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21/9/2022

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Medicina

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FACULTAD DE ODONTOLOGÍA

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN
EL CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

T E S I N A

QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE

C I R U J A N A D E N T I S T A

P R E S E N T A:

CAROLINA ESPINOSA MIGUEL

TUTOR: Dr. CÉSAR AUGUSTO ESQUIVEL CHIRINO

ASESORA: Esp. LUZ DEL CARMEN GONZÁLEZ GARCÍA

MÉXICO, D.F. 2016
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE
MÉXICO

UNAM – Dirección General de Bibliotecas
Tesis Digitales
Restricciones de uso

DERECHOS RESERVADOS ©
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL

Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México).
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro,
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el
respectivo titular de los Derechos de Autor.

A mis padres por haberme apoyado a lo largo de toda mi carrera profesional, su
apoyo incondicional, sus ánimos, sus consejos, sus valores, su amor, siempre estando
presentes en esta etapa importante de mi vida, gracias por todo, los quiero. A mi
hermana Lizbeth, por brindarme siempre tú cariño, cada día reflejándome que
con el buen estudio, perseverancia, dedicación y fe en uno mismo, se pueden lograr
cosas increíbles.

A mi tutor el Dr. César Augusto Esquivel Chirino, por su gran apoyo y
motivación para la culminación de mis estudios profesionales, eres una gran persona.
A mi asesora la Esp. Luz del Carmen González García por tu apoyo ofrecido
en este trabajo, y por impulsar el desarrollo de nuestra formación profesional, gracias
a los dos por apoyarme en su momento.

A los docentes de la Facultad de Odontología, que marcaron cada etapa en el
transcurso de mi licenciatura, todo este trabajo ha sido posible gracias a todos
ustedes. Finalmente a tí mi querida Universidad Nacional Autónoma de
México, por darme la oportunidad de formar parte de tí.

Agradecimiento Institucional

Por el apoyo institucional para la realización de éste trabajo de titulación a
través del Proyecto “Uso de las TIC en la modalidad de interfaz táctil para
el aprendizaje de rutas metabólicas del módulo de Fundamentos de
Biología Oral”, apoyado por el Programa de Apoyo a Proyectos
Institucionales para el Mejoramiento de la Enseñanza (PAPIME) de la
Dirección General de Asuntos del Personal Académico de la UNAM.

Clave del Proyecto:

PAPIME PE211516

Fecha de Aprobación del proyecto:

Convocatoria 2016

Nombre del Responsable:

Dr. César Augusto Esquivel Chirino

Entidad académica de adscripción del responsable:

Facultad de Odontología UNAM

Duración (periodos):

1 año

ÍNDICE

INTRODUCCIÓN……………………………………………….…………….6
OBJETIVO…………………………………………………………………….7
ANTECEDENTES………………..…………………………………………..8

CAPÍTULO 1. GENERALIDADES DEL CÁNCER DE CABEZA Y
CUELLO………………………………………………………………………..13

1. Definición. ……………………………………………………..……..13
1.1. Epidemiología………………………………………………………...15
1.2. Etiología y Factores de riesgo………………………………………16
1.3. Clasificación TNM para el cáncer de cabeza y cuello…………...18
1.4. Manifestaciones clínicas………………………………….………….22
1.5. Diagnóstico y Tratamiento…………………………………………...24
1.6. Complicaciones del tratamiento……………………………………..29

CAPÍTULO 2. ALTERACIONES METABÓLICAS EN EL CÁNCER….30

2. Metabolismo energético de las células tumorales……………….…30
2.1. El efecto Warburg en el desarrollo del cáncer………………….…32
2.2. Glucólisis en las células cancerígenas………………………….…33
2.2.1. Sobreexpresión de enzimas de la glucólisis………………….…39
2.2.2. Regulación del pH intracelular…………………………………...45
2.2.3. Producción de Lactato………………………………………….…46
2.2.4. Participación de los Transportadores de Glucosa (GLUT)…...46
2.2.5. Transportador GLUT 1…………………………………………...47

2.3. Ciclo de Krebs y Fosforilación oxidativa alterados en el
metabolismo del cáncer………………………………………………..…48
2.4. Participación metabólica del gen supresor de tumor (p53)
y el Factor Inducido por Hipoxia (HIF)……………………………….55

CAPÍTULO 3. RELACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS CON EL
ESTADO NUTRICIONAL EN PACIENTES CON CÁNCER DE CABEZA Y
CUELLO……………………………………………………………………58

3. Intervención nutricional en el paciente con cáncer………………..59
3.1. Restricción dietética de hidratos de carbono, como estrategia para
aumentar la supervivencia en el cáncer………………………………..63

CAPÍTULO 4. USO ACTUAL DE LA TOMOGRAFÍA POR EMISIÓN DE
POSITRONES (PET), EN EL CÁNCER DE CABEZA Y
CUELLO………………………………………………………………........66

4. Importancia del uso de esta técnica (PET)………………………….67
4.1. Indicaciones y Contraindicaciones………………………………….68
4.2. Radiofármacos utilizados…………………………………………….69
4.2.1. Fluorodesoxiglucosa (FDG)…………………………………….…70
4.3. Tomografía por Emisión de Positrones (PET) para el diagnóstico de
carcinomas de cabeza y cuello………………………………………….…71
4.4. Manejo odontológico de las complicaciones en pacientes que padecen
cáncer de cabeza y cuello…………………………………….….……….75

CONCLUSIONES…………………………………………………………..78
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS………………………………….…79

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

INTRODUCCIÓN

El poder entender los cambios bioquímicos, y las repercusiones clínicas que
ocurren dentro de las células tumorales a través de las múltiples
investigaciones acerca del cáncer, ha sido hasta el momento difícil para las
investigaciones médicas el poder comprender a una de las enfermedades
neoplásicas complejas como el cáncer de cabeza y cuello. Éstos cambios
bioquímicos, pueden conferirles una gran variedad de características malignas
a cada célula tumoral, provocando de ésta manera una ventaja para propiciar
el desarrollo del cáncer en el paciente, que es diagnosticado con éste tipo de
enfermedad, y que se relaciona a múltiples procesos patogénicos asociados
a un metabolismo alterado, provocando así una alteración en las actividades
y funciones de las rutas metabólicas.

En éste trabajo se abordarán las principales rutas metabólicas que son
alteradas con éste tipo de cáncer, ésta revisión bibliográfica incluye los
aspectos más destacados, que se han podido encontrar actualmente. Ésta
neoplasia es una de las enfermedades que representa un problema de salud
pública debido a que presenta altos índices de mortalidad, su estudio
proporciona al odontólogo, los medios necesarios para poder lograr durante la
práctica general, una mejor atención a éste tipo de pacientes que son
diagnosticados con ésta enfermedad.

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

OBJETIVO

Identificar los cambios metabólicos en el metabolismo de la célula tumoral
asociados al cáncer de cabeza y cuello. Proporcionar al Cirujano Dentista los
medios necesarios, para así lograr diagnósticos más oportunos, durante la
consulta y poder ofrecer una mejor atención a los pacientes diagnosticados
con éste tipo de enfermedad, y tratar ésta neoplasia con un buen manejo
clínico y enfoque multidisciplinario.

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

ANTECEDENTES

Durante la historia de la humanidad, el poder entender los cambiosmetabólicos, que se producen en el transcurso del cáncer, ha sido una tarea
compleja, comprender cada situación, gracias a los descubrimientos de la
historia de la medicina, esto ha logrado nuevos avances médicos y
actualmente tener un mayor conocimiento y éxito en el tratamiento de algunas
neoplasias.

Esto se remonta desde la época de Hipócrates médico griego (460-370 a.C.),
considerado el “Padre de la Medicina”, postulaba que el cuerpo tenía 4
humores (fluidos corporales): sangre, flema, bilis amarilla, y bilis negra. Él
sugirió que un desequilibrio de estos humores con un exceso de la bilis negra
en diversos sitios del cuerpo podría causar el cáncer, ésta era la teoría
humoral. 1

Claudius Galenus (129-199 a.C.), médico Griego, sugirió que el cáncer podía
ser la resultante de la acumulación de la "bilis negra" (teoría humoral:
producida por el estómago y el bazo) y que debía dejarse al paciente sin
tratamiento. 1 Fig. 1

Clasificó a los tumores en dos grandes categorías: los que obedecen a la
naturaleza, como las mamas lactantes y el útero grávido, y los que sobrepasan
a la naturaleza, como los callos óseos y el cáncer. 1

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fig. 1: El médico griego Claudio Galeno. 2
En el año 1639 Robert Hooke introduce el término “célula,” llamando así a las
celdas individuales del corcho. 3
Al transcurso del tiempo en 1673 el Holandés, Anton Van Leeuwenhoek fue
el primero en observar los seres pequeñísimos en una gota de agua, mediante
un microscopio basado en un juego de lentes. 3
Louis Pasteur en 1857, demostró que los agentes de la fermentación existían
microorganismos, también identificó distintos microorganismos responsables
de diferentes clases de procesos fermentativos. Añade el término aerobio y
anaerobio. Por otra parte Rudolph Virchow en 1858 sugirió que todas las
células, incluyendo las células cancerosas, están derivadas de otras células.
Virchow es fundador de la “patología celular”, fundó la base para el estudio
patológico de cánceres bajo el microscopio, correlacionó la patología
microscópica a la enfermedad. 1 El hallazgo del descubrimiento de la
mitocondria, probablemente las primeras observaciones, se deben al
botánico suizo, Rudolph Kolliker en el año de 1880 notó la presencia de unos
gránulos en células musculares de insectos a los que denominó sarcosomas.
4 Fig. 2-3
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fig. 2 -3: El botánico R. Kolliker 5 Descubrimiento de la mitocondria 5

