que enriquezcan nuestro entendimiento de los factores asociados. El enfoque gen-ambiente de este proyecto tiene al final el potencial de informar sobre cuáles serán algunos acercamientos más efectivos en la prevención y tratamiento de los niños y adolescentes en riesgo. 34 OBJETIVOS Objetivo General: Determinar la asociación entre la presencia de EPL y los factores genéticos de estudio en presencia de las características psicopatológicas parentales, estrés parental y estilos de parentaje negativos en una población clínica de adolescentes. Objetivos Específicos: 1. Comparar las características demográficas y psicopatológicas de una muestra clínica de adolescentes con y sin EPL y sus padres. 2. Comparar entre adolescentes con y sin EPL los polimorfismos del gen del Transportador de Serotonina, el alelo A del gen del Receptor de Oxitocina rs237885, el genotipo Val/Val de la enzima COMT y el genotipo A de la TaqI que codifica para la ANKK1. Objetivo Secundario: Establecer la representatividad de los polimorfismos de estudio en la población total de adolescentes que conformen el estudio. 3. Comparar entre adolescentes con y sin EPL si existen diferencias en cuanto a la psicopatía parental, los estilos de parentaje, el estrés parental y la sintomatología depresiva y ansiosa parental. 4. Establecer si los genotipos candidatos, el sexo, el perfil de narcisismo, el perfil de impulsividad y la comorbilidad psiquiátrica de los 35 adolescentes, en presencia de las características clínicas de los padres, predicen la presencia de EPL en la población adolescente del estudio. 5. Determinar, en la población adolescente en estudio, si los polimorfismos candidatos se asocian y predicen la gravedad de la impulsividad, el perfil de narcisismo y la gravedad de las EPL, en presencia de las variables clínicas de los padres. HIPÓTESIS Los sujetos adolescentes con EPL mostrarán mayor asociación con los polimorfismos del gen del Transportador de Serotonina, el alelo A del gen del Receptor de Oxitocina rs237885, el genotipo Val/Val de la enzima COMT, y el genotipo A de la TaqI que codifica para la ANKK1 y tendrán peores estilos de parentaje, mayor estrés parental, mayor psicopatía parental y sintomatología depresiva y ansiosa parental. METODOLOGÍA DISEÑO DEL ESTUDIO Según Alvan Feinstein (1985) se trata de un estudio: analítico, observacional, homodémico, transversal y comparativo. POBLACIÓN: PROCESO DE SELECCIÓN Se obtuvo la muestra de investigación de una población de pacientes adolescentes (de 12-17 años de edad) en tratamiento ambulatorio pertenecientes a la Clínica de la Adolescencia en el Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente Muñiz (INPRFM) en México, D.F. Se 36 consideraron candidatos para la investigación aquellos sujetos que acudieron por primera vez a la institución a través del servicio de Preconsulta o Atención Psiquiátrica Continua, que ya habían sido evaluados por historia clínica y que contaran con evaluación mediante la entrevista diagnóstica semiestructurada BPRS-CA Modificada (Brief Psychiatric Rating Scale- Children & Adolescents) . Se elaboró un documento informativo del proyecto, el cual se entregó a los médicos residentes de tercer y cuarto año de la especialidad en Psiquiatría y de primer año de la especialidad en Psiquiatría Infantil y de la Adolescencia que estaban rotando en la Clínica de la Adolescencia con el fin de detectar a los pacientes candidatos a participar en la investigación. PROCEDIMIENTO DE ANÁLISIS GENÉTICO: La extracción de ADN genómico de los pacientes con EPL se realizó con la toma de barrido de células bucales con cepillo, usando el kit de extracción Genomic DNA Purification de Fermentas. El DNA genómico de la muestra se obtuvo mediante el método de Lahiri y se encontró almacenado a 4°C en un buffer TE en el Departamento de Genética. Análisis de los polimorfismos: La genotipificación de las regiones se realizó mediante el método de discriminación alélica con sondas TaqMan. El volumen final de la reacción fue de 5 ml y contenía las siguientes condiciones de reacción: 20 ng of genomic DNA, 2.5 μL de TaqMan Master Mix, y 0.125 μL de 20x de las sondas “Assay made to order”. La amplificación fue llevada a cabo con el equipo 7500 real time PCR system with SDS v2.1 software (Applied Biosystems). El análisis 37 mediante discriminación alélica fue llevado a cabo mediante la identificación estandarizada de cada uno de los genotipos para cada región analizada. DURACIÓN DEL ESTUDIO: 12 meses. CRITERIOS DE INCLUSIÓN, EXCLUSIÓN Y ELIMINACIÓN Criterios de Inclusión: 1. Edad entre 12 y 17 años. 2. Género: Masculino o Femenino. 