Factores-relacionados-a-fracaso-del-tratamiento-Anti-TNF-en-enfermedad-inflamatoria-intestinal-del-servicio-de-gastroenterologa-del-Hospital-de-Especialidades-Dr

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
 
 
 FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL DE ESPECIALIDADES “DR. ANTONIO FRAGA MOURET” 
CENTRO MÉDICO NACIONAL “LA RAZA” 
 
“FACTORES RELACIONADOS A FRACASO DEL TRATAMIENTO ANTI-TNF EN ENFERMEDAD 
INFLAMATORIA INTESTINAL DEL SERVICIO DE GASTROENTEROLOGIA DEL HOSPITAL DE 
ESPECIALIDADES, DR. ANTONIO FRAGA MOURET” 
 
T E S I S 
 
PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN GASTROENTEROLOGIA. 
 
P R E S E N T A: 
DRA. CYNTHIA FERNANDA GUERRERO HERNÁNDEZ. 
ASESOR: 
DRA. FRANCISCA MARTINEZ SILVA 
 
CIUDAD DE MÉXICO 2020 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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2 
 
 
HOJA DE AUTORIZACIÓN DE TESIS 
 
 
 
____________________________________ 
Dr. Jesús Arenas Osuna 
Jefe de la División de Educación en Salud HECMNR 
UMAE “DR. ANTONIO FRAGA MOURET” 
 CENTRO MEDICO NACIONAL “LA RAZA” 
 
 
 
 
____________________________________ 
 
Dr. Mauricio Castillo Barradas. 
Titular del Curso de Gastroenterología HECMNR 
UMAE “DR. ANTONIO FRAGA MOURET” 
 CENTRO MEDICO NACIONAL “LA RAZA” 
 
 
 
 
____________________________________ 
Dra. Cynthia Fernanda Guerrero Hernández 
Médico Residente de Gastroenterología. 
 
NUMERO DE REGISTRO: R-2019-3501-062 
3 
 
INDICE. 
RESUMEN ………………………………………………………………………………………… 4 
 
SUMMARY …………………………………………………………………………………………. 5 
 
ANTECEDENTES …………………………………………………………………………………. 6 
 
MATERIAL Y METODOS …...……………………………………………………………………. 12 
 
RESULTADOS ………………………………………………………………………….…………. 13 
 
DISCUSIÓN …………………………………………………………………………………………18 
 
CONCLUSIONES …………………………………………………………………………………..20 
 
BIBLIOGRAFIA ………………………………………………………………………….………….21 
 
ANEXOS ……………………………………………………………………………….…………… 26 
 
 
4 
 
RESUMEN. 
TITULO: “Factores relacionados a fracaso del tratamiento Anti-TNF en enfermedad inflamatoria 
intestinal del servicio de gastroenterología del hospital de especialidades, Dr. Antonio Fraga Mouret” 
MATERIAL Y METODOS: Estudio retrospectivo, longitudinal, observacional, casos y controles, se 
revisaron expedientes clínicos de pacientes con diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal 
(colitis ulcerativa crónica o enfermedad de Crohn) tratados con Anti TNF (adalimumab o infliximab), 
del departamento de gastroenterología y se valoraron las características asociadas a la presencia de 
falta de respuesta primaria y secundaria. Análisis estadístico: Estadística descriptiva, modelo de 
regresión logística. 
RESULTADOS: Se incluyeron 38 pacientes, el 71.1% (27) con diagnóstico de CUCI y 28.9% (11) 
EC, el 52.6% presentaron respuesta a tratamiento, 35.1% presentaron falta de respuesta primaria y 
10.8% falta de respuesta secundaria. Los pacientes sin respuesta a tratamiento eran más jóvenes, 
(p=0.15). Se evidencio la tendencia a la falta de respuesta no estadísticamente significativa en 
quienes no se utilizó tratamiento concomitante con el biológico y en aquellos que la indicación de 
inicio de biológico fue la dependencia a tratamiento esteroideo, patrón de recurrencia frecuente y 
fenotipo fistulizante. Los pacientes con manifestaciones extraintestinales presentaron respuesta al 
tratamiento biológico con tasa de 100%. 
Conclusión: Los factores de no respuesta coinciden con lo reportado (cortico dependencia, 
enfermedad fistulizante y patrón de caída frecuente). Consideramos necesario un estudio con diseño 
prospectivo y controlado, mayor número de muestra para establecer parámetros clínicos, 
bioquímicos y endoscópicos directamente relacionados a la falta de respuesta. 
Palabra clave: Fracaso, anti TNF, enfermedad inflamatoria intestinal. 
 