En 1884 también Richard Altmann, en su obra publicada en "Leipzig Die
Elementarorganismen", describe una serie de corpúsculos que observa
mediante una tinción especial que incluye fucsina básica. Especula que se
trata de una suerte de parásitos independientes, con su propio metabolismo y
los denomina “bioblastos”. Carl Brenda en el año de 1889, el nombre de
“mitocondria” se debe a éste autor, denominó así a unos gránulos que
aparecían con gran brillo en tinciones de cristal violeta y alizarina. 6

En el año de 1897, Eduard Buchner un
químico alemán, propuso que la fermentación
resulta de la actividad de una enzima, que él
llamó zimasa, descubrimiento de la
“fermentación no celular”, actualmente éste
proceso se conoce como Glucólisis.
Recibe el premio Nobel en 1907. 7 Fig. 4

Fig. 4: El químico Alemán Eduard Buchner. 8
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Otto Heinrich Warburg considerado un pionero importante del metabolismo
de las células tumorales en el año 1924, descubre la causa primaria del
cáncer, realizó estudios de los procesos enzimáticos involucrados en la
respiración celular. En su obra el “metabolismo de los tumores", demostró
que todas las formas de cáncer se caracterizan por dos condiciones básicas:
la acidosis y la hipoxia (falta de oxígeno), así como su alta tasa de captación
de glucosa, el afirmaba que “Las células cancerosas pueden vivir sin
oxígeno y los tejidos cancerosos son tejidos ácidos, mientras que los sanos
son alcalinos”.7 Descubre que las células cancerosas son anaerobias (no
respiran oxígeno) y no pueden sobrevivir en presencia de altos niveles de
oxígeno, en cambio, sobreviven gracias a la glucosa siempre y cuando el
entorno esté libre de oxígeno. En 1931 recibe el premio nobel de Fisiología o
Medicina, por su tesis “la causa primaria y la prevención”. 9 Fig. 5

Fig. 5: Otto Warburg y su teoría la causa primaria del cáncer. 10

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En cuanto al ciclo de Krebs otra ruta importante en el metabolismo celular,
Hans Adolf Krebs en 1937, propuso esta secuencia cíclica de reacciones,
para explicar la degradación del piruvato, demostró que el citrato es derivado
del piruvato y oxaloacetato completando lo que se conoce como el ciclo del
ácido cítrico. En el año de 1953 Krebs recibe el premio Nobel.11 Fig. 6

Fig. 6: Hans Adolf Krebs. 12
Otro acontecimiento importante en cuanto al metabolismo fue en el año de
1948 el bioquímico Albert Lenhinger, demostró que la mitocondria es el sitio
subcelular donde ocurre la fosforilación oxidativa en las células eucariotas. 13

Hoy en día los estudios metabólicos actuales se realizan con la ayuda de
técnicas genómicas y moleculares de la biotecnología. El uso de herramientas
alternativas, actualmente el novedoso uso de la Tomografía por Emisión de
Positrones (PET), entre otras, han permitido el descubrimiento y análisis
detallado del metabolismo del cáncer y la base genética de alteraciones en
las rutas metabólicas.
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

CAPÍTULO 1. GENERALIDADES DEL CÁNCER DE CABEZA Y
CUELLO.

El término cáncer es usado para identificar una entidad clínica de carácter
maligno, que afecta a un paciente y cuya característica es la alteración
morfológica y funcional, seguida de la proliferación descontrolada (aunque no
siempre acelerada) de las células de un tejido que invaden, desplazan y
destruyen localmente y a distancia otros tejidos sanos del organismo. El
mecanismo a través del cual una célula normal se transforma en cancerosa se
llama carcinogénesis. 14

1. Definición
El cáncer de cabeza y cuello o (CACYC), se le conoce como al carcinoma
epidermoide que se origina en el epitelio que recubre las mucosas del área
cervicofacial, siendo ésta de pronóstico y tratamiento variables, que va a
depender del sitio de origen del tumor. Generalmente comienzan en las células
escamosas que revisten las superficies húmedas y mucosas del interior de la
cabeza y del cuello (la boca, nariz y garganta). Las neoplasias de cabeza y
cuello se categorizan, a su vez, de acuerdo a la zona ubicada.15 Fig. 7

Fig.7: Regiones
anatómicas que
presentan cáncer
de cabeza y
cuello. 16

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En el siguiente cuadro se resumen las zonas anatómicas generales de la
región de cabeza y cuello que presentan cáncer. 17

Sitios anatómicos generales de la región de la cabeza y cuello de
los cuales presentan cáncer 17

-Cavidad oral: Región móvil de la lengua anterior a las papilas caliciformes,
paladar duro, piso de la boca, superficie bucal de las mejillas, márgenes
alveolares de las encías y mandíbula subyacente.
- Faringe: se subdivide en tres sitios:
-Nasofaringe: Paredes faríngeas posteriores a la cavidad nasal y
superiores al nivel del paladar blando.
-Orofarínge:Paredes faríngeas del nivel del paladar duro inferiormente
al nivel de la base de la lengua, fosas amigdalinas, paladar blando, base
de la lengua posterior a las papilas caliciformes.
-Hipofarínge: Paredes faríngeas posteriores y laterales a la laringe y senos
piriformes.
-Laringe: se subdivide en tres sitios:
-Supraglotis: Todas las estructuras laríngeas por arriba de las cuerdas
vocales superiores: la epiglotis, aritenoides, pliegues ariepiglóticos,
cuerdas vocales falsas y vestíbulo laríngeo.
-Glotis: Restringida a las cuerdas vocales verdaderas.
-Subglotis: La región inferior (0.5 cm) a las cuerdas vocales verdaderas
y al fondo del cartílago cricoides.
-Cavidad nasal: Vestíbulo nasal, tabique nasal y región de la lámina
cribiforme.
-Tejidos paranasales: Senos frontales, esfenoides y maxilares.

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

1.1. Epidemiología

El cáncer es la segunda causa de mortalidad en los países desarrollados y
es un problema de salud de trascendencia incuestionable.

En su último reporte de 2012, GLOBOCAN menciona, que en
2008, medio millón de personas, padecían CACYC a escala
mundial y se registraron 320,000 muertes debido a esta
neoplasia. México no se encuentra entre los primeros 20 lugares de mayor
frecuencia en el mundo, pero sí entre los primeros 5 de América Latina, con
un riesgo relativo de 7.5/100,000 habitantes y del 0.88%, aunque también se
ha reportado un incremento constante en la prevalencia, principalmente en
mujeres menores de 40 años no consumidoras de tabaco y alcohol, muy
probablemente debido a alteraciones genéticas o bien a la infección por VPH.
La dirección General de Epidemiologia de la Secretaría de Salud en México,
reporta que la prevalencia de cáncer de cavidad oral y orofarínge, registrada
entre 2004 y 2006 permanece estable y representa entre el 1.29 y el 1.44%,
de todos los casos registrados de cáncer. 15

Los tumores de cabeza y cuello son frecuentes a nivel mundial, menciona un
ejemplo en España representa la cuarta o quinta neoplasia en frecuencia para
los varones y la décima o undécima para las mujeres, la mayoría son
carcinomas y representan el 5-10% de todos los procesos malignos. 20

A pesar de la relativa rareza de las neoplasias de cabeza y cuello, éstas
representan una sección muy importante de la oncología, ya que su letalidad
alcanza el 24% en el caso del cáncer de tiroides y hasta el 78% en las
neoplasias de las vías aerodigestivas superiores. 19
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En España origina aproximadamente el 5% de las muertes por cáncer lo que
supone unas 4.000 muertes anuales y se calcula que para el 2015 habrá unos
12.000 nuevos casos por año. En algunas zonas como el sudeste asiático es
mucho más frecuente y es responsable de hasta un 20% de las muertes por
cáncer. 20

En Europa el tumor más frecuente es el de laringe, seguido de orofaringe,
cavidad oral y nasofaringe. En la India, sin embargo, el más frecuente es el de
cavidad oral, y en China, el de nasofaringe. Ésta distribución sugiere una
etiología predominante de tipo ambiental. 20

El carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, comprende
neoplasias epiteliales de la parte superior del tracto aerodigestivo, incluyendo
los senos paranasales, la cavidad oral y nasal, la laringe y la faringe, y
representa alrededor del 6% de los tumores sólidos. En el mundo,
aproximadamente 650,000 casos nuevos son diagnosticados y ocurren
350,000 muertes anuales. 19

1.2. Etiología y factores de riesgo

Las neoplasias de este tipo tienen 2 causas etiológicas en común: la
intoxicación con alcohol-tabaco y/o la infección por el virus del papiloma
humano (VPH). A pesar de que no ocupa los primeros lugares en cuanto a
prevalencia mundial, la incidencia de CACYC ha mostrado un incremento
importante en las últimas 2 décadas y ha pasado del decimotercero al sexto
lugar según los últimos reportes de la Organización Mundial de la Salud. 15