3. Los sujetos con criterios diagnósticos para cualquier trastorno al ser evaluados con la BPRS-CA y con 2 o más criterios de EPL positivos. 4. Aquellos padres y adolescentes con previa aceptación de su participación en la investigación mediante la firma del consentimiento informado (padres) y asentimiento informado (adolescentes). 5. Capacidad para leer y escribir sin problemas. Criterios de Exclusión: 1. Sujetos que no aceptaron participar en el estudio. 2. Aquellos con sintomatología psiquiátrica querequiera hospitalización después de la evaluación por BPRS-CA. 3. Aquellos con diagnóstico clínico de discapacidad intelectual, síndromes genéticos y enfermedades neurológicas identificadas según expediente el clínico o según el juicio del investigador que pudieran afectar la correcta recolección de datos. 38 4. Sujetos con limitaciones cognoscitivas que a juicio del investigador impidan una recolección correcta de los datos. Criterios de Eliminación: 1. Sujetos que durante la aplicación del estudio decidieron suspender su participación. 2. Sujetos que contestaron de forma incompleta o no pudieron entender los procedimientos. TAMAÑO DE LA MUESTRA Primero se realizó el tamaño de la muestra mediante estimación de la proporción utilizando la siguiente fórmula: Donde Z2es igual a 1.96, es igual a 0.05, p es igual a la prevalencia de las EPL (0.015), q es igual a 1-p (0.985) y d es igual a 0.08 (8%). (1.962)X(0.015)X(0.985) /(0.08)2 = 35.5 ≈ 36 Lo que terminan dando un tamaño de muestra de n= 36 Utilizando el modelo de Freeman donde el tamaño de la muestra es igual al número de covariables del estudio más 1. N= 10 * (k +1); donde k es el número de covariables del estudio. En este caso n = 10 * (10+1) = 110. 39 VARIABLES En este proyecto se utilizó como variable independiente los polimorfismos/genotipos. A continuación se presenta una tabla en la que se enlistan las variables contenidas en el estudio, determinando su tipo y el instrumento de evaluación que se aplicó para medir cada una de ellas. Tabla 1. Variables del estudio VARIABLES TIPO DE VARIABLE INSTRUMENTO DE MEDICIÓN Variables Socio-demográficas Edad DIMENSIONAL Formato de Identificación de los participantes (Ver ANEXO 1) Sexo NOMINAL Escolaridad (en años) ORDINAL Escolaridad de los padres (en años) ORDINAL Estado civil de los padres NOMINAL Ocupación de los padres NOMINAL Variables Clínicas Diagnósticos Psiquiátricos y Gravedad CATEGÓRICA/ORDINAL Brief Psychiatric Rating Scale for Children (BPRS-CA) Uso de medicamentos psiquiátricos NOMINAL Interrogatorio y expediente clínico Emociones Prosociales Limitadas ORDINAL K-SADS-PL-5 Variables Parentales Psicopatía Parental DIMENSIONAL Inventario de Psicopatía de Levenson Estilos de parentaje DIMENSIONAL Inventario de Relación Padre-Hijo: Versión Modificada Estrés parental DIMENSIONAL Índice de Estrés Parental: Versión Reducida Depresión Parental DIMENSIONAL Inventario de Beck para depresión 40 Ansiedad Parental DIMENSIONAL Inventario de Beck para ansiedad Variables relacionadas con Psicopatía Impulsividad DIMENSIONAL Escala de Impulsividad de Plutchik Narcisismo DIMENSIONAL Subescala de Egocentrismo de la Escala de Psicopatía de 16 ítems Gravedad de las EPL DIMENSIONAL Inventario de EPL Variables Genéticas Genotipos CATEGÓRICA Laboratorio de Genética INSTRUMENTOS DE EVALUACIÓN Inventario de Emociones Prosociales Limitadas (Versión en español de México; De la Peña et al., no publicada) El nombre original de este