Propuesta-de-gua-de-practica-clnica-en-el-tratamiento-de-esclerosis-multiple-remitente-recurrente

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES 
CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI 
 
 
TÍTULO 
 PROPUESTA DE GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE 
ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE REMITENTE 
 
R-2012-3601-146 
 
 
TESIS DE POSGRADO 
 
 
 
PRESENTA 
 
DRA. VERÓNICA RIVAS ALONSO 
PARA OBTENER EL DIPLOMA EN LA ESPECIALIDAD DE 
NEUROLOGÍA 
 
 
 
ASESORES 
 
DRA. BRENDA BERTADO CORTÉS 
DRA. ANGÉLICA CARBAJAL RAMÍREZ 
 
 
 
MÉXICO D.F., JULIO 2012 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
Por y para quienes incondicionalmente y de manera constante han estado, 
porque son la base y el principio, a mis padres y a mis hermanas. 
 
Al faro que ha sido la guía de toda una familia, mi abuela. 
 
Al Ángel que siempre está. 
 
A los amigos que conocí en este recorrido y quienes han sido apoyo y compañía. 
 
A los maestros, porque dan ejemplo de lo que queremos ser. 
En especial: Dr. Neri, Dra. Bertado, Dra. Carbajal, Dr. Carrera, Dra. Aréchiga, Dra. 
Calderón, Dra. Soto; 
por su paciente apoyo y la respuesta cierta. 
 
Al IMSS por su nobleza en la atención a los pacientes y en la formación de quienes 
creemos en su misión. 
 
A mi Universidad Nacional Autónoma de México porque la grandeza de su nombre nos 
acompaña siempre. 
 
A cada paciente. 
 
 
 
 
 
 
1. DATOS DEL ALUMNO 
 
Rivas 
Alonso 
Verónica 
55 56 92 32 82 
Universidad Nacional Autónoma de México 
Facultad de Medicina 
Especialidad en Neurología 
 
 
2. DATOS DE LOS ASESORES 
 
Bertado 
Cortés 
Brenda 
 
Carbajal 
Ramírez 
Angélica 
 
 
 
3. DATOS DE LA TESIS 
PROPUESTA DE GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE 
ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE REMITENTE 
Páginas 53 
2012 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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INDICE 
 
CONTENIDO PÁGINA 
 
Resumen 1 
Preguntas a responder en esta Propuesta 2 
Introducción 2 
Justificación 5 
Objetivos 5 
Material y Métodos 6 
Criterios Diagnósticos Esclerosis Múltiple 6 
Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente 10 
 Brotes 14 
 Progresión de la discapacidad 15 
 Lesiones cerebrales 16 
 Respuesta subóptima o falla terapéutica 16 
Tratamiento en Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente 21 
Interferones 22 
Acetato de Glatiramer 25 
Fingolimod 26 
Natalizumab 28 
Mitoxantrona 35 
Ciclofosfamida 37 
Otros 38 
Niveles de Cambio Terapéutico 41 
Escalado Terapéutico en Esclerosis Múltiple Recurrente Remitente 43 
Terapias de Rescate 45 
Propuesta de Escalado Terapéutico en Esclerosis Múltiple Remitente Recurrente 45 
Conclusiones 48 
Anexos 49 
Bibliografía 50 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
1 
RESUMEN 
 
UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UMAE. HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CMN SIGLO XXI 
 
“PROPUESTA DE GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE 
ESCLEROSIS MÚLTIPLE REMITENTE RECURRENTE” 
 
Tesis que presenta: Dra. Verónica Rivas Alonso 
Asesores: Dra. Brenda Bertado Cortés (1), Dra. Angélica Carbajal Ramírez (2) 
(1,2) Médicos adscritos al Servicio de Neurología de la UMAE Hospital de Especialidades “Bernardo 
Sepúlveda”, CMN SXXI, IMSS 
 
INTRODUCCIÓN 
La Esclerosis Múltiple se considera una enfermedad autoinmune, inflamatoria, desmielinizante y 
neurodegenerativa con una causa aún no definida, que conjuga factores biológicos y ambientales. México se 
considera un área con poca incidencia de EM, sin embargo ha sido evidente el incremento en la frecuencia de 
esta enfermedad en nuestro país, donde el mayor estudio realizado respecto a la epidemiología en 2008 
reportó una prevalencia de 1-6 (variando incluso entre 12-15) por cada 100,000 habitantes. Por ello, múltiples 
tratamientos se han introducido en la década pasada para su manejo, a fin de disminuir la progresión de la 
enfermedad y reducir la discapacidad, considerando que su marca fisiopatológica EM son focos de 
inflamación y desmielinización. En 1993, la Food and Drug Administration autorizó el primer interferón beta 
para el tratamiento de la EM, iniciando, dando pie a que a finales de esa misma década, se supiera ya de la 
importancia de iniciar el tratamiento lo antes posible para limitar el daño axonal. Desde entonces se han 
desarrollado múltiples fármacos con mecanismos de acción diversos para este fin. Sin embargo, no se puede 
establecer un algoritmo de manejo general debido a las diferentes formas clínicas de presentación y a las 
características de cada paciente, por lo que el manejo debe individualizarse siempre con el mayor apego a las 
guías vigentes, aunque en algunos medios como el nuestro, no haya consensos actualizados. 
JUSTIFICACIÓN 
La EM se considera actualmente la primera causa de discapacidad en pacientes jóvenes por causa 
neurológica, además de ser una causa frecuente de consulta en centros de referencia Neurológica, 
específicamente hablando de nuestro Centro Médico Nacional SXXI, por lo que consideramos importante 
establecer un algoritmo de manejo basado en la evidencia internacional más actual para los pacientes adultos 
en nuestro medio que ya cuenten con el diagnóstico de esta patología según los Criterios más actuales, con la 
finalidad de facilitar la toma de decisiones para el manejo de esta enfermedad, presentando la evidencia 
existente hasta el día de hoy para su variedad Remitente Recurrente, con énfasis en los tratamientos no 
convencionales ya sea por ser recientes o bien, por sus indicaciones en aquellos pacientes que abarcan el 
menor porcentaje dentro de este subtipo, los No Respondedores a manejos de primera línea. 
OBJETIVOS 
Proporcionar información concisa y actualizada respecto a las posibilidades en el tratamiento de la Esclerosis 
Múltiple en su forma Remitente Recurrente en población adulta ya sea para el inicio de manejo en pacientes 
recientemente diagnosticados, o bien ante la falla terapéutica a los fármacos de primera elección, a fin de 
facilitar el proceso de toma de decisiones a los clínicos que durante su práctica manejan a estos pacientes. 
MATERIAL Y MÉTODOS 
Se realizó una búsqueda en PubMed y MedLine relacionada al Tratamiento de Esclerosis Múltiple en su 
variedad Remitente Recurrente que fueran de no más de cinco años previos, así como los artículos 
considerados pivote para cada fármaco independientemente de su fecha de publicación. 
CONCLUSIONES 
Con base en la revisión bibliográfica realizada, se concluyó que la falla terapéutica a los fármacos ya 
establecidos como de primera línea se considera en cuantoa los brotes, más de 1 brote en 2 años de 
tratamiento, que corresponde a una tasa anualizada de recaídas de 0,5 y en cuanto a la discapacidad, el 
aumento de 1 punto en la EDSS, de forma mantenida durante 6 meses consecutivos, en los sujetos con una 
EDSS ≤5,5. Cuando la EDSS es > 5,5 se considera fracaso el aumento de 0,5 puntos. En estos casos hay 
tres niveles de escalado terapéutico entre los fármacos de primera línea antes de pasar a los de segunda 
línea, mismos con los que se puede iniciar en casos de enfermedad altamente activa. Posterior a lo cual 
entran las terapias consideradas de rescate y ante su fracaso los manejos más agresivos incluyendo 
trasplante de células hematopoyéticas. Todo lo anterior, con criterios clínicos y radiológicos establecidos. 
 
México DF, Julio 2012. 
 
 
2 
PROPUESTA DE GUÍA DE PRÁCTICA CLÍNICA EN EL TRATAMIENTO DE 
ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE REMITENTE 
 
 
PREGUNTAS A RESPONDER EN ESTA PROPUESTA 
*Cómo iniciar el manejo modificador de la enfermedad en pacientes adultos con reciente 
diagnóstico de EM RR 
*Cómo y cuándo cambiar el fármaco modificador de la enfermedad en pacientes con falla 
terapéutica por EM RR 
*Cuáles son las opciones de manejo en pacientes con EM RR considerados como no 
respondedores o con falla terapéutica a tratamientos de primera línea. 
 
INTRODUCCIÓN 
La Esclerosis Múltiple (EM) es la primera causa de incapacidad en pacientes 
jóvenes por causa neurológica. Se considera una enfermedad autoinmune, inflamatoria, 
desmielinizante y neurodegenerativa con una causa aún no definida, que conjuga factores 
biológicos y ambientales. Esto posiblemente sea la causa de las múltiples 
manifestaciones clínicas que se presentan en esta enfermedad, además de la variabilidad 
respecto a la evolución de cada paciente. 
Según la bibliografía internacional, México se ha considerado generalmente como 
un área con poca incidencia de EM, sin embargo, en la década de los 90’s fue evidente el 
incremento en la frecuencia de esta enfermedad, posiblemente en relación a que los 
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3 
mestizos mexicanos se han convertido en una mezcla racial cada vez más compleja y al 
mayor conocimiento de la enfermedad. 
El estudio más reciente realizado en nuestro país respecto a la epidemiología fue 
publicado en 2008 por el Grupo Mexicano de Esclerosis Múltiple y reportó una prevalencia 
de 1-6 (variando incluso entre 12-15) por cada 100,000 habitantes, aunque dicha cantidad 
era variable según estados, ubicando al DF en proporción a 10, Chihuahua 12 y Nuevo 
León 30 casos por cada 100 mil habitantes. 
Múltiples tratamientos se han introducido en la década pasada para el manejo de 
esta enfermedad, aun así ha sido necesaria la adición de nuevos fármacos con 
mecanismos de acción diversos a fin de disminuir la progresión de la enfermedad y 
reducir la discapacidad, considerando que la marca fisiopatológica de la EM son los 
múltiples focos de inflamación y desmielinización en la sustancia blanca del SNC, aunque 
recientemente se sabe que este proceso también afecta la sustancia gris. La formación 
de estas lesiones envuelve linfocitos y monocitos que tienen acceso al parénquima 
cerebral desde la circulación, inicialmente por adhesión al endotelio vascular en regiones 
de inflamación y posteriormente por una cascada de reacciones a partir de las cuales se 
han planteado nuevas mecanismos para detener la actividad proinflamatoria. 
 En 1993, la Food and Drug Administration (FDA) autorizó el primer interferón beta 
para el tratamiento de la EM. Este hecho inició el despegue de la investigación clínica, 
dando pie a que a finales de esa misma década, se supiera ya de la importancia de iniciar 
el tratamiento lo antes posible para limitar el daño axonal. Desde entonces, de forma 
progresiva, se han ido incorporando fármacos y pautas terapéuticas hasta configurar el 
arsenal actual de la EM. De modo que para 2012 7 terapias se aceptaron para el 
tratamiento de este padecimiento. 
 