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

El tabaquismo es la causa más importante para éste tipo de neoplasias, debido
a que en el humo inspirado en el tabaco existen, más de 30 carcinógenos,
poniendo en mayor riesgo, de padecer cáncer de la cavidad oral (labios y
lengua principalmente) a los fumadores que en los no fumadores. El consumo
de alcohol es el segundo agente en importancia después del tabaco y se
relaciona estrechamente con los carcinomas epidermoides originados en la
cavidad oral, orofarínge, laringe supraglótica e hipofarínge. 21

Los mecanismos que sobresalen en pacientes consumidores de alcohol que
contribuyen a la carcinogénesis alcohólica son las deficiencias nutricionales, e
hipovitaminosis, factores metabólicos, deficiencia de las células T y su
actividad mitótica, disminuye la acción protectora de la saliva, potencialización
y solvencia de los carcinógenos del tabaco, lo que promueve su penetración
en la mucosa. 21

El consumo de betel, nuez de areque y otras raíces utilizadas en el aseo dental
se asocia a incremento en el riesgo de cáncer de encía y piso de boca. El
cáncer oral está relacionado con una higiene oral deficiente, se encuentra más
en este tipo de pacientes con carencias de higiene dental.21

Por otra parte los riesgos ocupacionales como labores expuestos al polvo de
madera, cemento, pinturas, barnices, asbesto y níquel, tienen prevalencia de
padecer cáncer de cabeza y cuello , siendo éstos agentes causales
declarados en el año 2015, en su lista publicada como las 118 cosas que
pueden provocar cáncer, por la Organización Mundial de la Salud (OMS).

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

La infección por Virus de Papiloma Humano (VPH) del tipo 16, tiene una gran
importancia, ya que aproximadamente entre el 50% y el 75% de los pacientes
con CACYC, presentan esta infección y es más frecuente en el cáncer
orofaríngeo, principalmente amigdalino, más de un tercio de las personas con
cáncer de cavidad oral y laringe la padece. 1 1 Actualmente en la revista
electrónica Genética Médica News desde el Departamento de Genética de la
Universidad de Valencia, publicó que sus investigadores plantean un panel
para detectar mutaciones en los genes del VPH y la presencia del virus tipo
16, sería capaz de detectar más del 95% de las neoplasias de cabeza y cuello.
22

También el virus de Epstein-Barr (VEB), se asocia al carcinoma de nasofaringe
principalmente de los tipos II Y III de la OMS.Diversos alimentos han sido
asociados a la aparición de cáncer de tracto respiratorio. La ingesta de frutas
y vegetales disminuye el riesgo asociado a las cantidades de vitamina C,
flavonoides y betacarotenos. Los fumadores duplican su riesgo de padecer
cáncer, si tiene un consumo bajo de frutas y vegetales, ha sido reportado que
este riesgo disminuye si los pacientes consumen con regularidad frutas,
vegetales y pescado. 21

1.3. Clasificación TNM para el cáncer de cabeza y cuello

El sistema TNM por sus siglas en Ingles (Tumor, Nodes, Metastases), es el
método de estadios de neoplasias, desarrollado por la AJCC (American Joint
Committee on Cancer), ésta clasificación varía según la localización anatómica
específica. 17 Fig. 8
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fig. 8: Los estadios clínicos de la clasificación TNM. 23
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

El sistema TNM está basado en la extensión del tumor (T), la extensión de la
diseminación a los ganglios linfáticos (N), y la presencia de metástasis (M), un
número se añade a cadaletra para indicar el tamaño o extensión del tumor y
el desarrollo de la diseminación, para varios tipos de cáncer las
combinaciones TNM corresponden a una etapa o estadio, los criterios para las
etapas difieren del tipo de cáncer. 17

El sistema TNM es una estrategia para agrupar a los pacientes con respecto
a su pronóstico y es uno de los sistemas de estadificación más comúnmente
usados, la mayoría de los médicos usan el sistema TNM como método
principal para reportes sobre el cáncer. 11

La historia natural de los cánceres de cabeza y cuello se representa mejor
usando el sistema de estadificación TNM. Éste sistema tiene gran valor clínico,
pero es muy complejo dadas las muchas subdivisiones anatómicas de la
región que tienen sus propias y únicas definiciones de la etapa T. La etapa N
y la combinación en general TNM, son iguales para todos los sitios mucosos,
excepto en los casos de cánceres nasofaríngeos. 17

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

21
En el siguiente esquema se representa la clasificación de TNM y la
explicación de cada una de sus subdivisiones que la integran. 17

Definición TNM y agrupación por etapas del cáncer bucofaríngeo 17
Tumor primario (T): Definición de la etapa

T1: Tumor <2 cm en su diámetro mayor
T2: Tumor >2 cm pero no más de 4 cm en su diámetro mayor
T3: Tumor >4 cm en su diámetro mayor
T4a : El tumor invade la laringe, músculos profundos/intrínsecos de la
lengua, músculo pterigoideo medio, paladar duro y mandíbula
T4 b : El tumor invade el músculo pterigoideo lateral, láminas
pterigoideas, nasofaringe lateral, base del cráneo o rodea a la carótida

Ganglios linfáticos regionales (N): Definición de las etapas

NX : No se pueden valorar los ganglios linfáticos regionales
N0 : Sin metástasis a ganglios linfáticos regionales
N1 : Metástasis a un solo ganglio linfático ipsolateral ≤3 cm en su
diámetro mayor
N2a: Metástasis a un solo ganglio linfático ipsolateral, >3cm, pero no
más de 6 cm en su diámetro mayor
N b : Metástasis en múltiples ganglios linfáticos ipsolaterales, ninguno
mayor de 6 cm en su diámetro mayor
N3 : Metástasis a ganglios linfáticos >6 cm en su diámetro mayor

Metástasis a distancia (M): Definición por etapas

MX: No se pueden valorar metástasis a distancia
M0: Sin metástasis a distancia
M1: Presencia de metástasis a distancia
Estadio:

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

22
1.4. Manifestaciones clínicas

Los síntomas del cáncer de cabeza y cuello van a depender del tipo de cáncer,
así como su grado de avance ya que en las etapas iniciales no suele
presentarse sintomatología solo esta se va a percatar cuando ya se encuentre
el paciente en un estadio avanzado de la neoplasia maligna,
desafortunadamente el mayor porcentaje se manifiestan en estadios
avanzados. Por éste motivo se recomienda realizar un exámen clínico a todos
los pacientes a través de la historia clínica, así como la exploración extraoral,
intraoral y dental. 17 Fig. 9

Fig. 9: Imágenes que muestran cómo se debe realizar la exploración de la
cavidad oral en el paciente. 24

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En el siguiente cuadro se resume la sintomatología de manera general que
se presentan al padecer cáncer de cabeza y cuello. 17

Principales síntomas generales del cáncer de cabeza y cuello 17

-Dificultad para tragar
-Dolor de garganta que no desaparece
-Cambios de voz o ronquera (laringe)
-Un bulto indoloro o con dolor que no se cura
-Úlcera en la cavidad oral que no se cura en el lapso de 2 semanas se
remite con especialista
-Sangrado o dolor en lesión ( roja o blanca), en la encía, lengua,
revestimiento de la boca
-Dificultad para respirar
-Epistaxis ( sangrado de nariz)
-Disfagia
-Dolor en oídos, hipoacusia unilateral (otitis serosa)
-Dolor en los dientes que no desaparece
-Congestión de senos paranasales, sinusitis que no responde al Tx, es
persistente, obstrucción nasal
-Dolor de cabeza
-Inflamación en el mentón o alrededor de la mandíbula
-Parálisis de los músculos o de la cara ( afectación de pares craneales)

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

24
1.5. Diagnóstico y tratamiento

Cuando tratamos a pacientes con neoplasias malignas, un diagnóstico
oportuno es la clave para mejorar el pronóstico y la supervivencia. Actualmente
observamos un retraso importante entre la aparición de los síntomas y el
diagnóstico definitivo, por lo que se debe intensificar la labor de los médicos
y odontólogos encaminada al diagnóstico temprano. 25

Los exámenes y las pruebas pueden variar dependiendo de los síntomas, el
médico deberá saber el estadio (etapa o extensión) de la enfermedad, la
estadificación: es una prueba cuidadosa para descubrir si el cáncer se ha
diseminado a otras partes del cuerpo y poder planificar un tratamiento. 26

Exámen completo de cabeza y cuello: El odontólogo debe prestar atención al
área de cabeza y cuello, y se asegurará de ver y palpar cualquier área anormal.
Éste examen incluirá los ganglios linfáticos del cuello, que serán palpados
cuidadosamente para ver si hay señales de cáncer. 26 Fig. 10

Fig. 10: Nodos linfáticos de cabeza y cuello. 27
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Biopsia: se remueve una muestra de tejido para ser examinada con un
microscopio.