instrumento es The Inventory of Callous- Unemotional Traits (ICU) y fue creado por Paul J. Frick (2003) y validado por Kimonis et al. (2008). La validación inicial del instrumento fue realizada en sujetos con edades entre 12 y 20 años. El instrumento consta de 24 ítems y cada uno se califica en escala tipo Likert que se puntúa de 0 a 3; por lo tanto el puntaje mínimo es de 0 y el máximo es de 72. El inventario está diseñado para que a mayor puntaje se detecte mayor grado de EPL; de esta manera doce de los ítems se puntúan de manera positiva (2, 4, 6, 7, 9, 10, 11, 12, 18, 20, 21 y 22) y doce de manera reversa (1, 3, 5, 8, 13, 14, 15, 16, 17, 19, 23 y 24). A la fecha no existe punto de corte consensuados pero en algunos estudios se considera que un puntaje ≥32 se relaciona con altos grados de EPL y un puntaje <32 con bajos grados de EPL (Herpers et al., 2016; Jones et al., 2010; Schwenck et al., 2012). En esta investigación se analizaron los 41 puntajes de manera dimensional y categórica. El inventario aún no ha sido validado al español en población mexicana adolescente, por lo tanto este proyecto estuvo de la mano del proyecto de tesis del Dr. Javán Segovia del Instituto Nacional de Psiquiatría Ramón de la Fuente quien también colaboró bajo la tutoría del Dr. Francisco de la Peña Olvera para la validación del instrumento. Los ítems se agrupan en los siguientes 4 factores: FACTORES Items 1 Interés Limitado por el Desempeño 3, 7, 11, 15, 20 y 23 2 Culpa Limitada 5, 2, 9, 13, 16 y 18 3 Expresión Emocional Limitada 6, 1, 10, 14, 19 y 22 4 Empatía Limitada 8, 4, 12, 17, 21 y 24 Subescala de Egocentrismo de la Escala de Psicopatía de 16 ítems (Salekin et al., 2003; Vinet et al., 2010) La Escala de Psicopatía de 16 ítems se formó a partir de los ítems originales del Inventario Clínico para Adolescentes de Millon (MACI) (Salekin et al., 2003). La Escala de Psicopatía de 16 ítems está formada por 3 subescalas: 1) Callosidad (Callousness) (5 ítems), 2) Egocentrismo (6 ítems) y 3) Conducta Antisocial (5 ítems). Para esta investigación utilizaremos solo los 6 ítems de la escala de Egocentrismo la cual evalúa el componente Interpersonal/Narcisista de la psicopatía. Con esta escala se evalúa cada ítem marcando Falso o Verdadero y para la subescalas de Egocentrismo todos los ítems se evalúan de manera positiva, por lo tanto a mayor puntaje mayor será el grado de Egocentrismo. Los puntajes totales de la subescala van de 0 a 6 y no existen 42 puntos de corte. A continuación se proveen los 6 ítems de la subescala de Egocentrismo utilizada en esta investigación junto con el número de ítem original del MACI; según Vinet et al., 2010 los items 52 y 139 del MACI también se traslapa con callosidad y no solo con egocentrismo: Ítem MACI 1 No veo nada malo en usar a otros para obtener lo que quiero. 52 2 Puedo “encantar” a la gente para que me den casi todo lo que yo quiero. 135 3 Yo me burlaría de alguien en un grupo solo para humillarlo(a). 139 4 Me gusta ser el centro de atención. 103 5 En muchas cosas me siento muy superior a la mayoría de la gente. 146 6 Algunas personas piensan que soy un poco presumido(a). 7 Escala de Impulsividad de Plutchik Esta es una escala autoaplicable creada por Plutchik en 1989, y se realizó su versión traducida al español por Páez et al., 1996, consiste en 15 reactivos que cuestionan sobre la tendencia a involucrarse en conductas impulsivas, todas las cuales reflejan posibles pérdidas de control, particularmente las relacionadas con la capacidad de planeación (3 ítems), los gastos impulsivos, la conducta sexual y la sobrealimentación (3 ítems), el control de los estados 43 emocionales (3 ítems) y el control de otras conducta (6 ítems). Los reactivos se contesta en escala tipo Likert de 0 a 3; por lo que el puntaje mínimo es de 0 y el máximo de 45 donde a mayo puntaje mayores grados de impulsividad. Los reactivos 1, 2, 3, 5, 7, 8, 9, 10, 12, 13 y 14 se califican de manera positiva y los reactivos 4, 6, 11 y 15 de manera inversa. El punto de corte es de ≥25 puntos. En la