FAF155~1

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
Hospital General Dr. Gaudencio González Garza 
Unidad Médica de Alta Especialidad 
Centro Médico Nacional La Raza 
 
 
FALLA OVÁRICA EN NIÑAS QUE RECIBIERON TRATAMIENTO CON 
QUIMIOTERAPIA POR CÁNCER EN EL SERVICIO DE ONCOLOGÍA 
PEDIÁTRICA DEL HOSPITAL GENERAL “DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ 
GARZA” DEL CENTRO MÉDICO NACIONAL “LA RAZA”. 
 
T E S I S D E P O S G R A D O 
 
 PARA OBTENER EL TÍTULO DE SUBESPECIALISTA EN 
ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
PRESENTA 
DRA. ELIZABETH ARACELI ESTRADA GÓMEZ 
 
ASESOR 
DR. JOSÉ MARCOS FÉLIX CASTRO 
MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
 MÉXICO, D.F. AGOSTO DE 2014 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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~ 1 ~ 
 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD 
HOSPITAL GENERAL DR. GAUDENCIO GONZÁLEZ GARZA 
CENTRO MÉDICO NACIONAL “LA RAZA” 
 
 
 
 
 
DRA. LUZ ARCELIA CAMPOS NAVARRO 
DIRECTORA DE EDUCACIÓN E INVESTIGACIÓN EN SALUD 
 
 
 
 
 
DRA. SANDRA ALICIA SANCHEZ FÉLIX 
PROFESOR TITULAR DEL 
CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
 
 
 
 
DR. JOSÉ MARCOS FÉLIX CASTRO 
ASESOR DE TESIS 
MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO DE ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
 
 
 
DRA. ELIZABETH ARACELI ESTRADA GÓMEZ 
ALUMNA 
CURSO DE ESPECIALIZACIÓN EN ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA 
 
 
~ 1 ~ 
 
~ 1 ~ 
 
 
A mi madre, ejemplo infinito de fortaleza y amor, por su 
apoyo constante, por estar siempre en el momento exacto 
y con las palabras precisas, este logro también es tuyo. 
 
 
A mi padre, por ser siempre el ángel que guía mis pasos 
desde algún lugar en el horizonte. 
 
 
A Emmanuel, mi compañero de vida y de sueños, por 
caminar siempre a mi lado y ser ese impulso que me mueve 
todos los días. 
 
 
A mis maestros, a todos aquellos que sembraron en mí la 
gran pasión por esta profesión. 
 
 
Al Dr. J. Marcos Félix por su invaluable apoyo, por su gran 
ejemplo profesional y humano. 
 
 
 
A los niños con cáncer, grandes maestros de vida, a todos 
los que con su lucha diaria nos alientan a seguir en el 
esfuerzo y trabajo constantes y a los que con su partida nos 
han dejado la enseñanza más grande de fortaleza y amor. 
 
 
~ i ~ 
 
Índice 
Antecedentes ................................................................................................... 1 
Epidemiología ........................................................................................... 1 
Fisiología normal de la función hormonal y ovárica ................ 2 
Mecanismos de daño ovárico secundario a tratamiento 
citotóxico .................................................................................................... 2 
Consecuencias clínicas del tratamiento con quimioterapia .. 4 
Factores que influyen en el grado de toxicidad ovárica de los 
agentes de quimioterapia .................................................................... 5 
Agentes con efecto citotóxico sobre la función ovárica ........... 6 
Detección y evaluación de la toxicidad ovárica .......................... 9 
Preservación de la fertilidad ............................................................ 10 
Justificación ................................................................................................... 12 
Planteamiento del problema ................................................................. 13 
Objetivo General ......................................................................................... 14 
Objetivos Específicos ................................................................................ 14 
Hipótesis de trabajo................................................................................... 15 
Hipótesis nula ........................................................................................ 15 
Material y Métodos .................................................................................... 16 
Diseño .............................................................................................................. 16 
Universo de trabajo ............................................................................. 16 
Tamaño de la muestra ........................................................................ 16 
Forma de selección de los sujetos de estudio ........................... 16 
Criterios de selección .......................................................................... 16 
Criterios de inclusión ..................................................................................................................................... 16 
Criterios de exclusión. .................................................................................................................................... 17 
Definición de variables ....................................................................... 17 
Descripción General del Estudio .......................................................... 21 
Interrogatorio y evaluación clínica ............................................... 21 
~ ii ~ 
 
Análisis hormonal ................................................................................ 21 
Análisis Estadístico .............................................................................. 22 
Principios Éticos ......................................................................................... 22 
Recursos, financiamiento y factibilidad ............................................ 24 
Bioseguridad................................................................................................. 24 
Resultados ..................................................................................................... 25 
Análisis descriptivo ............................................................................. 25 
Características de la muestra ...................................................................................................................... 25 
Diagnóstico y tratamiento ............................................................................................................................ 25 
Desarrollo puberal y estado menstrual .................................................................................................. 28 
Perfil hormonal y Falla ovárica .................................................................................................................. 28 
Análisis inferencial .............................................................................. 29 
Factores de Riesgo ............................................................................... 32 
Discusión ........................................................................................................ 34 
Conclusiones ............................................................................................... 389 
Referencias bibliográficas ....................................................................... 40 
Anexos ........................................................................................................... 411 
Estadios de Tanner ............................................................................ 411 
Hoja de Recolección de Datos....................................................... 422 
Hoja de Consentimiento Informado ........................................... 423 
Hoja de Asentimiento Informado .................................................. 44 
 
 
 
 
 
 
 
 
~ iii ~ 
 
Resumen 
Introducción: El tratamiento para el cáncer en niños ha tenido grandes avances en los últimos años llegando a ser 
muy exitoso e incrementando la sobrevida de estos pacientes de forma dramática, en la actualidad 
aproximadamente el 70% de los pacientes tratados por cáncer se curan, sin embargo, frecuentemente el tratamiento 
empleado puede tener efectos deletéreos en diversos órganos o sistemas. El aparato reproductivo, como muchos 
otros, es un sistema vulnerable para los efectos tardíos del tratamiento para el cáncer y una de las consecuencias 
más devastadoras en mujeres jóvenes es la disminución en el potencial de fertilidad. No se conoce aún el efecto que 
tiene el empleo de tratamiento cito toxico en niñas en etapa prepuberal y sus consecuencias sobre la función 
hormonal ovárica y la adecuada progresión del desarrollo puberal, de igual manera existe poca información sobre 
el perfil gonadotóxico de las drogas utilizadas en los diferentes regímenes de tratamiento. Dado la elevada tasa de 
toxicidad gonadal el estudio de los efectos adversos en la función ovárica en mujeres que recibieron tratamientos 
citotóxicos resulta imprescindible. Una detección más temprana y un mejor entendimiento de la función ovárica en 
pacientes sobrevivientes de cáncer podrían facilitar la consejería al paciente acerca de los riesgos reproductivos y 
las opciones de preservación de la fertilidad. 
Objetivos: Evaluar el estado de función ovárica, determinado por el desarrollo puberal, el estado de la menstruación 
y los niveles de gonadotrofinas normales para su edad, en pacientes que recibieron quimioterapia por cáncer y que 
se encuentran actualmente en vigilancia en la Unidad de Oncología del Hospital General “Gaudencio González Garza” 
del Centro Médico Nacional “La Raza”. 
Material y Métodos: Se realizó un estudio transversal, retrospectivo, descriptivo y observacional en el que se evaluó 
el estado de función ovárica mediante parámetros clínicos y bioquímicos en pacientes con cáncer que recibieron 
tratamiento con quimioterapia actualmente en vigilancia oncológica. Se incluyeron mujeres de 13 años 0 meses a 16 
años 0 meses que recibieron tratamiento con agentes gonadotóxicos en el Servicio de Oncología Pediátrica del 
Hospital General “Dr. Gaudencio González Garza” del Centro Médico Nacional “La Raza”. Durante una entrevista 
estructurada se obtuvo información específica la cual incluyo datos demográficos, historial médico oncológico, edad 
de la menarca así como características menstruales. Se realizó exploración física completa mediante la cual se 
determinó el grado de desarrollo puberal mediante la Escala de Tanner. Se obtuvo información sobre el tratamiento 
citotóxico recibido mediante la revisión de los registros médicos. Se obtuvo mediante punción venosa una muestra 
sanguínea para determinación sérica de los niveles de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante 
(LH) y estradiol. Se realizó estadística descriptiva de las variables independientes y dependientes mediante medidas 
de tendencia central y dispersión para las cuantitativas y frecuencias para las variables cualitativas, se resumieron 
con gráficas y tablas. El análisis inferencial se realizó mediante Chi cuadrada de Pearson, T de Student, ANOVA de un 
factor, U de Mann-Whitney y Kruskal-Wallis según el tipo de las variables. Todas las fórmulas y cálculos estadísticos 
se obtuvieron según un intervalo de confianza (IC) de 95% y un nivel de significancia α de 0.05. 
Resultados: Se incluyeron en el estudio 24 pacientes las cuales cumplieron con los criterios de inclusión, la edad 
media promedio de las pacientes incluidas fue de 13.96 años con un rango entre 13 y 16 años de edad. Respecto al 
diagnóstico el grupo más frecuente fue el de Tumores de Células Germinales con 8 pacientes (33.3%), siguiendo los 
Linfomas y Tumores del Sistema Retículo Endotelial con 4 pacientes (16.7%), no se observaron diferencias 
estadísticamente significativas para la presencia de falla ovárica en los diferentes grupos de acuerdo al diagnóstico 
(2 = 12.09, p=0.21). La falla ovárica se determinó en este estudio en 9 pacientes (37.5%). En cuanto al desarrollo 
puberal se encontró que solo el 4.2% (n=1) de las pacientes presentaron un Tanner Mamario 1 y 8.3% (n=2) con 
Tanner Púbico 1, manifestando un estado de desarrollo sexual pre puberal y por definición retraso puberal. No se 
encontraron diferencias estadísticamente significativas entre el estado de desarrollo sexual y la presencia o ausencia 
de falla ovárica. Se encontró que en las pacientes con falla ovárica la mayor parte presentaban alteraciones 
menstruales (n = 7, 77.7%). En cuanto al análisis hormonal sérico se observó correlación lineal entre los niveles 
séricos de FSH y LH (R de Pearson 0.6. p = 0.004). La mediana del nivel de FSH del grupo con falla ovárica fue 
~ iv ~ 
 
