Factores-pronosticos-para-el-desarrollo-de-metastasis-cerebrales-en-pacientes-con-cancer-de-mama-triple-negativo-estadios-III-y-IV

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
T E S I S 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
ESPECIALISTA EN ONCOLOGIA MÉDICA 
PRESENTA: 
DR. JOSE ANTONIO ACEVEDO DELGADO 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO E INVESTIGACIÓN 
INSTITUTO NACIONAL DE CANCEROLOGÍA 
CURSO DE ESPECIALIDAD EN ONCOLOGIA MÉDICA 
 
FACTORES PRONÓSTICOS DE METÁSTASIS CEREBRALES 
EN PACIENTES CON CÁNCER DE MAMA TRIPLE 
NEGATIVO ESTADIO III 
TUTORES DE TESIS 
DRA. CYNTHIA MAYTE VILLARREAL GARZA MD PH 
 
DR. FERNANDO ULISES LARA MEDINA 
PROFESOR TITULAR DEL CURSO 
 
 
MÉXICO, D.F NOVIEMBRE 2013 
 
 
 
D. en C. JUAN MANUEL MEJÍA ARANGURÉ 
CO-TUTOR: M en C. MANUEL C. ORTEGA ALVAREZ 
 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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2 
 
IV. ÍNDICE 
I. PORTADA……………………………………………………………………………….1 
IV. ÍNDICE………………………………………………………….………………………2 
V. RESUMEN Y PALABRAS CLAVE……………………….……………………........4 
VI. INTRODUCCIÓN……………………………….…………………………………..…6 
VII. MARCO TEÓRICO……………………………………….…………………………..6 
VIII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 
 a) Pregunta de Investigación……………………….……………………….....9 
IX. OBJETIVOS. 
 a) Generales……………………………………………………………………..10 
 b) Específicos…………………………………………………………….……..10 
XII. MATERIAL Y MÉTODOS 
 a) Diseño del Estudio…………………………………….…………………….11 
 c) Métodos….…………………………………………………………….……...11 
 d) Análisis Estadístico………………………………………………………...12 
XIII. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE LOS DATOS 
a) Análisis Descriptivo...……………………………………..………………..13 
 b) Análisis Comparativo ………………………..…………….….…………..14 
c) Supervivencia a Recurrencia ……………………………………………..15
 d) Supervivencia a recurrencia en SNC…………………………….………16 
e) Supervivencia Global……………………………………...………………..17 
f) Supervivencia libre de progresión……………………….……………….18 
e) Supervivencia despues de la recurrencia a SNC………….…………..19 
 
3 
 
XIV. DISCUSIÓN……………………………………………………….………………..24 
XVI. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS……………………………….…………....33 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
4 
 
V. RESUMEN 
 
Antecedentes: El grupo de pacientes con CMTN, tiene un alto riesgo de metástasis 
cerebrales, No existen factores pronósticos bien establecidos para el desarrollo de 
metástasis cerebrales 
Objetivo: Determinar los factores pronósticos para metástasis cerebrales en pacientes con 
Cáncer de Mama Triple negativo etapa clínica III en el Instituto Nacional de Cancerología 
México. 
Material y Métodos: Análisis retrospectivo a partir del 2007 – 2011, con un total de 289 
pacientes con CMTN del Instituto Nacional de Cancerología México. Se identificaron las 
variables demográficas de las pacientes como factores pronóstico para desarrollar 
metástasis cerebrales. El análisis estadístico se realizo con apoyo de SAS. Se realizo un 
análisis descriptivo de la muestra y posteriormente un análisis comparativo entre las 
pacientes que tuvieron recurrencia a SNC y aquellas sin metástasis cerebrales. Con el 
modelo de regresión Cox se realizo un análisis de supervivencia. Se analizó el tiempo desde 
recurrencia a recurrencia a SNC. Por último los factores determinantes en la muerte del 
paciente. 
Resultados: Despues de un seguimiento de 24 meses, 43 pacientes desarrollaron metástasis 
en SNC (22%); la edad media de recurrencia a SNC es de 46 años. Los factores predictivos 
para desarrollo de metástasis en SNC que se encontraron son: Ca 15.3 ( p.=0.007 Estimador 
α = 0.05). Respuesta patológica completa (p= 0.049) y finalmente el entre menor es el 
tiempo a la recurrencia mayor probabilidad de desarrollar metástasis en SNC. (p=0.001). 
Despues de presentar recurrencia sistémica, los factores pronósticos para recurrencia en 
SNC son: Ca 15.3 (p=0.007), uso de quimioterapia neoadyuvante con agentes platinados 
(p=0.075) y el mismo efecto en el tiempo a la recurrencia (p=0.001). Los factores 
determinantes de muerte encontrados son: Alto grado de diferenciación, infiltración a la 
dermis, cáncer de mama inflamatorio, uso de carboplatino y RT a holocraneo. 
 Conclusiones: Pacientes con CMNT en etapa clínica III, tienen un alto riesgo de 
desarrollar metástasis cerebrales, nuestro estudio identifico dos factores pronósticos no 
descritos anteriormente. Es en este grupo de paciente donde se deben orientar las estrategias 
de prevención de metástasis cerebrales. 
 
Palabras Clave: Cáncer de mama triple negativo, metástasis cerebrales, factores 
pronósticos. 
 
5 
 
V. ABSTRACT 
Background: Patients with TNBC, have high risk to develop brain metastases. Actually 
there are no well establishing prognostic factors for the development of brain metastases. 
Purpose: To determine the prognostic factors for brain metastases in patients with Triple 
Negative Breast Cancer clinical stage III in the National Cancer Institute in Mexico. 
Methods and Materials: Retrospective analysis from 2007 - 2011, with a total of 289 
patients with TNBC in National Cancer Institute Mexico. We identified demographic 
variables of prognostic factors for patients developing brain metastases. Statistical analysis 
was performed with SAS support. We performed a descriptive analysis of the sample 
followed by a comparative analysis between the patients who had CNS recurrence and 
those without brain metastases. With Cox regression model was performed a survival 
analysis. We analyzed the time from CNS recurrence. Finally the determining factors in the 
patient's death. 
Results: Among 43 patients developed CNS metastases (22%) the median follow up time 
was 24 months, the average age of CNS recurrence is 46 years. Predictive factors for 
development of CNS metastases that were found are: Ca 15.3 (p = 0.007 estimator α = .05). 
Pathological complete response (p = 0.049) and finally the shorter the time between the 
recurrence more likely to develop CNS metastases. (p = 0.001). After filing systemic 
recurrence, prognostic factors for CNS recurrence are: Ca 15.3 (p = 0.007), use of 
neoadjuvant chemotherapy with platinum agents (p = 0.075) and the same effect on the 
time to recurrence (p = 0.001). Determinants of death found are: high degree of 
differentiation, infiltration to the dermis, inflammatory breast cancer, use of carboplatin and 
Radiotherapy in CNS. 
Conclusions: Patients with clinical stage III WTSC, have a high risk of developing brain 
metastases, our study identified two prognostic factors not described above. It is in this 
group of patients which should guide prevention strategies of brain metastases. 
Keywords: triple negative breast cancer, brain metastases, prognostic factors. 
 
 
 
 
 
 
 
6 
 
VI. INTRODUCCIÓN 
En México, la tasa de mortalidad global por cáncer de mama es aproximadamente de 69.2 
por cada 100,000 habitantes[1]. Durante la última década, la mortalidad por cáncer 
mamario se ha incrementado en 10.9%, esto en contraste con lo observado en los países 
desarrollados, en donde la mortalidad durante la última década ha disminuido
 [2]
.
 
Incluso a 
partir del 2006, la mortalidad por cáncer de mama en México ha superado la mortalidad por 
cáncer cérvico-uterino, y representa la primera causa de muerte por cáncer en mujeres, y 
corresponde a la segunda causa de muerte en mujeres de30 a 54 años de edad[3] . De 
acuerdo a estadísticas del GLOBOCAN, se predice que para el año 2030, 24,386 mujeres 
serán diagnosticadas con cáncer de mama sólo en México y aproximadamente 9,778 
morirán debido a esta enfermedad [4]. 
El cáncer de mama es una enfermedad heterogénea que comprende un amplio espectro de 
tumores cuyo comportamiento biológico y clínico es diverso[5]. A pesar de la existencia de 
muchos factores pronósticos conocidos, sólo unos cuantos se emplean de forma rutinaria en 
la clínica[6]. Los receptores de estrógeno (RE) receptores de progesterona (RP) y la sobre-
expresión del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano (HER2neu) son de 
importancia central en la toma de decisiones en la terapéutica, en la predicción de la 
respuesta al tratamiento, en la determinación del patrón de recaída y pronóstico[7]. 
El cáncer de mama triple negativo (CMTN) es un término utilizado para describir un grupo 
de tumores de mama biológicamente diverso que carece de expresión de receptores 
hormonales y HER-2neu[8]. Actualmente, se considera de mal pronóstico y continúa 
siendo un reto en el tratamiento dado que el CMTN carece de blancos terapéuticos, y a 
diferencia de los tumores que expresan receptores hormonales (RH) y HER2neu, el 
tratamiento pivote sigue siendo únicamente la quimioterapia[9]. 
 