versión española se propone como punto de corte 20 puntos. La escala ha sido validada en adolescentes mexicanos por Alcázar- Córcoles et al. (2015) obteniéndose un coeficiente de fiabilidad alfa de Cronbach de 0.713. Escala de Apreciación Psiquiátrica para Niños y Adolescentes (Brief Psychiatric Rating Scale for Children): BPRS-CA 29 – Versión Mexicana Modificada Esta escala puede utilizarse como un instrumento de medición en estudios de investigación, como instrumento diagnóstico, para evaluar la evolución de los síntomas (tanto en pacientes ambulatorios como hospitalizados), en pruebas psicofarmacológicas y en la prácticaclínica general. La versión original de la BPRS-C consta de 21 reactivos y su uso está limitado a personal entrenado en la detección de la psicopatología infantil y del adolescente. El instrumento explora siete dimensiones sindromáticas, y para evaluar cada una se incluyen tres reactivos por dimensión. El formato original emplea números de 0 a 6 para distinguir la severidad de los síntomas, que van desde el no existente hasta el extremadamente grave, de acuerdo a los parámetros que aporta el DSM-5 para establecer la magnitud del trastorno. 44 En la versión mexicana, los 29 reactivos se agrupan en seis dimensiones que explican el 49.3% de la varianza: I. Conducta, II. Depresión, III. Ansiedad, IV. Manía, V. Psicosis, VI. Misceláneos. La confiabilidad ínter evaluador y test- retest es de r=0.824 y r=0.661 respectivamente. Este instrumento actualmente es utilizado por médicos psiquiatras de niños y adolescentes, certificados y con al menos 5 años de experiencia. K-SADS-PL-5: Entrevista para el diagnóstico temprano de trastornos psiquiátricos en niños y adolescentes. Versión DSM-5 en español Actualmente se encuentra en proceso de validación dicha escala al español en población mexicana por De la Peña, et al. Para esta investigación se utilizará únicamente el aparatado de Emociones Prosociales Limitadas que se encuentra en el suplemento de Trastornos de Conducta Disruptiva y Control de impulsos. Dicho apartado valora a través del entrevistador las 4 características de las EPL: remordimiento o culpa limitada, empatía limitada, bajo interés en el desempeño en la escuela, trabajo y otras actividades importantes, y afecto superficial o deficiente. Cada característica se evalúa como ausente, subumbral (menos de 2 características) y umbral (2 o más características). Además evalúa su presencia en la actualidad y en el pasado, y la duración del síntoma. Inventario de la Relación Padre- Hijo Se utilizará el Parent-Child Relationship Inventory- Versión Modificada el cual fue una adaptación de Roa et al. (2001) del Parent-Child Relationship 45 Inventory (Gerard, 1994). Este cuestionario mide las actitudes paternas y maternas hacia la crianza de sus hijos. En esta escala los estilos de parentaje se definen de acuerdo a las siguientes categorías: Apoyo, Satisfacción con la crianza, Compromiso, Comunicación, Disciplina, Autonomía y Distribución de rol. (Roa y Del Barrio 2001). Apoyo: nivel de apoyo social y emocional que una madre o padre está recibiendo. Satisfacción con la crianza: satisfacción que obtiene una madre o padre por el hecho de serlo. Compromiso: grado de interacción y conocimiento que los padres tienen de su hijo. Comunicación: percepción que los padres tiene de la efectividad de la comunicación con su hijo. Disciplina: nivel de exigencia de cumplimiento de las normas impuesto por los padres. Autonomía: habilidad de los padres para proporcionar independencia al hijo. Distribución de rol: actitudes de los padres acerca del papel que desempeña el género en la crianza. Este instrumento está compuesto por 78 ítems, distribuidos en 8 escalas: Apoyo (9 ítems), Satisfacción con la crianza (10 ítems), Compromiso (14 ítems), Comunicación (9 ítems), Disciplina (12 ítems), Autonomía (9 ítems) y Distribución de rol (5 ítems). La puntuación a cada ítem se realiza en una escala tipo Likert que va de 1 a 4 puntos, desde muy de acuerdo hasta total desacuerdo; por tanto el puntaje mínimo es de 78 y el máximo de 312 donde una alta puntuación en cualquiera de las escalas indica una buena actitud hacia la crianza, mientras que puntuaciones bajas son signo de un estilo de crianza poco efectivo. 