5 
 
 
SUMMARY. 
TITLE: "Factors related to Anti-TNF treatment failure in inflammatory bowel disease from the 
gastroenterology department of the specialty hospital, Dr. Antonio Fraga Mouret" 
MATERIAL AND METHODS: Retrospective, longitudinal, observational study, cases and controls, 
clinical records of patients diagnosed with inflammatory bowel disease were reviewed (chronic 
ulcerative colitis or crohn's disease) treated with Anti TNF (adalimumab or infliximab), of the 
gastroenterology department and the characteristics associated with the presence of lack of primary 
and secondary response were assessed. Statistical analysis: Descriptive statistics, logistic regression 
model. 
RESULTS: 38 patients were included, 71.1% (27) with a diagnosis of UC and 28.9% (11) CD, 52.6% 
presented response to treatment, 35.1% presented lack of primary response and 10.8% lack of 
secondary response. Patients without response to treatment were younger, (p=0.15). Tendency to 
non-response not statistically significant in those who did not use concomitant treatment with the 
biological and in those in which the indication of biological onset was dependence on steroid 
treatment was evidenced, pattern of frequent recurrence and fistulizing phenotype. Patients with 
extraintestinal manifestations presented a response to biological treatment with a 100% rate. 
Conclusion: The non-response factors coincide with what was reported (corticodependence, 
fistulizing disease and frequent falling pattern). We consider a study with a prospective and controlled 
design necessary, greater number of sample to establish clinical parameters, biochemical and 
endoscopic directly related to the lack of response. 
Keyword: Failure, anti TNF, inflammatory bowel disease. 
 
6 
 
ANTECEDENTES. 
La enfermedad inflamatoria intestinal (EII) es una afección inflamatoria crónica, que surge de una 
interacción de factores genéticos y ambientales, observada predominantemente en países 
desarrollados y asociado con una disminución en la calidad de vida y una mayor morbilidad.1-2 
La incidencia de las enfermedades inflamatorias varía según el área geográfica, se han 
incrementado en los últimos años en varios países de Latinoamérica.3 En México, no existen datos 
concluyentes, aunque se estima que la incidencia de Colitis ulcerativa crónica inespecífica (CUCI) 
oscila entre 0.2- 4.9% mientras que para Enfermedad de Crohn (EC) entre 0.0008 - 1.11%.3 
Las predisposiciones genéticas, la desregulación inmune que causan la activación continua de los 
linfocitos T y los factores ambientales (disbiosis, endotoxinas, especies de oxígeno reactivas, 
alergenos), son las piedras angulares de la etiología de la EII. Estos activan una cascada 
inflamatoria que lleva a la liberación de citoquinas proinflamatorias como el Factor de necrosis 
tumoral (FNT) interferón o interleucinas que en última instancia resultan en inflamación de la mucosa 
intestinal. El FNT es una citoquina proinflamatoria producida principalmente por macrófagos 
activados y linfocitos T, que induce muchas otras citoquinas proinflamatorias interleucinas 1 y 6 (IL1, 
6); promueve la migración de leucocitos mediante la inducción de la expresión de moléculas de 
adhesión por células endoteliales, induce reactantes de fase aguda y metaloproteinasas e inhibe la 
apoptosis de las células inflamatorias. 4-5 
Los avances en la comprensión de los mecanismos inmunopatológicos subyacentes de la EII hallevado al desarrollo de tratamientos biológicos que inhiben selectivamente mediadores cruciales del 
proceso inflamatorio y que desempeñan un papel fundamental en el inicio y la perpetuación de la 
inflamación. 6 Entre ellos se encuentran medicamentos que inhiben el FNT como infliximab (IFX) que 
es un anticuerpo inmunoglobulina G1 monoclonal quimérico, compuesto por secuencias 75% 
humano y 25% murinas; Adalimumab (ADA) anticuerpo monoclonal IgG 1 totalmente humanizado, 
7 
 
estos al unirse al FNT unido a la membrana y soluble, inducen la destrucción de las células inmunes 
por toxicidad celular dependiente de anticuerpos e inducen la apoptosis de las células T al unirse a 
FNT de membrana y neutralizando así los efectos del FNT. El beneficio clínico se reporta en 60-70% 
de los pacientes a corto y mediano plazo, sin embargo, aproximadamente un tercio de los pacientes 
no tiene una respuesta después del inicio de la terapia biológica (falta de respuesta primaria) y 
quienes inicialmente responden al tratamiento y eventualmente pierden la respuesta durante la 
terapia (falta de respuesta secundaria) 30-50%, dando como resultado la exposición a posibles 
efectos secundarios, toxicidades y cuando falla, las opciones terapéuticas son limitadas. 4-6 
En términos cuantitativos se considera que en promedio un 15% de los pacientes con diagnósticos 
de EII precisan una terapia biológica. 7 
La falta de respuesta primaria generalmente se define como la incapacidad de lograr una respuesta 
clínica inicial a las dosis de inducción de un anti-TNF, no debe evaluarse antes de 8 a 12 semanas 
ya que la inducción exitosa de la remisión aún se puede acumular después de 3 infusiones de IFX en 
las semanas 0, 2 y 6 o después de 3 a 5 inyecciones quincenales de ADA. La pérdida secundaria se 
define generalmente después de lograr la respuesta primaria. 8-6 
Se han identificado diversos mecanismos genéticos, clínicos e inmunofarmacológicos asociados a 
esta falta o perdida de respuesta, algunos son específicos para enfermedad de Crohn (EC) o colitis 
ulcerativa crónica inespecífica (CUCI), mientras que otras son más comunes en alguna de las dos 
entidades. La EC particularmente está sujeta a un curso clínico progresivo asociado con periodos de 
inflamación crónica que resulta en complicaciones fibróticas progresivas, el arsenal terapéutico 
actual, incluidos los anti-TNF se dirige al mecanismo de inflamación que podría no afectar 
directamente el curso de la remodelación fibrótica y las complicaciones asociadas. Por lo tanto, se 
logra una mayor eficacia del tratamiento anti TNF cuando se usa temprano en la enfermedad activa 
8-6 por ejemplo, en pacientes con EC con duración más corta desde el diagnóstico al inicio de 
8 
 