Citología Exfoliativa: En ésta técnica, el médico raspa un área sospechosa y
aplica el tejido recolectado sobre una placa de vidrio. Luego se tiñe la muestra
con un tinte a fin de observar las células con un microscopio. Si alguna de las
células tiene una apariencia anormal, se puede hacer una biopsia del área. 26

Biopsia por aspiración con aguja fina (FNA): Para ésta prueba, el médico usa
una aguja muy fina y hueca acoplada a una jeringa para extraer (aspirar)
algunas de las células de un tumor o bulto, éstas células son luego examinadas
con un microscopio por un patólogo. 26

Actualmente el área médica recomienda el empleo de ésta prueba de
laboratorio, por sus altos índices de frecuencia, en los pacientes que
diagnosticados con este tipo de cáncer:

Prueba del VPH: para los cánceres de garganta, los médicos a menudo
someten las muestras de biopsia a pruebas para determinar si existe una
infección por VPH, las personas con éste cáncer asociado con VPH suelen
responder mejor que aquellas cuyos cánceres no están asociados con el virus.

Por otro lado, los estudios por imágenes utilizan rayos X, campos magnéticos
o sustancias radioactivas, para obtener de esta manera imágenes del interior
del cuerpo, estos estudios no se usan para diagnosticar cáncer de cabeza y
cuello, pero se pueden hacer por éstas razones que se mencionaran a
continuación, tanto antes como después del diagnóstico de cáncer. 26

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

-Encontrar un tumor si se sospecha la presencia de alguno.
-Propagación del cáncer (metástasis).
-Determinar si el tratamiento ha sido eficaz.
-Detectar posibles signos de cáncer que recurre después del tratamiento.

Los estudios por imagen más empleados en la actualidad son:

Tomografía Computarizada (CT): Utiliza rayos X para producir imágenes
transversales detalladas , toma muchas imágenes mientras gira alrededor del
cuerpo, donde luego una computadora combina estas imágenes en una
imagen de una sección del organismo, creando imágenes con detalles de los
tejidos blandos y órganos en el cuerpo ayuda a determinarel tamaño y
localización de un tumor. 26

Tomografía por Emisión de Positrones (PET): Este estudio se basa en inyectar
un Radiofármaco como fluorodesoxiglucosa (FDG) en la sangre, debido a que
las células cancerosas utilizan glucosa a una intensidad mayor que las células
normales, éstas absorberán más glucosa radiactiva, y la radiactividad se
concentrará en el cáncer, para examinar la propagación del cáncer.
Frecuentemente se combina un PET con una CT usando una máquina que
puede hacer ambas al mismo tiempo (PET/CT scan), ésto permite comparar
las áreas de mayor radiactividad en la PET con la apariencia más detallada de
esa área en la CT.
Resonancia Magnética (MRI): Éste método utiliza ondas de radio e imanes
potentes, la energía de las ondas de radio es absorbida por el cuerpo y luego
liberada en un patrón específico formado por el tipo de tejido del cuerpo y por
ciertas enfermedades. Una computadora traduce el patrón en imágenes
detalladas de las partes del cuerpo. 26
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Los tratamientos del cáncer de cabeza y cuello van a depender del estadio de
dicha neoplasia presentada en el paciente. Por lo general la cirugía y la
radioterapia son las técnicas terapéuticas más empleadas en este tipo de
cáncer. En los tumores pequeños se emplean ambas modalidades de
tratamiento pueden considerarse igual de eficaces, optándose por una u otra
en función de diferentes factores, fundamentalmente por la localización
tumoral. Por el contrario en tumores de mayor volumen suele ser necesario el
empleo combinado de ambas modalidades. 28

Los pacientes con este cáncer se clasifican en tres grupos clínicos: quienes
presentan enfermedad local, con tumores locales o regionalmente avanzados
y quienes sufren recidivas, tumorales, metástasis o ambas. 28

-Tumores Circunscritos: Es decir aquellos tumores T1 O T2 (Estadios I o II),
sin afección detectable de los ganglios linfáticos ni metástasis a distancias.
Estas lesiones se tratan con intención curativa mediante cirugía o radioterapia.
28

-Enfermedad Avanzada de Tipo Local o Regional: Se refiere aquella con un
gran tumor primario, metástasis ganglionares o ambas, es la forma inicial del
problema en más de la mitad de los pacientes. Los enfermos son tratados
pero no con cirugías ni radioterapias solas. Se utilizan modalidades en
combinación como la cirugía, radioterapia y quimioterapia con todo esto se
obtienen mejores resultados. 28

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En el siguiente esquema se describen las quimioterapias que son más
utilizadas en el cáncer de cabeza y cuello. 28

PRINCIPALES QUIMIOTERAPIAS UTILIZADAS 28

Quimioterapia paliativa: como tratamiento de la enfermedad
metastásica y recidivada no susceptible de tratamiento locorregional
Quimioterapia complementaria: administrada después de un
tratamiento locorregional o en asociación con radioterapia en pacientes
con enfermedad localmente avanzada resecable.
Quimioterapia neoadyuvante o de inducción: permite conservar
órganos tan importantes como los encargados de la voz y la deglución,
especialmente en tumores de laringe e hipofaringe en los que la
preservación de órganos es una indicación establecida.
Quimioterapia concomitante: usada de forma simultánea con la
radioterapia, aumenta la efectividad del tratamiento aunque a expensas
en ocasiones de una mayor toxicidad

-Enfermedad Recurrente, Metastásica o de ambos tipos: Los pacientes se
tratan con intención paliativa algunos puede requerir radioterapia para el dolor,
pero la mayoría se administra quimioterapia, la tasa media de respuesta a ésta
es de 30 a 50%, la duración de respuesta media es de seis a ocho meses.
Ofrece un beneficio transitorio, los fármacos activos en monoterapia en ésta
situación son Metotrexato, 5FU, Cisplatino, Docetaxel.28

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

1.6. Complicaciones del tratamiento

Las complicaciones secundarias que son provocadas durante el tratamiento
del cáncer de cabeza y cuello, por lo general, tienen una relación con la
magnitud de la operación y la exposición de tejidos normales a radiación, a
continuación se mencionan de manera general cuales son las complicaciones
actualmente más frecuentes en los pacientes generadas por el empleo de
estas dos modalidades. 29

 Complicaciones de la radioterapia:

-Mucositis
-Disfagia
-Xerostomía (a largo plazo)
-Pérdida del sentido del gusto
-Disminución de la movilidad de la lengua
-Tumores malignos secundarios
-Fibrosis del cuello

 Complicaciones de la Quimioterapia:

-Mielosupresión
-Mucositis
-Náusea
-Vómito
-Nefrotoxicosis (provocado por el cisplatino)

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Estas terapias oncológicas actúan no solo en las células de tejidos enfermos,
sino también sobre las células sanas, durante y después de los tratamientos
suelen ocurrir efectos secundarios, que pueden aparecer bajo la forma de
lesiones orales y complicaciones sistémicas. 29

CAPÍTULO 2. ALTERACIONES METABÓLICAS EN EL
CÁNCER.

El cáncer representa una importante causa de mortalidad a nivel mundial, lo
que repercute en un aumento en el número de personas que se ven afectadas
por esta condición. 8 El entender todos los cambios metabólicos que ocurren
en las células tumorales actualmente es una tarea difícil para la investigación
en medicina y se requiere innovar un análisis detallado del metabolismo de
la glucosa y de su relación con la producción de energía en las células
tumorales. Estos cambios metabólicos pueden generarse en una gran
diversidad de tejidos diferenciados, los cuales le confieren características
particulares a cada grupo de células malignas.

Las células tumorales presentan inicialmente una proliferación descontrolada
y van adquiriendo alteraciones genéticas que les permiten crecer fuera del sitio
de desarrollo del tejido normal, otorgándoles ventajas selectivas para su
supervivencia y crecimiento del tumor. 30

2. Metabolismo energético de las células tumorales

Las células tumorales reprograman su metabolismo energético para cubrir sus
altas demandas biogenéticas, con el propósito de mantener, un crecimiento
rápido y descontrolado. 30

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Sin embargo a diferencia de los tejidos normales, la mayoría de las células
tumorales presentan cambios fundamentales en el metabolismo de nutrientes
y dependen de la glucólisis aeróbica, estos cambios se conocen como Efecto
Warburg. En estas condiciones del tumor, estas células pueden sobrepasar
las restricciones metabólicas al adquirir mutaciones en genes fundamentales
como son los supresores de tumores y los oncogenes. Estas mutaciones
genéticas se pueden acumular en las células a lo largo de la vida de un
individuo y alteran funcionalmente las vías de señalización que regulan la
programación de las rutas metabólicas. Una de las características principales
de muchos tipos de cáncer como la hipoxia celular y proliferación
descontrolada, es que presentan un metabolismo alterado, tienden a captar
más eficientemente la glucosa y aumenta la vía de la glucólisis y ésta última
está desfasada del ciclo de Krebs y de la fosforilación oxidativa en la
mitocondria. 30

La mitocondria es un organelo que controla los destinos de las células, además
de la síntesis del ATP, distribuye la energía y el poder reductor, e integra los
caminos metabólicos, regula la maquinaria epigenética, la expresióngénica,
los factores de transcripción y las vías de señalización. Actúa como un centro
de recepción de señales del universo celular y responde a las necesidades
metabólicas de todos los componentes de la célula, de una manera integrada
y eficiente. 31

Actualmente se ha encontrado en distintas investigaciones, que este
metabolismo incoherente permite a las células cancerígenas cumplir su
objetivo: proliferar velozmente y a su vez tener una fuente constante de
energía, de esta manera se tiene una ventaja significativa con respecto a las
células de los tejidos sanos.
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