26 ítems se puntúan de manera positiva (1, 3, 5, 9, 11, 14, 16, 17, 20, 22, 28, 33, 35, 36, 39, 41, 42, 46, 48, 57, 58, 62, 65, 68, 74 y 75), 47 de manera inversa y 5 corresponden a la escala falsa o de deseabilidad social (18, 30, 46 37, 43 y 47). Con respecto a la escala falsa los ítems se evalúan de manera inversa y donde exista un puntaje menor o igual a 9 se considera duda de lo verosímil de las respuestas. Un puntaje menor a 40 puntos sugiera problemas moderados en la relación y un puntaje menor a 30 se consideran problemas graves. Los ítems se agrupan en los diferentes factores de la siguiente manera: FACTOR ÍTEM Apoyo 6,12,13,17,23,29,34,36,42 Satisfacción con la Crianza 3,7,19,22,24,27,48,55,56,67 Compromiso/Involucramiento 5,14,16,35,41,53,57,58,60,63,64,72,75,77 Comunicación 1,9,11,20,28,33, 39,46,62 Disciplina 2,4,10,15,21,26,31,40,44,54,66,70 Autonomía 8,25,32,38,45,50,51,59,71,76 Distribución de Rol 49,52,61,65,68,69,73,74,78 Deseabilidad Social 18,30,37,43,47 Índice de Estrés Parental: Versión Reducida (Parenting Stress Index Short Form, PSI: SF) (Abidin, 1995) El Índice de Estrés Parental es usado para medir las facetas de estrés en el sistema padre-hijo y para identificar crianza disfuncional o en situación de riesgo. La versión reducida, derivada de la versión original del Índice de Estrés Parental (PSI, por sus siglas en inglés) permite identificar tres dimensiones como fuentes de estresores: 1) el ESTRÉS PARENTAL (ítem 1- 12) que evalúa el malestar de los padres en la restricción de otros roles debido a las demandas de la crianza, factores personales como depresión, malestar con la pareja y ausencia de apoyo social que dañan el sentido de competencia parental; 2) la DISFUNCIONALIDAD DE LA RELACIÓN PADRE- HIJO (ítem 13-24) que evalúa la insatisfacción de los padres con su relación con sus hijos y el grado en el que los padres perciben el abuso o rechazo por 47 parte de sus hijos y 3) la DIFICULTAD DEL NIÑO (ítem 25-36), que evalúa la percepción de dificultad en el manejo conductual de los niños reflejado en patrones de conducta aprendidos como desobediencia, conducta oposicionista y demandante. Este instrumento consta de 36 reactivos con opciones de respuesta tipo Likert que van de 1 “muy de acuerdo” a 5 “muy en desacuerdo”. Para este estudio todos los reactivos del PSI-SF fueron acomodados para que a mayores puntajes en la escala indicara mayores niveles de estrés parental (Reitman, et al. 2002; Keefe, et al. 2006). Cada subescala consta de 12 reactivos y la puntuación para cada una puede ir desde los 12 puntos hasta los 60 puntos. Para el puntaje total de la escala la calificación mínima va de 36 hasta 180 puntos. Los coeficientes de consistencia interna encontradas en población mexicana son: para la puntuación Total un alfa de Cronbach de 0.90, para la subescala de Estrés asociado a las características del padre de 0.87, para la subescala de la relación disfuncional del padre-hijo de 0.80 y finalmente para la subescala de la dificultad del niño es de 0.85 (Vázquez, 2013). Un puntaje crudo ≥90 en la puntuación total de la escala señala la necesidad de atención para el manejo de estrés en la crianza (Abidin, 1995). Inventario de Depresión de Beck (BDI) El BDI ha probado tener propiedades psicométricas adecuadas en algunas poblaciones de pacientes con trastornos diferentes a la depresión, como aquellos dependientes de sustancias, con problemas cardiacos, y dolor crónico. También entre poblaciones de pacientes depresivos y no pacientes se 48 han encontrado buenas propiedades psicométricas para el BDI a lo largo del mundo. Por ejemplo, en una muestra de 1206 estudiantes de Islandia con un promedio de 24 años y 248 pacientes con un promedio de 40 años, se obtuvieron buenos coeficientes de consistencia interna de .91 y .93 respectivamente, así como