significativamente mayor que el grupo sin falla ovárica (50.39 vs 6.86 mUI/ml, U = 10.00, p=0.001). Se observó 
también que la diferencia de medianas en los niveles de LH (32.90 vs 4.37 mUI/ml, U=21.00, p=0.006) y Estradiol 
(19.80 vs 73.30 pg/ml, U=36.50, p=0.04) fueron significativas estadísticamente entre los grupos con y sin falla 
ovárica (p≤ 0.05). No se encontró diferencia significativa en la presencia de falla ovárica en cuanto a la edad de inicio 
de tratamiento y la duración de tratamiento. Se encontró como factores asociados a falla ovárica: niveles séricos de 
FSH mayores a 10.0mUI/ml, nivel de LH mayor a 10mUI/ml, nivel de estradiol menor a 30 pg/ml, el uso de dos o 
más alquilantes dentro del esquema de quimioterapia(RM = 12.0), el uso concomitante de radioterapia (RM = 8.1) y 
la presencia de recaídas (RM = 7.5). 
Conclusiones: Se determinó que la frecuencia de falla ovárica en nuestra muestra es de 35.7%. El desarrollo puberal 
no se encontró significativamente afectado en el grupo de estudio, en cambio las alteraciones menstruales 
incluyendo amenorrea se presentaron en 77.7% de las pacientes con falla ovárica. Los factores de riesgo asociados 
a falla ovárica fueron: uso de esquemas de quimioterapia con 2 alquilantes, uso de radioterapia concomitante 
durante el tratamiento, así como la presencia de recaída, las alteraciones menstruales en general y amenorrea 
primaria y secundaria en particular, niveles séricos de FSH y LH > 10mUI/ml y niveles de estradiol < 30pg/ml. Es 
necesario realizar estudios a largo plazo para determinar el valor predictivo de estos factores asociados a falla 
ovárica sobre el potencial de fertilidad y la calidad de vida de las pacientes que recibieron tratamiento con 
quimioterapia por cáncer. 
Palabras clave: quimioterapia gonado tóxica, función ovárica 
 
 
 
~ 1 ~ 
 
Antecedentes 
Epidemiología 
El tratamiento para el cáncer en niños ha tenido grandes avances en los últimos años llegando 
a ser muy exitoso e incrementando la sobrevida de estos pacientes de forma muy importante, 
en la actualidad, aproximadamente el 70% de los pacientes tratados por cáncer se curan, sin 
embargo, frecuentemente el tratamiento puede tener efectos deletéreos sobre diversos 
órganos y sistemas. 
A la par con la mejoría en la sobrevida en pacientes diagnosticados con cáncer en la niñez 
también ha ocurrido un incremento importante de la incidencia de algunos subtipos 
histológicos de cáncer infantil incluyendo leucemia linfoblastica aguda, linfoma no Hodgkin, 
neuroblastoma, tumores de tejidos blandos y tumores de células germinales (1). Esto anticipa 
que en el futuro existirá un número aún mayor de sobrevivientes de cáncer. 
El uso actual de modalidades combinadas de tratamiento que incluyen quimioterapia conmúltiples agentes y radioterapia tienen un impacto negativo sobre la función ovárica y la 
reproducción (2). 
Algunos estudios de seguimiento de pacientes sobrevivientes de cáncer reportan que los 
efectos tardíos pueden presentarse hasta en 59.8% de los pacientes que recibieron tratamiento 
citotóxico (3). En Estados Unidos e Inglaterra se ha reportado que hasta 62.3% y 58% de los 
niños sobrevivientes de cáncer, respectivamente, tienen una condición adversa a la salud 
posterior al tratamiento. El rango de efectos tardíos es muy amplio y puede incluir efectos sobre 
el crecimiento, sistema endocrino, cardiovascular, pulmonar, renal y neurocognitivo (3). 
Los sistemas endocrino y gonadal son especialmente sensibles a las terapias empleadas en el 
tratamiento del cáncer. El tratamiento citotóxico, sea radioterapia o quimioterapia, puede 
causar daño gonadal en hombres y mujeres. En mujeres se ha documentado daño directo a los 
oocitos llevando a su depleción así como alteraciones en la función hormonal. 
En un estudio reciente de una cohorte grande incluida en el St Jude Lifetime Cohort Study, se 
reportó que el 31.1% de los pacientes tratados con quimioterapia presentaban falla ovárica 
primaria (4). De igual manera otros estudios de seguimiento de pacientes sobrevivientes de 
cáncer infantil en Europa reportan la presencia de hipogonadismo primario en 21.54% de las 
mujeres que recibieron tratamiento citotóxico (5, 6) según la Asociación Médica Americana en 
2013 se reportó una prevalencia de falla ovárica primaria en 11.8% de las pacientes que 
tuvieron exposición a agentes alquilantes o radiación a sistema reproductivo (6). En México aún 
no se cuenta con estudios epidemiológicos relacionados con daño gonadal inducido por 
tratamiento citotóxico. 
~ 2 ~ 
 
Fisiología normal de la función hormonal y ovárica 
La función hormonal y el potencial gonadal y de fertilidad son sincrónicos en las mujeres ya que 
la producción ovárica de oocitos y la secreción de hormonas esteroideas ocurren 
simultáneamente. Las niñas prepuberales tienen ya el número de oocitos que poseerán a lo 
largo de su vida sin formación de ninguna oogonia nueva posterior al nacimiento (7). La mitosis 
activa de la oogonia ocurre durante la vida fetal teniendo un pico de 6-7 millones de oocitos a 
las 20 semanas de gestación y posteriormente tienen un rápido descenso a 1 -2 millones al 
nacimiento. Al inicio de la pubertad solo restan en el ovario aproximadamente 300 mil oocitos 
(7). El aparato funcional del ovario es el folículo, los cuales se encuentran en diferentes estadios 
de maduración en la corteza que recubre la superficie del ovario (2, 7). 
Debido a involución, atresia o (mucho menos extenso) el proceso de ovulación los folículos 
desaparecen por completo de forma paulatina hasta el momento de la menopausia (7). 
Por otro lado al inicio de la pubertad hay, de forma normal, un incremento en la producción de 
hormona liberadora de gonadotrofinas (GnRH) por el hipotálamo. La GnRH estimula entonces 
la liberación de gonadotrofinas por la glándula pituitaria: la hormona folículo estimulante 
(FSH) responsable de la maduración folicular y la hormona luteinizante (LH) cuyo balance es 
responsable de la estimulación ovárica para la producción de hormonas esteroideas, del ciclo 
menstrual normal y la función endometrial adecuada en caso de fertilización. Con la menarca 
el ciclo menstrual ocurre aproximadamente cada 28 días, con una duración aproximada de 3 a 
5 días (7). 
Las hormonas ováricas tienen además efectos fisiológicos críticos en otros órganos y procesos 
corporales incluyendo la estimulación de la libido, la maduración y la función de las glándulas 
mamarias y la vagina, la mineralización ósea y la integridad del sistema cardiovascular (7). 
Una depleción acelerada y prematura de los folículos (apoptosis) en las gónadas causada por 
daño citotóxico directo al oocito, así como daño a las de células somáticas productoras de 
esteroides que la rodean (células de la granulosa y células de la teca) son los dos principales 
mecanismos por los cuales la quimioterapia o la radiación inducen falla ovárica y como 
consecuencia retraso o detención en el desarrollo puberal (2). 
Por otro lado con la depleción de oocitos por la radioterapia, quimioterapia o envejecimiento 
normal, el ovario sufre atresia. Como resultado la menstruación y la producción de estrógenos 
cesan, culminando estos procesos con la menopausia de forma prematura (7). 
Mecanismos de daño ovárico secundario a tratamiento citotóxico 
Los agentes de quimioterapia actúan interrumpiendo el ciclo celular normal e induciendo 
apoptosis (8). De la misma manera, las drogas antineoplásicas ejercen su efecto gonadotóxico 
disminuyendo la reserva de folículos primordiales, causando atrofia ovárica, además de daño 
directo a la vasculatura ovárica (9). 
~ 3 ~ 
 
Una hipótesis reciente sugiere un incremento en la activación de los folículos primordiales en 
reposo resultando en atresia acelerada y finalmente en agotamiento de la reserva folicular, sin 
embargo, el mecanismo exacto de daño aun no es claro (9). De forma importante la magnitud 
del daño inducido por drogas antineoplásicas es variable, en algunos casos el tratamiento puede 
resultar en esterilidad mientras en otros en un daño parcial de la función ovárica. La extensión 
del daño está relacionada con la edad de la paciente, el agente y el régimen de quimioterapia 
utilizado (9). Cuando se otorga tratamiento con radioterapia concomitante los efectos son 
aditivos y están relacionados con la localización y el campo de irradiación (9). 
Al nacimiento, el ovario contiene un número finito de oocitos rodeados por una capa única de 
células de la granulosa que forman los folículos primordiales. Como se comentó previamente, 
aproximadamente a los 5 meses de edad gestacional se establece el número final de folículos 
primordiales que son indicativos de la reserva ovárica. A través de la vida el número de folículos 
disminuye resultado de muerte celular por apoptosis y en menor medida secundario a 
ovulación (9). Posterior al tratamiento con quimioterapia se ha demostrado en estudios 
histológicos atrofia ovárica, disminución en el número de folículos primordiales, disminución 
en el tamaño ovárico y fibrosis estromal. Clínicamente los pacientes sufren falla ovárica 
resultando en retraso puberal, amenorrea, síntomas climatéricos, incremento en los niveles de 
gonadotrofinas y disminución de estradiol (9). Estos efectos también pueden ser parciales 
resultando en irregularidades menstruales y alteraciones hormonales. En estudios animales se 
ha demostrado que la quimioterapia ocasiona perdida tanto de folículos primordiales en 
latencia como los que se encuentran en maduración. El blanco principal de la quimioterapia son 
las células en división activa, por lo tanto, el tratamiento destruye de forma primordial los 
folículos ováricos maduros induciendo apoptosis de las células de la granulosa (9). Sin embargo 
los efectos en los folículos primordiales latentes es variable y aun es cuestionado si el mismo 
efecto se presenta en dichos folículos. (9). Clínicamente las pacientes expuestas a quimioterapia 
que ya han presentado menarca cesan la menstruación como resultado de la destrucción de los 
folículos en crecimiento y retoman su periodicidad posterior a un periodo de recuperación. 
Incluso dosis bajas de quimioterapia pueden dañar la población de folículos en maduración 
pero permitir que la reserva ovárica de folículos primordiales latentes permanezca intacta (9). 
No se conoce aún el efecto que esto podría tener en niñas prepuberales y tampoco es bien 
conocida la forma en que el tratamiento citotóxico daña la reserva folicular que representaría 
el potencial futuro de fertilidad. 
Se ha sugerido que la quimioterapia induce daño a los folículos primordiales por apoptosis. Por 
microscopia electrónica se ha demostradoque posterior a la exposición a quimioterapia por 
algunas horas los folículos primordiales se rodean por una lámina basal delgada anormal. In 
vitro se ha documentado apoptosis de dichos folículos, así como disrupción de su arquitectura 
y edema de las células de la granulosa (9). Alternativamente otros mecanismos de daño 
incluyen fibrosis cortical y daño a los vasos sanguíneos. En un estudio realizado sobre tejido 
~ 4 ~ 
 