tratamiento biológico predice la capacidad de respuesta los fármacos biológicos.8 Y en pacientes con 
CUCI se sugiere que los pacientes con refractariedad a esteroides podrían beneficiarse del inicio 
más temprano de una agente de segunda línea como el IFX. 9 
La estratificación del riesgo puede guiar la introducción temprana de una terapia altamente efectiva 
en pacientes con mal pronóstico y prevenir el tratamiento excesivo en pacientes con bajo riesgo; 
como presencia de enfermedad perianal, edad <40 años en el momento del diagnóstico y necesidad 
de uso de esteroides en el primer brote. 10 
La proteína C reactiva (PCR), un reactante de fase aguda, producida y liberada por los hepatocitos 
en respuesta a la estimulación de citoquinas (interleucina -6, TNF-α e interleucina 1) en el sitio de 
inflamación y se ha descrito que los niveles más altos de PCR se asocian con enfermedad más 
grave.11 Debido a su alto peso molecular, los anticuerpos monoclonales no sufren eliminación renal o 
metabolismo por las enzimas hepáticas. El catabolismo se produce dentro de las células del sistema 
reticuloendotelial como vía primaria de eliminación, por lo que la gravedad de la enfermedad puede 
influir en la eliminación de anticuerpos a través de mecanismo reticuloendoteliales mediada por el 
sistema. Se ha demostrado que los pacientes con niveles altos de PCR tienen un aclaramiento 
acelerado del fármaco y que la presencia de inflamación sistémica puede aumentar el catabolismo 
de anticuerpos en el sistema reticuloendotelial. En este estudio los no respondedores primarios 
tuvieron una PCR basal más alta, con niveles superiores a 15 mg/l, lo que predice la no respuesta 
con una sensibilidad del 67% y una especificidad del 65% y los pacientes que la normalizaron la 
PCR en la semana 14 (<5 mg/l) predijo una mayor tasa de respuesta sostenida, remisión o respuesta 
después del ajuste terapéutico durante el primer año. Una revisión sistemática sobre la eficacia de la 
terapia anti-TNF en EII después de 1 año, la tasa de colectomía en pacientes con CUCI tratados con 
IFX oscilo de 17-53% y dentro de los predictores positivos se encontró PCR > 10 mg/l en el inicio de 
la inducción de IFX. Abderrahim O, mostró que el 76% de los pacientes con PCR elevada tenía una 
respuesta al IFX en la semana 4 en comparación con el 46% de los pacientes con PCR normal. 12-8 
9 
 
Por lo tanto, la PCR juega un papel importante como marcador inflamatorio no invasivo en pacientes 
con EII, en la práctica clínica, se puede usar para monitorear la actividad de la enfermedad, evaluar 
la eficacia del tratamiento y predecir el resultado de la enfermedad12-11. 
En pacientes con CUCI, se ha identificado una concentración basal alta de hemoglobina (Hb) como 
factor predictivo positivo de capacidad de respuesta, una Hb al inicio de tratamiento de 9.4 g/dl o 
menos se correlaciona con la no respuesta primaria y en pacientes con Hb antes del tratamiento en 
11.5 g/dl es un factor predictivo positivo para la remisión clínica en la semana 8. 12-8 
Se ha demostrado que el fenotipo de la enfermedad influye en los resultados. Los pacientes con EC 
aislada responden mejor a terapia con IFX que los que tienen afección ileal localizada, este efecto 
puede ser causado por diferencias específicas de las respuestas de los linfocitos, especialmente la 
apoptosis de las células T que se ha demostrado que es mayor en el íleon que en el colon de los 
pacientes con EC.13 El fenotipo estenótico se asocia con una tasa de respuesta más baja a los anti-
TNF y puede ser más susceptible a dilataciones o resección quirúrgica. Un fenotipo inflamatorio se 
asoció con una tasa de respuesta más alta y un beneficio clínico sostenido. 14 
Fumar se ha asociado con tasas significativamente más bajas de respuesta al anti-TNF para EC15, 
sin embargo, en un metaanálisis esta asociación no fue significativamente diferente en los 
fumadores16. Un estudio de cohorte prospectivo en pacientes de EC con IFX o ADA en combinación 
con azatioprina (AZA) informó los factores de riesgo asociados con la perdida de respuesta y por lo 
tanto la necesidad de aumentar la dosis de anti TNF estos fueron la interrupción de la administración 
de azatioprina antes de los 6 meses y el hábito de fumar. 17 
En dos ensayos se demostró que los pacientes presentan mejor respuesta con inmunomodulador 
concomitante (por ejemplo, AZA) para ambos subtipos de EII. En el ensayo aleatorizado SONIC se 
observó remisión a la semana 26 en el 57% de los 169 pacientes con EC, en comparación con el 
44% de los que recibieron IXF solo y 30% recibió AZA sola.18 En el ensayo aleatorio UC SUCCESS, 
10 
 