2.1. El efecto Warburg en el desarrollo del cáncer

En 1924 el Bioquímico Alemán Otto Warburg, observó que las células
tumorales hacían algo diferente de lo que hacían los tejidos adyacentes. Las
células tumorales utilizaban mucho más glucosa, y consumían mucho menos
oxígeno. Esto le llevo a proponer que las células tumorales tenían el sistema
respiratorio dañado, y que el cambio del metabolismo respiratorio al
metabolismo fermentativo era causal en la tumorogénesis. 32

Otto Warburg fue el primero en observar que prácticamente cualquier tipo de
tumor tienen una glucólisis que funciona a una velocidad mucho mayor que en
otros tejidos incluso con un buen suministro de oxígeno. El “efecto Warburg”,
es la base de diversos métodos de detección y tratamientos del cáncer, gracias
a esto recibió el premio nobel de Medicina en 1931. 32

La observación inicial de Warburg indica que, a menudo, los tumores
metabolizan cantidades relativamente grandes de glucosa
predominantemente a través de metabolismos de tipo fermentativo, lo cual da
lugar a la producción de lactato en condiciones aeróbicas (conocido como
glucólisis aeróbica), lo que brindó una base para el estudio del metabolismo
alterado en el cáncer. 33

En años recientes se ha incrementado el interés sobre el efecto Warburg, que
presentan las células cancerosas, debido a la gran utilidad de la Tomografía
por Emisión de Positrones (PET) utilizada en los análisis de tumores de
pacientes con cáncer, ya que las células tumorales captan más glucosa y
también inhibidores de la glicólisis como la 2-desoxiglucosa (marcador análogo
de la glucosa) usado en el PET. 32
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Algunos de los mecanismos involucrados que conducen al fenómeno de
Warburg incluyen: la sobreexpresión de algunas enzimas de la glucólisis, la
regulación intracelular del pH, el cambio inducido por hipoxia y una
reprogramación metabólica después de la pérdida de la función del p53. Las
alteraciones de los oncogenes principales involucran mutaciones, deleciones
y amplificaciones, muchos oncogenes y genes supresores de tumores
coinciden en las cascadas de señalización que regulan al HIF-1 y al p53. El
aporte energético de cada vía a la célula depende del tipo de tumor, de los
oncogenes que se activan y del microambiente tumoral. 32

2.2. Glucólisis en las células cancerígenas

Una característica común que se observa en las células cancerígenas es sus
altas captaciones de glucosa y la capacidad de metabolizar la glucosa a lactato
en velocidades más ascendentes que las células normales. 28

Un hecho demostrado por Otto Warburg en 1924, fue que los cambios
metabólicos no son los defectos fundamentales que causan el cáncer pero
ellos pueden conferir ciertas ventajas a diferentes tipos de cáncer, lo que
permite a la célula poder sobrevivir e invadir. La obtención de energía a través
de la glucólisis es un mecanismo usado tanto por las células normales como
por células cancerígenas. Dado que la glucólisis genera ATP, se considera
como un mecanismo compensatorio cuando la fosforilación oxidativa es
ineficiente, como sucede en el cáncer. 37

Para entender el motivo y los mecanismos de la elevada tasa glucolítica en las
células cancerígenas, se explicará primero como se realiza la glicólisis en una
célula normal.
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Todas las células metabolizan la glucosa a piruvato por vía de la glicólisis, ésta
se puede dar tanto en ausencia de oxígeno, donde se produce lactato, como
en presencia de éste donde se puede metabolizar el piruvato a acetil-CoA y
pasar su oxidación completa a CO2 y agua, produciendo una gran cantidad de
energía en la fosforilación oxidativa. 37

La glucosa ocupa una posición central en el metabolismo de plantas, animales
y muchos microorganismos, es capaz de suministrar una gran cantidad de
intermediarios metabólicos para reacciones biosintéticas.

La glucólisis que significa ( del griego glykys, “dulce” y lysis, “ romper”) hace
referencia a la ruta metabólica donde se degrada una molécula de glucosa (
compuesta por 6 carbonos), en una serie de reacciones catalizadas
enzimáticamente, dando dos moléculas de piruvato (compuesta por 3
carbonos). 38

Éste proceso tiene lugar en 10 pasos cada reacción es catalizada por 10
enzimas diferentes. Durante las reacciones, parte de la energía libre cedida
por la glucosa es conservada en forma de ATP y NADH. De esta forma se
producen 4 ATP y se gastan 2 ATP durante la glucólisis, lo que da una
ganancia neta de 2 ATP. 38

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

 Los primeros cinco pasos constituyen la fase preparatoria:

(Paso 1): En éstas reacciones la glucosa es fosforilada en primer lugar en el
grupo hidroxilo en C-6, glucosa pasa glucosa 6-fosfato. (Paso 2): La D-glucosa
6-fosfato así formada se convierte en D-fructuosa 6-fosfato. (Paso 3): La cual
vuelve a ser fosforilada, esta vez en C-1, dando D-fructuosa 1,6-bifosfato.
(Paso 4): El ATP es el dador de grupos fosforilo en ambas fosforilaciones, dado
que todos los derivados de azúcares en la glucólisis son isómeros D, la
fructuosa 1-6-bifosfato se parte a continuación dando dos moléculas de tres
carbonos, la dihidroxiacetona fosfato y el gliceraldehido-3-fosfato; éste es el
paso de la “lisis” del que proviene el nombre de este proceso. (Paso 5): La
Dihidroxiacetona fosfato se isomeriza a una segunda moléculas de
gliceraldehído 3-fosfato, lo que pone punto final a la primera fase de la
glucólisis. En ésta fase participan las enzimas: hexoquinasa, fosfohexosa
isomerasa, fosfofructoquinasa1, aldolasa y triosa fosfatoisomerasa. 41

El retornó energético tiene lugar en la fase de beneficios de la glucólisis. (Paso
6): Cada molécula de gliceraldehído3-fosfato se oxida y fosforila por fosfato
inorgánico, formando 1, 3- bifosfoglicerato. En la conversión de las dos
moléculas de 1,3-bifosfoglicerato en dos moléculas de piruvato Pasos de 7-10,
se libera energía. (Paso 7): se pasa de 1,3-bifosfoglicerato a 3-fosfoglicerato.
(Paso 8): pasa de 3- fosfoglicerato convirtiéndose en 2-fosfoglicerato. (Paso
9): pasa de 2-fosfoglicerato a fosfoenolpiruvato y finalmente el (Paso 10):
donde el fosfoenolpiruvato es convertido a piruvato, el producto final de la
glucólisis en las células normales. En ésta fase participan las siguientes
enzimas: gliceraldehido 3-fosfato deshidrogenasa, fosfoglicerato quinasa,
fosfoglicerato mutasa, enolasa y piruvato quinasa.41 Fig. 11
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Al final, el rendimiento neto es de dos moléculas de ATP por molécula de
glucosa utilizada, ya que se han invertido dos moléculas de ATP en la fase
preparatoria de la glucólisis. También se conserva energía en la fase de
beneficios mediante la formación de dos moléculas del transportador de
electrones NADH por molécula de glucosa. 41

Ocurren tres tipos de transformaciones químicas en la vía de glucólisis:-La degradación del esqueleto carbonado de la glucosa que produce
Piruvato

-La fosforilación del ADP a ATP por parte de compuestos fosfatos de alta
energía, formados durante la glucólisis

-La transferencia de un ion hidruro al NAD+, formándose NADH 41

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

37
Fig. 11: En el siguiente esquema se representa la vía completa de la
glucólisis, con sus respectivas enzimas en cada reacción, constituyendo de
manera general un proceso de 10 reacciones enzimáticas. 42
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Los destinos del Piruvato producido en la glucólisis, este puede servir de
precursor en muchas reacciones anabólicas, siendo su destino en tres
posibles destinos catabólicos. Lo que resalta es el destino del piruvato a
lactato, hecho demostrado no solo durante el funcionamiento biológico normal
de las células musculares al sufrir contracción, si no en las células tumorales,
que fue mencionado anteriormente en el fenómeno de Warburg, donde postuló
que en el cáncer se secreta Lactato en actividades cancerígenas. 37 Fig. 12
Fig. 12: En el esquema se muestran los tres posibles destinos catabólicos
del piruvato, cuando finalmente es generado en la ruta de la glucólisis, donde
se hace hincapié a la reducción de lactato relacionado actualmente con el
cáncer. 43

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

La segunda ruta para el piruvato es su reducción a lactato vía fermentación del
ácido láctico, cuando el músculo esquelético durante la contracción vigorosa
ha de dejar de funcionar con bajas concentraciones de oxígeno (hipoxia), el
NADH no pude ser reoxidado a NAD+, siendo éste último el aceptor de
electrones imprescindible para la posterior oxidación del piruvato. En éstas
condiciones, el piruvato se reduce a lactato y acepta electrones del NADH,
regenerando así el NAD+, necesario para la continuación de la glucolisis. 41

2.2.1. Sobreexpresión de enzimas de la glucólisis

Una sobreexpresión enzimática de la vía de la glucólisis es el paso del piruvato
a lactato éste es un punto crítico en lo que se refiere al metabolismo del
cáncer, la enzima que cataliza esta reacción es la Lactato Deshidrogenasa
(LDH por sus siglas en inglés), se ha demostrado cambios en la expresión de
esta enzima en las células tumorales. El análisis literario de estos últimos años
recopila datos, en los cuales se afirma que existe una sobreexpresión de
genes que codifican las enzimas de la vía glicolítica en las células
cancerígenas. 37 Fig. 13