ovárico humano expuesto a quimioterapia combinada in vivo se demostró hialinización de los 
vasos sanguíneos corticales, neovascularización y fibrosis cortical. Estos modelos de daño 
inducen isquemia local afectando el crecimiento y sobrevida de los folículos primordiales (9). 
Otra hipótesis de daño gonadal para explicar la perdida de la reserva de folículos primordiales 
es un mecanismo de “burnout”. Cuando los folículos en crecimiento son destruidos por 
quimioterapia hay una disminución en la producción paracrina de factores de crecimiento 
derivados de las células de la granulosa que inhiben el reclutamiento de los folículos 
primordiales, como la hormona anti mülleriana (AMH). Los ratones que carecen de AMH 
muestran un incremento en la activación de folículos primordiales, resultando en aumento en 
el número de folículos de mayor tamaño los cuales sufren atresia llevando a una “quema” 
prematura de la reserva de folículos primordiales. Como resultado un posible mecanismo por 
el cual la quimioterapia puede causar depleción de los folículos primordiales es el incremento 
de los folículos latentes dentro del pool de folículos activamente en crecimiento (9). 
Consecuencias clínicas del tratamiento con quimioterapia 
En la gónada femenina las células productoras de esteroides y los oocitos son funcional y 
estructuralmente interdependientes dentro del folículo ovárico (10). Como resultado, cuando 
ocurre falla ovárica ambos, tanto la producción hormonal y la fertilidad, se ven afectadas (10). 
A pesar de que el mecanismo exacto de citotoxicidad ovárica aún no está bien definido (11) la 
radioterapia y quimioterapia pueden causar efectos transitorios o permanentes en la función 
hormonal, el desarrollo puberal, la capacidad reproductiva y la función sexual (11). La pérdida 
de la función ovárica secundaria a la exposición al tratamiento citotóxico puede ocurrir de 
forma temprana, durante o inmediatamente al termino del tratamiento, teniendo como 
consecuencia la falla ovárica aguda y llevando a alteraciones en el desarrollo de caracteres 
sexuales secundarios e irregularidades menstruales, incluyendo oligomenorrea y amenorrea; o 
puede ocurrir varios años posterior al termino del tratamiento contra el cáncer, pero antes de 
los 40 años de edad, llevando a menopausia prematura. (7, 10). 
Si la función ovárica se pierde en la etapa prepuberal la consecuencia será la pubertad 
retrasada, la detención del desarrollo puberal y de forma consecuente amenorrea primaria (10, 
11). En pacientes pos puberales la falla ovárica se manifestara como amenorrea secundaria y 
frecuentemente otros síntomas de déficit estrogenico (11). Las mujeres que experimentan 
perdida prematura de la producción de estrógenos estarán además predispuestas al desarrollo 
de osteoporosis y enfermedad arterial coronaria (10). El estado menopaúsico, cuando ocurre 
de forma prematura, está asociado a los mismos síntomas observados en la menopausia normal 
lo cual condiciona un decremento en la calidad de vida de las pacientes sobrevivientes de 
cáncer, además del efecto deletéreo sobre la fertilidad (7). En un estudio de sobrevivientes de 
cáncer en la niñez, el cual incluyo 1915 pacientes femeninos, la tasa relativa de nacimientos 
vivos fue considerablemente más baja comparada con controles, con un rango entre 0.64 y 0.74 
~ 5 ~ 
 
(9). Datos tomados del mismo registro pero con cohortes más grandes de pacientes reportan 
una disminución de hasta 50% en la tasa de embarazos exitosos comparada con los controles 
(9). 
Bioquímicamente la falla ovárica es detectada como elevación de las gonadotrofinas y niveles 
indetectables o bajos de estradiol (11). Niveles plasmáticos elevados de gonadotrofinas, 
especialmente FSH, y niveles bajos de estradiol, se encuentran típicamente en adolescentes y 
mujeres jóvenes con falla ovárica (10). La falla ovárica aguda se define como un cese en la 
función ovárica antes de los 5 años posteriores al diagnóstico oncológico y se ha reportado 
según el Childhood Cancer Survivor Study en 6.3% de las mujeres que recibieron tratamiento 
cito tóxico (1). Por otro lado la incidencia acumulativa de menopausia prematura fue de 8%, 
diez veces mayor que la observada en controles gemelos (7). 
Por otra parte, estudios recientes han indicado que el tratamiento relacionado con toxicidad 
gonadal y la perdida potencial de la fertilidad tienen un profundo impacto en las mujeres 
jóvenes sobrevivientes de cáncer, en estos estudios se ha documentado una disminución 
importante en la calidad de vida en sobrevivientes de cáncer comparada con controles de edad 
similar. (12) 
Factores que influyen en el grado de toxicidad ovárica de los agentes de 
quimioterapia 
Los efectos de la quimioterapia sobre la función ovárica son agente y dosis dependiente y estos 
pueden ser aditivos a la radioterapia abdominopelvica (7, 9). Esto también depende de la edad 
y el estado de desarrollo de las pacientes al recibir el tratamiento citotóxico (7). Los principales 
factores determinantes de la magnitud del daño ovárico son: la edad del paciente, el tipo, dosis 
e intensidad de la quimioterapia administrada (2). 
Los agentes de quimioterapia tienen diferentes mecanismos de acción, por lo tanto pueden 
tener potencial citotóxico por diversos mecanismos (2). La extensión del daño ovárico es 
influenciada por el tipo de droga utilizada (9). Desafortunadamente no se tiene suficiente 
información sobre el perfil gonadotóxico de las drogas empleadas en el tratamiento contra el 
cáncer (2). 
Los agentes alquilantes son frecuentemente utilizados en tratamiento de quimioterapia 
combinada, sin embargo están asociados con niveles particularmente altos de falla ovárica (9), 
estos afectan a los oocitos de forma dosis dependiente e independientemente de la fase del ciclo 
celular. Las células de la teca así como los folículos primordiales son depletados resultando en 
un arresto de la maduración folicular y disminución de la secreción de estrógenos (7). 
Dado que la producción hormonal ovárica está ligada a la maduración de los folículos 
primordiales, la depleción de los folículos por agentes de quimioterapia alquilantes puede 
potenciar el efecto sobre la fertilidad y la producción hormonal (1). En general las niñas pueden 
~ 6 ~ 
 
mantener la función ovárica con dosis más altas de alquilantes comparadas con los niños (1). 
Las pacientes sobrevivientes de cáncer pueden mantener o recuperar la función ovárica 
cuando se tratan de forma inicial con quimioterapia combinada adaptada al riesgo de la 
enfermedad. Sin embargo el riesgo de disfunción ovárica es muy significativo si se incluyen 
modalidades de tratamiento combinado con agentes de quimioterapia alquilantes, radiación 
pélvica o abdominal y uso de dosis mielo ablativas de drogas alquilantes antes del trasplante 
de células progenitoras hematopoyéticas (1). 
La edad de la paciente al momento del tratamiento con quimioterapia juega un papel muy 
importante, requiriéndose dosis progresivamente menores para producir falla ovárica 
conforme incrementa la edad (9, 11). Los efectos gonadotóxicos del tratamiento son más 
pronunciados en mujeres post puberales comparados con pre puberales, debido al hecho de 
que las mujeres post puberales tienen una menor reserva de oocitos viables (7, 13). El riesgo 
de irregularidades menstruales, falla ovárica e infertilidad incrementan con la edad al momento 
de recibir el tratamiento, pacientes más jóvenes pueden tolerar dosismayores de agentes 
alquilantes sin alteración en la fertilidad, comparadas con pacientes adultas (7). Sin embargo 
el estado prepuberal no provee protección contra el daño gonadal por quimioterapia (1). 
Agentes con efecto citotóxico sobre la función ovárica 
Existen 6 principales clases de drogas de quimioterapia: agentes alquilantes, derivados del 
platino, antibióticos, anti metabolitos, alquilantes derivados de las plantas y taxanos (9). Los 
agentes gonado tóxicos conocidos actualmente son principalmente: agentes alquilantes, 
alcaloides de la vinca (vinblastina) y antimetabolitos (citarabina) en menor proporción (11). 
Los agentes alquilantes forman parte integral de diversos protocolos de tratamiento y por 
mucho tiempo han sido reconocidos como productores de disfunción gonadal (11), en estudios 
clínicos y estudios animales se ha sugerido que los agentes pertenecientes a este grupo parecen 
tener más efectos tóxicos sobre las gónadas femeninas y masculinas y por lo tanto están 
asociados con mayor riesgo de irregularidades menstruales o amenorrea irreversible así como 
infertilidad (2, 13). Estos agentes pueden englobarse en tres grupos principales: 
• Agentes alquilantes clásicos: busulfan, carmustina (BCNU), clorambucil, 
ciclofosfamida, ifosfamida, lomustina (CCNU), mecloretamina, melfalan, 
procarbazina, tiotepa. 
• Metales pesados alquilantes: cisplatino, carboplatino. 
• Alquilantes no clásicos: Dacarbazina (DTIC), temozolomida (1). 
Los alquilantes son agentes no específicos de fase de ciclo celular por lo que son capaces de 
inducir daño celular en los diferentes estadios del ciclo celular incluyendo los folículos 
primordiales quiescentes (2). Las drogas alquilantes causan daño directo al DNA e inducen 
~ 7 ~ 
 