VI. MARCO TEORICO 
El CMTN y el subtipo basal (llamado así por su patrón de expresión semejante al de las 
células epiteliales basales) comparten características clínicas, patológicas y moleculares, y 
es debido a lo anterior que es frecuente que estos términos se empleen como sinónimos[10]. 
Sin embargo, del 10 al 20% de los CMTN exhiben un perfil genómico tipo no-basal
 
y 
aproximadamente del 15 al 40% de los tumores basales expresan RE o HER[9, 10]. 
Prevalencia del cáncer de mama triple negativo, características clínico-patológicas y 
curso clínico de la enfermedad 
De forma global, el CMTN comprende del 15 a 20% de los tumores malignos de la 
mama[9] Específicamente en pacientes mexicanas, la prevalencia es más alta y se ha 
estimado en una mayor proporción que corresponde a un 23.1%,[8] cifra más cercana a la 
prevalencia en mujeres afroamericanas[11-13] 
7 
 
En relación a la edad, las pacientes con CMTN tienden a ser más jóvenes que sus 
contrapartes, y más del 60% de los CMTN son diagnosticados antes de los 60 años[5]. Por 
ejemplo, en un estudio se reportó que en el grupo de menores de 35 años, aproximadamente 
el 57.1% de las pacientes tenían histología basal-like comparado contra el 25% de las 
pacientes con subtipo luminal[14]. 
Por otro lado, la descripción morfológica de este subtipo de cáncer se caracteriza por 
factores patológicos pronósticos adversos y es consistente: alto grado nuclear, cuenta 
mitótica alta, escaso contenido estromal, necrosis central, un borde de invasión 
agresivo[15-17]. Generalmente se presentan de forma agresiva en períodos cortos entre 
mamografías de escrutinio y, al diagnóstico, se asocian con tumores grandes y con una alta 
tasa de positividad en los ganglios, independientemente del tamaño tumoral[18]. 
El CMTN se asocia consistentemente a un riesgo mayor de recaída y muerte, que persiste 
aún después del ajuste para otros factores pronósticos conocido[19, 20]. El riesgo de 
recurrencia para este subgrupo es significativamente mayor que el reportado para tumores 
no-TN (33.9% versus 20.4%, respectivamente, p < 0.0001)[21]. Este riesgo permanece 
significativamente elevado incluso en pacientes que se presentan en estadios tempranos de 
la enfermedad (T1b/T1c N0)
[22, 23]
 . 
La naturaleza agresiva de este subgrupo de pacientes también se ha visto reflejada en el 
pico de recurrencia temprano que ocurre en los primeros tres años después del diagnóstico 
y en el período corto de supervivencia después de la recurrencia, en donde la mayoría de las 
muertes ocurren dentro de los primeros cinco años del diagnóstico inicial.[20, 21, 23, 24] El 
patrón de recurrencia en el CMTN es también distinto a los otros subtipos de cáncer de 
mama, ya que tiende a originar metástasis viscerales, principalmente en cerebro y pulmón, 
como primer sitio de recurrencia y tiene un menor riesgo de presentar metástasis óseas.[25, 
26] 
El patrón de recurrencia en el CMTN es también distinto a los otros subtipos de cáncer de 
mama, ya que tiende a originar metástasis viscerales, principalmente en cerebro y pulmón, 
como primer sitio de recurrencia y tiene un menor riesgo de presentar metástasis óseas[25, 
26]. 
Metástasis cerebrales 
Las metástasis cerebrales en cualquier tipo de tumores sólidos representan una 
complicación tardía que compromete la supervivencia. Su incidencia se encuentra 
subestimada dado que un alto porcentaje de pacientes tienen un curso asintomático.
[27] 
En 
general, se estima que alrededor del 20-40% de los pacientes con cáncer desarrollarán 
metástasis que involucran al sistema nervioso central. Las metástasis cerebrales ocurren 
como un evento tardío en la progresión de distintos tipos de cáncer y se encuentran 
asociadas con una disminución significativa en la supervivencia de estos pacientes
[27]
. 
 
8 
 
Específicamente en pacientes con cáncer de mama, la frecuencia de presentación de 
metástasis cerebrales también va en aumento a medida que incrementa la incidencia de la 
enfermedad[27, 28]. Los reportes iniciales de la proporción de pacientes con metástasis 
cerebrales han reportado una frecuencia casi del 5.1% para aquéllas secundarias a cáncer de 
mama, ocupando el 4to. lugar de forma global en comparación con cáncer de pulmón, 
melanoma y riñón[29]
 
En cáncer de mama, el riesgo de desarrollar metástasis cerebrales 
durante el curso de la enfermedad metastásica se reporta aproximadamente en un 10% - 
16%, que aumenta a más del 30% en caso de reportes de autopsia (para cualquier subtipo 
histológico[30-33]. 
Las metástasis cerebrales generalmente tienden a presentarse de forma tardía en el curso del 
cáncer de mama metastásico y se asocian generalmente con bajas tasas de supervivencia a 1 
y 2 años, que se estiman en un 20% y <2%, respectivamente[34, 35].
 
 Los factores que se han reportado asociados con un mayor riesgo de desarrollar metástasis 
cerebrales en pacientes con cáncer de mama son la edad temprana al diagnóstico, cuatro o 
más ganglios linfáticos positivos, alto grado nuclear y sobreexpresión de HER-2/neu.[33, 
36-38] Además, varios estudios han reportado una mayor propensión de los tumores con 
RH-negativos a desarrollar metástasis a sistema nervioso central (SNC) en comparación 
con tumores RH-positivos[36-38] 
Cáncer de mama triple negativo y riesgo de metástasis cerebrales 
Particularmente en el CMTN, la proporción de pacientes que desarrollan metástasis 
cerebrales (independientemente del estadio inicial de presentación) es mayor que sus 
contrapartes con tumores RH positivos
[39, 40]
. En el estudio de seguimiento prospectivo con 
mayor número de pacientes (n=2441) para la estimación de pacientes que presentan 
metástasis a SNC en el curso de su enfermedad, se reportó que el subgrupo de CMTN 
presentó metástasis cerebrales en 6.7%, lo cual es significativamente mayor que pacientes 
con tumores RH positivos con una frecuencia de 2.2% (p<0.05). En este mismo estudio, se 
reportó que el fenotipo TN fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de metástasis 
cerebrales de acuerdo al análisis multivariado. Otros estudios han confirmado una 
proporción similar de pacientes con enfermedad cerebral en el contexto de CMTN sin 
enfermedad metastásica al diagnóstico: 6.2% (de un total de 679 pacientes) y 7.5% (de un 
total de 1,373) [41, 42]. 
Al tomar en cuenta el estadio al diagnóstico en pacientes con CMTN, la probabilidad de 
presentación de metástasis cerebrales aumenta: con una incidencia para estadio I, II y III de 
2.0%, 5.1%, y 8.8% a los 2 años, y de 7.5%, 10.1% y 10.7% a los 5 años.[41]Asimismo, 
una etapa más avanzada de la enfermedad primaria se asocia con un aumento significativo 
de la incidencia acumulada de metástasis cerebrales como el primer sitio de 
recurrencia.[41] 
 
 
9 
 
Por otra parte, en pacientes con CMTN metastásico sin evidencia de enfermedad cerebral al 
diagnóstico se ha reportado que una tercera parte de las pacientes desarrollan metástasis a 
SNC en el curso de la enfermedad.[42] El tiempo desde el desarrollo enfermedad 
metástasica no-cerebral al desarrollo de diseminación al SNC varía de 3 a 3.6 meses en 
pacientes con CMTN, lo cual es un período menor que el reportado para enfermedad 
hormono-sensible o HER2 positiva, que se ha estimado de 7 a 11 meses.[40, 43] 
En aquellas pacientes con enfermedad cerebral ya establecida, el tiempo desde el 
diagnóstico de las metástasis cerebrales a la muerte es menor en el subgrupo de CMTN 
comparado con los otros tipos de cáncer de mama. Varios estudios recientes han sugerido 
que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de enfermedad metastásica 
varía entre 2.8 y 4 meses para pacientes con CMTN en comparación con una mediana de 
SG de hasta 1.19 años para los pacientes con enfermedad HER2-positivo y hasta 10 meses 
para pacientes con tumores hormono-sensibles.[44, 45] 
Específicamente en CMTN, la mediana de supervivencia de las mujeres que desarrollaron 
metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia fue significativamente 
menor en comparación con aquellas pacientes que no desarrollaron metástasis cerebrales 
como primera recurrencia (5.8 meses frente a 13.0 meses, p<0.0001).[41] 
No existen factores pronósticos bien establecidos para el desarrollo de metástasis 
cerebrales. Particularmente para el subgrupo de pacientes con CMTN, se han intentado 
identificar factores pronósticos que permitan predecir el desarrollo de metástasis cerebrales, 
y poder identificar el subgrupo de pacientes que se beneficien de forma temprana de 
estrategias de prevención que impacten directamente en una mejor calidad de vida y 
pronóstico de estas pacientes. 
Recientemente se propuso un nomograma para ayudar a identificar a los pacientes en riesgo 
de desarrollo de metástasis cerebrales. Este nomograma incorpora la edad, tiempo a la 
primera metástasis, número de no-metástasis cerebrales, grado histológico y estado de 
receptores
.[46]
 