 
4 
La medicina basada en la evidencia (MBE) o el empleo de la información derivada 
de los mejores estudios para tomar decisiones debe completarse con el criterio experto 
para la elección de la mejor opción terapéutica en un sujeto y un momento concretos. 
El tratamiento individualizado en la práctica diaria debe ajustarse a la forma clínica 
de la enfermedad y su evolución en cada paciente. Los estudios clínicos seleccionan a los 
participantes según un fenotipo o el perfil de la enfermedad y proporcionan el criterio del 
tratamiento más eficaz, mientras que el clínico conoce la evolución de la enfermedad en el 
paciente concreto. 
La evidencia ganada en los estudios clínicos considerados decisivos y 
concluyentes y su valoración por la autoridad reguladora, junto con la experiencia 
profesional, son condiciones para alcanzar la excelencia clínica. 
Aunar experiencia personal y evidencia científica es el objetivo de estas 
recomendaciones, las cuales atienden básicamente al nivel A de evidencia, que proviene 
de los estudios de clase I, comparativos contra placebo y con grupo control en paralelo. 
No obstante, no siempre es fácil trasladar los conocimientos derivados de una situación 
experimental controlada a la práctica clínica habitual. En los ensayos clínicos, la 
variabilidad de los sujetos de experimentación debería ser la mínima posible. En 
condiciones reales, esta variabilidad se amplía y aparecen supuestos no contemplados en 
la situación experimental. 
El hecho de que una determinada intervención se haya demostrado eficaz en 
condiciones experimentales no implica de forma necesaria su eficacia cuando se aplica a 
la población general. Por el contrario, no todas las situaciones reales son susceptibles de 
ser analizadas en situación experimental (p. ej., enfermedades de escasa prevalencia, 
presentaciones excepcionales de enfermedades prevalentes, comorbilidad, polifarmacia, 
 
 
5 
etc.), por lo que no todas las decisiones clínicas pueden estar avaladas por resultados 
validados previamente en ensayos clínicos. 
 
JUSTIFICACIÓN 
 La EM se considera actualmente la primera causa de discapacidad en pacientes 
jóvenes por causa neurológica, además de ser una causa frecuente de consulta en 
centros de referencia Neurológica, específicamente hablando de nuestro Centro Médico 
Nacional SXXI, por lo que consideramos importante establecer un algoritmo de manejo 
basado en la evidencia internacional más actual para los pacientes adultos que ya 
cuenten con el diagnóstico de esta patología según los Criterios más actuales. 
Es por ello que se realiza esta Propuesta de Guía de Práctica Clínica, con la 
finalidad de facilitar la toma de decisiones para el manejo de esta enfermedad en nuestro 
medio, presentando la evidencia existente hasta el día de hoy, respecto a los múltiples 
manejos ya definidos para el tratamiento de esta patología en su variedad Remitente 
Recurrente, haremos énfasis en los tratamientos no convencionales ya sea por ser 
recientes o bien, por sus indicaciones en aquellos pacientes que abarcan el menor 
porcentaje dentro de este subtipo, los No Respondedores a manejos de primera línea. 
 
OBJETIVOS 
Esta propuesta tiene como objetivo principal el proporcionar información concisa y 
actualizada respecto a las posibilidades en el tratamiento de la Esclerosis Múltiple en su 
forma Remitente Recurrente en población adulta ya sea para el inicio de manejo en 
 
 
6 
pacientes recientemente diagnosticados, o bien ante la falla terapéutica a los fármacos de 
primera elección. 
 Lo anterior, con la finalidad de facilitar el proceso de toma de decisiones a los 
clínicos que durante su práctica manejan a estos pacientes. Para lo cual se presenta la 
evidenciamás reciente disponible. 
 
MATERIAL Y MÉTODOS 
 Se realizó una búsqueda en PubMed y MedLine relacionada al Tratamiento de 
Esclerosis Múltiple en su variedad Remitente Recurrente que fueran de no más de cinco 
años previos, de revistas indexadas, así como los artículos considerados pivote para cada 
fármaco independientemente de su fecha de publicación. 
 
CRITERIOS DIAGNÓSTICOS EM 
En 1983 Poser y sus colegas publican los primeros criterios diagnósticos que 
incluyen datos radiológicos, por potenciales evocados aunque la mayor parte de la 
información es clínica, generando la categoría de Criterios de Soporte por laboratorio para 
quienes no cumplían los criterios necesarios y requerían la presencia de 2 o más Bandas 
Oligoclonales en LCR o bien evidencia de aumento de los niveles de IgG intratecal. 
Sin embargo, en 2001 se realiza una revisión encabezada por el Dr. W. Ian 
McDonald produciendo los criterios con su nombre introduciendo los hallazgos por RMN 
para dar evidencia de diseminación espacio-temporal y las características de la EM por 
neuroimagen. 
 
 
7 
Posteriormente se publica una revisión en 2005 por Polman que elimina los 
hallazgos de LCR como requeridos para establecer el diagnóstico de EM, y ha 
simplificado los requerimientos por RMN para establecer diseminación en tiempo, para 
lesiones nuevas en T2 que se observen al comparar el estudio inicial de referencia que al 
menos debe haberse realizado con 30 días de diferencia. Asimismo se clarifica el uso de 
lesiones medulares en los criterios ya que una de estas lesiones cuenta como 
Infratentorial y contribuye para la cuantificación de lesiones positivas en T2. 
Actualmente, los criterios diagnósticos para EM incluyen elementos clínicos y 
paraclínicos, enfatizando la necesidad de demostrar diseminación en espacio (DIS) y 
tiempo (DIT) y de excluir diagnósticos alternos. Aunque el diagnóstico puede hacerse solo 
con elementos clínicos, la resonancia magnética nuclear (RMN) puede apoyar, 
complementar o incluso reemplazar algunos criterios clínicos, como más recientemente se 
enfatizó en la revisión de los Criterios de McDonald por el Panel Internacional en 
Diagnóstico de EM. 
Estos criterios y su actualización, han resultado en diagnósticos más tempranos 
con alta especificidad y sensibilidad seguida por un mejor entendimiento de los pacientes 
y su mejor evolución por un manejo oportuno. Desde la revisión de los criterios de 
McDonald en 2005, nuevos datos y consensos han apuntado la necesidad de su 
simplificación para dar mejor comprensión y utilidad y para su mejor aplicación en 
poblaciones distintas a los caucásicos adultos de donde se derivaron inicialmente. En 
mayo de 2010 en Dublin, el Panel Internacional para el Diagnóstico de EM se reunió por 
tercera vez para revisar las necesidades y realizar nuevos lineamientos en situaciones 
particulares incluyendo la población pediátrica y poblaciones no caucásicas. 
 
 
 
8 
CRITERIOS POR RMN 
Diseminación en Espacio. 
En las versiones pasadas de los Criterios de McDonald, la demostración de la DIS 
se basaba en los criterios de Barkhof /Tintoré que aunque tenían buena sensibilidad y 
especificidad, presentaban dificultades para aquellos que no eran neuroradiólogos. El 
grupo europeo MAGNIMS (multicenter collaborative research network), que estudian 
Resonancia magnética en EM, compararon los criterios de Barkhof/Tintoré para valorar 
diseminación en tiempo y espacio con criterios simplificados desarrollados por Swanton y 
colegas. En el trabajo de MAGNIMS la diseminación en espacio puede demostrarse con 
al menos 1 lesión en T2 en al menos dos de 4 localizaciones consideradas características 
para EM como especificaban los criterios originales de McDonald: yuxtacorticales, 
periventriculares, infratentoriales y medulares, con lesiones dentro de la región 
sintomática excluida en pacientes con síndromes medulares o cerebelosos. 
En 282 pacientes con síndromes neurológicos aislados, los criterios de 
diseminación en espacio de Swanton mostraron ser más simples y ligeramente más 
sensibles que los Criterios originales de McDonald. El panel aceptó estos Criterios 
MAGNIMS para diseminación en espacio ya que pueden simplificar el proceso diagnóstico 
para EM preservando sensibilidad y especificidad. 
 
Diseminación en Tiempo. 
 La revisión de 2005 de los Criterios de McDonald, simplificó la evidencia por RMN 
necesaria para demostrar la diseminación en tiempo, basándose en la aparición de una 
nueva lesión en T2 en una imagen comparada a la basal tomada al menos 30 días 
 
 
9 
después del inicio del primer cuadro clínico. En la práctica clínica no hay razón para 
posponer una primera RMN hasta 30 días luego de iniciado el cuadro, ya que puede 
resultar en un estudio extra para confirmar el diagnóstico. Abandonando los 
requerimientos de una referencia de imagen extra luego de 30 días no se compromete la 
especificidad y aún más, el Panel en su revisión comenta que una nueva lesión en T2 
establece la diseminación en tiempo sin importar los días de diferencia respecto al basal. 
 Más recientemente, el grupo MAGNIMS confirmó en estudios tempranos, que en 
pacientes con síndromes neurológicos aislados típicos, una RMN de encéfalo única, que 
muestre diseminación en espacio y lesiones asintomáticas que realcen o no con 
Gadolinio, es altamente específica para la predicción temprana de desarrollo de EM 
clínicamente definida y confiable sustituta de los criterios previos para diseminación en 
tiempo. Luego de revisar estos datos, se aceptó que la presencia de lesiones tanto Gd (+) 
como Gd (-) en la RMN basal puede sustituir un estudio posterior para confirmar 
diseminación en tiempo. 
Usando estos criterios simplificados para demostrar diseminación en tiempo y 
espacio con una imagen que contenga ambas lesiones, con realce y sin él en regiones 
típicas del SNC para esta enfermedad, el diagnóstico de EM puede hacerse en pacientes 
con síndrome neurológico aislado basándose en una sola RMN, sin reducir la sensibilidad. 
Sin embargo, un nuevo evento clínico o imagen seriada para demostrar nuevas imágenes 
que realcen o en T2, podrían aún requerirse para establecer la diseminación en tiempo en 
aquellos pacientes quienes no tienen lesiones de ambos tipos en la resonancia basal. 
 