apoptosis a través de la formación de uniones covalentes a grupos alquilo y tienen un riesgo 
dosis dependiente bien establecido para su toxicidad gonadal (1). 
El Children Cancer Survivor Study (CCSS), un estudio retrospectivo publicado en 2006 de una 
cohorte de 14000 sobrevivientes de cáncer, mostro que 215 (6.3%) de 3390 mujeres con algún 
tumor diagnosticado desarrollaron falla ovárica aguda durante los siguientes 5 años 
posteriores al tratamiento (13). Los factores de riesgo de falla ovárica aguda encontrados 
fueron: edad mayor al momento del diagnóstico, Linfoma de Hodgkin, radiación ovárica a dosis 
> 10Gy, o agentes alquilantes utilizados a edades entre 13 y 20 años (13). 
En otras series más pequeñas se han reportado incidencias mayores. En un estudio de 30 
mujeres sobrevivientes de cáncer que recibieron tratamiento por enfermedad maligna, 20% de 
ellas presentaron menarca retardada (P>0.5), se reportaron además niveles más elevados de 
FSH y LH que las controles sanas (P>0.05), se observó menor volumen ovárico en mujeres 
sobrevivientes de cáncer (6.32 ±2.31 cm3) (P=.041), así como niveles más altos de FSH y LH en 
mujeres sobrevivientes de tumores sólidos que en aquellas con neoplasias hematológicas (P = 
.05 y .04 respectivamente), por otro lado se encontró una correlación positiva entre los niveles 
de FSH y la edad de la paciente al momento del diagnóstico, la edad de la menarca y la duración 
de tratamiento (14). 
Dentro del grupo de agentes alquilantes la mecloretamina y procarbazina juntas son 
probablemente las drogas más gonadotóxicas (7). 
El tratamiento de Linfoma Hodgkin con protocolos que contienen agentes alquilantes como 
MVPP (mostaza nitrogenada, vinblastina, procarbazina y prednisolona), COPP (ciclofosfamida, 
vincristina, procarbazina y prednisolona) o ChlVPP (clorambucil, vinblastina, procarbazina y 
prednisolona) tienen tasas relativamente altas de daño ovárico, con tasas de amenorrea entre 
38% y 57% (9). 
Un estudio de función gonadal en 32 pacientes femeninos con diagnóstico de Linfoma Hodgkin 
posterior a tratamiento con quimioterapia con ChlVPP (clorambucil, vinblastina, procarbazina 
y prednisolona) sin radioterapia infra diafragmática reportan que en el 53% de ellas se 
encontraron niveles elevados de gonadotrofinas, 10 de las cuales tuvieron falla ovárica 
sintomática y 6 requirieron terapia de reemplazo hormonal (11). 
Alternativamente con el tratamiento con ABVD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, 
dacarbazina) se ha reportado daño ovárico significativamente menor. En un estudio de 
sobrevivientes de Linfoma Hodgkin se encontró que el tratamiento con este esquema no 
afectaba el potencial de fertilidad, teniendo tasas de embarazo comparadas con la de los 
controles (9). 
Uno de los agentes alquilantes más estudiados es la ciclofosfamida que es ampliamente 
utilizado en la actualidad en el tratamiento de neoplasias sólidas y hematológicas. Estudios 
~ 8 ~ 
 
previos muestran que esta droga puede causar daño y destrucción de los folículos primordiales 
con un riesgo de amenorrea reportado de 27 al 60% (8). 
El protocolo CHOP (ciclofosfamida, doxorrubicina, vincristina y prednisona) es un esquema 
común de quimioterapia, combinada con ciclofosfamida, utilizado en el tratamiento de linfomas 
y leucemias. Este tratamiento está asociado con falla ovárica prematura y permanente (2). 
La combinación de ciclofosfamida a altas dosis y busulfan es administrada con fines 
mieloablativos en regímenes de acondicionamiento previo al trasplante de células progenitoras 
hematopoyéticas en muchas ocasiones en combinación con altas dosis de radiación, 
desafortunadamente la gran mayoría de pacientes que reciben este esquema evolucionan a falla 
ovárica independientemente de la edad y la reserva ovárica (2). 
En otro estudio, la función ovárica, definida por la presencia de menstruación espontánea y 
niveles de gonadotrofinas normales sin suplemento hormonal, fue evaluada en 176 pacientes 
femeninos después del tratamiento con altas dosis de ciclofosfamida con o sin altas dosis de 
busulfan y trasplante de medula ósea; de las 103 mujeres que recibieron ciclofosfamida sola 
(200mg/m2) la función ovárica se preservo solo en 56 (54%), la adición de busulfan 
(16mg/m2) estuvo asociada con una mayor prevalencia de pacientes con disfunción ovárica, 
con recuperación de la misma observada solo en 1 de 73 pacientes (11). En años recientes los 
efectos de la ifosfamida, un congénere de la ciclofosfamida, en la función reproductiva está 
siendo evaluado (7). 
La amenorrea y falla ovárica ocurren más comúnmente en mujeres adultas tratadas con 
ciclofosfamida y otros agentes alquilantes que en adolescentes. Pacientes pre puberales toleran 
dosis acumuladas de ciclofosfamida de hasta 25 gr/m2. En algunos protocolos con 
quimioterapia común se ha reportado falla ovárica hasta el 86% de las mujeres > 24 a 30 años, 
comparadas con 28 a 31% en mujeres jóvenes (7). 
Los compuestos derivados del platino (cisplatino, carboplatino) tienen acción alquilante y por 
lo tanto poseen riesgo intermedio para desarrollar gonadotoxicidad (2) estimándose un 
cociente de probabilidad de 1.77 para falla ovárica (8); por otro lado la administración de 
agentes no alquilantes como vincristina, metrotexate, fluoracilo, idarrubicina o la combinación 
AVBD (doxorrubicina, bleomicina, vinblastina, dacarbazina) tienen bajo riesgo de falla ovárica 
(2). El metrotexate y el fluoracilo, como agentes específicos del ciclo celular, son menos tóxicos 
y tienen su mayor efecto en el ovario maduro. (8). 
Los regímenes de tratamiento basados en antraciclinas son menos tóxicos que aquellos que 
contienen combinación con alquilantes y por lo tanto están asociados con menor riesgo de falla 
ovárica permanente. Se ha reportado amenorrea hasta el 80% de las pacientes pre 
menopáusicas que reciben antraciclinas, sin embargo ninguna de las pacientes por debajo de 
~ 9 ~ 
 
los 30 años de edad tuvieron anormalidades menstruales mientras que el 96% de las mujeres 
entre 40 y 46 años de edad desarrollan amenorrea (2). 
Existe información limitada sobre los efectos que las drogas incluidasen el grupo de los taxanos 
tienen sobre la función ovárica, sin embargo se ha documentado, que las pacientes pueden 
presentar toxicidad gonadal y altos niveles de FSH posterior a su exposición a esta drogas. La 
inclusión de paclitaxel, miembro de la familia de taxanos, a regímenes combinados de 
tratamiento (por ejemplo: doxorrubicina/ciclofosfamida) incrementa significativamente el 
daño ovárico medido por la presencia de un ciclo menstrual normal (9). 
Altas dosis de radiación ionizante son usadas para el tratamiento de muchos tipos de cáncer. 
Cuando es posible, las gónadas son excluidas del campo de radiación, sin embargo esto no es 
posible cuando el campo de radiación incluye los ovarios o cuando se requiere irradiación 
corporal total como régimen de acondicionamiento para trasplante de células progenitoras (9). 
La radiación a pelvis resulta en daño ovárico y disminución en la reserva folicular, la extensión 
del daño está también en función de la edad del paciente, la dosis de tratamiento y el campo de 
radiación. (9). La localización del campo de radiación tienen influencia en el grado de daño 
ovárico, con falla ovárica observada en 90% de las pacientes que recibieron radiación corporal 
total y 97% después de radiación abdominal (9). 
La dosis de radiación es también un factor determinante en el grado de pérdida folicular, 
aproximadamente la mitad del total de folículos latentes se pierden con dosis de 2Gy (DL50). 
La probabilidad de falla ovárica prematura e infertilidad incrementan con dosis mayores (9). 
Adicionalmente pacientes mayores son más susceptibles a daño inducido por radiación (9). 
Detección y evaluación de la toxicidad ovárica 
Todas las pacientes prepuberales que fueron tratadas con radioterapia o quimioterapia 
potencialmente gonado toxica debes ser rigurosamente evaluadas en la progresión a la 
pubertad, considerando el promedio de edad para la menarca que es 12.7 años +/- 1 año (15). 
La evaluación debe incluir historia clínica completa, exploración física que incluya evaluación 
del desarrollo sexual, el grado de desarrollo puberal, la historia de menstruación y la 
determinación bioquímica de gonadotrofinas (FSH, LH, estradiol y progesterona) (14, 15). 
Incluso después de una progresión exitosa hacia la pubertad se debe monitorizar 
estrechamente la frecuencia y características de los periodos menstruales debido al riesgo de 
menopausia prematura (7). Sin embargo, el estado menstrual es un parámetro poco específico 
de fertilidad como se ha mostrado previamente en pacientes que continúan menstruando de 
forma regular a pesar de tener niveles críticamente elevados de hormona folículo estimulante 
(FSH) y reserva folicular disminuida (2). Las alteraciones menstruales como marcador solo son 
útiles para detectar el punto final de la perdida de la función ovárica y no predicen el potencial 
reproductivo futuro (9). 
~ 10 ~ 
 