VII. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Y JUSTIFICACIÓN 
 
 De acuerdo a los subtipos biológicos del cáncer de mama, el grupo más vulnerable 
para metástasis cerebrales es el subtipo de triple negativo. Se han intentado identificar 
factores pronósticos para la predicción del desarrollo de metástasis, sin embargo no están 
aún bien establecidos. Al identificar factores pronósticos de desarrollo de metástasis 
cerebrales, se puede identificar un subgrupo de pacientes de alto riesgo, que podrían 
beneficiarse de tratamientos profilácticos como radioterapia holocraneana que en otros 
tumores como cáncer de pulmón de células pequeñas, ha demostrado reducir el desarollo 
de metástasis en SNC e impactar de forma positiva en la superivencia. 
Actualmente no existe información en la población mexicana que revele la incidencia y 
factores de riesgo en este grupo de pacientes, por lo que se analizará la población de 
mujeres con diagnóstico de CMTN del Instituto Nacional de Cancerología México. 
 
10 
 
 
VIII. HIPOTESIS 
 
 ¿Cuales son los factores de riesgo para el desarrollo de metástasis cerebrales en 
mujeres con CMTN con estadios iniciales III? 
 
 
IX. OBJETIVOS 
 Objetivo Principal: 
Determinar los factores pronósticos para metástasis cerebrales en pacientes con 
Cáncer de Mama Triple negativo etapa clínica III en el Instituto Nacional de 
Cancerología México. 
 
Objetivos Secundarios: 
 Describir los patrones de recurrencia y metástasis en pacientes con CMTN 
estadios III. 
 Identificar la prevalencia de metástasis cerebrales en pacientes con CMTN 
en etapas clínicas III. 
 Determinar el tiempo a la progresión para el desarrollo de metástasis 
cerebrales en los subgrupos de pacientes con estadios III 
 Estimar la supervivencia global desde el diagnóstico de cáncer de mama 
inicial y desde la presencia de metástasis cerebrales a la muerte 
 Identificar factores al diagnóstico de la enfermedad y de tratamiento que 
impacten en la supervivencia global en pacientes con metástasis cerebrales 
 Comparar la supervivencia global en pacientes con metástasis cerebrales y 
cáncer de mama EC III en comparación con aquéllas que no presentaron metástasis 
cerebrales. 
 
X. MATERIAL Y METODOS 
 
Diseño del Estudio 
 
Se trata de un análisis retrospectivo de pacientes del servicio de Tumores Mamarios – 
Oncología médica del Instituto Nacional de Cancerología México, con diagnóstico de 
Cáncer de Mama Triple Negativo EC III al diagnóstico con un seguimiento de 24 meses 
respectivamente. Se incluirán pacientes con diagnóstico inicial de los años 2007 al 2011. 
Las variables que se evaluarán como factores pronósticos serán las características 
demográficas de las pacientes y las características histopatológicas del tumor primario de 
la mama. Se evaluará asimismo la respuesta patológica a la neoadyuvancia. 
 
11 
 
Definición de Variables 
Variable principal 
 
Metástasis Cerebrales 
 
 
Variables secundarias 
 
Supervivencia Global: Se definirá a partir de la fecha del diagnóstico de cáncer de mama 
hasta la fecha de muerte o fecha de último seguimiento. 
Supervivencia libre de progresión a SNC: se valorará la sobrevida de las pacientes a 
partir de la respuesta completa y hasta el momento de aparición de la progresión (metástasis 
cerebrales) 
Edad: Edad de la paciente al diagnostico de cáncer de mama inicial. 
Histología: Canalicular y lobulillar. 
Tamaño del tumor: Se toma en cuenta el diámetro mayor del tumor en centímetros. Se 
incluyen tumores a partir de 0.5 cm. 
Se utiliza la clasificación de American Joint Committee on Cancer para establecer la etapa 
clínica III. 
Cáncer de mama inflamatorio: Entidad clínica definida por inflamación, edema, eritema 
de la piel que involucra más de un tercio del diámetro de la mama. Permeacion 
linfovascular e invasión a la dermis: si esta presente o ausente. 
Grado Histológico: El método de gradificación histológica que se utiliza actualmente, es el 
sistema de Scarff-Bloom-Richardson modificado que consta de los siguientes parámetros: 
a. Formación de túbulos. b. Grado nuclear. Depende del tamaño del nucleo, patrón de 
cromiatina y define 3 grupos principales que tiene correlacion directa con la diferenciación 
celular, es decir Grado 1 bien diferenciado, grado 2 moderadamente diferenciado y grado 3 
pobremente diferenciado. c. Número de mitosis. Sólo se cuentan las figuras mitósicas en 
metafase, telofase, anafase y no células hipercrómicas o apoptósicas, siempre tomando las 
áreas más celulares y de mayor actividad mitósica. Los puntos son asignados de acuerdo al 
área del campo de gran aumento utilizado para cada microscopio y siempre contando el 
número de mitosis por 10 campos de gran aumento. 
QT Neodyuvante: Modalidad de tratamiento con quimioterapia antes de la cirugía. 
QT adyuvante. Modalidad de tratamiento que se aplica después de un tratamiento loca 
(cirugía) 
QT/RT Neoadyuvante: Se refiere a la modalidad que combina quimioterapia simultáneo a 
la radioterapia. 
Secuencia.: Se refiere a la administración de antraciclinos o taxanos, puede ser AT 
(antraciclinos – taxanos) o TA ( taxanos – antraciclinos) en neoadyuvancia. 
RPC mama. Se refiere a respuesta patológica completa después de la quimioterapia 
neoadyuvante. 
PLV: Permeación linfovascular. 
Dermis. Si existe infiltración de la dermis o no. 
RT mama. Solo aquellas pacientes que recibieron radioterapia adyuvante. 
Recurrencia. Si existe o no recurrencia Fecha de la recurrencia. 
12 
 
Recurrencia SNC. Si la recurrenciafue en sistema nervioso central como sitio primario de 
recurrencia. 
Recurrencia primario otro sitio. Si la recurrencia fue en otro sitio diferente a sistema 
nervioso central. Se evalúa además si la recurrencia es única o múltiple. 
Recurrencia SNC secundaria. Si la recurrencia fue en SNC después de una recurrencia 
primaria a otro sitio. 
RT SNC: pacientes reciben radioterapia a sistema nervioso central. 
Estatus actual. Vivo o Muerto 
 
Análisis Estadístico 
Se realizo un análisis retrospectivo de 191. Inicialmente se hizo un análisis exploratorio de 
cuatro etapas. En este análisis se observaron las medidas de tendencia central, dispersión y 
las frecuencias relativas de cada una de las etapas entes mencionadas. Se realizo un análisis 
comparativo bivariado con el uso de la prueba T-test para analizar diferencias 
significativas entre los grupos de individuos que presentaron algún tipo de recurrencia y los 
que no tuvieron ninguna recurrencia y entre el grupo de individuos que presento alguna 
recurrencia y el que presento recurrencia en SNC, para todos los casos se considero un 
nivel de significancia de 0.05. 
El análisis de supervivencia se calculo mediante el modelo semiparametrico de regresión 
Cox. Se obtuvieron las curvas de supervivencia utilizando el método de Kaplan Meier y se 
hicieron diversos comparativos con ayuda de la prueba log-rank. Este análisis estadístico 
fue realizado mediante el software SAS. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
13 
 