Fig. 13: En el esquema se representa la reacción bioquímica del destino de
piruvato a la producción de lactato. 44
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En un medio anaeróbico, el piruvato se reduce a Lactato, en una reacción
irreversible catalizada por la enzima LDH, que utiliza la Nicotinamida Adenina
Dinucleótido como coenzima (NAD+). La LDH es una enzima detectable en el
citoplasma de casi todas las células del ser humano, que se convierte en
extracelular después de la muerte celular. 37

La LDH se libera de las células del organismo hacia el torrente sanguíneo,
cuando existe lesión o destrucción celular o tisular, por lo tanto, los niveles en
sangre establecen un indicador general de lesión celular o tisular. En algunas
enfermedades, los niveles de LDH también pueden estar aumentados en otros
líquidos biológicos (líquido cefalorraquídeo, líquido pleural, etc.) e incluso en
enfermedades de tipo no neoplásico, como Insuficiencias cardiacas,
hipotiroidismo, leucemias, anemias, enfermedades de pulmón e hígado. 34

Por lo tanto, su presencia extracelular está siempre relacionada con la necrosis
celular y lesión tisular, la similitud entre el perfil de isoformas de la LDH en toda
la saliva y el epitelio oral apoya la hipótesis de que esta enzima salival es
predominantemente de origen extraglandular. La concentración de LDH en la
saliva, es una expresión de necrosis tisular, ésto podría ser un indicador
específico para lesiones orales que afecten la integridad de la mucosa oral.

La LDH generalmente se encuentra aumentada en varias afecciones orales,
como la enfermedad periodontal, procesos traumáticos y el cáncer oral, en el
caso del cáncer ha sido asociado a un pronóstico desfavorable y a la
recurrencia de las lesiones. 34

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Para establecer el estadio de ciertos tipos de cáncer, determinar su pronóstico
y/o monitorizar su tratamiento (quimioterapia). Los niveles de LDH en sangre
son bajos sin embargo cuando los tejidos se dañan a causa de una lesión o
enfermedad se libera más LDH en el torrente sanguíneo. El rango normal en
la sangre es una cifra de 105 a 333 (UI/L) unidades internacionales por litro.
Si éstas enzimas están elevadas se solicita un estudio más específico de
electroforesis, llamado Isoenzimas de LDH, sus cinco isoenzimas son
correspondientes a las cinco posibles combinaciones, cada una de las cuales
se encuentra preferentemente en determinados tejidos:

-LDH-1: miocardio, cerebro, eritrocitos, riñón
- LDH-2: en el sistema retículo endotelial y leucocitos.
- LDH-3: en los pulmones.
-LDH-4: músculo esquelético, riñón, placenta y páncreas
-LDH-5: hígado y músculo esquelético

Las isoformas de la LDH más predominante en saliva son la LDH4 y la LDH5.
Teniendo en cuenta que la LDH es considerado como un biomarcador
inespecífico para el cáncer oral. El descubrimiento de biomarcadores en saliva
proporciona una herramienta útil para el diagnóstico, pronóstico y seguimiento
al tratamiento de cáncer oral. 34

Se han observado en las células tumorales, cambios en la expresión de las
isoformas de la enzima LDH, como consecuencia hay alteraciones en la
fisiología mitoncondrial. Esto se comprobó en un estudio experimental en el
que se observó que las células tumorales deficientes de LDH mostraron un
incremento en la respiración mitocondrial. 34

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Tomando en cuenta la principal característica de los tejidos cancerígenos es
una elevada proliferación celular, podemos inferir que la alta tasa de glicólisis
es uno de los mecanismos usados para lograrlo. El aumento de la glucólisis
aerobia le confiere a la célula maligna una ventaja proliferativa al generar
fuentes energéticas suficientes, tal como ATP y los intermediarios de carbono
para la biosíntesis.

Las células tumorales se caracterizan por lo siguiente: presentan aumento de
la captación de glucosa, para generar Lactato aun en presencia de oxígeno,
fenómeno conocido como” Efecto Warburg”, y la producción de lactato y su
transporte al espacio extracelular por la inducción de la expresión de la enzima
Lactato Deshidrogenasa (LDH). Así como la inactivación de la enzima
Piruvato Deshidrogenasa mitocondrial –Enzima responsable de la conversión
de piruvato en Acetil-Coa- a través del Factor Inducido por Hipoxia (HIF-1),
provoca lactato y como resultado esto es una característica principal del
cáncer, éstas en conjunto confieren una ventaja selectiva para la supervivencia
y proliferación tumoral. 32

Esta elevada velocidad de catabolismo de glucosa es importante para tumores
malignos, que obtienen, el 50% de su energía y los precursores anabólicos,
para las vías biosintéticas mediante la glucólisis. La regulación del
metabolismo glucolítico ocurre bajo una gran cantidad de vías oncogénicas y
se ha visto relacionado con un aumento de agresividad del tumor. 32 Fig. 14

PRINCIPALESRUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fig. 14: En la imagen se muestra un mensaje a la sociedad del impacto que
tiene la glucosa con el cáncer. 45

Esto se va a lograr mediante un aumento en la expresión de los genes que
codifican las enzimas glicolíticas como la: Aldolasa, Enolasa, Lactato
deshidrogenasa, la fosfofructoquinasa, fosfoglicerato quinasa y piruvato
quinasa. La enzima Hexoquinasa ha recopilado interés en la oncología,
debido a que está involucrada en la iniciación y mantenimiento de altas tasas
de catabolismo de glucosa en tumores con rápido crecimiento. El gen que
codifica esta enzima se encuentra amplificada y como consecuencia se
encuentra marcadamente elevada en tumores de avanzado crecimiento.
Representado en el siguiente esquema. 37 Fig. 15
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

44
Fig. 15: Esquema que representa una lista de todos los genes y su expresión en
diversas enzimas de cada reacción bioquímica de la vías glucólisis (aerobia-
anaerobia) y el ciclo de Krebs. 46
Vía de glicolisis Nombre del gen Descripción Cáncer
Paso 1 ATP → ADP HKI Hexoquinasa I 3
Paso 2 GPI Glucosa Fosfato
Isomerasa
14
Paso 3 ATP → ADP PFKL Fosfofructoquinasa
Hígado
9
Paso 4 ALDOA Aldolasa A 18
Paso 5 TPI Triosafosfato
Isomerasa1
15
Paso 6 2NAD →
2NADH
GAPD Gliceraldehido 3-
fosfato
21
Paso 7 ADP → ATP PGK1 Fosfoglicerato quinasa
1
15
Paso 8 PGAM1 Fosfoglicerato mutasa
1
13
Paso 9 ADP → ATP ENO Enolasa 1 20
Paso 10 PKM Piruvato quinasa 21
149
Glicólisis anaeróbica y transportador de enzimas
Lactato LDHA Lactato
deshidrogenasa A
13
Lactato LDHB Lactato
deshidrogenasa B
17
Transporte GLUT1 Transportador de
glucosa 1
6
36
Ciclo de ácido cítrico
Paso 1 H2O ↔ CoA-
SH
CS Citrato sintasa 10
Paso 2 ↔ H2O Paso 3
→ H2O
ACO2 Aconitasa 2 6
Paso 4 CO2 IDH2 Isocitrato
deshidrogenasa 2
5
Paso 5 CoA-SH →
CO2
OGDH Oxoglutarato
deshidrogenasa
3
Paso 6 GDP(ADP) →
GTP(ATP)
SUCLA2 Succinato-CoA ligasa 0
Paso 7 SDHA Succinato
deshidrogenasa
7
Paso 8 FH Fumarato hidratasa 4
Paso 9 MDH1 Malato
deshidrogenasa 1
6
45
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

2.2.2. Regulación del pH intracelular

Los tejidos neoplásicos a diferencia de los tejidos normales, viven en
ambientes ácidos, son provocados por la secreción de lactato durante la
alteración de la ruta metabólica de la glucólisis, éste proporciona un
microambiente ácido y carente de oxígeno en los tejidos por el aumento del
Factor Inducible por Hipoxia (HIF-1).Dos de los principales factores que
conducen al cáncer son un pH ácido y la falta de oxígeno, ésta idea fue
propuesta hace años por Otto Warburg en 1924. 37

El cáncer necesita un ambiente ácido y bajo en oxígeno para sobrevivir y
prosperar, la investigación de la medicina ha demostrado que los pacientes
terminales de cáncer tienen un nivel de acidez 1.000 veces superior al de
personas sanas. Siendo el pH normal en la sangre en los rangos de 7.35-7.45,
si se desvía (disminuye) se asocia a enfermedades como el cáncer. La gran
mayoría de los pacientes terminales con cáncer tiene un pH muy ácido, sin
oxígeno, esto hace que el pH de la célula disminuya a 7.0, en más casos de
cáncer avanzado, el nivel de pH cae más de 6,5 e incluso puede disminuir a
6.0, 5. 7 o inferior. El ambiente ácido promueve la muerte de las células
normales debido a la falta de mecanismos que se adapten a la acidez
extracelular (mutaciones en el p53 (gen supresor de tumor). El lograr y
mantener un nivel de pH saludable, se puede lograr con una dieta balanceada,
comer más alimentos alcalinos que ayuda a cambiar el pH del cuerpo y
oxigena el sistema, mantener el cuerpo sano y que funcione correctamente,
previene del cáncer, y de muchas otras enfermedades.