en el 40% de los 239 pacientes con colitis ulcerosa que recibieron IFX y AZA lograron la remisión 
libre de corticoesteroides en la semana 16, en comparación con el 22% de los que recibieron IFX 
solo y el 24% recibió azatioprina sola.19 
Además de los parámetros clínicos, varios estudios han considerado que estas diferencias en la 
respuesta sean causadas por la variabilidad genética, por ejemplo, en EC se ha asociado ADAM17, 
ATG16L1, EMSY, CASP9, CCNY, CNTN5, FASLG, FCGR, NOD2, PTGER4, IL13, IL-1B, IL27, IL11, 
IL17F,TNF Y TNF R20 y específicamente para anti-TNF hay ciertos polimorfismos genéticos para 
predecir la probabilidad de respuesta. Se han informado asociaciones entre los polimorformos de un 
solo nucleótido en genes relacionados con el sistema inmunitario como receptores tipo Toll y 
citoquinas incluidos IL 1B, IL1RN, TNF, IL6, IL17A e IL23 que mostraron correlaciones positivas o 
negativas con respuesta al IXF y el tratamiento con ADA. Además, el gen que codifican el receptor 
IL23 se asoció con la capacidad de respuesta de IFX en paciente con CUCI.21 El polimorfismo 
FCGR3A se asocia con formación de anticuerpos en pacientes tratados con anti-TNF y 
específicamente la variante del gen HLA clase II HLA DQA501 en pacientes con EC 22. Un estudio 
reciente sugirió que ATG16L1SNP rs 10210302 influye en la respuesta de ADA en EC.23 
Se reconoce como mecanismo de perdida de respuesta el desarrollo de anticuerpos y las 
concentraciones séricas del fármaco. 24 Ya que existe una correlación bien establecida entre los 
niveles séricos de medicamentos anti TNF y la respuesta clínica.25 Los niveles mínimos adecuados 
también se asociaron con mejores tasas de curación de la mucosa y disminución de la incidencia de 
complicaciones a largo plazo tanto en CUCI como en EC.26 Para lograr remisión clínica en EII, se 
consideran apropiadas las concentraciones mínimas de IFX y ADA de 3-8 y 5-12 ug/ml 
respectivamente, con adecuadas tasas de remisión en 80-90% de los pacientes con EII. 27-26 Por 
esto la monitorización terapéutica de medicamentos (MTM), ha surgido como medio para optimizar el 
uso de agentes anti-TNF, ya que los niveles adecuados se asocian con resultados favorables y con 
una mejoría clínica y remisión endoscopica.28 Además de que puede guiar las decisiones clínicas 
11 
 
durante los eventos de fracaso del tratamiento, prevenir el fracaso de tratamiento y potencialmente 
generar un ahorro significativo de los costos de atención médica, la MTM implica la medición de los 
niveles de fármaco y los anticuerpos antidroga; pueden realizarse de forma reactiva o proactivo, la 
forma reactiva reserva las pruebas para los eventos de fracaso de tratamiento, mientras que 
proactivo consiste en un periodo de monitorización terapéutica periódico para pacientes que 
responden a la terapia anti TNF y permitir la optimización del tratamiento29. En un estudio 
retrospectivo, demostró que la evaluación de los niveles de anti-TNF al inicio del tratamiento 
biológico (semana 14) en pacientes con EII que respondieron de manera primaria al tratamiento 
puede ser útil en la práctica clínica para predecir remisión a largo plazo (es decir, a las 48 semanas) 
de hecho, encontraron que un nivel mínimo de IFX de 6.2 mcg/ml en la semana 14 tenía una 
precisión muy alta (86.4%) para identificar a los pacientes que desarrollaron perdida de respuesta, 
pero, lo más importante, tuvo incluso valor predictivo más alto (93.8%) para perdida de respuesta.30 
Otro estudio retrospectivo evaluaron 71 pacientes, se demostró que en aquellos con apego a pautas 
de la vigilancia proactiva y decisión apropiada medica se asoció a tasas de remisión a los 6 meses 
de tratamiento en el 69% de los pacientes en comparación 49% que no se sometieron a MTM. 31 
La presencia de anticuerpos antidroga, no siempre se correlaciona con los niveles bajos de fármaco, 
y este hallazgo se puede explicar considerando la existencia de dos tipos diferentes: anticuerpos 
transitorios y persistentes, los cuales no desaparecen con el tiempo y se ha demostrado que pueden 
afectar los niveles de fármaco y el resultado clínico durante la terapia biológica, mientras que los 
transitorios parece ser inconsistente y probablemente no afecte los niveles mininos de fármaco y el 
resultado clínico. De hecho, se ha demostrado que los niveles bajos de fármacos y la presencia de 
Ac representan la causa más importante de perdida de respuesta durante la terapia anti TNF. 31-29 
Además, los títulos de anti TNF se ven afectados negativamente por los niveles bajos de albumina 
sérica el peso corporal excesivo, estos factores tienen un impacto similar tanto en pacientes adultos 
como pediátrico y son válidos para EC y CUCI 32-6 
12 
 