Incluso mujeres asintomáticas, con ciclos menstruales regulares y FSH normal pueden tener 
una reserva ovárica disminuida lo cual implicaría un acortamiento del periodo reproductivo y 
menopausia prematura. En un estudio realizado en 21 pacientes femeninas sobrevivientes de 
cáncer con ciclos menstruales regulares y FSH <10UI/l se encontró que estas tenían volúmenes 
ováricos menores (4.9 contra 6.8 cm3; P < 0.01) y un menor número de folículos por ovario (8 
contra 11, P < 0.01) respecto a controles sanas (15). 
La predicción de menopausia prematura es difícil, sin embargo los parámetros utilizados para 
la evaluación de la reserva ovárica nos deben permitir una detección de menor grado de daño 
funcional a etapas más tempranas antes de la falla ovárica (9). La evaluación temprana de la 
hormona folículo estimulante (FSH) y estradiol son marcadores ampliamente utilizados y 
representan una herramienta potencial para evaluar la reserva ovárica (9, 11). Niveles elevados 
de FSH en la fase folicular temprana con preservación de la producción de estradiol son 
característicos de la peri menopausia (11). 
La FSH es uno de los parámetros mejor establecidos y es considerado como un indicador 
indirecto de la reserva ovárica (8). 
La medición de AMH y la cuenta de folículos antrales son parámetros más sensibles para medir 
la reserva ovárica y actualmente son utilizados para monitorizar pacientes antes y posterior a 
la exposición a la quimioterapia (9), sin embargo su determinación no se encuentra disponible 
en todas las unidades médicas, además aún está por determinarse su uso para predecir la 
función ovárica a largo plazo y, sobre todo, la fertilidad. 
Preservación de la fertilidad 
La preservación de la función gonadal y de la fertilidad es ahora un elemento esencial para la 
mejora en la calidad de vida de pacientes sobrevivientes de cáncer en edades reproductivas (2). 
En la actualidad los esfuerzos realizados en relación a la preservación de la fertilidad en 
pacientes con cáncer están enfocados en los siguientes objetivos: mejorar los tratamiento en 
función de un incremento en la sobrevida, incremento en la seguridad de los tratamientos 
empleados, la expansión de las opciones de preservación de la fertilidad, tratamiento 
sintomático en pacientes que pierden la función endocrina gonadal a causa del tratamiento con 
cáncer y finalmente la mejoría en la calidad de vida del paciente (16). 
Las opciones de preservación de la fertilidad en pacientes femeninos varían de acuerdo a la 
edad de la paciente, tipo de tratamiento y diagnóstico (2), sin embargo en pacientes pre 
puberales que reciben tratamiento con quimioterapia de alto riesgo para toxicidad gonadal 
existen pocas alternativas (2). La crio preservación de tejido ovárico puede ser la única opción 
para preservar la fertilidad en pacientes pre puberales (2). 
La corteza ovárica contiene folículos primordiales quiescentes con oocitos arrestados en el 
diploteno de la profase de la primera división meiotica. La base para la preservación de tejido 
~ 11 ~ 
 
ovárico reside en la resistencia relativa de los folículos primordiales a la crio 
toxicidad/isquemia debido a su alta tasa superficie/volumen, baja tasa metabólica, la ausencia 
de zona pelucida y la carencia de husos en metafase comparada con folículos en otros estadios 
de maduración (2). 
El éxito de la crio preservación depende de la edad de la paciente siendo más exitoso en 
pacientes jóvenes con mayor número de folículos primordiales, así como del tamaño adecuado 
de tejido preservado (05-2cm) (9). Se han reportado algunos casos exitosos de embarazo 
posterior a crio preservación ovárica (2). 
Algunas indicaciones mundialmente aceptadas para crio preservación de tejido ovárico en 
niñas incluyen: pacientes con leucemia o linfoma que serán sometidas a trasplante de células 
progenitoras hematopoyéticas, pacientes con teratoma y otros tumores germinales benignos 
que serán sometidas a gonadectomia, pacientes con tumor de Wilms, sarcoma de Ewing, 
osteosarcoma, tumores pélvicos o de la medula espinal, tumores retroperitoneales y 
rabdomiosarcoma que recibirán quimioterapia (2). En México no existen hasta el momento 
protocolos de inclusión en técnicas de preservación de tejido ovárico en niñas que reciben 
tratamiento cito toxico independientemente del diagnóstico. 
Otros métodos como la trasposición ovárica en pacientes que recibirán radioterapia abdominal 
y/o pélvica pueden rescatar la función ovárica en la mayoría de niñas y adolescentes sometidas 
a este tipo de tratamiento (2), el éxito de esta técnica en la preservación de la fertilidad se ha 
reportado entre 16 y 90% (2). 
Se ha sugerido la hipótesis de que la supresión ovárica puede ser protectora contra el efecto 
gonadotóxico del tratamiento contra el cáncer. A pesar de que existen algunos estudios en 
animales con resultados controvertidos a cerca del efecto protector de los agonistas de la 
hormona liberado de gonadotrofinas contra la quimioterapiay radioterapia y se han realizado 
algunos ensayos clínicos con pocas pacientes, a corto plazo y con controles históricos, no existe 
evidencia clínica o molecular del efecto protector de la supresión gonadal ante el tratamiento 
citotóxico (2). 
~ 12 ~ 
 
Justificación 
 
Los grandes avances en el tratamiento oncológico en niños en las últimas décadas han llevado 
a un incremento en la sobrevida de estos pacientes con una esperanza de vida comparable al 
resto de la población. Actualmente la esperanza de vida de estos pacientes alcanza hasta 50.6 
años, con una perdida solo de 10.1 años (17.1%) comparado con la población general. (17) 
Por otra parte el tratamiento actualmente empleado combina múltiples agentes de 
quimioterapia, con o sin radioterapia, pudiendo, con frecuencia, comprometer la función de 
diversos órganos como las gónadas teniendo impacto sobre el desarrollo sexual, la función 
reproductiva y la calidad de vida. 
De forma que resulta ahora imprescindible el estudio y detección temprano de disfunción 
gonadal para evaluar el daño citotóxico por quimioterapia. La mejor forma de evaluar la reserva 
ovárica en pacientes que recibieron quimioterapia gonadotóxica seria el análisis cuantitativo 
en tiempo real de la cuenta de folículos ováricos utilizando métodos histo-morfológicos en 
muestras de biopsia ovárica en pacientes con necesidades quirúrgicas, esto no es posible en 
estudios clínicos por razones éticas y prácticas. 
A pesar de que los marcadores bioquímicos de reserva ovárica como la hormona folículo 
estimulante (FSH), estradiol y la hormona anti mulleriana pueden dar un buen estimado de la 
reserva ovárica, no hay estudios detallados que evalúen el impacto de los regímenes de 
quimioterapia sobre estos marcadores y aún menos en pacientes en rango de edad de inicio de 
pubertad así como su correlación con el grado de desarrollo puberal. 
 De igual manera los agentes de quimioterapia tienen diferentes mecanismos de acción, por lo 
tanto pueden tener potencial citotóxico por diversos mecanismos. Desafortunadamente 
tampoco se tiene suficiente información sobre el perfil gonadotóxico de las drogas utilizadas 
en el tratamiento contra el cáncer. 
Resulta crucial para el médico oncólogo conocer de forma precisa el perfil de gonado toxicidad 
de los regímenes de quimioterapia utilizados actualmente y su impacto sobre la función ovárica 
y desarrollo puberal en las pacientes que reciben quimioterapia a edades tempranas para así 
proveer a las pacientes de mayor información sobre el potencial reproductivo a largo plazo y 
definir los mejores métodos de preservación de la fertilidad de forma individualizada. 
~ 13 ~ 
 
Planteamiento del problema 
 
La tasa de sobrevida para niños con cáncer ha incrementado drásticamente en los últimos años. 
De igual manera con el avance en el conocimiento sobre citogenética y la clasificación de la 
enfermedad por riesgo muchos tipos de cáncer infantil son ahora tratados con quimioterapia 
con múltiples agentes, combinados o no, con radioterapia y cirugía. Actualmente se estima que 
los pacientes jóvenes sobrevivientes de cáncer diagnosticado en la infancia tienen una tasa de 
sobrevida a 5 años después del tratamiento con quimioterapia de al menos 70% o mayor (11). 
Inevitablemente algunos de estos pacientes se enfrentaran en el futuro con problemas 
específicos secundarios al tratamiento. 
La visión actual del oncólogo pediatra debe ser, no solo curar, sino minimizar los efectos 
adversos tardíos de los regímenes modernos de tratamiento. 
El aparato reproductivo, como muchos otros, es un sistema vulnerable para los efectos tardíos 
del tratamiento contra el cáncer y una de las consecuencias más devastadoras del tratamiento 
contra el cáncer en mujeres jóvenes es la disminución en el potencial de fertilidad. 
Las alteraciones en la función ovárica son un problema bien documentado en pacientes 
sobrevivientes de cáncer. En las mujeres la quimioterapia y radioterapia pueden provocar daño 
en la función ovárica y/o depleción de oocitos, resultando en una pérdida de la producción 
hormonal y trayendo como consecuencia el desarrollo puberal anormal, la pérdida de la 
capacidad reproductiva o menopausia prematura. De forma adicional la progresión natural de 
la pubertad requiere, no solo de un estado gonadal integro, sino de un adecuado 
funcionamiento endocrinológico del eje hipotálamo-hipófisis-gónada. 
Actualmente a nivel mundial existe un gran número de estudios sobre efectos tardíos de la 
quimioterapia y estrategias encaminadas a preservar la fertilidad, sin embargo, estos estudios 
son realizados en su mayoría en pacientes caucásicos; en México la detección de alteraciones 
en la función ovárica en niñas que recibieron tratamiento citotóxico se inicia, casi siempre, de 
manera tardía; por otro lado es ahora posible cuantificar la toxicidad gonadal esperada 
secundaria a radioterapia así como predecir la falla ovárica subsecuente, sin embargo, existe 
poca información sobre la toxicidad gonadal de los esquemas de quimioterapia actualmente 
utilizados y las dosis que pudieran causar disfunción ovárica de forma prematura. Es por eso 
que se planteó la siguiente pregunta de investigación: 
¿Cuál es el estado actual de la función ovárica en niñas que recibieron tratamiento con 
quimioterapia por cáncer y que se encuentran actualmente en vigilancia oncológica dentro de la 
unidad de oncología del Centro Médico Nacional “La Raza”? 
 