XI. RESULTADOS Y ANÁLISIS DE DATOS 
Se realizó un análisis retrospectivo de 191 pacientes donde se analizaron las causas de 
recurrencia a la enfermedad a partir de Estadio 3. El análisis estadístico se realizó con 
ayuda del software SAS. Primero se hizo un análisis descriptivo de la muestra), la cual se 
dividió en cuatro etapas: 1. Total: que considera a todos los individuos. 2. Sin 
recurrencia: que toma en cuenta a los pacientes que no tuvieron ninguna recurrencia. 3. 
Recurrencia: donde solo se observó a los pacientes que tuvieron alguna recurrencia, sin 
importar el tipo de la misma 4. Recurrencia a SNC: solo individuos que tuvieron 
recurrencia a SNC. 
Tabla 1. Análisis Descriptivo 
Variable Identificador Total Sin recurrencia Recurrencia Rec. a SNC 
Tamaño de muestra 193 97 96 43 
Edad Mediana 48 48 49 años 46 años 
Histología 
Ductal 
Lobulillar 
Mixto 
86.53% 
7.61% 
5.58% 
90.72% 
6.19% 
3.09% 
82.29% 
9.38% 
8.33% 
85.11% 
8.51% 
6.38% 
Grado de Diferenciación 
1 
2 
3 
4.66% 
9.33% 
75.13% 
4.12% 
9.28% 
80.41% 
2.14% 
10.71% 
83.33% 
4.65% 
6.98% 
88.37% 
Invasion Linfovascular Si 22.80% 20.62% 24.47% 19.56% 
Infiltración de Dermis Si 11.80% 5.32% 19.51% 15.00% 
Ca.15.3 Mediana 21 20.5 25 29 
ACE (sin outlier) Mediana 1 1 2 1.78 
Clasificación Clínica T 
1 
2 
3 
4 
3.05% 
17.77% 
36.04% 
40.61% 
5.21% 
18.56% 
47.92% 
28.13% 
1.04% 
17.71% 
26.04% 
55.21% 
2.13% 
12.77% 
25.53% 
55.32% 
Cáncer inflamatorio Si 17.09% 8.25% 25.53% 26.09% 
Estatus Nodal Clínico 
0 
1 
2 
3 
2.03% 
31.98% 
48.73% 
15.23% 
0.00% 
43.30% 
47.42% 
9.28% 
4.17% 
21.88% 
52.08% 
21.88% 
4.26% 
25.53% 
51.06% 
19.15% 
Hubo QT en neoadyuvancia Si 92.22% 91.75% 92.55% 93.47% 
Antraciclenos Si 98.45% 98.97% 97.87% 95.65% 
Taxanos Si 97.41% 97.94% 96.80% 95.65% 
Platinos Si 49.22% 54.64% 43.61% 39.13% 
Recibio quimio en neo Si 23.83% 16.49% 30.85% 28.26% 
Secuencia tx QT neo TA 15.13% 20.21% 10.11% 7.15% 
RPC 
1 
2 
3 
4 
5 
35.03% 
0.51% 
10.15% 
31.47% 
11.17% 
100% 
0% 
0% 
0% 
0% 
20.83% 
0.00% 
8.33% 
41.67% 
18.75 
23.26% 
0.00% 
11.63% 
41.86% 
20.93% 
Quimio adyuvante Si 22.28% 22.68% 22.34% 15.21% 
Antraciclinos Si 98.45% 98.97% 97.87% 95.65% 
Taxanos Si 97.41% 97.94% 96.80% 95.65% 
Platinos Si 49.22% 54.64% 43.62% 39.13% 
Recibio quimio en adyuv Si 23.83% 16.49% 30.85% 28.26% 
Secuencia tx QT adyuv TA 15.14% 20.21% 10.11% 7.14% 
Permeción linfovascular Si 10.67% 5.32% 15.85% 10.00% 
RPC axila Si 47.28% 64.89% 29.54% 38.09% 
RT adyuvante Si 83.94% 82.47% 86.17% 93.47% 
Recurrencia SNC Si 15.54% NA 48.94% NA 
Recurrencia en otro sitio Si 34.72% NA 70.21% 39.13% 
Sitio de metástasis No visceral 39.58% NA 39.36% 21.73% 
Número de metástasis Múltiple 72.92% NA 73.40% 80.43% 
Antraciclinas en 2a línea QT Si 1.51% NA 3.19% 0.00% 
Taxanos en 2a línea QT Si 16.06% NA 32.98% 28.26% 
Capecitabine en 2a linea QT Si 24.35% NA 48.94% 47.83% 
Carboplatino en 2a linea QT Si 25.91% NA 52.13% 45.65% 
RT SNC Si 16.58% NA 32.98% 67.39% 
Estatus actual Muerto 42.49% 4.12% 80.85% 91.30% 
Tiempo a recurrencia Mediana 25.5 NA 17 meses 17.5 meses 
Tiempo entre recurrencia y estatus Mediana 0 NA 6 meses 4 meses 
 
 
 
 
 
14 
 
En la Tabla 2 se observa el análisis comparativo tanto de la muestra de pacientes que 
recurren con los que no recurren y los pacientes que recurren en general con los que tienen 
una recurrencia a SNC. 
Tabla 2. Análisis comparativo 
Variable 
Recurrencia vs 
no Recurrencia 
Recurrencia vs 
Recurrencia a 
SNC 
Tamaño de muestra 193 96 
Edad 
Histología 
Grado de Diferenciación 
Invasion Linfovascular 
Infiltración de Dermis -- 
Ca.15.3 
ACE (sin outlier) -- 
Clasificación Clínica T 
Cáncer inflamatorio -- 
Estatus Nodal Clínico -- 
Hubo QT en neoadyuvancia -- 
Recibió antra en neo 
Recibio taxanos en neo 
Recibio platino en neo 
Recibio quimio en neo 
Secuencia tx QT neo -- 
Rpc -- 
Quimio en adyuv -- 
Recibió antra en adyuv 
Recibio taxanos en adyuv 
Recibio platino en adyuv 
Recibio quimio en adyuv 
Secuencia tx QT adyuv -- 
Permeción linfovascular -- 
Rpc axila -- -- 
Radioterapia adyuv 
Recurrencia a snc -- 
Recurrencia en otro sitio -- -- 
Sitio de metástasis -- 
Número de metástasis 
Anta en 2a línea QT 
Taxanos en 2a línea QT -- 
Capetitabine en 2a linea QT -- 
Carboplatino en 2a linea QT -- 
Recibio RT por rec en snc -- 
Estatus actual -- -- 
Tiempo a recurrencia -- 
Tiempo entre recurrencia y 
estatus 
-- 
__ Variables significativas, se consideraron para el 
modelo final incluso variables que fueron 
significativas con respecto a α = 0.1 
 
 
 
Se realizó un análisis de supervivencia, donde se ajustó un modelo de regresión Cox, el 
cual nos permite trabajar con variables temporales que pueden ser introducidas en el 
modelo en diferentes puntos temporales. 
 
 
 
15 
 
En la Tabla 3 se pueden observar los modelos obtenidos para Recurrencia y para 
Recurrencia a SNC. El primer modelo nos indica que para pronosticar la recurrencia de un 
paciente, los parámetros involucrados son: El marcador tumoral ca.15.3 por cada unidad el 
individuo aumenta el riesgo de recurrir, el mismo patrón se observa para el estatus nodal 
clínico y la clasificación clínica T. Con respecto a la respuesta patológica completa (Rpc) 
se tiene que entre mayor sea la enfermedad residual mayor es el riesgo de desarrollar 
metástasis cerebrales. En el caso de la recurrencia a SNC, se observó un patrón diferente, 
para este modelo se observaron tres predictores: El marcado tumoral ca.15.3 que, como en 
el caso de recurrencia, a mas alto el valor del marcador, mas alto el riesgo de recurrencia, lo 
mismo para la Rpc. Finalmente se observó el tiempo a la recurrencia, donde se observa que 
cuando más pequeño es este tiempo más riesgo hay a que sea una recurrencia a SNC. 
 
 
Tabla 3. Supervivencia a Recurrencia desde Dx 
Variables 
Recurrencia Recurrencia a SNC 
Total Sel vars* 
(Estimador) 
Final* 
(Estimador) 
Total Sel vars* 
(Estimador) 
Final* 
(Estimador) p-value Estimador p-value Estimador 
No . vars total 191 191 
No. vars usadas 140 140 
Edad 0.137 -0.019 0.300 0.021 
Histología 0.632 0.170 0.222 -0.602 
Grado de Diferenciación 0.987 0.004 0.698 -0.163 
Invasion Linfovascular 0.462 0.268 0.017 -1.796 
Infiltración de Dermis 0.371 0.325 0.191 -0.837 
Ca.15.3 0.042 0.006 0.006 0.011 0.009 0.007 
ACE 0.753 0.007 0.176-0.206 
Clasificación Clínica T 0.078 0.381 0.413 0.247 0.363 
Cáncer inflamatorio 0.796 0.094 0.393 -0.552 
Estatus Nodal Clínico 0.003 0.612 0.570 0.177 0.426 
Recibio platino en neo 0.923 0.334 0.272 -5.859 
Recibio quimio en neo 0.491 2.650 0.965 -0.260 
Sec uencia de tx en QT neo 0.895 0.814 0.139 -15.621 
Rpc 0.001 0.803 0.957 0.049 0.687 
Quimio en adyuv 0.902 0.074 0.854 -0.192 
Permeción linfovascular 0.109 1.133 0.615 0.573 
Tiempo a recurrencia NA NA NA 0.001 -0.155 -0.148 
Nota: Vars que no entran en el estudio: Quimioterapia en neoad y adyuv(qrn, qra), Si recibio antr neoad y adyuv (antn, anta), Si recibio 
taxanos en neoad y en adyuv (taxn, taxa), Si recibio platinos en adyuv (plata), Secuencia de medicamentos de QT en adyuv (secqa) 
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 
__ Variables significativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 
 
 
 
 
También se analizó el tiempo desde recurrencia a recurrencia a SNC (Tabla 4). Este modelo 
analiza que parámetros influyen en la recurrencia a SNC a partir de que el paciente muestra 
una recurrencia y se le da un tratamiento por ella. Para este modelo se observaron tres 
parámetros; el marcador tumoral Ca.15.3, que sigue teniendo el efecto antes mencionado de 
que a mayor valor de dicho marcador, mayor riesgo de recurrencia a SNC; si el paciente 
recibe platino en neoadyuvancia, el riesgo a una recurrencia en SNC disminuye y a menor 
sea el tiempo entre la recurrencia y recurrencia a SNC mayor el riesgo de esta última. 
 
