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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL DELEGACIÓN SUR DEL DISTRITO FEDERAL HOSPITAL DE PEDIATRÍA CMN SXXI TÍTULO FRECUENCIA DE LAS MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DE RECIENTE DIAGNÓSTICO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS DEL HOSPITAL DE PEDIATRíA DEL CMN S XXI TESIS QUE PRESENTA Médico Cirujano Luis Abraham Aceves Franco PARA OBTENER EL DIPLOMA DE ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGÍA TUTOR Dr. Marco Antonio Soto Dávila COTUTOR Dr. Jorge Alfonso Martin Trejo Ciudad de México Agosto, 2018 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 HOJA DE RECOLECCiÓN DE FIRMAS .. FRECUENCIA DE LAS MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DE RECIENTE DIAGNÓSTICO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS DEL HOSPITAL DE PEDIATRICA DELrC",M":,:N,."S:-:X",XO!:I -:-··====:::::-1 UMAE HOSPITAl DE ESPECIALIDADES CENTRO MEDICO NACIO NAL 5. XXI "D R. U~r.NAROO SEPULVEDA" DOCTOR~ MENEZ DIAZ rn 14 AGO 2018 m :MSS IAtSS DIRECCION DE EDUCACION JEFE DE LA DIVISiÓN DE EDUCACiÓN EN SALUD UMAE '~ N EN SALUD ESPECIALIDADES CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI oocroo Mm" "O,Q"l .. ,o OQRru PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE ESPECIALIZACiÓN EN OFTALMOLOGíA UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDADES CENTRO MÉDICO NACIONAL SIGLO XXI ASESOR DE TESIS CIRUJA O OFTAL~ GO CON ALTA ESPECIALIDAD EN OFTALMOLOGí EDI~A, ADSCRITO AL SERVICIO DE OFTALMOLOGíA PEDIÁTRICA HOSPITAL DE PEDIATRíA SIGLO XXI 3 918120 18 SIRELCIS ~ INSTITu:'0 MEXICANO DEl SEGU RO SOCIAl. ~ UIRt:CCI{)fIr. Ul mSIACIOI\l:!. Mll)IC lj Dictamen de Autorizado Comité Local de Investigación en Salud 3603 con número de registro 17 el 09 015 042 ante COFEPRIS y numero de registro ante CONBIO~TlCA CONBIOETlCA 09 CEI 032 2017121 . HOSPITAL DE PEDIATRIA. CENTRO MEDICO NACIONAL SIGLO XXI M.C. MARCO ANTONIO SOTO OÁVlLA PRES ENTE Tengo el agrado de notificarle , que el protocolo de investigación con ti tulo' FECHA Jueves, 09 de agosto de 2018. FRECUENCIA DE LAS MANIFESTACIONES OFTALMOL6GICAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DE RECIENTE DIAGNÓSTICO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS DEL HOSPITAL DE PEDIATRIA DEL CMN S XXI que sometiÓ a consideración para evaluación de este Comité local de Investigación en Salud. de acuerdo con las recomendaCiones de sus Integrantes y de los revisores, cumple con la calidad metodológica y tos requerimientos de ética y de investigación, por lo que el dictamen es A U T O R IZA P D , con el numero de registro institucional : OR.H~~~~~~~~~~~ No. de Regl51ro R·2018·J60J·Q.S9 PreSidente del Co igaCJón en Salud No. 3603 IMSS htt¡:; IISlrelcls Imss.gob.mlÚs2IsdielslpfotocolosldlctamenI5989 4 AGRADECIMIENTOS: A mis padres, y hermanos, que siempre me han dado el apoyo para seguir adelante a pesar de la distancia…. A mis Maestros, por sus enseñanzas, y por poner su confianza en mí para lograr mis metas…. A mis amigos y seres queridos, que sin recibir nada a cambio estuvieron ahí para apoyarme en las buenas y en las malas…. 5 ÍNDICE RESUMEN 7 Introducción 9 LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA 10 Definición 10 Epidemiología 10 Fisiopatología 11 Cuadro Clínico 12 Clasificación 12 Diagnóstico 13 Tratamiento 14 Oftalmopatía Leucémica 14 Segmento Posterior 15 Retinopatía Leucémica 15 Segmento Anterior 16 Manifestaciones Orbitarias 16 Manifestaciones Neurooftalmológicas 16 Grupos de Riesgo y Pronóstico 18 Justificación 19 PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN 19 OBJETIVOS GENERALES 19 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 19 MATERIAL Y MÉTODOS 20 Diseño del Estudio 20 Lugar del Estudio 20 Población de Estudio 20 Criterios de Inclusión 20 Criterios de Exclusión 21 Tipo de Muestreo 21 Tamaño de la muestra 21 Variables 21 Descripción General del Estudio 24 6 Análisis Estadístico 25 Aspectos Éticos 25 Recursos materiales y financieros 25 Factibilidad 26 RESULTADOS 26 DISCUSIÓN 35 CONCLUSIONES 36 Bibliografía 37 Anexos 42 7 RESUMEN ´Frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas de la Leucemia Mieloide Aguda de reciente diagnóstico en pacientes pediátricos del Hospital de Pediatría del CMN S XXI´ Aceves LA, Soto MA, Martín JA