~ 14 ~ 
 
 
 
 
 
Objetivo General 
Determinar la presencia de falla ovárica en pacientes que 
recibieron quimioterapia por cáncer y que se encuentran 
actualmente en vigilancia en la unidad de oncología del Hospital 
General “Gaudencio González Garza” del Centro Médico 
Nacional “La Raza” 
Objetivos Específicos 
1. Establecer al grado de desarrollo puberal, determinado 
por escala de Tanner en estas pacientes. 
2. Evaluar la presencia de amenorrea, primaria o 
secundaria en estas pacientes. 
3. Determinar los niveles hormonales de gonadotrofinas 
(LH, FSH y estradiol) en estas pacientes. 
4. Analizar la correlación entre la presencia de falla ovárica 
en estas pacientes y los siguientes factores: 
a. Edad de inicio de quimioterapia 
b. Tipo de tumor 
c. Duración de la quimioterapia 
d. Número de recaídas 
 
 
 
 
 
 
~ 15 ~ 
 
 
 
 
Hipótesis de trabajo 
 
La quimioterapia en niñas con cáncer altera la función ovárica, 
determinada por el desarrollo puberal, el estado de la 
menstruación y los niveles de gonadotrofinas normales para su 
edad teniendo como consecuencia falla ovárica aguda. 
 
Hipótesis nula 
La función ovárica en niñas que recibieron tratamiento con 
quimioterapia se mantiene posterior al tratamiento con 
quimioterapia. 
 
~ 16 ~ 
 
Material y Métodos 
Diseño 
Se realizó un estudio transversal, retrospectivo, descriptivo, observacional para evaluar el 
estado de función ovárica mediante parámetros clínicos y bioquímicos en pacientes con cáncer 
que recibieron tratamiento con quimioterapia y que se encuentran actualmente en vigilancia 
oncológica 
Universo de trabajo 
Mujeres de 13 años 0 meses a 16 años 0 meses que recibieron tratamiento por cáncer en el 
Servicio de Oncología Pediátrica del Hospital General “Dr. Gaudencio González Garza” del 
Centro Médico Nacional “La Raza”. 
Tamaño de la muestra 
De acuerdo a la fórmula: 
 
Considerando la prevalencia de toxicidad ovárica en niños con cáncer la cual se reporta de 31% 
(P = 0.31) es necesaria una muestra de al menos 21 pacientes en este estudio con un Intervalo 
de Confianza de 95% (α=0.05). 
Forma de selección de los sujetos de estudio 
Secuencial simple. 
Criterios de selección 
Criterios de inclusión 
Se incluirán dentro del estudio pacientes femeninas adscritas al servicio de Oncología 
pediátrica del Centro Médico Nacional La Raza que cumplan con los siguientes criterios: 
1. Pacientesentre los 13 años 0 meses y los 16 años 0 meses de edad. 
2. Antecedente de haber recibido quimioterapia con agentes gonadotóxicos conocidos 
independientemente del diagnóstico oncológico. 
~ 17 ~ 
 
3. Encontrarse actualmente en vigilancia, habiendo concluido tratamiento con 
quimioterapia por lo menos 6 meses previos a la evaluación. 
4. Pacientes que acepten ser incluidas en el estudio con firma de consentimiento bajo 
información. 
Criterios de exclusión. 
1. Pacientes que no acepten ser incluidas en el estudio bajo la firma de consentimiento 
bajo información. 
2. Pacientes con patología de base endocrina o que afecte directamente al ovario 
establecida antes del diagnóstico oncológico. 
3. Pacientes con antecedente de ooforectomía bilateral 
 
 
Definición de variables 
 
Tabla 1. Variables del estudio 
VARIABLE CATEGORIZACION DEFINICIÓN 
CONCEPTUAL 
DEFINICIÓN 
OPERACIONAL 
INDICADORES 
VARIABLES UNIVERSALES 
Edad Cuantitativa 
Discreta 
Edad de un 
individuo expresada 
como el periodo de 
tiempo que ha 
pasado desde el 
nacimiento, 
expresada en años 
Cantidad de años 
cumplidos a la fecha 
de realización del 
estudio 
*X años 
Peso Cuantitativa 
Continua 
Atracción ejercida 
sobre un cuerpo por 
la fuerza de 
gravedad 
Es el peso del 
paciente expresado 
en kilogramos 
* X Kg 
VARIABLES INDEPENDIENTES 
Edad de inicio 
de 
quimioterapia 
Cuantitativa 
Discreta 
Edad de un 
individuo expresada 
como el periodo de 
tiempo que ha 
pasado desde el 
nacimiento, 
expresada en años 
Edad del paciente al 
inicio de la 
quimioterapia. 
*X años 
~ 18 ~ 
 
Tipo de tumor Cualitativa 
Nominal 
En 1987 se 
estableció una 
clasificación para las 
diferentes 
neoplasias en los 
niños. Esta 
clasificación se basa 
en el aspecto 
histológico y no en la 
región topográfica 
donde se desarrolla 
la neoplasia, que es 
el criterio utilizado 
para clasificar las 
neoplasias de los 
adultos. 
Es la neoplasia 
diagnosticada según 
las categorías de la 
clasificación de 
Birch y Marsden de 
1987, excluyendo a 
las Leucemias ya que 
no se tratan en el 
servicio 23. 
*Linfomas y 
otras neoplasias 
reticuloendotelia
les, 
*Tumores del 
sistema nervioso 
central 
*Tumores del 
sistema nervioso 
simpático 
*Retinoblastoma 
*Tumores 
renales 
*Tumores 
hepáticos 
*Tumores óseos 
*Tumores de los 
tejidos blandos 
*Tumores de 
células 
germinales, 
trofoblasticas y 
otras células 
gonadales 
*Carcinomas y 
otras neoplasias 
epiteliales 
malignas 
*Otras 
neoplasias 
malignas 
inespecíficas 
Duración de la 
quimioterapia 
Cuantitativa 
Discreta 
Es el tiempo que 
transcurre entre el 
comienzo y el fin de 
un proceso. 
Es el tiempo durante 
el cual se administró 
el tratamiento hasta 
el término del 
mismo y el ingreso 
del paciente a 
vigilancia. 
*X meses 
~ 19 ~ 
 
Número de 
Recaídas 
Cuantitativa 
Discreta 
Es la presencia 
enfermedad después 
de haberse 
corroborado 
mediante estudios 
clínicos, de gabinete 
y exploración física 
que la enfermedad 
había remitido 
completamente. 
Diagnóstico de 
recaída después de 
una remisión 
completa. 
*X Recaídas 
VARIABLES DEPENDIENTES 
Desarrollo 
puberal 
Cualitativa 
Ordinal 
Cambios 
madurativos 
regulados por 
factores 
neuroendocrinos y 
hormonales que 
llevan a la 
adquisición de 
capacidad 
reproductiva. 
Aparición 
progresiva de signos 
puberales medidos 
de acuerdo a los 
Estadios de Tanner 
para desarrollo 
mamario (M1) y 
vello púbico (VP) 
presentes en la 
paciente (ver Anexo 
1) 
*M1: prepuberal 
*M2: botón 
mamario 
*M3: sobrepasa 
la areola 
*M4: doble 
contorno 
*M5: adulto 
*VP1: prepuberal 
*VP2: delgados, 
rectos 
*VP3: rizado, 1/3 
inferior del pubis 
*VP4: cubre todo 
el pubis 
*VP5: cubre la 
ingle y la región 
supero interna 
de muslos. 
Estado de la 
menstruación 
Cualitativa 
Nominal 
Presencia o no de 
eliminación 
periódica a través 
de la vagina de 
secreción 
sanguinolenta y 
restos tisulares por 
desprendimiento 
del endometrio del 
Menstruación 
normal: 
menstruación 
periódica, de 
duración normal (4-
5dias). 
Amenorrea 
primaria: ausencia 
*Ciclo menstrual 
normal 
Ciclo menstrual 
anormal 
*Amenorrea 
primaria 
~ 20 ~ 
 
útero no grávido, su 
duración normal es 
entre 4-5 días. 
de aparición del 
primer ciclo 
menstrual. 
Amenorrea 
secundaria: 
desaparición de los 
ciclos menstruales 
ya establecidos. 
*Amenorrea 
secundaria 
FSH (Hormona 
folículo 
estimulante) 
Cualitativa 
Dicotómica 
Gonadotrofina 
segregada por la 
hipófisis anterior 
que estimula el 
crecimiento y la 
maduración de los 
folículos 
primordiales en el 
ovario en la fase 
folicular del ciclo 
menstrual 
Es la alteración en el 
nivel sérico de FSH 
en la paciente de 
acuerdo a los 
valores de 
referencia. 
Fase folicular: 3.5-
9.2 mUI/mL 
Fase periovulatoria: 
4.7-25.9 mUI/mL 
Fase luteinica: 1.7-
5.6 mUI/mL 
*Alterado 
*Normal 
LH (Hormona 
luteinizante) 
Cualitativa 
Dicotómica 
Hormona 
glucoproteica 
producida por la 
hipófisis anterior 
que estimula la 
secreción de 
hormonas sexuales 
por el ovario 
(estrógenos) 
desencadenando la 
ovulación e 
induciendo el 
desarrollo del 
cuerpo lúteo 
Es la alteración en el 
nivel sérico de LH 
en la paciente de 
acuerdo a los 
valores de 
referencia. 
Fase folicular: 1.9-
9.2 mUI/mL 
Fase periovulatoria: 
6.1-49.1 mUI/mL 
Fase luteinica: 1.3-
10.8 mUI/mL 
*Alterado 
*Normal 
 Estradiol Cualitativa 
Dicotómica 
Estrógeno humano 
perteneciente a un 
grupo de esteroides 
hormonales que 
favorecen el 
desarrollo de 
caracteres sexuales 
Es la alteración en el 
nivel sérico de 
Estradiol de acuerdo 
a los valores de 
referencia. 
Fase folicular: 0-112 
pg/mL 
*Alterado 
*Normal 
~ 21 ~ 
 
secundarios 
femeninos 
Fase periovulatoria: 
36-251 pg/mL 
Fase luteinica 31-
136 pg/mL 
Falla ovárica Cualitativa 
Dicotómica 
Cese en la función 
ovárica antes de los 
5 años posteriores 
al diagnóstico 
oncológico 
Cese en la función 
ovárica antes de los 
5 años posteriores 
al diagnóstico 
oncológico definida 
por un estadio de 
Tanner inadecuado 
para la edad, 
alteraciones 
menstruales o perfil 
hormonal alterado. 
*Falla Ovárica 
Aguda 
*Función ovárica 
normal 
 