MATERIAL Y METODOS. 
Con el objetivo de determinar cuáles son los factores más representativos relacionados al fracaso del 
tratamiento anti TNF en enfermedad inflamatoria intestinal, se realizó un estudio casos y controles, 
observacional, retrospectivo; donde se reclutó a pacientes que cumplieron los criterios de inclusión 
para participar en el estudio, se recabaron los datos de las características inherentes (edad, genero), 
el tiempo de evolución, la presentación, extensión, clínica, los hallazgos endoscópicos y bioquímicos 
más representativos de pacientes con diagnóstico de enfermedad inflamatoria intestinal confirmado 
en su variante colitis ulcerativa crónica o enfermedad de Crohn tratados con anti TNF (Adalimumab o 
Infliximab) que presentaron falta de respuesta primaria o secundaria al tratamiento, del departamento 
de la Clínica de Colón de Gastroenterología del Instituto Mexicano del Seguro Social, Hospital de 
Especialidades “Dr. Antonio Fraga Mouret” Centro Médico Nacional “La Raza” del periodo de 1ro de 
abril 2019 al 31 de agosto 2019. Las variables cuantitativas se analizaron mediante medidas de 
tendencia central y dispersión, para las cualitativas expresión de frecuencia y porcentajes. Las 
variables cualitativas con significancia estadística se analizaron mediante la prueba de chi2 o prueba 
exacta de Fisher, un valor de p< 0.05 se considerará estadísticamente significativo. Se realizo 
regresión logística con un análisis bivariado y posteriormente multivariado, conservando un valor de 
p< 0.05 como significativo. La asociación se midió mediante razón de momios (OR), con un intervalo 
de confianza (IC) de 95% y una p= 0.05 como estadísticamente significativa. El análisis de los datos 
se realizó utilizando el Statistical Package for Social Science versión 25, para Windows para efectuar 
la regresión logística 
 
 
 
13 
 
RESULTADOS 
Se analizaron 38 pacientes, el 71.1% (27) con diagnóstico de Colitis Ulcerativa Crónica Inespecífica 
(CUCI) y 28.9% (11) Enfermedad de Crohn (EC), en los cuales se usó Adalimumab en 70.5% (23) de 
los pacientes e Infliximab en el 39.5% (15). En cuanto al género el 44.7% (17) de los pacientes 
incluidos fueron mujeres, 55.3% (21) hombres, el 84.2% (32) no tenían ninguna comorbilidad, 7.9% 
(3) tenían DM2, 7.9% (3) Hipertensión arterial sistémica, hipotiroidismo 5.3% (2). Respecto a las 
manifestaciones extraintestinales el 65.8% (25) no manifestaban ninguna, 13.2% (5) presentaron 
previo al tratamiento pioderma gangrenoso, 7.9% (3) eritema nodoso, 7.9% (3) espondilitis 
anquilosante y 5.3% (2) uveítis. 
En 78% (25) se indicó terapia biológica por dependencia de tratamiento esteroideo o refractariedad, 
en 13.2% (5) por manifestaciones extraintestinales, 13.2% (5) por patrón de recaída frecuente, 5.3% 
(2) por episodio moderado a severo de actividad y en 2.6% (1) por patrón fistulizante. 
De acuerdo a la clasificación de Montreal por edad en los pacientes con CUCI, el 77.8% (21) fueron 
clasificados en A2 y 11.1% (3) con A1 y A3 respectivamente. En cuanto a la extensión previa al 
inicio de tratamiento el 85.2% (23) de los pacientes fueron clasificados con afección E3 y 10.5% (4) 
como E2. La clasificación por Mayo fue 61.5 % (16) presentaban grado 3, 30.8% (8) Mayo 2 y 7.7% 
(2) Mayo 1. 
De acuerdo a escala de severidad Truelove Witts previo al inicio de tratamiento el 58.8% (14) tenían 
actividad moderada, 30.8% (8) actividad severa y 15.4% (4) actividad leve. 
La clasificación de Montreal para EC en el rubro de edad los resultados fueron A2 81.8% (9), A1 y A3 
9.1% (1) respectivamente. En cuanto a la extensión L2 44.5% (5), L3 44.5% (5) y L4 9.1% (1). El 
patrón de comportamiento B3 54.4% (6), B2 36.4%(4) y B1 9.1% (1). El 72.1% sin afección perianal 
y el 27.7% (3) con afección perianal. 
14 
 