Resumen. La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un grupo de enfermedades hematológicas caracterizadas por la expansión clonal de precursores mieloides con una disminución de su capacidad de diferenciación. Representa del 15 al 20 % de las leucemias agudas en niños. Los tipos de cáncer más frecuentemente diagnosticados en niños < de 14 años de edad son leucemias, seguidas de los tumores del sistema nervioso central y los linfomas. Solo algunos factores de riesgo han sido identificados, dentro de ellos las radiaciones ionizantes, la ingestión de hormonas durante el embarazo y factores genéticos. La clasificación más utilizada para Leucemia es la Franco Americana Británica, la cual se basa en la morfología y tinciones citoquímicas; en LMA su valor es mayor, ya que permite diferenciar subtipos con implicaciones pronósticas. Liebrich describió por primera vez la retinopatía leucémica en 1860, desde entonces, se han descrito alteraciones en casi todas las estructuras oculares. Se pueden clasificar en alteraciones en Segmento Posterior, Segmento Anterior, Orbitarias y Neurooftalmológicas. Siendo las alteraciones en segmento posterior las más comunes, específicamente las hemorragias retinianas. Así mismo los hallazgos son secundarios a la invasión directa de células leucémicas o por anormalidades hematológicas, siendo ésta última la principal causa de las manifestaciones clínicas oftalmológicas. Se ha visto que la LMA tipo M4 y M5, hiperleucocitosis, la leucemia extramedular, la presencia de sarcoma mieloide y el involucro en SNC, empobrecen el pronóstico de vida. Por tales motivos se sugiere un tratamiento más agresivo en pacientes con involucro ocular, lo cual podría mejorar no solo la sobrevivencia, sino la función visual también. Diseño del estudio: Estudio observacional, descriptivo, transversal, retrospectivo. Material y Métodos: La base de datos se realizó en el programa SPSS versión 21 IBM Corporation, para su posterior análisis. Resultados: Se analizaron 18 expedientes de pacientes con Reciente Diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda. 10 pacientes (55.6%) del género femenino, 8 pacientes (44.4%) del género Masculino. Se encontró una Mediana de 7 años de edad al diagnóstico de la enfermedad. 6 pacientes (33.4%) presentaron Oftalmopatía Leucémica al momento del diagnóstico, de los cuales 5 (27.8%) fueron alteraciones debido a Disfunción Medular y un paciente (5.6%) por Infiltración Leucémica. Así mismo por localización anatómica, 5 pacientes presentaron alteraciones en Segmento Posterior, y un paciente presentó afección Orbitaria. La LMA M2 fue la presentación más frecuente con 7 casos (38.9%) Conclusiones: Se encontró una Incidencia de 33.4% de Oftalmopatía Leucémica en pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda. La exploración Oftalmológica en pacientes con diagnóstico de Leucemia Aguda esfundamental en el protocolo diagnóstico. Es necesario aumentar el tamaño de la muestra para obtener resultados más confiables. Palabras Clave: Leucemia Mieloide Aguda, Oftalmopatía Leucémica, Clasificación Franco- Americana-Británica 8 DATOS DEL ALUMNO: Médico Cirujano Abraham Aceves Franco Residente de la Especialidad de oftalmología Hospital de Especialidades CMN S XXI Matr 97370186 Universidad Nacional Autónoma de México Tel 5571711929 correo: med_abraham_aceves@hotmail.com DATOS DE LOS ASESORES: Dr. Marco Antonio Soto Dávila Servicio de Oftalmología Hospital de Pediatría CMN S XXI Matr 8710562 Tel 56276900 ext 22297 correo: mac722291@hotmail.com Dr. Jorge Alfonso Martín Trejo Jefe del Servicio de Hematología Hospital de Pediatría CMN S XXI Matr 10793372 Tel 56276900 ext 22514 correo: jorge.martintr@imss.gob.mx 9 FRECUENCIA DE LAS MANIFESTACIONES OFTALMOLÓGICAS DE LA LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA DE RECIENTE DIAGNÓSTICO EN PACIENTES PEDIÁTRICOS. Introducción: El término de “cáncer en los niños” es comúnmente usado para designar al cáncer que se presenta en niños por debajo de los 18 años de edad. En la infancia es raro y representa entre el 0.5% al 4.6% de todos los cánceres según la organización mundial de la salud. La tasa de incidencia global de cáncer varía de 50 a 200 por millón niños a nivel mundial1. El patrón del cáncer en los niños difiere considerablemente de acuerdo a grupos etarios. En general las leucemias