 
Descripción General del Estudio 
Una vez aprobado el protocolo se procedió a capturar en la consulta externa de oncología 
pediátrica a las pacientes en forma secuencial simple y aplicando los criterios de inclusión y 
exclusión comentados. Tras obtener el consentimiento informado, se procedió a identificar al 
paciente con número subsecuente y posteriormente se obtuvo la información en las siguientes 
fases: 
Interrogatorio y evaluación clínica 
Durante una entrevista estructurada se obtuvo información específica la cual incluyó datos 
demográficos, historial médico oncológico, edad de la menarca así como características 
menstruales. Se realizó además exploración física completa para determinación del grado de 
desarrollo puberal mediante la Escala de Tanner. 
Se obtuvo información sobre el tratamiento cito tóxico recibido mediante la revisión de los 
registros médicos. Esta incluyó: edad de la paciente al inicio de tratamiento con quimioterapia, 
duración del tratamiento y tipo de tumor. 
Análisis hormonal 
Se obtuvo mediante punción venosa una muestra sanguínea para determinación sérica de los 
niveles de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y estradiol, las 
cuales se procesaron en el Laboratorio clínico correspondiente al Hospital General Gaudencio 
González Garza”, sección de Inmunología. 
~ 22 ~ 
 
Se realizó la determinación cuantitativa de LH y FSH in vitro en suero humano o plasma (EDTA 
y citrato respectivamente) mediante quimioluminiscencia con sistemaDiaSorin LIAISON®. La 
determinación cuantitativa de estradiol se llevó a cabo en suero humano o plasma (EDTA) por 
inmuno ensayo in vitro mediante quimioluminiscencia mediante el sistema ya referido. 
Se realizó la codificación de las variables para su posterior captura en una hoja de cálculo en el 
programa IBM SPSS v. 21 para su análisis estadístico. 
Análisis Estadístico 
Se obtuvieron frecuencias para el análisis descriptivo de las variables cualitativas y para las 
variables cuantitativas se usaron medidas de tendencia central (media, mediana) y de 
dispersión (desviación estándar). Se emplearon los valores de curtosis, asimetría y se aplicó la 
prueba de Anderson-Darling para determinar la presencia o ausencia de normalidad en la 
distribución de dichas variables. 
El análisis inferencial se realizó mediante la prueba U de Mann-Whitney para la diferencia de 
medianas entre dos grupos además se emplearon tablas de contingencia con la prueba Chi-
cuadrada de Pearson y d de Somers. Se realizaron las gráficas correspondientes y se emplearon 
las de mayor relevancia. 
Se construyeron las hipótesis e hipótesis nulas para cada etapa del análisis inferencial 
observándose un nivel de significancia α de 0.05 y esperando valores de p inferiores para su 
rechazo. En todos los casos se estableció un Intervalo de Confianza de 95%. 
Principios Éticos 
El presente trabajo de investigación se realizó bajo los estatutos internos del comité de ética 
del hospital, apoyados en los principios éticos acordados en la Declaración de Helsinki de la 
Asociación Médica Mundial (AMM), adoptada por la 18° Asamblea Medica Mundial, Helsinki, 
Finlandia en Junio de 1964 y enmendada por la 64° Asamblea General, Fortaleza, Brasil en 
Octubre de 2013, donde se involucren seres humanos en la investigación biomédica, teniendo 
como principios las normas éticas que sirven para promover y asegurar el respeto a todos los 
seres humanos así como la protección de su salud y derechos individuales, considerando que 
es deber del médico proteger la vida, la salud, la dignidad, la integridad, el derecho a la 
autodeterminación, la intimidad y la confidencialidad de la información personal de los sujetos 
que participen en la investigación considerando los estándares éticos, legales y jurídicos de la 
investigación. 
Por otro lado, atendiendo a estos mismos principios, la participación de las personas incluidas 
en el estudio fue de forma voluntaria, se solicitó siempre el asentimiento a participar o no en la 
investigación por parte del potencial sujeto de investigación y dado que el universo de 
~ 23 ~ 
 
individuos incluidos en el estudio está conformado por personas aun con minoría de edad legal 
siempre se solicitó consentimiento informado del representante legal quienes recibieron 
información adecuada acerca de los objetivos, métodos, riesgos permisibles e incomodidades 
derivadas del experimento, estipulaciones post estudio y todo otro aspecto pertinente de la 
investigación. La persona potencial fue informada del derecho de participar o no en la 
investigación y de retirar su consentimiento en cualquier momento, sin exponerse a represalias 
y sin que esto afectara de manera adversa la relación médico paciente. De igual manera, los 
resultados obtenidos del presente estudio de investigación fueron difundidos de manera 
íntegra y exacta. 
Considerando que "Todos los procedimientos” estarán de acuerdo con lo estipulado en el 
Reglamento de la Ley General de Salud en Materia de Investigación para la Salud: 
De acuerdo al Título segundo, capítulo I, Artículo 17, Sección II, Investigación con riesgo 
mínimo, se anexa hoja de consentimiento informado. 
Con apego a los lineamientos según el Título Segundo, Capítulo III De la investigación en 
menores de edad o incapaces, Artículos 34-39. 
Se presentó al Comité Local de Investigación en Salud del Hospital siendo aceptado con el 
número R-2014-3502-77. 
 
~ 24 ~ 
 
Recursos, financiamiento y factibilidad 
Se necesitaron de los siguientes recursos: 
• Un Médico Especialista en Oncología Pediátrica. 
• Residente de Oncología Pediátrica. 
• Registros diversos del servicio y expedientes clínicos del Archivo Clínico. 
• Una Computadora Personal con Windows 7®, Plataforma Office 2010® y SPSS 
21.0® además de conexión a Internet. 
• Calculadora de bolsillo. 
• Báscula. 
• Personal de laboratorio. 
• Material e instrumentos de laboratorio incluyendo todos los insumos necesarios 
para la determinación de niveles séricos de FSH, LH, Estradiol y Progesterona. 
• Material diverso para la toma y recolección de muestras sanguíneas (jeringas, 
agujas torniquete, torundas alcoholadas, tubos sin aditivos -rojos- o tubo separador 
de suero –amarillos-). 
• Hojas para registro de datos. 
El estudio fue factible de realizar ya que se contó con todas las herramientas y recursos 
necesarios, financiados por el Instituto Mexicano del Seguro Social en el proceso inherente a la 
atención habitual de los derechohabientes, en este caso en particular, en el seguimiento de los 
pacientes que fueron tratados por cáncer. 
Bioseguridad 
El único riesgo que se consideró en el estudio derivó de la determinación sérica de LH, FSH y 
Estradiol pues fue necesaria la punción de una vena periférica para la obtención de la muestra 
sanguínea correspondiente, no se presentó ningún evento adverso durante dicho 
procedimiento. 
~ 25 ~ 
 
Resultados 
Análisis descriptivo 
Características de la muestra 
De un total de 40 pacientes se incluyeron 24 tras aplicarse los criterios de selección, con un 
rango de 13 a 16 años de edad (156 a 192 meses) y una media de 13.96 años (ẋ 13.9, Me 13.5, 
s 1.1 años) (ver Figura 1). El peso promedio fue de 52.1 kilogramos con un rango de34 a 101 kg 
(ẋ 52.1, Me 50.5, s 15.5 kg). 
Diagnóstico y tratamiento 
La edad de inicio del tratamiento fue de 1 año 5 meses a 13 años con una media de 10.6 años (ẋ 
10.6, Me 11.3, s 2.3 años) (ver Figura 2), con una duración total de 3 a 36 meses con una media 
de 11.9 meses (ẋ 11.9, Me 12.0, s 7.3 meses) (ver Figura 3). El tiempo de seguimiento en 
vigilancia fue de 6 meses a 12 años 2 meses con una media de 2.6 años (ẋ 2.6, Me 1.2, s 2.9 años). 
Respecto al diagnóstico el grupo más frecuente fue el de Tumores de Células Germinales con 8 
pacientes (33.3%), siguiendo los Linfomas y Tumores del Sistema Retículo Endotelial con 4 
pacientes (16.7%), Otras neoplasias con 3 pacientes (12.5%), Tumores del SNC y Tumores 
Renales con 2 pacientes cada uno (8.3%), Tumores del Sistema Nervioso Simpático, Tumores 
Hepáticos, Tumores Óseos, Tumores de tejidos blandos y Carcinomas todos con 1 paciente cada 
uno (4.2%) (ver Figura 4). 
Figura 1. Histograma de la edad. 
~ 26 ~ 
 
 
 
 
Figura 2. Histograma de la edad de inicio del tratamiento. 
Figura 3. Histograma de la duración del tratamiento. 
~ 27 ~ 
 
Figura 5. Distribución de pacientes según Alquilante (izquierda) y Radioterapia (derecha). 
 