16 
 
Tabla 4. Supervivencia a Recurrencia a SNC desde Recurrencia 
Variables 
Total Sel vars* 
(Estimador) 
Final* 
(Estimador) p-value HR 
No . vars total 191 
No. vars usadas 138 
Edad 0.749 -0.006 
Histología 0.716 0.150 
Grado de 
Diferenciación 
0.805 0.108 
 
Invasion 
Linfovascular 
0.104 -1.093 -1.368 
 
Infiltración de Dermis 0.842 -0.120 
Ca.15.3 0.050 0.007 0.007 
ACE 0.264 -0.159 
Clasificación Clínica T 0.432 0.239 
Cáncer inflamatorio 0.244 -0.728 
Estatus Nodal Clínico 0.388 0.244 
Recibio platino en 
neo 
0.075 -0.758 
-0.868 
Recibio quimio en 
neo 
0.946 -0.031 
 
Secuencia de tx en QT 
neo 
0.423 -0.639 
 
Rpc 0.292 0.164 
Quimio en adyuv 0.680 0.237 
Permeción 
linfovascular 
0.677 -0.280 
 
Tiempo a 
recurrencia 
0.001 -0.054 -0.063 
-0.055 
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 
__ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que 
fueron significativas con respecto a α = 0.1 
 
 
Lo último que se analizó fueron los factores determinantes en la muerte del paciente (Tabla 
5). Se observaron siete factores: La histología del paciente, que, conforme más alta esta, 
menor es el riesgo a muerte del paciente; la infiltración a dermis que, si ocurre, entonces el 
riesgo de muerte aumenta; si el cáncer es inflamatorio, entonces el riesgo de muerte 
disminuye; si el paciente recibe carboplatino y radioterapia en la segunda línea de QT, el 
riesgo a muerte de la persona disminuye; finalmente, si el tiempo a recurrencia, mientras 
más corto sea este tiempo, menos riesgo de muerte para el paciente. 
 
 
 
 
 
 
 
17 
 
Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Dx 
Variables 
Total 
Sel vars* 
(Estimador) 
Final* 
(Estimador) p-
value 
Estimador 
No . vars total 191 
No. vars usadas 139 
Edad 0.411 0.007 
Histología 0.001 -1.962 -0.872 -1.428 
Grado de Diferenciación 0.047 -0.466 
Invasion Linfovascular 0.383 -0.233 
Infiltración de Dermis 0.027 0.837 0.844 0.779 
Ca.15.3 0.775 0.001 
ACE 0.590 0.008 
Clasificación Clínica T 0.429 0.118 
Cáncer inflamatorio 0.001 -1.868 -1.434 
Estatus Nodal Clínico 0.182 0.225 
Recibio platino en neo 0.388 2.333 
Recibio quimio en neo 0.468 -2.161 
Secuencia de tx en QT neo 0.351 3.839 
Rpc 0.389 -0.144 
Quimio en adyuv 0.139 0.697 
Permeción linfovascular 0.725 -0.238 
Recurrencia en otro sitio 0.646 0.006 
Sitio de metástasis NA NA 
Número de metástasis NA NA 
Antra en 2a linea de QT 0.206 -0.036 
Taxanos en 2a linea de QT 0.086 0.024 
Capecitabine en 2a linea QT 0.020 -0.029 
Carboplatino en 2a linea de 
QT 
0.030 -0.034 -0.018 
Radioterapia por rec en snc 0.001 -0.052 -0.062 -0.042 
Tiempo a recurrencia 0.001 -0.091 -0.180 -0.048 
Tiempo a rec de snc 0.001 -0.114 -0.091 
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 
__ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron 
significativas con respecto a α = 0.1 
 
 
 
 
Cuando se toma en cuenta la supervivencia a estatus a partir de si el paciente recurrió, se 
observaron seis parámetros que lo determinan, su efecto fue: la secuencia de medicamentos, 
si el paciente recibe la secuencia TA, su riesgo de muerte aumenta; si no existe una 
recurrencia en otro sitio el riesgo de muerte disminuye, si recibe taxanos en la segunda 
línea de QT, el riesgo aumenta; en cambio, si recibe carboplatino, capecitabine o 
radioterapia, entonces su riesgo disminuye; finalmente, mientras más tiempo tarde la 
persona en tener una recurrencia, menor será su riesgo de muerte. 
 
 
 
18 
 
Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de 
Recurrencia 
Variables 
Total Sel vars* 
(Estimador) 
Final* 
(Estimador) p-value Estimador 
No . vars total 191 
No. vars usadas 139 
Histología 0.246 0.009 
Grado de 
Diferenciación 
0.398 0.004 
 
Invasion 
Linfovascular 
0.621 -0.004 
 
Infiltración de 
Dermis 
0.039 0.028 
Ca.15.3 0.443 -0.000 
ACE 0.871 -0.000 
Clasificación 
Clínica T 
0.702 0.002 
 
Cáncer 
inflamatorio 
0.257 -0.013 
Estatus Nodal 
Clínico 
0.137 0.007 
 
Recibio platino en 
neo 
0.312 0.006 
 
Recibio quimio en 
neo 
0.357 -0.006 
 
Sec de 
medicamentos 
en quimio neo 
0.103 0.020 0.018 0.032 
Rpc 0.111 -0.116 
Quimio en adyuv 0.041 0.015 
Permeción 
linfovascular 
0.812 -0.004 
 
Recurrencia en 
otro sitio 
0.001 -1.714 -1.571 -2.064 
Antra en 2a linea 
de QT 
0.141 -0.042 
 
Taxanos en 2a 
linea de QT 
0.040 0.024 0.020 
Capecitabine en 
2a linea QT 
0.012 -0.024 -0.022 
Carboplatino en 
2a linea de QT 
0.050 -0.023 -0.028 -0.024 
Radioterapia por 
rec en snc 
0.001 -0.074 -0.062 -0.064 
Tiempo a 
recurrencia 
0.049 -0.037 -0.020 
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 
__ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso 
variables que fueron significativas con respecto a α = 0.1 
 
Si partimos desde la recurrencia a SNC, el modelo que se puede observar es el siguiente 
(Tabla 5): la respuesta patológica, a mas alta es la respuesta del paciente menor es el riesgo 
de muerte (debe tomarse en cuenta que aquí ningún paciente tuvo una respuesta patológica 
completa); si la recurrencia que tiene el paciente es en otro sitio (y no en SNC), el riesgo 
de muerte disminuye; recibir carboplatino y radioterapia también disminuye el riesgo de 
muerte y, finalmente mientras más tarde el individuo en tener la recurrencia, menor riesgo 
de muerte tendrá. 
 
 
 
19 
 
Tabla 5. Supervivencia a Estatus a partir de Recurrencia SNC 
Variables 
Total 
Sel vars* 
(Estimador) 
Final* 
(Estimador) p-
value 
Estimador 
No . vars total 191 
No. vars usadas 139 
Histología 0.975 0.000 
Grado de Diferenciación 0.895 0.001 
Invasion Linfovascular 0.416 -0.007 
Infiltración de Dermis 0.470 0.007 
Ca.15.3 0.578 0.000 
ACE 0.845 -0.000 
Clasificación Clínica T 0.427 -0.003 
Cáncer inflamatorio 0.955 0.001 
Estatus Nodal Clínico 0.811 -0.001 
Recibio platino en neo 0.478 0.004 
Recibio quimio en neo 0.403 -0.005 
Secuencia de tx en QT en neo 0.873 0.002 
Rpc 0.057 -0.140 -0.111 
Quimio en adyuv 0.146 0.010 
Permeción linfovascular 0.345 0.013 
Recurrencia en otro sitio 0.001 -0.062 -0.055 -0.069 
Antraen 2a linea de QT 0.257 -1.270 
Taxanos en 2a linea de QT 0.088 0.616 
Capecitabine en 2a linea 
QT 
0.004 -0.852 -0.718 
Carboplatino en 2a linea 
de QT 
0.010 0.960 -0.844 -0.639 
Radioterapia por rec en 
snc 
0.000 -1.165 -0.000 -1.534 
Tiempo a recurrencia 0.513 0.022 0.018 -0.015 
* Son variables que fueron significativas con un α = 0.05 
__ Variables signioficativas, se consideraron para el modelo final incluso variables que fueron 
significativas con respecto a α = 0.1 
 