 
 
 
 
10 
LCR 
El panel de expertos sigue considerando un LCR positivo como aquel con índice 
de IgG elevado o 2 o más bandas oligoclonales. El cual puede ser importante para 
apoyar la naturaleza inflamatoria y desmielinizante de la condición subyacente, para 
evaluar diagnósticos alternativos y para predecir evolución. 
En los criterios de McDonald de 2001 y 2005 un LCR positivo podía usarse para 
reducir los requerimientos de RMN para demostrar diseminación en espacio (solo se 
necesitaban 2 o más lesiones en un estudio consistentes con EM si el LCR era positivo). 
Sin embargo, aplicando los criterios del grupo MAGNIMS (2010) para establecer 
diseminación en tiempo y espacio por imagen, el Panel de Expertos cree que no es del 
todo adecuado no completar lo ya establecido respecto a las observaciones para 
determinar diseminación en tiempo y espacio en RMN ya que no ha sido bien 
determinada la contribución del LCR dentro de estos criterios. 
 
ESCLEROSIS MÚLTIPLE RECURRENTE REMITENTE 
Dentro del complejo de Enfermedad Desmielinizante, deben considerarse múltiples 
apartados, siendo de particular interés para este trabajo el que se denomina síndrome 
desmielinizante aislado (SDA) o síndrome neurológico aislado (SNA) ya que se reconoce 
como tal, al primer episodio de disfunción neurológica detectado que no cumple criterios 
para definirse como EM. Su identificación es importante porque la mayoría de estos 
pacientes va a desarrollar EM con el curso de los años. 
Una vez desarrollada la enfermedad, se estima que en torno a un 85-90% de los 
pacientescon EM comienza con la forma Remitente Recurrente (EMRR), de los que una 
 
 
11 
proporción significativa (80%) evoluciona a la forma secundariamente progresiva (EMSP) 
pasados 10-15 años desde el inicio de la enfermedad. 
El 10-15% restante inicia con la forma Primaria Progresiva (EMPP), con progresión 
sostenida de la discapacidad y sin brotes clínicamente identificables. Y un número 
reducido de pacientes presenta un curso progresivo-recurrente (EMPR) de esta 
enfermedad. 
La EMEA (European Medicines Agency), desde una perspectiva terapéutica, 
engloba bajo el término EM recidivante (EMR) todas las formas clínicas que presenten 
brotes, y es en este apartado que las posibilidades de manejo son más amplias dando un 
mejor pronóstico funcional a los pacientes con esta evolución. 
Se ha demostrado que determinados fármacos son capaces de modificar el curso 
de la EM, disminuyendo el número de brotes y de lesiones en la resonancia magnética 
(RMN). Hay más dudas en cuanto si estos mismos fármacos son capaces de modificar la 
evolución de la discapacidad residual de una forma clínicamente significativa. Hay 
argumentos que indican que desde el inicio de la enfermedad se produce un proceso de 
daño axonal, más o menos relacionado con la inflamación. Este daño axonal sería el 
sustrato patológico de la discapacidad residual. Por ello, se ha argumentado que un 
tratamiento desde el inicio clínico de la EM retrasaría la evolución hacia una discapacidad 
residual significativa. 
Como la gran mayoría de los sujetos con esclerosis múltiple comienzan con la 
forma Recurrente Remitente, la investigación clínica es predominante en esta forma de la 
enfermedad. De hecho, fue en EMRR en que por primera vez demostraron su eficacia los 
fármacos modificadores de la enfermedad (FME) y fue la primera de las indicaciones 
autorizadas. Los sujetos participantes en estos estudios presentaban una enfermedad 
 
 
12 
activa, con al menos dos brotes en los 2-3 años previos, y la eficacia de estos fármacos 
se basó principalmente en una reducción de la frecuencia de los brotes, junto con una 
disminución de las lesiones cerebrales detectadas mediante RM. 
Los fármacos autorizados para el tratamiento de las formas recurrentes de EM 
son: IFNβ-1b 250 µg subcutáneos en días alternos, IFNβ-1a 22 o 44µg subcutáneos 3 
veces por semana, interferón (IFN) beta-1a 30 µg IM una vez por semana, y acetato de 
glatiramer 20 mg s.c. todos los días. 
Los criterios de indicación de tratamiento en las formas EMRR requieren que se 
haya presentado 2 o más brotes en los últimos 2 años en el caso del IFNβ-1b y acetato de 
glatiramer, y 2 o más brotes en los últimos 3 años para el IFNβ-1a IM. El IFNβ-1a SC. está 
autorizado para las formas de EM en brotes, y se permite su uso desde el primer brote 
con apoyo de RM (criterios de McDonald). 
Lo anterior, debe considerarse como el manejo establecido dentro de la primera 
línea de tratamiento en la EM RR, sin embargo, el curso irregular e impredecible de la EM 
y la ausencia de tratamientos curativos dificultan concretar criterios de respuesta y fracaso 
del tratamiento. En principio, es más fácil detectar el fracaso. La respuesta incluye el 
efecto placebo, el fenómeno de regresión a la media o la evolución natural de la 
enfermedad y la adherencia al tratamiento, además de los brotes y la evolución de la 
discapacidad. Los tratamientos autorizados han demostrado que mejoran la evolución de 
la enfermedad en los primeros años de su administración y queda pendiente conocer su 
efecto a largo plazo. No obstante y por razones éticas, de eficiencia y seguridad, el 
manejo clínico de los pacientes con EM obliga a emplear criterios de respuesta o fracaso 
para adoptar decisiones terapéuticas en un momento y un sujeto concretos. 
 
 
13 
Para poder valorar su eficacia se considera necesario realizar un curso completo 
de tratamiento durante un plazo estimado de 6 a 12 meses. 
 No hay en sí una definición estándar de Falla Terapéutica en Esclerosis Múltiple, ni 
un consenso claro de cómo manejar a estos pacientes, dado que este grupo en particular 
no es la mayor población utilizada en estudios realizados. Además, así como Rudick y 
Polman notaron, dado que aproximadamente dos tercios de pacientes aleatorizados con 
terapias modificadoras de la enfermedad en los estudios más importantes para 
interferones y acetato de glatiramer presentaron recaídas o actividad por resonancia, la 
progresión de la enfermedad ha sido considerada por algunos, como la regla y no la 
excepción. 
 Así pues, el tema importante es el grado de avance o progresión de la enfermedad 
que se considera aceptable por el paciente y/o el tratante y qué representa un fracaso en 
el tratamiento. Implícito en esto se encuentra la parte subjetiva en este concepto que 
puede definirse de manera distinta por el paciente y el clínico y entre diferentes pacientes 
y médicos. Rudick y Polman han hecho revisiones de parámetros clínicos y radiológicos 
para establecer el avance de enfermedad o predecir quiénes desarrollarán mayor 
actividad posteriormente. Aunque también consideran que la presencia de anticuerpos 
neutralizantes (bloqueadores del efecto de estos agentes) para interferones y 
Natalizumab se asocian con pérdida de efectividad medida por resonancia. En contraste, 
los anticuerpos a AG no son significantes fisiológicamente y no se asocian con aumento 
en la actividad de la enfermedad. 
 En la ausencia de ensayos controlados y aleatorizados para indicar un momento 
exacto en el que las terapias de segunda línea deben iniciarse, hay múltiples opiniones de 
expertos asentadas y guías no estandarizadas publicadas. 
 
 
14 
 Específicamente sobre el uso de Natalizumab, Ransohoff sugirió que se debe 
considerar en cualquier paciente que ha recibido terapia modificadora de la enfermedad 
de primera línea con una o más recaídas en los 12 meses previos con o sin lesiones 
Gadolinio (+) o en pacientes que no han tolerado los fármacos de primera elección. El 
consenso canadiense que fue desarrollado por un panel de expertos también hace 
hincapié en la principal indicación de manejo de segunda línea en pacientes con 
respuesta subóptima de por lo menos un año a IFN o AG, la cual debe ser clínica ya que 
el empeoramiento por resonancia no es mandatorio para el cambio de terapia. 
Adicionalmente, el tratamiento en pacientes que lo inician, por progresión rápida de la 
incapacidad o alguna condición particular que impida al paciente tolerar los agentes 
inyectables clásicos, debe considerarse con Natalizumab y más recientemente 
Fingolimod. 
Antes de realizar las consideraciones de cada uno de ellos, establecemos las 
definiciones pertinentes ya que de ellas depende la correcta indicación del siguiente grupo 
de medicamentos. 
 