 
La media del CDAI al momento de la inclusión 261.2 ±99. La escala de severidad endoscópica por 
CDEIS no pudo ser analizada debido a que no se describió en ninguno de los reportes 
endoscópicos. 
Respuesta a tratamiento 
El 52.6% (20) de los pacientes presentaron respuesta a tratamiento, 35.1% (13) presentaron falta de 
respuesta primaria y 10.8% (3) presentaron falta de respuesta secundaria. 
Los pacientes sin respuesta a tratamiento eran más jóvenes, 30.2 años ± 11 años vs 41.5 años ± 15 
años (p=0.15). La edad al momento del diagnóstico no mostro diferencia significativa. 
Ninguno de los parámetros basales analizados (genero, comorbilidades, medicamentos 
concomitantes, indicación de tratamiento y tipo de biológico utilizado) mostro diferencia significativa. 
(Tabla 1) 
Dentro de los parámetros bioquímicos analizados, ninguno mostro diferencia significativa cuando se 
analizaron los pacientes con respuesta a los que presentaron falta de respuesta primaria y 
secundaria (tabla 2). 
En ninguna de las escalas, endoscópicas o de severidad se relacionó con la respuesta a tratamiento 
(Tabla 3 y 4). 
 
 
 
 
 
15 
 
 
TABLA 1. Comparación de características basales 
Variable Respuesta No respuesta p 
Genero Mujer 
Hombre 
50% (10) 
50% (10) 
38.8% (7) 
61.1%11 
.36 
Edad 41.5±15.13 30.27±11.43 .015 
Edad de 
Diagnostico 
 30.9±12.65 24.94±12.14 .149 
Comorbilidades Ninguna 
DM2 
HAS 
Hipotiroidismo 
80% (16) 
15% (3) 
5% (1) 
0% (0) 
88.8% (16) 
0% (0) 
0% (0) 
11.1% (2) 
.116 
 
Tipo de Anti TNF Adalimumab 
Infliximab 
60% (12) 
72.7% (8) 
61.1% (11) 
38.8% (7) 
.60 
Medicamento 
concomitante 
Ninguno 
Azatioprina 
Metrotexate 
 
35% (7) 
60% (12) 
5% (1) 
22.2% (4) 
72.2% (13) 
27.7% (1) 
 
.680 
Indicación de 
inicio de 
tratamiento 
Dependencia de 
esteroides 
 
Episodio severo 
 
Manifestaciones 
extraintestinales. 
 
Patrón de 
recaída 
frecuente 
 
Fenotipo 
fistulizante 
 
48% (12) 
 
 
5% (1) 
 
25% (5) 
 
 
10% (2) 
 
 
 
0% (0) 
76.4% (13) 
 
 
5.5 (1) 
 
0% (0) 
 
 
16.6% (3) 
 
 
 
5.5% (1) 
.17 
 
 
 
16 
 
 
TABLA 2. Comparación de parámetros bioquímicos. 
Parámetro bioquímico. Respuesta No respuesta P 
PCR 32.84±47.60 24.94±12.14 .919 
Hemoglobina 11.04±2.01 11.0±2.38 .951 
Albumina 3.38±.51 3.2±.75 .581 
Plaquetas 398±166† 458±159† .264 
Leucocitos 6.20±3.13 8.11±3.05 .066 
†x10 , 
 
 
 
TABLA 3. Comparación de escalas de severidad en CUCI 
Escala Respuesta No respuesta P 
Montreal por edad A1 7.6 % (1) 14.2% (2) .712 
A2 76.9% (10) 78.5% (11) 
A3 30.7% (2) 7.14% (1) 
Montreal por 
extension CUCI 
E2 23.0% (3) 7.14% (1) 0.91 
E3 73.9% (10) 92.8% (13) 
Truelove Witts 
CUCI 
LEVE (0) 0% 30.7% (4) 0.91 
MODERADO 61.5% (8) 46.1% (6) 
SEVERO. 38.4% (5) 23.0% (3) 
Score Mayo 
CUCI. 
1 8.3 % (1) 7.14% (1) .821 
2 33.3% (4) 25.5% (4) 
3 58.3% (7) 57.14% (8) 
4 0% (0) 7.1% (1) 
 
 
 