 
 
 
 
 
 
 
20 
 
Supervivencia libre de recurrencia: Estratificado por respuesta patológica completa. 
RPCN1=1 si la respuesta es completa (RPC=1) y RPCN1=2 si la respuesta no fue 
completa (RPC>1) 
 
 
Supervivencia libre de recurrencia estratificado por niveles de Antigeno Ca 15.3. 
CA<=22 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
Supervivencia libre de recurrencia estratificado por N+. NC1=1 si NC=0 
 
 
 
Supervivencia libre de recurrencia en SNC de acuerdo a la RPC 
 
 
 
 
 
 
 
 
22 
 
 
 
 
 
Supervivencia libre de recurrencia a SNC estratificado por CA1=1 si CA 15.3 <=28.5 
 
 
 
Riesgo de Muerte de acuerdo a infiltración en la dermis 
 
 
23 
 
Riesgo de muerte estratificado por elevación de Ca 15.3
 
 
 
Riesgo de muerte estratificado por Cáncer de Mama Inflamatorio. 
 
 
 
24 
 
XII. DISCUSIÓN 
El riesgo de desarrollar metástasis cerebrales durante el curso de la enfermedad metastásica 
en cáncer de mama se ha reportado en un 10% a 16%, que aumenta a más del 30% en caso 
de reportes de autopsia (para cualquier subtipo histológico)[30-33]. Las metástasis 
cerebrales generalmente tienden a presentarse de forma tardía en el curso del cáncer de 
mama metastásico y se asocian generalmente con bajas tasas de supervivencia a 1 y 2 años, 
que se estiman en un 20% y <2%, respectivamente.[34, 35] 
 
Varios estudios han reportado una mayor propensión de los tumores con RH-negativos a 
desarrollar metástasis a SNC en comparación con tumores RH-positivos.[36-38]
 
Particularmente en el CMTN, la proporción de pacientes que desarrollan metástasis 
cerebrales (independientemente del estadio inicial de presentación) es mayor que sus 
contrapartes con tumores RH positivos.[40, 47] En el estudio de seguimiento prospectivo 
con mayor número de pacientes (n=2441) para la estimación de pacientes que presentan 
metástasis a SNC en el curso de su enfermedad, se reportó que el subgrupo de CMTN 
presentó metástasis cerebrales en 6.7%, lo cual es significativamente mayor que pacientes 
con tumores RH positivos con una frecuencia de 2.2% (p<0.05). En este mismo estudio, se 
reportó que el fenotipo TN fue el principal factor de riesgo para el desarrollo de metástasis 
cerebrales de acuerdo al análisis multivariado. Otros estudios han confirmado una 
proporción similar de pacientes con enfermedad cerebral en el contexto de CMTN sin 
enfermedad metastásica al diagnóstico: 6.2% (de un total de 679 pacientes) y 7.5% (de un 
total de 1,373).[41, 42]
 
 
Al tomar en cuenta el estadio al diagnóstico en pacientes con CMTN, la probabilidad de 
presentación de metástasis cerebrales aumenta: con una incidencia para estadio I, II y III de 
0.8 a 2.0%, 3.1 a 5.1%, y 8.0 a 8.8% a los 2 años, y de 2.8 a 7.5%, 4.6% a 10.1% y 9.6% a 
10.7% a los 5 años.[41] Asimismo, una etapa más avanzada de la enfermedad primaria se 
asocia con un aumento significativo de la incidencia acumulada de metástasis cerebrales 
como el primer sitio de recurrencia.[48]
 
 
La proporción de pacientes que desarrollaron metástasis cerebrales en nuestro estudio es de 
22%, lo cual es significativamente mayor a lo reportado a las escasas series donde se ha 
definido su prevalencia a lo largo del curso de la enfermedad. Cabe señalar que este estudio 
es de naturaliza retrospectiva, donde se incluyeron sólo pacientes con seguimiento mínimo 
de 2 años, por lo que se podría estar sub o sobre-estimando esta proporción. En 
comparación con el resto de los estudios, la proporción identificada en este análisis es la 
más alta hasta el momento. 
 
Entre las pacientes que desarrollan metástasis cerebrales, en el subtipo triple negativo se ha 
demostrado un intervalo menor entre el diagnóstico del tumor primario y la aparición de 
metástasis cerebrales con una mediana de 22 meses, en comparación con 30 y 63.5 meses 
para pacientes con enfermedad HER2-positivo y RH+, respectivamente.[39] En otro 
estudio, la mediana de tiempo desde el diagnóstico inicial del cáncer primario de mama 
primario hasta la aparición de metástasis cerebrales fue significativamente más corta en el 
TN que en el HER2 y enfermedad hormono-sensible (20 vs. 32 vs. 45 meses, p = 0.01).[40] 
En el estudio de Dawood et al, donde sólo se incluyeron pacientes con CMTN, la mediana 
25 
 
de tiempo para el desarrollo de metástasis cerebrales fue de 31 meses[48]. En nuestro 
estudio la mediana de tiempo a la recurrencia en SNC 17. 5 meses, tiempo menor que las 
series reportadas. [41, 47, 48] 
 
 
En aquellas pacientes con enfermedad cerebral ya establecida, el tiempo desde el 
diagnóstico de las metástasis cerebrales a la muerte es menor en el subgrupo de CMTN 
comparado con los otros tipos de cáncer de mama. Varios estudios recientes han sugerido 
que la mediana de supervivencia global desde el diagnóstico de enfermedad metastásica 
cerebral varía entre 2.8 y 7.2 meses para pacientes con CMTN en comparación con una 
mediana de SG de hasta 1.19 años para los pacientes con enfermedad HER2-positivo y 
hasta 10 meses para pacientes con tumores hormono-sensibles[44, 45].
 
Además, 
específicamente en CMTN, la mediana de supervivencia de las mujeres que desarrollaron 
metástasis cerebrales como primera localización de la recurrencia fue significativamente 
menor en comparación con aquellas pacientes que no desarrollaron metástasis cerebrales 
como primera recurrencia (5.8 meses frente a 13.0 meses, p<0.0001).[39]En nuestra 
población la supervivencia despues de la recurrencia a SNC es de 4 meses. 
 
Algunos estudios han intentado identificar los factores de riesgo para el desarrollo de 
metástasis en SNC en cáncer de mama. Sin embargo, en la mayoría incluyen pacientes con 
distintos subtipos intrínsecos, y sólo pocos han estudiado los factores relacionados a su 
desarrollo específicamente en la población con CMTN [36-39, 45, 46, 49, 50] (Ver Tabla 
6). 
 
Los factores pronósticos que más frecuentemente se han identificado de forma consistente 
al incluir a todos los subgrupos son: edad, estado de los receptores, sobreexpresión del 
Her2neu, estado ganglionar y presencia de metástasis viscerales.[36, 37, 39, 46, 47, 49, 50]. 
Algunos otros asociados con menos significancia son: grado nuclear, tipo histológico, 
presencia de permeación linfovascular, Ki – 67, aneuploidia y CK 5/6 [36-38, 46, 49, 50]. 
Otras variables que se han estudiado como asociados al desarrollo de enfermedad cerebral y 
que no se han identificado como de riesgo son: raza, estado de menopausia, localización del 
tumor, presencia de metástasis pulmonares y el número de metástasis. [36, 37, 46, 47, 49, 
50] 
 
En el único estudio donde se han evaluado los factores relacionados al desarrollo de 
metástasis cerebrales exclusivamente en el subgrupo de CMTN (Ver Tabla 7 ), se reportó 
que el estadio al diagnóstico y la invasión linfovascular fueron los únicos factores 
asociados, y no se encontro asociación a esta complicación, la edad, el estado post-
menopáusico, raza, histología, grado nuclear, tipo de cirugía, uso de quimioterapia o 
radioterapia adyuvante.[48] 
 
A pesar de que la edad se ha identificado como un factor pronóstico asociado positivamente 
para el desarrollo de enfermedad cerebral en los estudios que incluyen a todos los 
subgrupos, ni en el estudio de Dawood et al. ni en nuestra población se identificó dicho 
factor pronóstico como de riesgo. Lo anterior pudiese explicarse debidoa que la edad de 
presentación en el CMTN es significativamente menor que su contraparte[8, 20, 51]. Cabe 
mencionar que la población de mujeres con cáncer de mama en población mexicana es 
26 
 
menor que lo reportado en otras poblaciones (hasta 11 años mas jóvenes que la población 
de Estados Unidos de América, por ejemplo -50 vs. 61 años) [8]. 
 