Brotes 
Los brotes son un buen marcador clínico de actividad, a pesar de los factores de 
confusión como la regresión a la media o la dificultad para calibrar su gravedad y que su 
relación con la discapacidad a medio o largo plazo no es lineal. Finalmente, la tasa de 
brotes está muy influida por cómo se realiza el seguimiento de los pacientes. Si el 
seguimiento es más frecuente, hay mayor posibilidad de detectar los brotes. Por lo tanto, 
aunque los brotes nos ofrecen una medida de actividad de la enfermedad, su utilización 
 
 
15 
como medida única de respuesta al tratamiento inmunomodulador debe valorarse con 
cautela. 
Una vez establecido el diagnóstico de Esclerosis Múltiple, será importante 
establecer criterios respecto a lo que puede denominarse como un “brote” (ataque, 
exacerbación, recurrencia), que según el panel de expertos quedaría definido como 
síntomas reportados por el paciente o signos objetivos típicos de un evento 
desmielinizante inflamatorio agudo en el SNC, con duración de al menos 24h en ausencia 
de fiebre o infección, excepto en el caso de afección ocular ya queen el caso de Neuritis 
Óptica, se considerará brote aquel evento de al menos 2h de evolución. 
Aunque un nuevo ataque podría ser documentado por una examinación 
neurológica completa algunos síntomas serán difícilmente objetivos, sin embargo, esto no 
excluiría evidencia para considerar un evento desmielinizante, ya que hay reportes de 
síntomas paroxísticos los cuales deben ser consistentes con EM y de duración no menor 
a 24h; de hecho en este nuevo consenso, se acuerda que antes de hacer el diagnóstico 
definitivo de EM, al menos un ataque debe corroborarse por hallazgos al examen 
neurológico, PEV o estudio de RMN. 
 
Progresión de la discapacidad 
La RM muestra que hay más actividad inflamatoria cerebral de la que refleja la 
clínica de la EMRR. Esta actividad inflamatoria silente puede producir una progresión del 
déficit neurológico detectable en exploraciones sucesivas como marcador de una mala 
respuesta terapéutica. Se considera que el incremento de un punto en la EDSS es un 
cambio significativo en el estado neurológico, sobre todo si es por encima de 3 de la 
EDSS. 
 
 
16 
Los incrementos deben confirmarse en el tiempo para desestimar incrementos 
falsos o transitorios debidos a la recuperación incompleta tras un brote de la enfermedad 
o bien a otros procesos médicos como fiebre, etc. Un estudio objetivó que el incremento 
de 1 punto en la EDSS, confirmado a los 6 meses, ofrecía una sensibilidad del 77% y una 
especificidad del 89% para detectar un incremento de discapacidad a largo plazo. La 
EDSS está universalmente consolidada y facilita la comparación entre resultados. Debe 
considerarse el patrón de valoración y seguir empleándose, con independencia de que se 
utilicen otras escalas. 
 
Lesiones cerebrales 
La RM cerebral detecta zonas hiperintensas, cuya aparición guarda relación con la 
actividad clínica, tanto en los brotes como en la discapacidad. La asociación entre la RM y 
las variables clínicas no es muy estrecha y la RM aún no se acepta para valoración 
subrogada de la eficacia en los estudios para nivel A de evidencia. Sin embargo, los 
cambios objetivados en la RM son útiles para valorar el efecto de un tratamiento. 
 
Respuesta subóptima o falla terapéutica 
Definir una respuesta subóptima o falla al tratamiento es uno de los puntos más 
complejos actuales en el tratamiento de la EM. La situación puede confundirse debido a 
que la respuesta terapéutica, al igual que las presentaciones clínicas de la enfermedad, 
conlleva una forma dinámica y puede cambiar a lo largo del tiempo. Se requiere evaluar la 
respuesta a un tratamiento indicado durante al menos seis meses para obtener 
conclusiones acerca de la respuesta a un fármaco. Antes de determinar una respuesta 
 
 
17 
inadecuada a un tratamiento, es importante descartar qué comorbilidades o efectos 
adversos de otros fármacos adicionales a la TME estén contribuyendo. 
En el caso de poca tolerabilidad al medicamento, el médico debe asegurarse que 
se ha intentado controlar los efectos adversos eficazmente. Tanto los datos clínicos como 
de laboratorio y gabinete, pueden tomarse en cuenta para precisar que hay falla 
terapéutica. 
Los criterios clínicos incluyen efectos adversos graves que no son tolerables, la 
frecuencia, gravedad y secuelas de las exacerbaciones, incremento de la escala de 
discapacidad (EDSS) o transición de una forma RR a una forma SP (secundariamente 
progresiva). 
Los criterios de laboratorio se relacionan básicamente a los hallazgos de efectos 
adversos graves tales como transaminasemia (interferones) o bien leucopenia grave que 
no son explicables por otras comorbilidades u otros fármacos independientes de esta 
enfermedad. Respecto a los hallazgos por gabinete, en la RMN se evalúan tanto el 
número y volumen de lesiones, como la cantidad de lesiones que refuerzan con gadolinio 
ya que el aumento en estos parámetros indica progresión de la enfermedad y por lo tanto, 
una mala respuesta terapéutica. 
Varios grupos han realizado consensos en los que se proponen criterios para 
definir respuesta subóptima o falla al tratamiento pero hay limitaciones por el diseño de 
los estudios disponibles, por lo que no pueden establecerse francamente. 
Diversos estudios han mostrado que el cambio de fármaco en el tratamiento de 
primera línea resulta efectivo ante la falla terapéutica con los parámetros comentados en 
los renglones previos. Un estudio argentino comparó en una cohorte de 112 personas con 
falla al tratamiento de primera línea el cambio a otro esquema de la misma línea y se dio 
 
 
18 
seguimiento a 3 años: 31 pacientes cambiaron de IFNβ en dosis baja a IFNβ a dosis alta; 
52 de IFNβ a acetato de glatiramer; 16 de acetato de glatiramer a IFNβ y 13 de IFNβ a 
inmunosupresor. En la mayoría de los pacientes, el primer fármaco fue suspendido por 
falta de eficacia. Los autores concluyeron que todas las modalidades de cambio fueron 
favorables, pero la mejor respuesta fue tras el cambio de IFNβ a acetato de glatiramer o a 
inmunosupresor en comparación con los otros dos. Aun así, el reducido número de 
pacientes representa una limitación para la estandarización de estas conductas. 
Otro estudio más reciente realizado en un centro de EM de la University of San 
Francisco, evaluó una cohorte de 385 pacientes tratados con IFNβ o acetato de glatiramer 
como fármacos de primera línea; se identificaron 47 pacientes con falla terapéutica 
después de al menos un año de tratamiento. Las razones para el cambio fueron 
frecuencia de recaídas (23 pacientes), incremento de discapacidad, actividad persistente 
por imagen o combinación de éstas. Nueve de 52 pacientes (17.3%) originalmente 
tratados con acetato de glatiramer se cambiaron a IFNβ y 38 pacientes de 332 (11.4%) 
originalmente tratados con IFNβ fueron cambiados a otro IFN o a acetato de glatiramer. 
Después del cambio de tratamiento, el número de recaídas anual disminuyó en los 3 
grupos. 
Estos estudios demostraron un claro beneficio tras el cambio en pacientes con 
falla de respuesta por lo que se proponen los siguientes criterios para realizar el cambio 
de tratamiento, basados en lo encontrado en la bibliografía: 
- Efectos adversos intolerables 
- Dos o más recaídas al año 
- Una recaída grave asociada a recuperación incompleta, mayor discapacidad o 
mayor actividad evidenciada mediante RMN (múltiples lesiones que refuerzan 
con contraste o más de 3 nuevas lesiones en T2 en un año) 
 
 
19 
- Persistencia de actividad observada en la RMN a pesar de tratamiento con 
esteroides 
 
De acuerdo a lo anterior, podríamos catalogar la calidad de la respuesta 
terapéutica principalmente en base a dos parámetros: 
 
1.Clínicos 
Disponer de una definición de respuesta que sea válida de manera universal es 
fundamental para poder identificar a los sujetos que continuarán con actividad tras una 
falta de respuesta inicial al tratamiento y que pueden beneficiarse de un cambio 
terapéutico precoz, cuando todavía la enfermedad no ha causado un daño irreversible. 
Pero no hay una definición validada de respuesta. Por eso la mejor opción disponible es 
emplear los criterios de los estudios clínicos que la autoridad reguladora ha aceptado 
como evidencia suficiente. Esto implica valorar la respuesta ajustada al intervalo de 2 
años de los estudios clínicos, que parece corto para una enfermedad crónica, pero es la 
mejor aproximación. 
En cuanto a los brotes, se considera que los sujetos tienen buena respuesta 
cuando presentan menos de 1 brote en 2 años de tratamiento, que corresponde a una 
tasa anualizada de recaídas de 0,5, que es la mitad del criterio de inclusión en los 
estudios. 
El tiempo hasta el siguiente brote no se considera un buen parámetro. 
En cuanto a la discapacidad, se considera fracaso del tratamiento el aumento de 1 
punto en la EDSS, de forma mantenida durante 6 meses consecutivos, en los sujetos con20 
una EDSS ≤5,5. Cuando la EDSS es > 5,5 se considera fracaso el aumento de 0,5 
puntos. 
El tiempo transcurrido hasta el empeoramiento sostenido también es un parámetro 
aceptable para valorar la respuesta. La proporción de sujetos con progresión en un 
determinado tiempo no es aplicable a un caso concreto en la práctica diaria. Se considera 
que la respuesta es aceptable si no se aprecia incremento de discapacidad en las 
magnitudes señaladas. 
 
2. Radiológicos 
La RM también informa sobre la actividad de la enfermedad, pero las autoridades 
reguladoras no la consideran una variable subrogada. Sin embargo, presentar una lesión 
en T1 hiperintensa tras gadolinio y/o más de dos lesiones en T2 nuevas respecto de la 
RM realizada 1-2 años antes indica mala respuesta al tratamiento, ya que como se ha 
comentado previamente, el proceso inflamatorio puede dar manifestaciones subclínicas, o 
bien, pueden pasar inadvertidas para los pacientes e incluso durante una exploración 
física. 
La RM puede ser el criterio que determine la opción terapéutica cuando la clínica 
no es concluyente. 
 
3.Parámetros combinados 
Aunque parece razonable definir la respuesta con una combinación de brotes y 
discapacidad, se carece de experiencia y no es fácil. Una combinación clínico-radiológica 
añade el inconveniente de que la RM no se acepta como parámetro subrogado a la clínica 
 
 
21 
y la disponibilidad de este estudio se encuentra limitado. Cada paciente es un caso 
independiente y el neurólogo considerará cómo priorizar las variables de respuesta en un 
caso y un momento concretos para decidir la oportunidad de cambiar de tratamiento. 
 