un modelo de 3 factores de primer orden (afectivo-cognoscitivo-somático) y un factor de segundo orden (depresión general) a partir del análisis factorial confirmatorio; además, se obtuvieron coeficientes de correlación de Pearson que variaron de .60 a .81 entre el BDI, y el Inventario de Ansiedadde Beck, la Escala de Depresión del Centro de Estudios Epidemiológicos, el Cuestionario de Preocupación del Estado de Penn, la Escala de Depresión y Ansiedad hospitalaria, y la Entrevista Neuropsiquiátrica Mini-Internacional; indicando buena validez convergente (Arnarson, et al. 2008). Otro estudio en Escocia (Lindsay et al. 2007) reveló en una muestra de sujetos con discapacidades intelectuales; un modelo trifactorial: Cognoscitivo, Cognoscitivo-afectivo/pérdida de funcionamiento, y Síntomas somáticos para el BDI. En un estudio realizado en España (Sanz, et al., 2003) con población general (no pacientes) de entre 18 y 60 años también se detectó un coeficiente alfa de consistencia interna de .87, así como un modelo bifactorial (cognoscitivo-afectivo, y somáticomotivacional). De acuerdo con Segal, et al. (2008), la edad por sí misma afecta poco sus propiedades psicométricas en la población adulta, ya que encontraron una consistencia interna de .92 y .86 para adultos jóvenes y adultos mayores respectivamente, así como una correlación negativa débil significativa al 5% entre 10 de los 21 ítems y la edad. Sin embargo, en otro estudio (Sanz et al, 49 2003) se encontró que a partir de los 60 años las puntuaciones tienden a elevarse, por lo que algunas de sus propiedades psicométricas cambian en diversos grupos de edad, mientras que otras no lo hacen. Inventario de Ansiedad de Beck (BAI) El BAI (Beck, et al 1988) estandarizado para población mexicana por Robles, Varela, Jurado y Páez (2001), es un instrumento de auto-reporte que consta de 21 reactivos que determinan la severidad de las categorías sintomáticas y conductuales. El BAI ha demostrado una alta consistencia interna (alfas superiores a 0,90), validez divergente moderada (correlaciones menores a 0,60), y validez convergente adecuada (correlaciones mayores a 0,50). Las propiedades psicométricas del BAI en población mexicana presentan una alta consistencia interna (alfas de Chorach de 0,84 y 0,83), un alto coeficiente de confiabilidad test-retest (r=0,75), validez convergente adecuada (índices de correlación entre el BAI y el Inventario de Ansiedad Rasgo Estado –IDARE– moderados y positivos) y una estructura factorial de cuatro factores principales denominados: a) subjetivo, b) neurofisiológico, c) autonómico y d) pánico. PSICOPATÍA PARENTAL: Escala Autoaplicable de Levenson (Levenson Self- Report Psychophaty Scale – LSRP) Según la consistencia encontrada en los análisis factoriales de la Hare’s Psychophaty Check-List, tanto en análisis exploratorios como confirmatorios, La LSRP evalúa 2 factores: psicopatía primaria (egoísmo, 50 insensibilidad/crueldad y orientación manipulatorio) y psicopatía secundaria (impulsividad, irresponsabilidad y pobre control conductual). Los 26 ítems son puntuados en una escala de 4 puntos (1 = totalmente desacuerdo, 2 = parcialmente desacuerdo, 3 = parcialmente de acuerdo y 4 = totalmente de acuerdo) donde a mayor puntaje mayor grado de psicopatía. Siete de los ítems se encuentran posicionados de manera reversa para controlar el efecto halo. Su consistencia interna es adecuada, sobre todo con respecto a la escala de psicopatía primaria (alfa= 0.82) que es más alta a la escala de psicopatía secundaria (alfa= 0.63). Los indicadores de validez del instrumento han encontrado que un puntaje igual o mayor a 50 en el puntaje total es indicador de psicopatía. Análisis factoriales han identificado 4: 1) afectivo (8 ítems), 2) interpersonal (4 ítems), 3) conducta antisocial (4 ítems) y 4) estilo de vida antisocial (3 ítems). (Walters, et al. 2008) PROCEDIMIENTOS Y DIAGRAMA DE FLUJO Se captaron a los sujetos candidatos para la investigación posterior a la realización del BPRS-CA por experto con más de 10 años de experiencia