El estado ganglionar es otro de los factores que se han asociado a presencia de metástasis 
cerebrales. En el análisis del Breast Cancer Study Group, tener más de 3 ganglios positivos 
eleva el riesgo para recurrencia en sistema nervioso central de 1.3 a 2.2% a 10 años. En este 
mismo estudio, la combinación de ganglios positivos y CMTN confiere un riesgo de 
3%[36]. Xue et al. reportaron que la presencia de >4 ganglios axilares positivos es un factor 
independiente para el desarrollo de metástasis cerebrales[49]. A pesar de esto, en los 
estudios donde sólo se incluyen las pacientes con CMTN (Dawood y el nuestro), no se 
demostró que este factor sea predictivo de recurrencia a SNC. En este reporte, la 
positividad ganglionar sí se asoció a recurrencia sistémica (HR.0.61, p=0.003). 
 
En dos estudios donde se consideran todos los subtipos histológicos, se ha establecido que 
el tamaño del tumor es un factor pronostico de metástasis en SNC[38, 49]. En nuestra 
revisión, el 55% de las pacientes con metástasis cerebrales presentaron al diagnóstico 
tumores T4, aunque este factor no se consideró estadísticamente significativo (p= 0.247) 
para el desarrollo de metástasis a SNC. 
 
En relación a la quimioterapia y su efecto en la barrera hemato-encefálica, aún no es claro 
el efecto de la misma para el desarrollo de metástasis cerebrales[52]. Algunos autores han 
encontrado que las pacientes que no reciben tratamiento con antraciclinas y taxanos, tienen 
un riesgo incrementado para el desarrollo de metástasis cerebrales [53, 54]. Todas nuestras 
pacientes fueron tratadas con el esquema de quimioterapia basado en Fluorouracilo / 
Adriamicina/ Ciclofosfamida cada 3 semanas durante 4 ciclos y posteriormente 12 semanas 
de Paclitaxel. De las pacientes incluidas en esta serie, el 49.22 % recibieron tratamiento con 
agentes platinados, el uso de agentes platinados durante la neoadyuvancia, disminuye el 
riesgo de desarrollar metástasis en SNC. 
 
En nuestro estudio no se encontró como factor predictivo para metástasis la invasión 
linfovascular que se ha descrito como positivamente asociada a esta complicación en 
algunos reportes[30, 33, 40, 49-51], incluido el estudio de Dawood et al. en población 
exclusivamente con CMTN.[48] 
 
La presencia de enfermedad residual después de quimioterapia neoadyuvante, es un 
predictor de recurrencia en algunos subtipos de cáncer (luminal B, HER2, triple negativo), 
no así para el subgrupo Luminal A. [55, 56]. La ausencia de enfermedad residual invasiva 
en mama y ganglios axilares se considera actualmente como la mejor definición de 
respuesta patológica completa. El obtener esta respuesta tiene un impacto positivo en 
supervivencia libre de enfermedad, en particular para pacientes con tumores TN y Her2neu 
[56]. 
 
Este es el primer reporte donde se estudia la respuesta al tratamiento con quimioterapia 
neoadyuvante como factor pronóstico para el desarrollo de enfermedad cerebral 
metastásica. En este estudio se encontró una asociación directa de la enfermedad residual 
post-quimioterapia neoadyuvante con el desarrollo de metástasis cerebrales. 
 
27 
 
El Ca 15.3 es el marcador tumoral más frecuentemente utilizado en pacientes con cáncer de 
mama metastásico y su principal función es la monitorización del tratamiento sistémico. 
Algunos estudios han reportado su utilidad en etapas tempranas como un predictor de 
recurrencia, aunque esto es controversial[57]. CA15-3 level increases at the metastatic 
phase in 50-80% breast cancer patients. A pesar de aumento de CA15-3 preceder a los 
síntomas de metástasis por un tiempo medio de 2-9 meses, las directrices internacionales 
actuales no recomiendan su uso de rutina para la detección de metástasis debido a la 
sensibilidad moderada y ausencia de impacto clínico.[57-59] 
 
 
Se ha reportado que la elevación del Ca 15.3 puede variar dependiendo del subtipo 
histológico. En CMTN, la proporción de pacientes que lo elevan es del 41%, porcentaje que 
resulta menor en comparación con los distintos subtipos intrínsecos (RH + 69 %, Her2neu 
56%)[59]. Asimismo, se considera un factor que puede predecir la supervivencia después 
de la recurrencia [58]. Sin embargo, no existe algún estudio que lo describa como un factor 
pronóstico relacionado con metástasis cerebrales. En nuestro estudio, la elevación del Ca 
15-3 por cada unidad extra, aumentó el riesgo de recurrencia no sólo sistémica (p= 0.006), 
sino también a SNC (p=0.007). 
 
Debido a que el CMTN es uno de los tipos de cáncer de mama que está asociado con un 
mayor riesgo de desarrollar metástasis cerebrales, resulta imperativo identificar al subgrupo 
específico de pacientes con alto riesgo de desarrollar dicha complicación. La identificación 
de un subgrupo de alto riesgo permitirá establecer medidas terapéuticas con la finalidad de 
evitar o retrasar el desarrollo de metástasis cerebrales, que compromete directamente la 
supervivencia global. Los estudios de factores pronósticos asociados a metástasis cerebrales 
pueden identificar los pacientes potencialmente más susceptibles al desarrollo de esta 
complicación, y así establecer medidas profilácticas para evitar su desarrollo. Graesslin et 
al. desarrollaron un nomograma que identifica pacientes con CMTN avanzado con alto 
riesgo de desarrollar metástasis cerebrales[46]. Sin embargo en etapas clínicas tempranas 
no se cuenta con una herramienta similar. Por lo que nuestros resultados servirán para 
desarrollar dicha herramienta. 
 
Por ejemplo, la radioterapia profiláctica a cráneo en el tratamiento del cáncer de pulmón de 
células pequeñas ha demostrado un beneficio en supervivencia global a 3 años de 5.4 % y 
disminución en la incidencia acumulada de metástasis en SNC (HR, 0. 46; 95% CI, 0.38 – 
0.57; p=< 0.001). A partir de estos resultados, se establece la radioterapia profiláctica, 
como parte del tratamiento multimodal en esta enfermedad. En cáncer de mama avanzado, 
el papel de la radioterapia profiláctica aún no se ha estudiado. En cáncer de mama 
temprano, no se ha identificado qué subgrupo de pacientes puede beneficiarse de 
radioterapia profiláctica[60]. 
 
Para evaluar la efectividad y seguridad de la radioterapia profiláctica en cáncer de mama 
metastásico, actualmente se encuentran activos tres activos para enfermedad de HER2 
positiva (NCT00916877, NCT00639366, NCT01613482).
62-64
 
 
 
28 
 
En este momento, no se encuentran registrados estudios que evalúen el empleo de 
radioterapia profiláctica en pacientes del subgrupo de CMTN, que corresponden al grupo 
relacionado con mayor porcentaje de metástasis cerebrales, aparición más temprana de las 
mismas y pobre pronóstico. Nuestros resultados pueden contribuir a la realización de 
ensayos clínicos donde se explore esta modalidad terapéutica de acuerdo a los factores 
pronósticos identificados. 
 
 El empleo de tratamientos sistémicos para el tratamiento de metástasis cerebrales ha 
resultado ser de especial utilidad en algunas neoplasias. Por el ejemplo, el empleo de 
bevacizumab asociado a carboplatino en el tratamiento de metástasis cerebrales en 
pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas ha demostrado seguridad y eficacia. 
Con esta misma combinación, en cáncer de mama avanzado, se consiguen tasas de 
respuestas objetivas del 63% (95% IC 46 – 78%), y se reporta un impacto en 
supervivencia libre de progresión de 4 meses[61]. Otro agente que parece tener una 
utilidad particular en el contexto del tratamiento de metástasis cerebrales en cáncer de 
mama avanzadoes la capecitabine, fármaco ampliamente utilizado, ya sea en monoterapia 
o bien en terapia combinada, debido a que cruza la barrera hematoencefálica.[62-64]. La 
combinación con otros fármacos como por ejemplo temozolamida logra estabilización de la 
enfermedad con una media de tiempo a la progresión de 3 meses. [65]. 
 
De acuerdo a los resultados de este estudio, el uso de capecitabine y carboplatino, 
disminuyó el riesgo de muerte en la recurrencia en SNC (p=0.028 y p= 0.022). Se tendrá 
que explorar si el uso de capecitabina o platinos en estadios IV antes del desarrollo de 
metástasis cerebrales puede prevenir el desarrollo de metástasis cerebrales. También se 
podría evaluar si el empleo de agentes como bevacizumab, que se ha estudiado en el 
contexto metastásico y en particular en el subgrupo de CMTN, tiene algún efecto en el 
desarrollo de metástasis cerebrales (datos que no se han publicado en los estudios que han 
evaluado su eficacia). 
 