En conclusión, el objetivo principal es prevenir la discapacidad en el largo plazo, 
por eso, aunque el nivel A de evidencia prima la frecuencia de los brotes, debe 
ponderarse bien la acumulación de la discapacidad y apoyarse en las lesiones cerebrales 
de RM y la atrofia cerebral, siempre que se pueda. La evolución de la actividad de la EM 
es el criterio de ajuste individualizado del tratamiento. 
 
TRATAMIENTO EN ESCLEROSIS MÚLTIPLE REMITENTE-RECURRENTE 
En la actualidad los medicamentos para tratar la EM pueden clasificarse en cuatro 
grupos: 
1. Medicamentos aprobados de primera línea: IFNβ-1b, IFNβ-1a, acetato de 
glatirámero (AG), Fingolimod y, en España, azatioprina. 
2. Medicamentos aprobados de segunda línea: mitoxantrona y natalizumab. 
3. Medicamentos no aprobados, pero sobre los que hay experiencia clínica: 
ciclofosfamida, metotrexato, inmunoglobulina, esteroides y asociaciones de 
medicamentos. 
4. Medicamentos en investigación registrados para otras indicaciones: cladribina, 
micofenolato de mofetilo, rituximab, alemtuzumab, etc. 
 
 
 
22 
Los medicamentos aprobados de primera línea tienen en general un perfil de 
tolerabilidad razonable, con muy escasa inducción de efectos adversos graves, aunque 
con frecuentes efectos secundarios leves. Su eficacia ronda el 30% de reducción de la 
tasa de brotes y en ese porcentaje se agrupan los pacientes con respuesta 
aparentemente completa, no respondedores y respondedores parciales. Es el grupo con 
el perfil de seguridad y eficacia más consolidado. 
Esta gama de fármacos para la EM permite remplazar un tratamiento mal tolerado 
o ineficaz por otro de los disponibles y lograr la mejor relación riesgo/beneficio u 
optimización del tratamiento. La valoración del riesgo del tratamiento es más fácil a 
medida que se gana experiencia en la exposición a los fármacos. Lo problemático es 
valorar el beneficio a falta de tratamiento curativo y con la variabilidad de respuesta 
inherente a la propia enfermedad y a cada individuo. Éste es el objeto de este consenso y, 
en la sección anterior, ha quedado definido y cuantificado el límite mínimo de respuesta 
en cada variable de valoración. 
 
INTERFERONES 
 El IFNβ-1b fue el primer tratamiento modificador de la enfermedad aprobado por la 
FDA para el tratamiento de la EM RR en los Estados Unidos. 
El estudio pivote en 372 sujetos, mostró menor tasa de recurrencia en sujetos 
tratados con 8mUI en días alternos comparado con placebo (tasa de recurrencia anual 
(TRA) 1.27 vs 0.84 con p=.0001) a los 2 años. Una dosis menor de IFN (6mUI en días 
alternos) también se probó en su estudio clínico, demostrando superioridad al placebo 
(TRA 1.27 vs 1.17, p=.0101). La tasa de exacerbación entre la baja y la alta dosis fue 
diferente con significancia estadística (p=.0086) sugiriendo un efecto dependiente de la 
 
 
23 
dosis. En la extensión del estudio a 5 años la proporción de sujetos con progresión de la 
discapacidad fue menor en el grupo tratado con 8 mUI en días alternos respecto al 
placebo (36% vs 46%, p=.096). Además, el grupo tratado no tuvo incremento significativo 
de la lesiones por RMN (p=.917) comparado con el estudio basal; incluso, el grupo 
placebo presentó 30% de incremento en las lesiones por este estudio de imagen 
(p=.0001). 
Luego de ser reconstituido por los pacientes en 1ml de solución salina, el IFNβ-1b 
se administra vía SC en días alternos con la opción de un autoinyector. Ya liofilizado, el 
IFNβ-1b debe mantenerse a temperatura ambiente hasta aplicarse. Según la bibliografía, 
los efectos adversos más comunes son eritema del sitio de inyección que puede tardar 
días o semanas, síntomas gripales, y menos comunes, la posibilidad de transaminasemia 
y leucopenia por lo que se debe solicitar perfil hepático y biometría hemática cada 3-6 
meses. 
Hay 2 formulaciones de IFNβ-1ª, una IM semanal y otra SC semanal. La semanal 
IM a dosis de 30µg se mostró en un estudio fase III con 301 sujetos con EMRR para 
disminuir el tiempo de progresión de discapacidad cuando se comparó con placebo 
(21.9% vs 34.9%, p=.02). Las tasas de recaída a 2 años fueron menores comparadas con 
placebo (TRA 0.61 vs 0.90, p=.03) así como las menores lesiones por RMN con realce al 
Gadolinio. La administración semanal está disponible en una forma liofilizada que puede 
mantenerse a temperatura ambiente por 30 días y necesita reconstituirse por el paciente. 
También está disponible en una premezcla (0,5mL) que debe refrigerarse pero puede 
mantenerse a temperatura ambiente por 7 días. En la experiencia del autor los síntomas 
gripales pueden ocurrir y son más comunes en pacientes con formulación premezclada. El 
eritema del sitio de inyección es poco frecuente con la formulación IM. Cada 6 meses 
deben solicitarse BH y PFH. 
 
 
24 
El IFNβ-1a SC fue estudiado en 560 sujetos contra placebo a dosis de 22µg vs 44 
µg 3 veces por semana por un periodo de 2 años. Ambas dosis proveen eficacia contra 
placebo según la TRA (1,82 para 22 µg y 1.73 para 44 µg, p=0.005) con riesgo de recaída 
de 27% para 22 µg y 33% para 44 µg. Sujetos en tratamiento acumularon lesiones activas 
para 22µg de -1.2% y para 44 µg -3.8% con p<.001 contra placebo ambos) y 
experimentaron menor progresión sostenida de la discapacidad (p<.05). Un subgrupo de 
pacientes con EDSS mayor de 3.5 fue analizado y tenían reducción de la posibilidad de 
progresión de la discapacidad solo cuando se trataron con la dosis mayor. De manera 
similar, la dosis mayor fue favorecida al valorar el número de lesiones en T2 por estudios 
bianuales. 
Luego de los 2 primeros años, los receptores de placebo se aleatorizaron a los 
grupos de 22 o 44 µg y se siguieron por 2 años más. Haciendo el cambio a tratamiento se 
notaron cambios en la actividad de la enfermedad, pero los sujetos tratados con 44 µg 
durante los 4 años tenían mejor escala de EDSS al final del estudio comparándolos con 
quienes recibieron el mismo manejo solo por dos años. 
El IFNβ-1a SC está disponible en formulación premezclada (0.5mL) y puede ser 
administrada con un autoinyector. Cuando no se dispone de refrigeración, se puede 
mantener a temperatura ambiente por hasta 30 días. Ambas premezclas, de 22 µg y 44 
µg se encuentran disponibles. ENla experiencia de múltiples autores, los efectos 
secundarios más frecuentes son síntomas gripales, eritema en sitio de inyección. Deben 
solicitarse BH y PFH cada 3-6 meses. Se debe advertir al usuario la posibilidad e 
empeoramiento de depresión clínica al iniciar terapia con interferones. Sin embargo, la 
depresión ya diagnosticada no es una contraindicación para el uso de IFN en el manejo 
de la EMRR: 
 
 
25 
Los Anticuerpos Neutralizantes (NAbs) pueden desarrollarse con el uso de IFN y 
tienen el potencial de interferir con la eficacia del manejo medido por clínica y por estudios 
de imagen. Además, los NAbs de IFNβ-1a y de IFNβ-1b parecen hacer reacción cruzada 
entre ellos. EL uso de pruebas rutinarias para detectar estos anticuerpos en la práctica 
clínica varía entre los diversos centros hospitalarios y médicos y reflejan la falta de 
consenso respecto a su utilidad. En 2005, la European Federation of Neurologic Societies 
(EFNS) publicó guías recomendando la determinación de esta prueba de manera 
rutinaria. Era recomendable que a todos los usuarios de IFN se les hiciera la 
determinación de NAbs a los 12 y 24 meses de inicio del manejo. Si los pacientes 
resultaban con pruebas negativas a ese tiempo, se sugería que no eran necesarias 
nuevas determinaciones porque la conversión después de 24 meses es baja. Pero, si los 
pacientes resultaban positivos, se recomendaba repetir la prueba 3-6 meses después. Si 
persistían títulos altos, la EFNS recomendaba la descontinuación de los IFN. En 
contraste, la American Academy of Neurology realizó un consenso de expertos en 2007 
que concluyó que los datos eran insuficientes para hacer recomendaciones específicas 
respecto a esta prueba. Sin embargo, por lo ya expuesto, parece razonable realizar esta 
determinación cuando se considera un cambio de terapia entre interferones por razones 
de falta de respuesta a tratamiento. Estos anticuerpos no deben medirse inmediatamente 
luego de la aplicación de IFN ya que éste puede saturarlos e impactar en los resultados. 
Cabe mencionar que la indicación actual para el uso de esta terapia modificadora de la 
enfermedad, es en aquellos pacientes con EDSS entre 0 y 5.5. 
 
ACETATO DE GLATIRAMER 
En el estudio pivote de AG, 251 sujetos con EMRR se aleatorizaron para recibir 
dosis diaria de 20mg vía SC contra placebo. Luego de 2 años de tratamiento hubo 
 
 
26 
reducción de las recaídas del 29% (TRA 0.59 vs 0.84, p=.007). Pocos pacientes tratados 
con AG experimentaron empeoramiento de la discapacidad. En un estudio separado de 
239 sujetos con EMRR aleatorizados a AG contra placebo, el tratamiento resultó en 
reducción de nuevas lesiones que realzaban con gadolinio luego de 9 meses. AG está 
disponible en premezcla de 1mL y puede administrarse con un autoinyector. 
Se sugiere su uso en aquellos pacientes que aún se presenten con EMRR y 
cuenten con un EDSS de no más de 6.5 puntos. En la experiencia reportada en la 
bibliografía, los efectos secundarios más frecuentes incluyen eritema del área de 
inyección, con edema e induración. Los pacientes también pueden presentar lipoatrofia al 
paso del tiempo. Las reacciones inmediatas incluyen síntomas gripales, y generalmente 
se autolimitan. 
 