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

2.2.3. Producción de Lactato
A nivel celular los tumores presentan ventajas de supervivencia debido a la
secreción de lactato. El ácido láctico confiere a las células tumorales
propiedades invasivas, afectando la estructura normal de los tejidos.
Adicionalmente la expresión del factor de crecimiento del endotelio vascular
y de su receptor (VEGF Y VEGFR), responde a diferentes estímulos para
generar nuevos vasos sanguíneos a partir de los preexistentes. Las
concentraciones de lactato producidas por los tumores se correlacionan con
una disminución de la sobrevivencia y metástasis incrementada en cáncer
cervical y cáncer de cabeza y cuello. 32

2.2.4. Participación de los Transportadores de Glucosa (GLUT)

Los transportadores de glucosa son una familia de proteínas, que realizan el
transporte de la glucosa a través de la membrana celular, esto se lleva a
cabo por dos familias de proteínas de membrana: los transportadores de
glucosa acoplados a sodio (SGLT) y las proteínas facilitadoras del transporte
de glucosa (GLUT). Los transportadores (GLUT) se expresan en todos los
tejidos del organismo, constituyendo el principal mecanismo de entrada de la
glucosa a todas las células, estos transportan la glucosa a favor de su
gradiente de concentración. Se han identificado actualmente en la medicina
14 tipos de estos transportadores (GLUT 1-GLUT 14), las cuales son divididas
en tres subfamilias, de acuerdo a las similitudes en su secuencia y a sus
características funcionales, como su especificidad al sustrato (glucosa,
fructuosa y galactosa) sus valores de Km. La clasificación de acuerdo a sus
tres subfamilias son los GLUT clase I que se componen de GLUT- 1 al GLUT-
4 y recientemente el GLUT 14, los clase II en él se encuentran los GLUT 5,7,
9 Y 11 y por último los clase III que comprenden a los GLUT 6,8,10 y 12. 35
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Es importante mencionar que además también existen otros mecanismos
(aparte de la sobreexpresión de enzimas), para que las células cancerígenas
logren una elevada tasa glicolitíca. Se ha demostrado que la expresión del
transportador de glucosa 1 (GLUT-1), varía en células humanas procedentes
de tejidos cancerígenos y se aumenta la expresión de algunos
transportadores de glucosa en el cáncer. Las células tumorales responden al
medio hipóxico elevando la expresión de transportadores de glucosa como en
el caso del (GLUT-1) y enzimas de la glucólisis. Así como la expresión de
Factor Inducido por Hipoxia (HIF) que conduce con frecuencia a la expresión
de los transportadores de glucosa. 35

2.2.5. Transportador GLUT 1

El transportador GLUT 1 está sobreexpresado de manera anormal en varios
tipos de tumores, por lo que solo, se mencionará este transportador de los 14
existentes, ya que actualmente es el más estudiado en las investigaciones
médicas. Se codifica por un gen localizado en el cromosoma 22, está formado
por 664 aminoácidos, siendo el más común en los seres humanos. Tiene un
Km de 1 a 2 mM y éste transporta glucosa y galactosa, su localización tisular
es en los eritrocitos, células endoteliales del cerebro, neuronas, riñón y
linfocitos. La enfermedad relacionada a éste es el síndrome de deficiencia del
transporte de glucosa tipo I. 35

Los estudios han implicado que la expresión del transportador (GLUT-1),
puede ser utilizada como un marcador de pronóstico y diagnóstico de tumores,
principalmenteen conjunto con la Tomografía por Emisión de Positrones
(PET). 35

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En un análisis de estudio de la Facultad de Medicina de Sao Paulo Brasil en
dicho estudio, se arrojan resultados los cuales establecen que el GLUT se
sobreexpresa en tumores de cabeza y cuello, siendo más asociada la
expresión del (GLUT-1) con el cáncer oral de células escamosas y con el
cáncer de tiroides. Representado en el esquema. 35 Fig. 16

2.3. Ciclo de krebs y Fosforilación oxidativa alterados en el
metabolismo del cáncer

El ciclo del ácido cítrico es un punto clave del metabolismo, que comprenden
importantes pasos degradativos y anabólicos y está finamente regulado en
coordinación con otras rutas, es una ruta catabólica central en la que
compuestos producidos en la degradación de glúcidos, grasas y proteínas se
oxidan a CO2 y en el que la mayor parte de la energía de oxidación se conserva
temporalmente en los transportadores electrónicos FADH2 y NADH. La ruta es
cíclica, ya que no se utilizan los intermediarios del ciclo, éstos se pueden
extraer para utilizarlos como material de partida para obtener un buen número
de productos biosintéticos. Representado en el siguiente esquema el ciclo. 41
Fig. 17

El piruvato procedente de la glucosa a través de la glucólisis, se oxida para
dar lugar a acetil-CoA y CO2, por la acción del complejo piruvato
deshidrogenasa (PDH). El piruvato producto de la glucólisis, se convierte en
acetil-CoA, material de partida del ciclo de Krebs, por la acción del PDH, es
una descarboxilación oxidativa, un proceso de oxidación irreversible en el que
el piruvato pierde un grupo carboxilo en forma de molécula de CO2 y los dos
carbonos restantes se transforman en el grupo acetilo del acetil-CoA. 41

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

49
Fig. 16: En el siguiente esquema se representa (A) la ruta metabólica de la glucólisis
y los destinos del piruvato, (B) Efecto Warburg en las células tumorales y (c) los
tumores oxidativos. 47

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fig.17: Esquema de las reacciones del ciclo de ácido cítrico, sus reacciones
químicas que consta de 8 y sus respectivas enzimas en cada proceso
bioquímico. 48

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Consta de 8 pasos este ciclo:

(Paso 1): Formación de citrato, la primera reacción del ciclo es la
condensación del acetil-CoA con oxalacetato para dar lugar a citrato, en una
reacción catalizada por la citrato sintetasa, como consecuencia de la unión
entre las dos moléculas, el grupo tioéster (CoA) se hidroliza, formando así la
molécula de citrato (irreversible). (Paso 2): Formación de isocitrato vía cis-
aconitato, la enzima aconitasa cataliza la transformación reversible del citrato
en Isocitrato a través de la formación intermedia del ácido tricarboxílico cis-
aconitato, que normalmente no se disocia del sitio activo. (Paso 3): Oxidación
del isocitrato a α-cetoglutarato y CO2, la isocitrato deshidrogenasa cataliza la
descarboxilación oxidativa del isocitrato, es decir, la salida de una molécula de
CO2, que conduce a la formación de α-cetoglutarato, caracterizado por dos
carboxilos en las extremidades y una cetona en posición alfa con respecto de
uno de los dos grupos carboxilo. (Paso 4): Oxidación del α-cetoglutarato a
succinil-CoA y CO2, éste paso es otra descarboxilación oxidativa por el
complejo de la α-cetoglutarato deshidrogenasa; el NAD+ actúa como aceptor
de electrones y el CoA es el transportador del grupo succinilo. (Paso 5):
Conversión de succinil-CoA en succinato, la enzima que cataliza ésta reacción
reversible se conoce como succinil-CoA sintetasa. Ésta reacción conservadora
de energía presenta un paso intermedio en el que la misma molécula de
enzima queda fosforilada en un residuo His en el sitio activo. Éste grupo
fosforilo, que posee un elevado potencial de transferencia de grupo, es
transferido a ADP (o bien GDP) para formar ATP(o bien GTP). 41

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
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(Paso 6): La oxidación del succinato a fumarato, el succinato formado a partir
de succinil-CoA se oxida a fumarato por la flavoproteína succinato
deshidrogenasa. (Paso 7) Hidratación del fumarato a malato, la hidratación
reversible del fumarato a L-Malato está catalizada por la fumarasa. 41

(Paso 8): La oxidación del malato a oxalacetato, es la última reacción del ciclo
del ácido cítrico, la reacción, catalizada por la malato deshidrogenasa, utiliza
otra molécula de NAD+ como aceptor de hidrógeno, produciendo NADH, y así
el oxalacetato está listo para nueva reacción de condensación con el acetil-
CoA. 41

Se han formado entonces tres moléculas de NADH y una de FADH2. Las de
NADH donan sus electrones a la cadena respiratoria en NADH-Q reductasa,
el FADH2 lo hace en el coenzima Q (o ubiquinona).

 Algunas mutaciones en enzimas del ciclo del ácido cítrico producen
cáncer, son muy raras en los seres humanos, pero se ha encontrado
actualmente en las investigaciones médicas, la enzima succinato
deshidrogenasa y la fumarato hidratasa también inducen el efecto Warburg
e inducen el Factor Inducido por Hipóxia (HIF). 36

Es interesante destacar: las mutaciones en enzimas del ciclo de Krebs, tales
como la succinato deshidrogenasa (SDH), y la fumarato hidratasa o fumarasa
(FH), se encuentran conectadas a la tumorogénesis. Tanto la SDH como la FH
su pérdida de función por mutaciones, conduce a la acumulación de succinato
y fumarato respectivamente. 40

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Así como la deficiencia de la enzima piruvato deshidrogenasa enzima que
participa para formación de Acetil-CoA, se ha encontrado sobreexpresada en
el cáncer, se piensa que su efecto en el metabolismo es provocar un aumento
en la glucólisis. La deficiencia de PDH provoca un bloqueo de la vía de
oxidación aeróbica de piruvato que impide su transformación en acetil-CoA
para iniciar el ciclo de Krebs. Por ello produce una acumulación de lactato en
sangre, orina, y sistema nervioso.