constituyen un tercio de todos los cánceres en la infancia. Las otras malignidades más comunes lo constituyen los linfomas y los tumores del sistema nervioso central. Hay varios tipos de tumores que se presentan exclusivamente en la infancia dentro de los que se incluyen: el nefroblastoma, el neuroblastoma, meduloblastoma y el retinoblastoma. A la fecha solo algunos factores de riesgo han sido identificados para el cáncer en la infancia, dentro de ellos se incluyen las radiaciones ionizantes, la ingestión de hormonas durante el embarazo como dietilestilbestrol (actualmente en desuso). Ciertos cánceres en la infancia han sido asociados a factores genéticos, así mismo se ha sugerido que las diferencias en la incidencia pueden asociarse a factores étnicos y que en la susceptibilidad individual la genética puede jugar un papel importante1. Estudios han sugerido que los virus como el de Epstein-Barr, la Hepatitis B, el herpes humano y el HIV pueden contribuir a incrementar el riesgo para algunos cánceres en la infancia1. Algunos se presentan con signos y síntomas inespecíficos, los cuales pueden contribuir a una detección tardía. Dado el hecho de que los niños se encuentran muy cercanos a la vigilancia de los padres y a la vigilancia médica, el cáncer pude ser detectado más tempranamente. En los países donde hay poca investigación o fondos económicos para investigación existen barreras adicionales para la detección temprana de éstos dentro de las que se incluyen el acceso a los servicios de salud y dificultades diagnósticas. En los países desarrollados o de grandes ingresos económicos el 80% de los niños con cáncer sobreviven a los 5 años posteriores al diagnóstico lo que condiciona un aumento en la población de sobrevivientes que ameritan vigilancia y cuidado médico1. 10 Leucemia Mieloide Aguda (LMA): Definición: La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) es un grupo de enfermedades hematológicas genética y fenotípicamente heterogéneas caracterizadas por la expansión clonal de precursores mieloides con una disminución de su capacidad de diferenciación2. El proceso de transformación o leucemogénesis es un proceso complejo multipasos que emerge de la acumulación de mutaciones que modifican de alguna manera el sistema de señalización celular (receptor, segundo mensajero, proteína efectora o factor de transcripción) 2 3. La (LMA) representa del 15 al 20 % de las leucemias agudas en niños y el 80 % en adultos. La (LMA) es la forma predominante de leucemia en el período neonatal y adulto pero representa una pequeña proporción de casos durante la infancia y la adolescencia 2 3 4. Epidemiología: En 2017, en los Estados Unidos se diagnosticaron aproximadamente 10,270 nuevos casos de cáncer en niños desde el nacimiento a los 14 años. Las tasas de muerte por cáncer pediátrico han disminuido cerca del 70% a través de las últimas cuatro décadas, sin embargo el cáncer permanece como líder de causa de muerte en la edad pediátrica5. La Organización Mundial de Salud estima una tasa de incidencia de cáncer en niños aproximadamente de 100 por cada millón de niños6. En los Estados Unidos los tipos de cáncer más frecuentemente diagnosticados en niños menores de 14 años de edad son leucemias, seguidas de los tumores del sistema nervioso central y los linfomas 4. Igualmente en un estudio hecho en México en el Instituto Mexicano del Seguro Social, sobre cáncer en niños, se reportan dentro de los tres primeros lugares: las leucemias con una frecuencia de 31.6 a 51.4%, los tumores del SNC con una frecuencia de 8.8% a 18.8% y los linfomas con una frecuencia de 2 a 16.8%7. En otros países también se ha reportado que el tipo de cáncer más frecuente en niños menores de 14 años son las leucemias de un 54.2 a 56.4%, seguido de los linfomas 8.4 a 10.3% 5. En nuestro país, conforme el registro Global de Cáncer (Globocan 2008) la incidencia de leucemia es de aproximadamente 5.2 casos por 100 habitantes8. La incidencia de (LMA) en Estados Unidos está estimada en 7.7 casos por millón de niños menores de 14 años de edad, aumentando la incidencia en menores de un año a 18.4 por millón presentando un descenso y luego un incremento a 7.7 por millón para niños entre 10-14 años de edad 9. Sin embargo en Asia y en residentes de las islas del Pacífico se ha reportado la tasa más alta de (LMA) en la niñez siendo de 8.4 por millón, seguido de los hispanos de 8.1 por millón 9. 