De los 24 pacientes, 11 recibieron en la quimioterapia tratamiento con Alquilante clásico 
(45.8%), 9 sin Alquilante clásico (37.5%) y 4 pacientes recibieron dos o más alquilantes 
(16.7%); 14 pacientes recibieron una sola línea de tratamiento (58.3%), 7 pacientes dos líneas 
(29.2%), 2 pacientes tres líneas (8.3%) y 1 paciente cuatro líneas de tratamiento (4.2%), 2 
pacientes recibieron trasplante de células progenitoras hematopoyéticas (8.3%). Del total 7 
pacientes recibieron Radioterapia (29.2%), dos de ellas a cráneo, dos a abdomen, una a cuello 
y mediastino y una solamente a cuello, la dosis de Radioterapia en estos pacientes fue de 21 a 
60 Gy con una media de 38 Gy (ẋ 38.0, Me 33.5, s 18.4 Gy). Se observó recaída en 3 pacientes 
(12.5%). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Pacientes agrupados por diagnóstico. 
~ 28 ~ 
 
Desarrollo puberal y estado menstrual 
En relación a la evaluación clínica, el Tanner mamario fue 1 en una paciente(4.2%), 2 en cuatro 
pacientes (16.7%), 3 en 18 pacientes (75%), 5 en una paciente (4.2%) sin observarse pacientes 
con estadio 4. El Tanner púbico fue 1 en dos pacientes (8.3%), 2 en siete pacientes (29.2%), 3 
en 14 pacientes (58.3%), y 5 en una paciente (4.2%), sin observarse pacientes con estadio 4. 
Del total de pacientes 11 presentaban ciclo menstrual normal (45.8%), 8 cursaban con 
amenorrea (33.3%), de las cuales 6 presentaban amenorrea primaria (25%) y 2 con amenorrea 
secundaria (8.3%), se observaron 5 pacientes con ciclos menstruales anormales (20.8%) (Ver 
Figura 6). 
Perfil hormonal y Falla ovárica 
Se efectuó el análisis hormonal en suero de las 24 pacientes, el nivel sérico de FSH fue de 1.91 
a 117.90 con una media de 27.71 mUI/ml (ẋ 27.71, Me 10.88, s 32.45 mUI/ml); el nivel sérico 
de LH varió de 0.60 a 116.90 con una media de 21.17 mUI/ml (ẋ 21.17, Me 6.84, s 30.66 
mUI/ml). El nivel sérico de estradiol fue de 4.00 a 538.00 con una media de 80.59 pg/ml (ẋ 
80.59, Me 59.83, s 106.63 pg/ml). Se observó correlación lineal entre los niveles séricos de FSH 
y LH (R de Pearson 0.6. p = 0.004) (ver Figura 7). Se determinó la presencia de falla ovárica en 
9 pacientes (37.5%). De estas 9 pacientes sólo 3 se encontraban en tratamiento sustitutivo 
hormonal (33.3%), 
 
Figura 6. Distribución de pacientes según estado menstrual. 
~ 29 ~ 
 
 
 
Análisis inferencial 
Debido al número de pacientes en la muestra ninguna de las variables cuantitativas mostraron 
normalidad en la prueba de Anderson-Darling correspondientes por lo que para el análisis con 
la variable dicotómica Falla Ovárica se empleó la prueba no paramétrica U de Mann-Whitney. 
La mediana de edad en pacientes con falla ovárica fue 15 meses mayor que en los pacientes sin 
falla ovárica (171 vs 156 meses) observándose significancia estadística en esta diferencia (U = 
44.00, p=0.014). Caso contrario, las diferencias entre las medianas de los grupos con y sin falla 
ovárica no fueron estadísticamente significativas de acuerdo a la edad de inicio del tratamiento 
(134 vs 138 meses), la duración del tratamiento (12 vs 11 meses) y el peso (45 vs 52 kg) 
respectivamente (p ≥ 0.05). 
La mediana del nivel de FSH del grupo con falla ovárica fue significativamente mayor que el 
grupo sin falla ovárica (50.39 vs 6.86 mUI/ml, U = 10.00, p=0.001) (ver Figura 8). Se observó 
también que la diferencia de medianas en los niveles de LH (32.90 vs 4.37 mUI/ml, U=21.00, 
p=0.006) y Estradiol (19.80 vs 73.30 pg/ml, U=36.50, p=0.04) fueron significativas 
estadísticamente entre los grupos con y sin falla ovárica (p≤ 0.05) (ver Figura 9 y 10). 
 
 
Figura 7. Gráfico de dispersión FSH vs LH 
~ 30 ~ 
 
 
 
 
Figura 8. Diagrama de cajas del nivel de FSH según presencia de falla ovárica. 
Figura 9. Diagrama de cajas del nivel de LH según presencia de falla ovárica. 
~ 31 ~ 
 
 
 
Para el análisis de las diferencias de los recuentos entre las categorías de las variables 
cualitativas independientes y la variable dicotómica falla ovárica se realizaron las tablas de 
contingencia correspondientes y para determinar la presencia de significancia estadística se 
empleó la prueba de chi-cuadrada para el caso de variables nominales y d de Sommers para el 
caso de variables ordinales. 
En relación al diagnóstico no se observaron diferencias estadísticamente significativas (2 = 
12.09, p=0.21). Según el tratamiento recibido se observó en el grupo con falla ovárica una 
mayor proporción de pacientes que recibieron dos o más alquilantes (44.4%) en relación a los 
pacientes sin alquilante clásico (22.2%) y con alquilante clásico (33.3%), mientras que en el 
grupo sin falla ovárica ninguno de los pacientes recibieron dos o más alquilantes (0%), 
encontrándose una proporción de 46.7% pacientes sin alquilante clásico y 53.3% con alquilante 
clásico; todas estas diferencias fueron estadísticamente significativas (2 = 8.05, p=0.02). En 
relación a la presencia o ausencia de falla ovárica según el número de líneas de tratamiento 
recibidas no hubo diferencias estadísticamente significativas en los recuentos 
correspondientes (2 = 2.36, p=0.50). 
En el grupo de pacientes que recibieron radioterapia la proporción de pacientes con falla 
ovárica fue mayor respecto a la de pacientes sin falla ovárica (55.6 vs 44.4%), mientras que en 
Figura 10. Diagrama de caja del nivel de Estradiol según presencia de falla ovárica. 
~ 32 ~ 
 
el grupo de pacientes que no recibieron radioterapia la proporción de pacientes con falla 
ovárica fue menor respecto a los pacientes sin falla ovárica (13.3 vs 86.7%), siendo estas 
diferencias estadísticamente significativas (2 = 4.85, p=0.04). 
El total del grupo de pacientes que no presentaron recaídas (n=21) se encontraron 15 sin falla 
ovárica (71.4%) y 6 con falla ovárica (28.6%); mientras que los 3 pacientes con recaídas 
presentaron falla ovárica (100%), siendo estas diferencias estadísticamente significativas (2 = 
5.71, p=0.04). 
De las pacientes sin falla ovárica (n = 15), la mayor parte presentaron ciclo menstrual normal 
(n = 9, 60%), observándose 4 con ciclo menstrual anormal (26.7%), 2 con amenorrea primaria 
(13.3%) y ninguno con amenorrea secundaria. En las pacientes con falla ovárica (n = 9) sólo 2 
tenían ciclos menstruales normales (22.2%) mientras que la mayor parte presentaban 
alteraciones menstruales (n = 7, 77.7%) encontrándose 4 pacientes con amenorrea primaria 
(44.4%), dos con amenorrea secundaria (22.2%) y una con ciclo menstrual anormal (11.1%). 
Estas diferencias fueron estadísticamente significativas (2 = 7.92, p=0.05) 
En relación al Tanner mamario y la presencia de falla ovárica (2 = 5.75, d de Somers = 0.222, 
p=0.13) y el Tanner púbico y la presencia de falla ovárica (2 = 2.36, d de Somers =0.04, p=0.50 
no se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las tablas de contingencia. 
Factores de Riesgo 
Por último, mediante tablas de contingencia se calculó la Razón de Momios para determinar la 
asociación de las diversas variables del estudio con la presencia o ausencia de falla ovárica. En 
el caso de las variables numéricas se determinaron diversos puntos de corte para analizar esta 
asociación (ver Tabla 2). En el caso de los niveles séricos de FSH se empleó primero el nivel más 
alto dentro de los rangos de normalidad (25.9 mUI/ml) observándose una razón de momios de 
13.0 (2.1 – 240.5 IC 95%), es decir, encontrar una cifra de FSH mayor a 25.9 mUI/ml se asocia 
a falla ovárica; al reducir el nivel de corte a 10.0 mUI/ml se observó una mayor fuerza de 
asociación al incrementarse la razón de momios a 22.5 (2.1 – 240.5). En cambio en el nivel de 
LH, un valor de corte por arribe del límite de normalidad (49.1 mUI/ml) a pesar de encontrarse 
asociado a la falla ovárica con una razón de momios de 4.0 (0.3-52.1) esta asociación no fue 
estadísticamente significativa; ensayando otros niveles de corte, la mejor asociación se 
encontró con 10 mUI/ml, es decir, un nivel sérico de LH mayor a esta cifra se asocia a falla 
ovárica de manera estadísticamente significativa (RM = 9.6, IC95% 1.4 – 67.3). En relación al 
estradiol, una cifra menor a 30 pg/ml se asocia significativamente a falla ovárica (RM = 8.1). 
También se encontró asociación de falla ovárica con el uso de dos o más alquilantes (RM = 12.0), 
de radioterapia (RM = 8.1) y la presencia de recaídas (RM = 7.5). 
Las alteraciones menstruales en conjunto (amenorrea primaria, amenorrea secundaria y ciclo 
menstrual anormal) se asociaron significativamente a falla ovárica (RM = 5.3). De manera 
~ 33 ~ 
 
específica la amenorrea primaria (RM = 5.2) y la amenorrea secundaria (RM = 5.6) también se 
asociaron a falla ovárica. 
Por el contrario, se halló que el tratamiento con sólo un alquilante (RM = 0.03) y la presencia 
de ciclos menstruales normales (RM = 0.19) son factores que disminuyen el riesgo de falla 
ovárica.