 
17 
 
 
TABLA 4. Comparación de escalas de severidad en Crohn 
Escala 
 
Respuesta No respuesta P 
Montreal por edad. 1 0% (0) 25% (1) .308 
2 85.7% (6) 75% (3) 
3 14.2% 1 0% (0) 
Montreal por 
extension EC. 
2 57.1% (4) 25% (1) .308 
3 42.8% (3) 50% (2) 
4 0% (0) 25% (1) 
Montreal por 
comportamiento 
EC. 
B1 14.2% (1) 0% (0) .073 
B2 57.1% (4) 0% (0) 
B3 28.5% (2) 100% (4) 
Montreal por 
afección perianal 
EC 
Si 42.8% (3) 0 %(0) .125 
No 57.1% (4) 100% (4) 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
DISCUSIÓN 
En nuestro país existen pocos datos publicados sobre enfermedad inflamatoria intestinal; únicamente 
se cuenta con algunos reportes sobre la incidencia de la enfermedad y no existen estudios que 
analicen la respuesta a tratamiento biológico en estos pacientes. Lo anterior se encuentra 
principalmente relacionado a la baja incidencia de la enfermedad, con reportes que describen 
incidencia inferior al 1% para CUCI e inferior al 0.5% para Crohn3, aunado a esto el uso de fármacos 
biológicos únicamente se requiere en alrededor del 15% de los pacientes7, limitando la posibilidad de 
desarrollar estudios con diseño metodológico superior. La principal ventaja de este estudio radica en 
ser el primer estudio realizado en población mexicana en el cual se estudian factores clínicos, 
bioquímicos y endoscópicos asociados a respuesta al tratamiento biológico. Otra de las ventajas fue 
la baja pérdida de seguimiento y el bajo riesgo de sesgo al no ser un estudio patrocinado por la 
industria farmacológica lo cual contrasta con la mayoría de los estudios realizados con fármacos 
biológicos. 
La principal limitante del estudio es el tamaño de muestra incluida, la cual, como se ha comentado 
previamente, se encuentra relacionada a la baja incidencia de la enfermedad, así como al pequeño 
porcentaje de pacientes que requieren fármacos biológicos. Otra restricción del estudio fue la falta 
del reporte estandarizado de hallazgos endoscópicos para clasificación de severidad particularmente 
en enfermedad de Crohn, esto explicado por la complejidad de escalas endoscópicas como CDEIS 
lo cual limita el análisis estadístico de esta variable. Por último, el diseño del estudio no permite 
valorar si otros factores confusionales están involucrados en la falta de respuesta en los pacientes. 
Dentro de los hallazgos reportados en este estudio, se encontró que los pacientes sin respuesta a 
tratamiento tienen menor edad en comparación con los pacientes que si presentaron respuesta. Esto 
se encuentra reportado anteriormente en diversos estudios de diferentes países y está relacionado a 
la mayor severidad de presentación de la enfermedad en pacientes más jóvenes10. Se evidenció 
19 
 
tendencia a la falta de respuesta no estadísticamente significativa en aquellos pacientes en quienes 
no se utilizó tratamiento concomitante con el biológico y en pacientes en quienes la indicación de 
inicio de biológico fue la dependencia a tratamiento esteroideo. así como un mayor porcentaje de 
pacientes con patrón de recurrencia frecuente o fenotipo fistulizante dentro de los no respondedores. 
Lo anterior en relación a lo reportado en bibliografía internacional9,10,13,19. Llama la atención que en el 
estudio los pacientes con manifestaciones extraintestinales presentaron excelente respuesta al 
tratamiento biológico con tasa de 100%. 
Dentro de los parámetros bioquímicos analizados, ninguno mostró diferencia significativa, 
probablemente en relación a que la mayoría de los pacientes se encontraban con tratamiento 
inmunomodulador o esteroideo previo al inicio de tratamiento biológico y que la PCR utilizada en el 
estudio no es ultrasensible. Debido a la limitante de recursos en nuestro medio (p.e. falta de PCR 
ultrasensible, anticuerpos contra el fármaco, niveles séricos de fármacos), los parámetros 
bioquímicos podrían no ser suficientes para valorar respuesta en estos pacientes. Como hallazgo 
pudimos observar la presencia de trombocitosis el cual es un marcador de inflamación en fase 
aguda, en aquellos pacientes que no presentaron respuesta, lo cual podría ser analizado en estudios 
posteriores. 
Dentro de las escalas utilizadas para clasificación de severidad de la enfermedad ninguna mostró 
relación con la falta de respuesta a la terapia biológica. Únicamente llama la atención que la mayoría 
de los pacientes que no respondieron al tratamiento estaban clasificados como con actividad leve o 
moderada de Truelove Witts en comparación a los pacientes respondedores los cuales en su 
mayoría se clasificaron como moderado o severo, lo cual apoya lo mencionado previamente a cerca 
de que los parámetros clínicos o bioquímicos aislados no son suficientes para valorar respuesta al 
tratamiento. Sin embargo, no se descarta que pudiera deberse a que los pacientes clínicamente 
valorados con actividad más severa son a los que se les inicia más tempranamente eltratamiento y 
por lo tanto presentan mejor tasa de respuesta. 
20 
 
CONCLUSIONES. 
Los factores de no respuesta a tratamiento biológico que se encontraron en el estudio coinciden con 
lo ya reportado (corticodependencia, enfermedad fistulizante y un patrón de caída frecuente), sin 
embargo, en base a los hallazgos consideramos necesario un estudio con diseño prospectivo y 
controlado, con mayor número de muestra que nos permita establecer parámetros clínicos, 
bioquímicos y/o endoscópicos directamente relacionados a la falta de respuesta con tratamiento 
biológico en enfermedad inflamatoria intestinal. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
21 
 
 
 
 
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26 
 
ANEXOS 
Hoja de recolección de datos. 
Instituto Mexicano del Seguro social 
Hospital de alta especialidad, Centro Médico Nacional La Raza. 
“Dr. Antonio Fraga Mouret.” 
Nombre: _______________________________________________________________ 
NSS: ___________________________________________________________________ 
EDAD: _______________ FECHA: ___________________________________________ 
 