FINGOLIMOD 
Fingolimod es una nueva clase de fármaco recientemente aprobado en nuestro 
país para el tratamiento de la esclerosis múltiple. Se une a un receptor de la esfingosina-
1-fosfatasa, o receptor de S1P en las células inmunes, incluyendo las células T y las 
células B, que causan el daño en el sistema nervioso central en la EM. El fármaco recluta 
estas células inmunes a permanecer en los nódulos linfáticos, impidiendo que migren y 
crucen la barrera hematoencefálica hacia el cerebro y la médula espinal. 
Se han obtenido resultados positivos en los ensayos clínicos de fase III a gran 
escala demostrando que fingolimod reduce notablemente el número de recaídas en la 
esclerosis múltiple y reduce la actividad de la enfermedad observada a través de la 
resonancia magnética. 
 
 
27 
En un ensayo clínico que duró un año comparando IFNβ-1a (Avonex) con 
fingolimod, este último redujo en promedio más recaídas que el Interferón. Uno de los 
ensayos clínicos también sugirió que fingolimod podría retrasar la progresión de la 
discapacidad física. Sin embargo, no se recomienda en personas con enfermedades 
cardíacas incluyendo hipertensión arterial, bloqueos del ritmo cardíaco o isquemias; o en 
personas que tomen agentes para controlar el ritmo cardíaco, betabloqueadores o 
bloqueadores del canal de calcio. 
La eficacia de fingolimod se demostró en dos estudios que evaluaron la toma diaria 
de 0.5 y 1.25mg en pacientes con EMRR. Ambos estudios incluyeron pacientes que 
hubieran tenido al menos 2 recaídas clínicas en los 2 años previos a la aleatorización o al 
menos una recaída clínica durante el año previo y que tuvieran un EDSS de 0 a 5.5. El 
estudio uno fue un estudio doble ciego, aleatorizado, placebo controlado en pacientes con 
EMRR que no habían recibido ni interferón ni acetato de glatiramer por al menos 3 meses 
previos y que no hubieran utilizado natalizumab por al menos 6 meses previos. Las 
evaluaciones neurológicas se realizaron cada 3 meses y cuando se sospechara recaída. 
Las evaluaciones por RMN se hicieron al 6º, 12º y 24º mes. El objetivo primario fue la tasa 
anual de recaída. La mediana de la edad era de 37 años, la mediana de la duración de la 
enfermedad era de 6.7 años y la mediana de EDSS basal fue de 2.0. Los pacientes se 
aleatorizaron a recibir Fingolimod 0.5mg (n=425), 1.25mg (n=429) o placebo (n=418) por 
hasta 24 meses. La mediana del tiempo durante el estudio fue de 717 días en 0.25mg, 
715 días en 1.25mg y 719 días para placebo. La tasa anual de recaída fue 
significativamente menor en pacientes tratados con Fingolimod que en quienes recibieron 
placebo. La segunda meta era confirmar al 3er mes la progresión de discapacidad, 
considerando como un incremento al menos 1 punto respecto al registro basal. En este 
apartado, Fingolimod también mostró disminuir significativamente la progresión respecto 
al placebo. La dosis de 1.25mg resultó sin beneficio adicional sobre la dosis de 0.5mg. 
 
 
28 
El estudio 2, fue un estudio por un año, aleatorizado, doble ciego, controlado en 
pacientes con EMRR quienes no hubieran recibido natalizumab en los 6 meses previos. 
La terapia previa con IFNβ o acetato de glatiramer previo a la aleatorización era 
permitida. Las evaluaciones neurológicas se realizaron al inicio y cada 3 meses así como 
al tiempo en que se sospechara recaída. La evaluación por RMN se realizó al inicio y al 
mes 12. El primer objetivo era la tasa anual de recaída. La mediana de la edad fueron 36 
años, la mediana de la duración de enfermedad fue de 5.9 años y la mediana de EDSS 
basal fue 2.0. Los pacientes se aleatorizaron a recibir Fingolimod 0.5mg (n=431), 1.25mg 
(n=427) o IFNβ 30mcg IM una vez a la semana (n=435) por 12 meses. La mediana del 
tiempo durante el estudio fue de 365 días en fingolimod 0.5mg, 354 días en 1.25mg y 361 
días en interferón. La tasa anual de recaída fue significativamente menor en pacientes 
con Fingolimod 0.5mg que en quienes recibieron interferón. El segundo punto fue el 
número de lesiones nuevas en T2 y que reforzaran con gadolinio, además de la 
progresión de EDSS al 3er mes de iniciar el estudio. El número de lesiones nuevas o 
activas fue significativamente menor en pacientes con Fingolimod que en pacientes con 
interferón. No hubo diferencia significativa respecto al aumento de EDSS entre quienes 
recibieron Fingolimod e interferón por un año. La dosis de 1.25mg resultó sin beneficio 
adicional sobre 0.5mg, por lo que es la dosis recomendada en los pacientes que inician 
tratamiento. 
 
NATALIZUMAB 
Múltiples tratamientos se han introducido en la década pasada pero aun así era 
necesaria la adición de tratamientos efectivospara disminuir la progresión de la 
enfermedad y reducir la discapacidad. 
 
 
29 
La marca fisiopatológica de la EM son los múltiples focos de inflamación y 
desmielinización en la sustancia blanca del SNC, aunque recientemente se sabe que este 
proceso también afecta la sustancia gris. La formación de estas lesiones envuelve 
linfocitos y monocitos que tienen acceso al parénquima cerebral desde la circulación, 
inicialmente por adhesión al endotelio vascular en regiones de inflamación. 
En este proceso, la glucoproteína a4b1 integrina, o antígeno tardío 4, se expresa 
en la superficie de linfocitos y monocitos y es un importante mediador de células de 
adhesión y migración transendotelial, tanto como un regulador de la activación de células 
inmunes en el tejido inflamado. 
Las lesiones cerebrales de los pacientes con EM son detectadas con una RMN 
ponderada a T2, en la que las lesiones activas se detectan con realce a gadolinio en T1, 
lo cual se considera como marcador de actividad de manera generalizada. 
 Dentro del grupo convencional o de 1ª línea en el manejo de esta enfermedad 
podemos encontrar a los Interferones en sus múltiples presentaciones, así como el 
Acetato de Glatiramer y Fingolimod, sin embargo, algunos pacientes ya sea de manera 
primaria o posterior a largos periodos de su uso presentan a pesar de su administración, 
actividad de la enfermedad, la cual implicaría una respuesta subóptima o falla terapéutica, 
por lo que surge un nuevo grupo de fármacos encaminados a este grupo de pacientes 
que no presentan beneficio con los ya comentados. En este contexto, Natalizumab como 
fármaco de 2ª elección usado en EM RR ha mostrado la mejor evidencia dentro de los 
fármacos actualmente aprobados para esta patología en 2 estudios en fase 3 como 
monoterapia (AFFIRM) y en terapia combinada con IFNβ-1a (SENTINEL). 
 Natalizumab es un anticuerpo monoclonal dirigido contra la subunidad a4 de la 
integrina a4b1 expresada en los linfocitos T circulantes. Este mecanismo previene la 
 
 
30 
interacción de esta integrina con la molécula de adhesión del endotelio vascular VCAM-1, 
lo cual es un paso necesario en la transmigración linfocítica al SNC. 
 En el estudio AFFIRM, como monoterapia, 942 pacientes con EMRR con una 
recaída en el año precedente fueron aleatorizados 2:1 a recibir Natalizumab 300mg o 
placebo IV mensualmente. Los pacientes con inmunosupresor o inmunomodulador 
recientemente usado fueron excluidos así como pacientes a quienes se les administró IFN 
o AG por más de 6 meses a cualquier momento de su evolución. Después de un año de 
tratamiento la tasa anual de recaída en el grupo placebo fue de 0.81 comparado con 0.26 
en el grupo tratado con Natalizumab (RR reducido de 68% p< .001). Después de 2 años, 
la escala de incapacidad definida por el EDSS cambió sostenidamente en 29% de los 
pacientes del grupo placebo comparado con solo 17% del grupo de Natalizumab (RR 
42%, p<.001). También se observaron reducciones significativas tanto en lesiones T1 con 
realce al medio de contraste como a lesiones hiperintensas nuevas en T2. 
 En el estudio SENTINEL, 1171 pacientes con EMRR a quienes se les había 
administrado IFN-β1a IM por al menos un año con al menos 1 recaída en el año previo al 
estudio, fueron aleatorizados 1:1 para añadir Natalizumab (misma dosis y frecuencia que 
en el estudio AFFIRM) o adherir placebo. A un año, la tasa anual de recaídas en la 
combinación IFN/Natalizumab fue de 0.38 comparada con 0.82 en el brazo de IFN-β1a 
solo (RR 54%, p<.001). A dos años, la progresión en el EDSS en el grupo que recibió 
tratamiento combinado fue significativamente menor a 23% comparado con 29% en el 
grupo placebo (RR 24%, p< 0.02). Un análisis posterior de estos pacientes con actividad 
severa de la enfermedad (dos recaídas en el año previo o 1 lesión que reforzara al 
Gadolinio) mostró que la terapia combinada reducía la tasa anual de recaída hasta el 76% 
y la progresión de incapacidad en 66% a los 2 años (p<0.001) 
 