Por otro lado, los perfiles de expresión genética, basados en micro-arreglos, han tenido un 
impacto significativo en el entendimiento de la heterogeneidad y complejidad del 
comportamiento del cáncer de mama[66]. Se han identificados genes específicos asociados 
predicores de potencial metastásico y sitios de metástasis.[67] La obtención de un perfil de 
expresión genética de células de tumor primario de cáncer de mama, obtenido mediante el 
análisis de microarreglos, pudiese predecir el desarrollo de metástasis a sistema nervioso 
central. De esta manera, se podría distinguir a un subgrupo de pacientes que pudiesen 
beneficiarse de radiación craneal profiláctica u otras medidas profilácticas sistémicas. En el 
Instituto Nacional de Cancerología, se encuentra por abrir un estudio para la identificación 
de un perfil de expresión génica de predicción de metástasis a SNC en las pacientes con 
CMTN que se identificaron mediante este proyecto que hayan presentado metástasis a 
sistema nervioso central y en los que se cuente con bloques del tumor primario de la mama 
(Proyecto aprobado por Conacyt 201336). 
 
Nuevamente reconocemos en este estudio, que su carácter retrospectivo y realización en 
una sola institución, pudiera ser limitante para la interpretación y extrapolación de 
resultados. Sin embargo, estos resultados generan la hipótesis de que es en este grupo de 
pacientes hacia dónde se deben dirigir las estrategias de prevención. 
29 
 
Tabla No. 6. Factores Pronósticos para desarrollo de metástasis Cerebrales en pacientes con Cáncer de Mama ( todos los subgrupos ) 
 
 
 
Autor 
Revista Año Analisis No. de 
pacientes 
 
Pais EC Tiempo a la 
progresión 
Tiempo desde 
recurrencia 
viceral a SNC 
Factores 
estudiados 
Factores 
pronósticos 
Para SNC 
Factores no 
relacionados 
SG SNC 
 
Pestalozzi 
 
Annals of Oncology 
17: 935–944, 
2006, Retrospective N= 9524 
 
TNBC 
2489 
Suiza I-III 
NA 
 
2 m 
N+ > 3 
RH 
TT: > 2 cm 
Edad < 35 
Her 2 neu 
Mets Pulmonares 
Menopausia 
Grado 
 
N+ > 3 
RH (-) 
Edad < 35 
Grado 3 
Premeno 
 
RH + 
Posmeno 
TT> 2 cm 
G1 
N – 
Mets pulmonares 
 
4 m 
 
Yee-Lu Tham 
 
Cancer;107:696–704 
2006 Retospectve N= 2685 
 
TNBC 
600 
USA NA 
NA 
 
NA 
Edad 
Premenopausia 
Histología 
TT 
N + 
QT Ady 
RH 
Menopausia 
DNA 
Ki 67 
P53 
Raza 
 
Edad < 50 
RH – 
Ki alto 
P53 
Canalicular 
Aneuplodia 
 
Raza 
Lobulillar 
TT 
Adyuvancia 
N + 
Menopausia 
 
5 m 
 
 
Hicks 
 
 
Am J Surg Pathol 
2006;30:1097–1104 
 
 
2006 
 
 
Retrospective 
 
 
N= 300 
TNB. 40 
 
 
USA 
 
 
IV 
 
 
NA 
 
 
NA 
 
Edad < 55 
RH 
Her 2 neu 
Alto grado 
TT 
N+ 
CK/5/6 
 
Edad 
< 55 
RH – 
CK 5/6 
Alto grado 
TT 
N+ 
 
 
 
RH + 
 
 
NA 
 
F. Heitz 
 
J Clin 
Oncol.;26(suppl): 
abstract 1010. 
2008 Retrospective N= 3193 
TNBC 
338 
 
Alem III/IV 
19m 
 
NA 
Her2 
Edad 
RH 
N+ 
Edad < 35 
N+ 
RH (-) 
Her2neu 
 
RH + 
 
4 m 
 
Graesslin 
 
J Clin Oncol 28:2032-
2037 
2010 Retrospectivo N= 2136 USA IV 
8.9 
 
NA 
Raza 
Edad 
Menopausia 
Histología 
TNM 
Grado 
N + 
PLV 
Tipo Cirugía 
M 1 
MSNC 
RH 
QT ady 
 
Edad 
Grado 
RH neg 
Her2neu 
No Mets 
 
 
Raza 
Etapa C 
N + 
EC 
PLV 
Menopausia 
Qt ady 
 
 
NA 
 
F. Heitz 
 
Annals of Oncology 
22: 1571–1581 
2011 Prospective N=626 
TNBC 170 
Alem III -69 
IV 29 
 
2 
 
12 
Edad 
TT 
N + 
M + 
Histología 
Grado 
RH 
Mets 
No. Mets 
Her2neu + 
 
RE – 
Ductal 
Edad < 50 
M Pulmon 
Her2neu 
 
TT < 2 cm 
Grado 
RH + 
No. Mets 
Mets Hepaticas 
N+ 
 
3.2 
30 
 
 
 
Xue 
 
Med Oncol 30:337 
2013 Retrospective N= 206 
TBC = 69 
China T2- 89 
T3- 69 
T4 – 35 
N< 3: 
125 
N> 3: 
81 
II y III 
 
TNBC: 19 
Her2. 35 
RH+: 59 
 
 
TNBC. 2.5 
Her2. 5.8 m 
RH. 17 m 
 
 
Edad 
N+ 
RH (-) 
Her2 
SLE< 24 m 
TT 
Localización 
Histología 
QT adyuvante 
Estado meno 
 
Edad < 35 
T4 
RH (-) 
N > 4 
Her 2 neu 
Loc tumor 
Histología 
Adyuvancia 
Edo meno 
 
 
TNBC. 17 
Her2. 19 
RH. 32 
 
Kyung Ahn 
 
SpringerPlus, 2:136 
2013 Retrospective N = 189 
HR+ 45 
TBC= 58 
Her2-56 
Seoul II - 43 
III- 70 
IV. 10 
 
TNBC. 19 m 
Her2. 35 
RH. 58 
 
TNBC. 2.9 
Her2. 5.8 
RH: 13 
Edad 
EC 
Traztuzumab 
Mets pulmonares 
 
 
RH (-) 
Edad 
Her2 neu 
 
Taztuzumab 
EC 
Mets Pulmonares 
 
 
9 m 
Autor Revista Año Analisis No. de 
pacientes 
 
Pais EC Tiempo a la 
progresión 
Tiempo desde 
recurrencia 
viceral a SNC 
Factores 
estudiados 
Factores 
pronósticos 
Para SNC 
Factores no 
relacionados 
SG SNC 
 
 
Pestalozzi 
 
Annals of Oncology 
17: 935–944, 
2006, Retrospective N= 9524 
 
TNBC 
2489 
Suiza I-III 
NA 
 
2 m 
N+ > 3 
RH 
TT: > 2 cm 
Edad < 35 
Her 2 neu 
Mets Pulmonares 
Menopausia 
Grado 
 
N+ > 3 
RH (-) 
Edad < 35 
Grado 3 
Premeno 
 
RH + 
Posmeno 
TT> 2 cm 
G1 
N – 
Mets pulmonares 
 
4 m 
 
Yee-Lu Tham 
 
Cancer;107:696–704 
2006 Retospectve N= 2685 
 
TNBC 
600 
USA NA 
NA 
 
NA 
Edad 
Premenopausia 
Histología 
TT 
N + 
QT Ady 
RH 
Menopausia 
DNA 
Ki 67 
P53 
Raza 
 
Edad < 50 
RH – 
Ki alto 
P53 
Canalicular 
Aneuplodia 
 
Raza 
Lobulillar 
TT 
Adyuvancia 
N + 
Menopausia 
 
5 m 
 
31 
 
 
 
 
Tabla. 7 Factores Pronósticos para desarrollo de Metástasis Cerebrales en pacientes con CMNT 
 
 
Autor Revista Añ
o 
Analisis No. de 
paciente
s 
 
Poblacio
n 
E
C 
Tiempo a 
la 
progresió
n desde 
Dx tumor 
primario 
Tiemp
o 
desde 
mets 
visc a 
SNC 
Fx 
estudiado
s 
Fx. 
Para 
SNC 
Fx 
que 
NO 
Supervivenci
a 
Desde 
mets SNC 
Dawoo
d 
Cancer;118:4652
-9. 
2012 
 
 
 
Retrospectiv
e 
N= 2448 
TNBC 
TBC SNC 
-155 
 
MDACC I- 
16 
II -
51 
III - 
48 
31 m NA Edad 
Menopausia 
PLV 
Raza 
EC 
Grado nuclear 
Taxady 
Adrady 
RT ady 
EC III 
PLV 
Grado 
nuclea
r 
EC I-II 
Raza 
Meno 
Grado 
Tax 
ADrad
y 
RT ady 
6.5 m 
 
 
 
 
 
 
32 
 
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