Género: Femenino: _________ Masculino: ____________ 
Clasificación de Montreal: 
A1_____ A2: ______ A3: ______ Edad de diagnóstico enfermedad de Crohn: __________ 
B1:_____ B2:______ B3:______ b y l 
L1:____ L2: _____ L3:______ L4:______ L4 +L3:_______ 
P: _________ 
 
Extensión de la enfermedad: Localizada: ________ Extensa:________ 
Asociación de manifestaciones extraintestinales: ___________ Cuál? ____________________________________ 
 
Motivo de indicación para tratamiento anti TNF: 
Refractariedad a esteroides: ________ Episodio moderado a severo de actividad__________ 
Dependencia de tratamiento esteroideo: ________ Manifestaciones extraintestinal: _________ 
patrón de recaída frecuente: ___________ Patrón fistulizante: _________________ 
 
Fecha de inicio de tratamiento anti TNF: __________ 
 
Tipo de anti TNF utilizado: 
Adalimumab: _______ Infliximab: __________ 
Uso de tratamiento concomitante: 
Azatioprina: _________ Esteroide: __________ Metrotexate:___________ 
 
CDAI previo al inicio de tratamiento: _____________ 
 
Parámetros bioquímicos al inicio de tratamiento: 
PCR: _____ Albumina:_______ Hb: ______ HCM: ____ VCM: ______ Cr:______ ALT: ______ AST:______ FA:____ 
GGT:______ Na:_____ K:_______ Leucocitos:______ Neutrófilos:______ Plaquetas:______. 
 
Colonoscopia previa al inicio de tratamiento: 
Clasificación de CDEIS: _____________________ 
 
Respuesta a tratamiento. 
CDAI posterior al inicio de tratamiento: _____________ 
 
Parámetros bioquímicos posterior al inicio de tratamiento: 
PCR: _____ Albumina:_______ Hb: ______ HCM: ____ VCM: ______ Cr:______ ALT: ______ AST:______ FA:____ 
GGT:______ Na:_____ K:_______ Leucocitos:______ Neutrófilos:______ Plaquetas:______. 
 
Colonoscopia posterior al inicio de tratamiento: 
Clasificacion de CDEIS total____ 
Paciente en remisión de la enfermedad: ______________________________________ 
Falta de respuesta primaria a tratamiento: ____________________________________ 
Falta de respuesta secundaria a tratamiento: __________________________________ 
27 
 
 
 
 
Hoja de recolección de datos. 
Instituto Mexicano del Seguro social 
Hospital de alta especialidad, Centro Médico Nacional La Raza. 
“Dr. Antonio Fraga Mouret.” 
Nombre: _______________________________________________________________ 
NSS: ___________________________________________________________________ 
EDAD: _______________ FECHA: ___________________________________________ 
 
Género: Femenino: _________ Masculino: ____________ 
 
Clasificación de Montreal. 
A1:____ A2:______ A3:______ Edad de diagnóstico enfermedad de CUCI: __________ 
E1:_________ E2:__________ E3: ________ 
 
Asociación de manifestaciones extraintestinales: ___________ Cuál?: ____________________________________ 
 
Motivo de indicación para tratamiento anti TNF: 
Refractariedad a esteroides: ________ Episodio moderado-severo de actividad__________ 
Dependencia de tratamiento esteroideo: ________ Manifestaciones extraintestinal: _________ 
Patrón de recaída frecuente: ___________ 
 
Fecha de inicio de tratamiento anti TNF: __________ 
Tipo de anti TNF utilizado: 
Adalimumab: _______ Infliximab: __________ 
Uso de tratamiento concomitante: 
Azatioprina: _________ Esteroide: __________ 
 
Truelove y Witts modificado previo al inicio de tratamiento: ____________ 
 
Parámetros bioquímicos al inicio de tratamiento: 
PCR: _____ Albumina:_______ Hb: ______ HCM: ____ VCM: ______ Cr:______ ALT: ______ AST:______ FA:____ 
GGT:______ Na: _____ K:_______ Leucocitos:______ Neutrófilos:______ Plaquetas:______. 
 
Colonoscopia previa al inicio de tratamiento: _____ Clasificación de mayo endoscópico: _____________ 
 
Respuesta a tratamiento. 
Truelove y Witts modificado posterior al inicio de tratamiento: ____________ 
 
Parámetros bioquímicos posterior al inicio de tratamiento: 
PCR: _____ Albumina:_______ Hb: ______ HCM: ____ VCM: ______ Cr:______ ALT: ______ AST:______ FA:____ 
GGT:______ Na: _____ K:_______ Leucocitos:______ Neutrófilos:______ Plaquetas:______. 
 
Colonoscopia posterior inicio de tratamiento: ______ Clasificación de mayo endoscópico: _____________ 
Paciente en remisión de la enfermedad: ______________________________________ 
Falta de respuesta primaria a tratamiento: ____________________________________ 
Falta de respuesta secundaria a tratamiento: __________________________________ 
 
 
 
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	Conclusiones 
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