 
31 
En un estudio placebo-controlado de pacientes con EM, Natalizumab redujo la 
frecuencia de lesiones realzadas con Gadolinio. Debido a que los pacientes recibieron 
solo dos infusiones con diferencia de un mes, los efectos a largo plazo en la formación de 
lesiones cerebrales fueron desconocidos. 
Sin embargo, en 2003 se publica en The New Englando Journal of Medicine el 
Estudio Miller, el cual incluyó 26 centros clínicos en US, Canadá y el Reino Unido 
logrando 213 pacientes desde septiembre de 1999 a mayo de 2000. Los pacientes 
elegibles estaban entre los 18-65 años cumpliendo los criterios de Poser para EM 
clínicamente definida o definida con soporte de laboratorio; se encontraban en fase RR o 
SP con al menos 2 recaídas en los dos años previos, con un EDSS entre 2-6.5 y al menos 
3 lesiones en T2. Se excluyeron aquellos pacientes que habían recibido inmunosupresor o 
inmunomodulador en los 3 meses previos o habían tenido una recaía o habían recibido 
esteroides sistémicos 30 días previos. Este estudio fue aleatorizado doble ciego con 
asignación aleatoria a recibir 3mg/k de Natalizumab IV (68 pacientes), 6mg/k (74 
pacientes) o placebo (71 pacientes) cada 28 días por 6 meses. El objetivo primario era el 
número de lesiones cerebrales nuevas en una RMN mensual durante los 6 meses que 
duró el tratamiento. Los datos clínicos incluyeron recurrencias y sensación de bienestar 
reportada por cada paciente. 
Los resultados mostraron marcadas reducciones en el número de lesiones en 
ambos grupos tratados con Natalizumab, a razón de 9.6 por paciente en el grupo placebo 
comparada con 0.7 en el grupo de 3mg (p<0.001) y 1.1 en el grupo de 6mg (p<0.001). 27 
pacientes en el grupo placebo tuvieron recurrencias comparado con 13 en el grupo de 
3mg (p=0.02) y 14 en de 6mg (p=0.02). El grupo placebo reportó un discreto 
empeoramiento en el bienestar (decremento de 1.38mm en una escala análoga de 
 
 
32 
100mm) mientras que los grupos de Natalizumab reportaron mejoría (aumento de 9.49mm 
en el grupo de 3mg y 6.21 en el de 6mg). 
Con lo anterior, se concluyó que el tratamiento con Natalizumab deja una 
disminución de las lesiones cerebrales inflamatorias y menos recaídas en un periodo de 
tratamiento de 6 meses en pacientes con una EM RR. Con efectos secundarios no graves 
no significativos comparados al placebo. 
Posteriormente, se publica en 2009 el estudio GLANCE, el cual se diseña para 
evaluar la seguridad y tolerabilidad de Natalizumab cuando se agrega Acetato de 
Glatiramer en pacientes con EM RR. La primera teoría con esta combinación era que se 
aumentaría la posibilidad de desarrollar nuevas lesiones en la RMN al compararlo con 
solo AG. Fue un estudio Fase 2, aleatorizado, doble ciego, placebo controlado incluyendo 
pacientes de 19-55 años quienes fueron tratados con AG al menos un año antes de la 
aleatorización y que hubieran tenido al menos una recaída en el año previo. Se dividieron 
en pacientes que recibieron 300mg IV de Natalizumab (n=55) o placebo (n=55) una vez 
cada 4 semanas además de AG 20mg SC una vez al día por 20 semanas. El resultado 
mostró que la tasa de desarrollo de nuevas lesiones activas por RMN fue de 0.03 con 
terapia combinada vs 0.11 con solo AG con una p=0.31. De manera que la combinación 
terapéutica resultó en un menor número de lesiones por RMN que reforzaran al Gadolinio 
(0.6 vs 2.3 de AG solo, p: 0.020) y nuevas lesiones hiperintensas en T2 (0.5 vs 1.3, p: 
0.029). La incidencia de infección o reacciones a la infusión fue similar en ambos grupos 
sin observar reacciones de hipersensibilidad. Un efecto adverso serio fue reportado en la 
terapia combinada (cirugía electiva de cadera). Con excepción de un incremento en Ac 
anti-Natalizumab con terapia combinada, los datos de laboratorio fueron consistentes con 
los estudios previos solo para Natalizumab. 
 
 
33 
En conclusión, la combinaciónde Natalizumab y Acetato de Glatiramer se mostró 
segura y bien tolerada durante 6 meses. 
 Sin embargo, a pesar de todos los estudios descritos, aún no se ha resuelto la 
cuestión clínica de cuando los pacientes con esta “enfermedad progresiva” deben virar a 
monoterapia con Natalizumab. Por ello, un estudio en curso, el SURPASS, está 
reclutando pacientes con enfermedad progresiva clínica o por imagen, mientras se les 
administra AG o IFN-β1a. Los pacientes serán aleatorizados a continuar con su terapia de 
primera elección o virar a Natalizumab 
 Cabe destacar, que Natalizumab puede causar reacciones de hipersensibilidad 
inmediatas o tardías en aproximadamente 4% de los pacientes, siendo lo más común, la 
aparición de ellas durante la 2ª infusión. La principal preocupación con este tratamiento es 
el riesgo de Leucoencefalopatía Multifocal Progresiva (LMP) causada presumiblemente 
por la reactivación de un virus JC latente en el SNC. Los pacientes de mayor edad, con 
uso previo de inmunosupresores y prolongada exposición a Natalizumab incrementan el 
riesgo a presentar LMP. EN el estudio postmercado, la tasa de presentación de esta 
entidad es de 0.01, 0.37 y 1.49 por cada 1000 pacientes en el 1er, 2º y 3er año de 
tratamiento respectivamente. Por ello, deben considerarse adecuadamente las 
indicaciones y contraindicaciones del uso de este medicamento. 
Natalizumab está indicado como fármaco Modificador de la Enfermedad en forma 
de Monoterapia para EMRR, con el fin de prevenir recaídas y retardar la progresión de la 
discapacidad. Por razones de seguridad, el tratamiento está limitado a los siguientes 
grupos de pacientes: 
 
 
34 
--Pacientes con EM RR que no hayan respondido a un ciclo terapéutico completo y 
adecuado de IFN beta. Además, los pacientes de este grupo deben presentar por lo 
menos una de las siguientes características: 
 Al menos una recaída en el último año durante el curso de la terapia 
 Al menos 9 lesiones hiperintensas en T2 por RMN 
 Al menos una lesión captante con Gadolinio en la RMN 
 
--Pacientes con EMRR con evolución grave o rápida (no tratados anteriormente con 
inmunomoduladores o inmunosupresores). Además, los pacientes de este grupo deben 
presentar las 2 características siguientes: 
 Al menos 2 recaídas en el curso del último año con recuperación incompleta y 
discapacidad residual 
 Aparición de lesiones nuevas en T2 (con variaciones numéricas y volumétricas) o 
aparición de una o más lesiones captantes de gadolinio respecto de una RMN 
efectuada recientemente. 
 
Evidentemente, el manejo con este fármaco debe indicarse y monitorizarse por 
médicos especialistas y no debe utilizarse en caso de hipersensibilidad severa a este 
fármaco o a cualquiera de los excipientes. Además NO debe usarse en pacientes 
afectados previamente por LMP. La seguridad y eficacia de Natalizumab en relación con 
otros tratamientos inmunosupresores y antineoplásicos no se conocen completamente, 
pero su suministro conjunto puede incrementar el riesgo de infecciones incluyendo 
aquellas oportunistas por lo que está contraindicado. 
 
 
35 
Los pacientes previamente tratados con inmunosupresores (mitoxantrona y 
ciclofosfamida incluidos) pueden presentar inmunosupresión prolongada y por tanto 
mayor riesgo para LMP. Por lo que de acuerdo a los fármacos usados con anterioridad, 
hay un tiempo considerado de “lavado” que debe cumplirse para mejorar la función 
inmunológica. Su uso en combinación con IFN beta o AG está de cualquier manera 
contraindicado. Asimismo se sugiere su uso en pacientes con EDSS no mayor de 6 
puntos. 
Por último, el tratamiento con Natalizumab está contraindicado en pacientes con 
neoplasias concomitantes (excepto basilomas cutáneos) y en menores de 18 años. No se 
recomienda su uso en pacientes mayores a 65 años por la falta de información sobre su 
uso. 
Respecto al riesgo de Efectos Adversos Hepáticos, en 2008 la FDA luego de la 
aprobación de este tratamiento para Enfermedad de Crohn, agregó una advertencia en 
relación con el riesgo de hepatotoxicidad de la terapia con Natalizumab, ya que se 
observó un aumento combinado de transaminasas y bilirrubinas algunos días después 
del inicio de la administración en pacientes que habían recibido mayor dosis. Por lo tanto, 
se recomienda interrumpir la terapia en caso de ictericia u otras manifestaciones que 
indiquen daño hepático e indicar al paciente que debe recibir atención médica en caso de 
presentar cualquiera de estas manifestaciones. 
 
MITOXANTRONA 
 El Clorhidrato de Mitoxantrona (MX) es un fármaco del grupo de las antraquinonas 
que previene la proliferación linfocítica a través de dos mecanismos de intercalamiento en 
las cadenas de DNA, causando su ruptura e inhibiendo la Topoisomerasa II, una enzima 
 
 
36 
reparadora de DNA. El ensayo pivote de Mitoxantrona en Esclerosis Múltiple en fase 3 
(MIMS) comparaba la administración de MX a dosis de 5 y 12mg/m2 cada 3 meses por 2 
años con placebo. Un total de 194 pacientes con EMRR o EMSP fueron estudiados. 
Pacientes previamente tratados con IFN, AG y MX fueron excluidos. El objetivo primario 
(progresión de discapacidad y recaídas sin considerar estudios de RMN) fue 
significativamente menor en ambos, el brazo de altas dosis de MX (p<.0001) y el de dosis 
baja (p<.005) en relación al placebo. Los resultados de resonancia magnética en un 
subconjunto no aleatorizado de 110 pacientes de la cohorte de MIMS vistos en sitios 
específicos fueron posteriormente reportados. Una tendencia hacia la disminución del 
número de exploraciones que muestran lesiones positivas a gadolinio a 24 meses se ha 
visto en el grupo de dosis alta MX con placebo (P < 0.065). Los pacientes previamente 
tratados con IFN o AG fueron excluidos, así como con los ensayos con natalizumab, A 
pesar de lo anterior, el estudio MIMS no proporciona ninguna evidencia directa para 
apoyar el uso de MX como una segunda línea terapia modificadora de enfermedad. 
 El uso de MX en quimioterapia oncológica se sabe que está asociada a disfunción 
ventricular y leucemia aguda asociada a manejo. Estos riesgos inicialmente fueron vistos 
como menores en los pacientes en manejo por EM, sin embargo, desde que se aprobó 
como manejo modificador de la enfermedad de segunda línea, los reportes han ido en 
aumento, encontrando un riesgo de disfunción ventricular a estas dosis de 12% 
incluyendo un 0.4% de riesgo de Insuficiencia Cardiaca Congestiva y el riesgo de 
leucemia aguda asociada al manejo tan alto como 0.8%. 
 