Las células tumorales frecuentemente se auxilian del metabolismo de la
glutamina, este es un aminoácido que es captado por transportadores
específicos, y dirigido a las mitocondrias donde es convertido en glutamato por
una glutaminasa mitocondrial (enzima). Posteriormente el glutamato
proporciona sustrato al ciclo de Krebs, para su conversión en
α-cetoglutarato, en una reacción catalizada por la glutamato deshidrogenasa
(GDH). En la actualidad no existe tanta evidencia científica pero se piensa que
el metabolismo de la glutamina puede también promover la acumulación de
lacto, exacerbando la glucólisis.

La fosforilación oxidativa se define como la formación de ATP generada por la
transferencia de electrones. Todas las rutas catabólicas, en los organismos
aerobios, convergen para permitir el flujo de electrones hasta el oxígeno,
produciendo energía para la generación de ATP constituyendo la etapa final
del catabolismo de todas las biomoléculas. 41

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Está mediada por cinco complejos enzimáticos responsables de la producción
de ATP necesario para las células. Estas enzimas son codificadas por ADNn
y ADNm. El complejo I: NADH-Co Q oxidorreductasa, constituida de 25
polipéptidos su acción es la oxidación de NADH , el complejo II Succinato CoQ
oxidorreductasa de 5 polipéptidos, su acción la oxidación de sustratos FADH2
dependientes , el complejo III QH2 citocromo C oxidorreductasalo constituyen
11 subunidades, su acción es la oxidación de sustratos NADH Y FADH2
dependientes , el complejo IV Citocromo C oxidasa constituido de 13
subunidades, su acción transfiere equivalentes reductores del citocromo C al
oxigeno molecular, y por último el complejo V ATP Sintetasa, constituida de 2
subunidades 12-14 polipéptidos, su acción convierte gradiente
transmembrana en energía (ADP pasa a ATP). 41

La fosforilación oxidativa contribuye el 90% de energía que necesita la célula,
sin embargo los estudios han sido muy pocos los estudios y avances médicos
sobre este proceso relacionado al cáncer , sin embargo algo que se relaciona,
es que en condiciones de hipoxia, donde el piruvato se convierte en lactato
un paso que sucede en la vía de la glucólisis, se da debido a la limitación de
la fosforilación oxidativa, como esta opción es menos eficiente en la
producción de energía, las células tumorales lo compensan incrementando la
incorporación y el metabolismo de la glucosa, así como la acumulación de
lactato que contribuye a la acidosis, algo característico de los tumores. 40

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

El cambio preferencial de fosforilación oxidativa a glucólisis aeróbica
representa el proceso metabólico más discutido e investigado de las células
tumorales y fue descrito por Otto Warburg en los años 20´s. La reducción de
la fosforilación oxidativa se piensa que previene una degradación completa de
la glucosa a dióxido de carbono y agua, por consecuencia esta alteración
metabólica inevitablemente produce sustratos para éstas vías anabólicas, en
donde las células tumorales experimentan una reducción moderada a severa
de la tensión del oxígeno, y de explotar preferentemente la glucólisis para
producir energía en ésta situación de adaptación.

2.4. Participación metabólica del gen supresor de tumor (p53) y el
Factor Inducido por Hipoxia (HIF).

La alteración genética que más se asocia con el desarrollo del cáncer,
independientemente del tejido de origen es la mutación del gen p53 es una
proteína supresor de tumor.3 El gen p53 se encuentra en el brazo corto del
cromosoma 17, resulta esencial para inducir la respuesta de la célula ante el
daño del ADN, deteniendo el ciclo celular en caso de mutación, éste gen
supresor tumoral desempeña un papel importante en apoptosis y control del
ciclo celular, por lo que se requiere la pérdida de su función para que el tumor
continúe con su desarrollo. 32

Las células tumorales tienen una gran capacidad invasiva, debido al mal
funcionamiento de este gen, evitando que entren en apoptosis. Las células
deficientes en p53 presentan un radio alto de glucólisis, tiene una producción
incrementada de lactato y la respiración mitocondrial se encuentra disminuida
comparada con las células normales.

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

En el cáncer de cabeza y cuello el 40-60% de los tumores presentan
mutaciones en el gen p53, está frecuentemente mutado en los carcinomas
orales de células escamosas, éstas mutaciones pueden servir como
biomarcadores de cáncer oral en saliva, siendo muy específicos para la
presencia de células tumorales. 34

La mutación de éste gen en la saliva, podría ser un biomarcador molecular,
de los carcinomas orales de células escamosas, ya que la cantidad de ADN
recuperado de la saliva en la mayoría de los casos es suficientemente grande.
Siendo éste un protocolo rápido, económico, fácil de realizar y puede ser útil
para estudios epidemiológicos de la carcinogénesis oral. 34

El factor inducido por la hipoxia (HIF-1) es un factor de transcripción de
naturaleza proteínica, la cual consiste de una subunidad alfa sensible al
oxígeno (HIF-α) y de una subunidad constitutiva beta (HIF-β), que facilita su
adaptación a la carencia de oxígeno. Tiene un papel fundamental en la
respuesta a la baja tensión del oxígeno, ésto altera la homeostasia de la célula
lo que conduce a la activación del HIF. Tiene como función incrementar la
transcripción de genes cuyos productos son proteínas que participan en la
angiogénesis, eritropoyesis, proliferación celular, remodelación vascular y
metabolismo energético, permitiéndole a la célula adaptarse a estas
condiciones tan adversas. En la mayoría de los tumores se detectan altos
niveles del HIF. Las causas que promueven el HIF, son la baja tensión del
oxígeno. Por lo anterior puede considerarse como un marcador tumoral y un
blanco terapéutico. Representado en el siguiente esquema. 39 Fig. 18

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Expresión aumentada en
tumores y líneas celulares
de cáncer
Glucólisis aumentada
Sobreexpresada en cáncer
de ovario, próstata,
gástrico y cervical
Glucólisis aumentada
Sobreexpresión y
aumentada en el cáncer
Uso de glutamina como
fuente de ATP y
generación de
intermediarios del TCA
Desregulada en cáncer Glucólisis aumentada
Sobreexpresada en cáncer Glucólisis aumentada
Desregulado en cáncer Promueve uso de
glutamina; Glucólisis
aumentada
Mutado en cáncer
(inactivado)
p53 activo inhibe
glucólisis, promueve la
fosforilación oxidativa y la
pérdida de p53 aumenta la
glucólisis
Expresión aumentada Flujo glucolítico
aumentado
Expresión aumentada en
hepatoma, cáncer de
cérvix
Glucólisis aumentada
Hiperactividad en cáncer Glucólisis aumentada
Aumentada en cáncer Glucólisis aumentada
Aumenta la transición
epitelial mesenquimal
Suprime el metabolismo
oxidativo en mitocondria
Supresor de metástasis en
cáncer de: tiroides, ovario,
vejiga, gástrico, esofágico,
pancreático, pulmón,
pituitaria y melanoma
Promueve el metabolismo
oxidativo inhibiendo la
glucólisis
PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

Fig. 18. En el cuadro se representa la participación actual de las distintas
enzimas de las Rutas Metabólicas, mas asociadas a las células tumorales, y
que tiene sobreexpresión en el metabolismo del cáncer. 49

CAPÍTULO 3. RELACIÓN DE LAS RUTAS METABÓLICAS CON
EL ESTADO NUTRICIONAL EN PACIENTES CON CÁNCER
DE CABEZA Y CUELLO.

El mantener un buen estado nutricional es indispensable en pacientes con
diagnóstico de cáncer, ya que el estado de desnutrición influye de forma
negativa en la evolución del cáncer, en la tolerancia a los tratamientos
oncológicos, en el cumplimiento terapéutico, la calidad de vida y en el ámbito
psicosocial de los pacientes y los familiares. Los pacientes con un buen estado
nutricional tienen una mayor capacidad para enfrentar las complicaciones
derivadas de los tratamientos oncológicos. Una de las zonas anatómicas de
localización de tumor, que más se asocia a desnutrición son las neoplasias de
cabeza y cuello, además del estado de desnutrición en el momento del
diagnóstico neoplásico que presentan algunos pacientes, también pueden
deteriorar de forma significativa el estado nutricional, el propio tumor, el
tratamiento y algunos factores psicosociales. El cáncer de cabeza y cuello está
muy relacionado con hábitos nocivos (alcohol y tabaco) que también
contribuyen a un empeoramiento del estado nutricional, especialmente la
deficiencia de micronutrientes. 50

PRINCIPALES RUTAS METABÓLICAS ALTERADAS EN EL
CÁNCER DE CABEZA Y CUELLO.

3. Intervención nutricional en el paciente con cáncer

La malnutrición contribuye a las causas de muerte por cáncer casi un 20% de
los pacientes fallece ante el deterioro progresivo del estado nutricional antes
que por la propia enfermedad maligna base. Un 5% de pacientes presenta
descensos de peso significativos ya en los estadios iniciales. Representada
en el siguiente esquema. 51 Fig. 19