en su aplicación (diferentes a los investigadores) y pertenecientes a la Clínica de la Adolescencia del INPRF. Se documentaron los diagnósticos obtenidos por este medio. Se invitó al participante adolescente y su padre acompañante a la investigación. Posterior a la aceptación verbal se dio paso a la lectura y firma de cartas de asentimiento y consentimiento informado. Se llenaron los formatos de identificación y se procedió a corroborar la presencia o ausencia de EPL por medio de la evaluación del apartado correspondiente proveniente 51 del K-SADS-PL-5. Después, por parte del adolescente, se pasó a la elaboración del Inventario de Callo Emocional, la Escala de Impulsividad de Plutchik y la Subescala de Egocentrismo. Simultáneamente el padre contestó el Inventario de la Relación Padre-Hijo, el cuestionario de Estrés Parental, los Inventarios de Beck de Depresión y Ansiedad y la Escala Autoaplicable de Psicopatía de Levenson. Una vez finalizada la aplicación de los instrumentos, se realizaron los muestreos genéticos únicamente de la mucosa bucal de los adolescentes para posterior análisis en el laboratorio de genética del INPRFM. Posteriormente se realizó la recopilación de la base de datos y el análisis estadístico. Aplicación de BPRS-C (por experto de >10 años de experiencia). Ciego al protocolo de investigación. Análisis de los diagnósticos Invitación y explicación a la investigación Lectura y firma de cartas de asentimiento (adolescentes) y consentimiento (padres) informados, junto con firma de 2 testigos. Detección de EPL según la K-SADS DSM-5 Detección de variables clínica y de parentaje Muestreo de ADN Análisis estadístico y resultado Redacción de TESIS FINAL 52 PLAN DE ANÁLISIS ESTADÍSTICO Para el análisis de las características demográficas y psicopatológicas de la muestra clínica de adolescentes y sus padres se utilizarán medidas de tendencia central y de dispersión expresadas en porcentajes, medias y desviaciones estándar. Para comparar las diferencias entre adolescentes con y sin EPL, en cuanto a los factores parentales, se utilizaran 2 y pruebas de exacta de Fisher para las variables categóricas y dimensionales, para evaluar el riesgo de que las variables se presenten de manera diferente en los grupos con EPL y sin EPL se utilizará un Odss Ratio no ajustados junto con una U Mann Whitney para la distribución de heterogeneidad entre grupos. Para comparar, en los grupos con y sin EPL, los polimorfismos del gen del Transportador de Serotonina, el alelo A del gen del Receptor de Oxitocina rs237885, el genotipo Val/Val de la enzima COMT y el genotipo A de la TaqI que codifica para la ANKK1 se realizará prueba de equilibrio de Hardy Weinberg para establecer la composición genética de la población, 2 y pruebas de exacta de Fisher, junto con Odss Ratio no ajustados. Para establecer si los genotipos candidatos, el sexo, la psicopatía parental, el narcisismo, la impulsividad, la comorbilidad de los adolescentes, en presencia de características clínicas de los padres, predicen la presencia de EPL en la población adolescente en estudio se realizará un análisis de regresión logística simple y múltiple. Para determinar si los polimorfismos propuestos en el estudio se asocian y predicen la gravedad de la impulsividad, del perfil de narcisismo, en presencia de variables clínicas de los padres, se realizará una U de Mann Whitney junto con una regresión lineal. 53 IMPLICACIONES ÉTICAS El estudio se realizará de acuerdo a los principios generales estipulados en declaración de Helsinki (Asociación Médica Mundial, 2008). A todos los sujetos y familiares se les solicitará consentimiento y asentimiento informado, mismo en el que se brinda la explicación del estudio, ante dos testigos y el médico responsable, se otorgará una copia al paciente y se anexará otra al expediente. El no participar en el proyecto no excluye al paciente de recibir la atención médica necesaria y si se retira del mismo, no afectará esa decisión su tratamiento
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