 
 
 
 
37 
CICLOFOSFAMIDA 
 Estudios del agente alquilante Ciclofosfamida en EM datan desde los años 60’s. A 
través de los residuos alquilantes de guanosina, la ciclofosfamida crea enlaces cruzados 
en las cadenas de ADN y ARN, impidiendo la síntesis de ADN y la producción de 
proteínas, respectivamente. 
 En la práctica moderna, la ciclofosfamida es típicamente usada en inducción con 
dosis altas para EM fulminante o como mantenimiento cada 1-3 meses. Hay gran debate 
en la literatura sobre los méritos de su administración en esta enfermedad, con los 
‘estudios norteamericanos que producen resultados divergentes, aunque posiblemente se 
asocien a las características de los pacientes estudiados. 
 Un estudio aleatorizado doble ciego controlado de 60 pacientes con EM comparó 
la inducción de ciclofosfamida y hormona adrenocorticotropa (ACTH); ciclofosfamida oral, 
plasmaféresis y ACTH; y ACTH sola. Comparado con ACTH sola, la inducción con 
ciclofosfamida resultó en una tasa mayor de estabilización de la enfermedad (p<.002), con 
el grupo de plasmaféresis/ciclofosfamida oral se mostraron resultados moderadamente 
favorables. 
 La Cooperativa del Noreste en su Grupo de Tratamiento, también demostró 
efectos benéficos en la administración de ciclofosfamida en uno de 4 brazos evaluados en 
un ensayo doble ciego que compara dos diferentes protocolosde inducción, con o sin 
dosis mensuales subsecuentes por dos años. Los pacientes se siguieron por un año 
adicional ya sin tratamiento. Los dos protocolos de inducción produjeron resultados 
equivalentes. Sin embargo, al año de seguimeinto, una separación se encontró en las 
curvas de supervivencia de los pacientes que recibieron o no dosis mensual. Quienes si 
las recibieron tuvieron menos progresión de EDSS durante el segundo año de tratamiento 
 
 
38 
y en el año subsecuente de seguimiento (p<.03). El subgrupo analizado mostró que los 
pacientes con EM primaria progresiva empeoraron en comparación con quienes tenían 
EM secundaria progresiva sin importar el protocolo usado (p<.04) y los beneficios de la 
dosis mensual fueron confinados a pacientes más jóvenes (p<.003) con tasas de 
progresión similares en mayores de 40 años. 
 Sin embargo, el grupo de estudio de la Cooperativa Canadiense para Esclerosis 
Múltiple ha obtenido resultados que no muestran beneficio de la ciclofosfamida a dosis de 
inducción en pacientes con formas crónicas progresivas. Y la razón de estas diferencias 
se encuentra en debate, pero el consenso general es que la administración de la 
Ciclofosfamida ofrece beneficios solo en pacientes jóvenes con componente activo 
inflamatorio manifestado clínicamente por recurrencias continuas o por aumento 
radiológico de lesiones T2 o T1 Gd(+) . 
 El tratamiento con Ciclofosfamida es generalmente bien tolerado a las dosis 
usadas en pacientes con EM, aunque son comunes las náusea, alopecia y fatiga. Los 
pacientes necesitan ser informados sobre la alta tasa de irregularidades menstruales y 
efectos sobre la fertilidad con dosis altas acumuladas, además, existe la necesidad de 
monitorizar neutropenia febril y cistitis hemorrágica así como la posibilidad de cáncer 
vesical y otras neoplasias secundarias. 
 
OTROS 
 La terapia más agresiva de segunda línea es el transplante autólogo de células 
hematopoyéticas. Múltiples estudios pequeños no aleatorizados han reportado en general 
datos positivos con este manejo en pacientes severamente afectados con EM. Aunque 
hay aún un riesgo importante de mortalidad posterior. Sin embargo, reportes recientes, 
 
 
39 
sugieren que aunque puede haber una estabilización temprana muy dramática, la 
progresión de la enfermedad ocurre en seguimientos más prolongados, especialmente en 
pacientes de edad mayor y con EM secundariamente progresiva. 
 En otro punto del espectro de “lo más agresivo”, la combinación de pulsos de 
esteroide e IFN se ha explorado. En el estudio aleatorizado y controlado NORMIMS, la 
suma de metilprednisolona oral mensual con IFNβ-1a SC a dosis estándar en una cohorte 
de 66 pacientes con enfermedad recurrente y de difícil control, resultó en una tasa anual 
de recaída de 0.22 comparada con 0.59 en el brazo de solo IFNβ-1a (p<.0001); sin 
embargo, estos estudios fueron comprometidos por altas tasas de abandono. Este efecto 
positivo de la combinación esteroide/IFNβ no se ha replicado en otros dos estudios 
aleatorizados y controlados. El estudio de combinación de Avonex evaluó la adhesión de 
bolos de metilprednisolona IV mensuales y metotrexate oral semanal (solos o en 
combinación) en pacientes con enfermedad clínicamente refractaria o activa por RMN 
cuando se administraba IFNβ-1a IM. Los investigadores no encontraron ninguna 
reducción en el número de lesiones T2 a 12 meses, ni con esteroide solo ni añadiendo 
metotrexate. 
 En el estudio MECOMBIN de pacientes vírgenes a tratamiento, se usó IFNβ-1a IM 
y se añadieron pulsos mensuales de metilprednisolona oral o placebo. No se encontró 
efecto en el primer objetivo que era la modificación de EDSS por 6 meses de manera 
sostenida (hazard ratio 0.88, p<0.57) 
 Los anticuerpos monoclonales como alemtuzumab y ocrelizumab/rituximab 
también se encuentran disponibles como terapias de segunda línea. Alemtuzumab fue 
comparado con IFNβ-1a SC específicamente en pacientes sin manejos previos. Sin 
embargo, el beneficio observado sugirió que podía ser útil solo como manejo de segunda 
línea. Lo cual se está tratando en uno de los 2 estudios fase tres que actualmente están 
 
 
40 
en curso con Alemtuzumab, específicamente con pacientes con enfermedad refractaria 
cuando se administra IFN o AG. 
De manera similar, Rituximab (anti CD20) no fue enfocado en los estudios 
realizados en pacientes con enfermedad refractaria por lo que se encuentra en el mismo 
caso. Ocrelizumab presenta un estudio cuya evidencia soporta su uso como segunda 
línea aunque no específicamente en pacientes que han fallado a una primera línea de 
manejo. 
Respecto al uso de Inmunoglobulina IV para EMRR, se encuentran tres revisiones 
sistemáticas que coinciden en el beneficio del tratamiento con inmunoglobulina iv, 
comparado con placebo, en disminuir la tasa de recaídas al año y dos años de 
seguimiento. Dos revisiones son coincidentes en la escasa pero estadísticamente 
significativa eficacia del tratamiento con Inmunoglobulina en la mejoría en la discapacidad 
a un año, efecto que no se logra evidenciar a dos años de seguimiento. Sólo una de las 
revisiones sistemáticas reporta mayor proporción de pacientes con mejoría, a dos años de 
seguimiento. 
Sin embargo, hay un solo estudio clínico aleatorizado publicado en 2004 que 
comparó Inmunoglobulina IV a dosis de 0.4 g/kg contra placebo, en 91 casos de síndrome 
neurológico aislado, reportando disminución significativa de la tasa de conversión al año 
(HR 0,36 [95% IC 0.15-0.88]). El tratamiento con Inmunoglobulina, se reporta bien 
tolerado, sin diferencias significativas en su interrupción por efectos adversos comparado 
con placebo. Las reacciones señaladas corresponden a rash dérmico, fatiga, cefalea y 
fiebre. En otros estudios, el uso de Inmunoglobulina en dosis altas se ha asociado a 
meningitis aséptica (11%) y choque anafiláctico. 
Un estudio clínico aleatorizado reportado, compara la eficacia entre 
Inmunoglobulina IV a 0.4 g/Kg/mes e IFNβ-1a (03ug/semana) en pacientes con EMRR, 
 
 
41 
señalando que ambos medicamentos disminuyen la tasa de recaídas anuales, sin 
diferencias significativas. El grupo en tratamiento con IFN presentó una mayor frecuencia 
de retiro por efectos adversos que Inmunoglobulina IV (15% vs 5%), por lo que debe 
considerarse dentro de las posibilidades en el manejo de pacientes que no responden a 
fármacos de primera línea o bien, que no los toleran. 
 
NIVELES DE CAMBIO DE TRATAMIENTO 
Las opciones terapéuticas están clasificadas en los cuatro niveles arriba indicados, 
que jerarquizan los grupos y el paso al nivel inferior es un escalado terapéutico. Por otro 
lado, cada grupo contiene varios fármacos y preparados con distintas posologías 
canjeables. Esto resulta en varias decenas de combinaciones terapéuticas a disposición 
del manejo diario de los sujetos con EM. 
Las posibilidades de cambio entre los fármacos de primera línea son las 
siguientes: 
1. Fármacos del mismo tipo: IFNβ. 
2. Inmunomoduladores: IFNβ y AG. 
3. IFNβ, AG, fingolimod y azatioprina. 
 
En el primer grupo, las razones de cambio por intolerancia en relación con la vía 
de administración son claras y no suelen plantear dudas. Un planteamiento frecuente es 
la sustitución de un IFN de baja dosis por otro de mayor dosis y/o frecuencia de 
administración ante recaídas o actividad lesional en RM. 
 
 
42 
Hay nivel B de evidencia que muestra un beneficio en el aumento de dosis y/o 
frecuencia, al menos hasta cierto límite. Así, la dosis de 44 µg de IFNβ-1a se mostró 
ligeramente más eficaz que la dosis de 22 µg del mismo fármaco; también IFNβ-1b SC a 
días alternos mostró mayor eficacia clínica y en la RM que IFNβ-1a en administración IM 
única semanal, indicativo de una mejor respuesta al aumentar la dosis y/o la frecuencia; 
sin embargo, duplicar la dosis de IFNβ-1b a 500µg no mejoró el beneficio de la dosis 
estándar