11 El pronóstico de vida en los pacientes con (LMA) depende de muchos factores que se han asociado, como los son la edad, el género femenino, los grupos étnicos no afroamericanos, presentar pocas comorbilidades, un mejor estado socioeconómico, seguro médico privado, el subtipo leucemia promielocítica aguda, el tratamiento con quimioterapia y trasplante de médula ósea 10. Fisiopatología: Se ha propuesto que la (LMA) surge como resultado de la transformación de precursores hematopoyéticos a través de la adquisición de rearreglos cromosómicos y múltiples mutaciones genéticas que bloquean la diferenciación celular, los mecanismos de control del ciclo celular y confieren ventajas proliferativas y de supervivencia 2. Dichos modelos oncogénicos claves son clasificados de acuerdo al modelo de los dos hits propuestos por Gilliland en 2001 este supone que para el desarrollo de una (LMA) se deben de asociar al menos dos tipos de mutaciones, las mutaciones clase I que activan vías que confieren ventajas proliferativas o supervivencia y las mutaciones de clase II que afectan los procesos de diferenciación celular y apoptosis, también se han identificado otro tipo de mutaciones que no caen dentro de éstas categorías por lo que se encuentran sin clasificar pero principalmente incluyen genes implicados en modificaciones epigenéticas 2 . La base de la leucemogénesis ha sido mejor estudiada en la Leucemia Linfoide Aguda (LLA), ésta subyace en el daño genético no letal, y en este caso hay una variedad de factores que contribuyen a su desarrollo, los más importantes son la exposición a radiaciones ionizantes, altas concentraciones de benzeno, agentes quimioterapéuticos e inhalación crónica de humo de cigarro, estos agentes producen daño en al ADN por diferentes mecanismos, principalmente por daño oxidativo,además la obesidad se ha considerado un factor endógeno que incrementa el riesgo, no se conoce el mecanismo preciso, se ha sugerido que la hiperinsulinemia, la resistencia a la insulina, los elevados niveles de leptina, bajos niveles de adiponectina y el acortamiento de los telómeros pueden estar relacionados en estos pacientes. Por otro lado la (LMA) puede desarrollarse como progresión de otro trastorno clonal de las células germinativas hematopoyécticas (CGH), resultado de la inestabilidad genómica y la adquisición de mutaciones adicionales11. Los principales ejemplos subyacen en las neoplasias mieloproliferativas en las cuales aumenta la producción de uno o más tipos de células sanguíneas y los síndromes mielodisplásicos que presentan defectos en la maduración que se asocian a una hematopoyesis ineficaz12. En el primer caso presentan proteína tirosinacinasa mutadas cuantitativamente activadas o bien afecciones en la señalización por los efectores río abajo, lo cual ejemplifica mutaciones de Clase I, por su parte los síndromes mielodisplásicos muestran defectos en factores de transcripción claves para la diferenciación hematopoyética normal y en moduladores de la apoptosis, que semejan mutaciones de clase II , de esta manera ambas patologías presentan un primer hit , lo que las hace susceptibles de desarrollar (LMA) si se someten a una segunda mutación 2 . 12 La enfermedad en adultos y en niños difiere significantemente en el patrón de anormalidades citogenéticas y moleculares, sugiriendo una patogénesis diferente relacionada a la edad. En los niños se caracteriza por una mayor frecuencia de anormalidades citogenéticas creando genes de fusión (ej RUNX1-RUNX1T1, KMT2A-reordenamientos y NUP98- NSD1), translocaciones cromosómicas específicas por ejemplo t(1;22)(p13;q13)/RBM15- MKL1, t(7;12)(q36;p13)/ETV6-MNX1 y t(11;12)(p15;p13)/NUP98-KDM5A) y una baja frecuencia de mutaciones genéticas (DNMT3A y IDH1/2). En adultos, hay una mayor incidencia de pacientes con un antecedente de un trastorno mieloide como síndromes mielodisplásicos, y neoplasias mieloproliferativas 3. Así mismo se ha señalado que el 44% de los pacientes con (LMA) muestran mutaciones en genes que controlan la metilación del genoma del ADN 13. Cuadro Clínico LMA: Las características clínicas encontradas en los pacientes con diagnóstico de Leucemias Agudas son variadas, principalmente al inicio se puede observar: palidez, fiebre, malestar general, astenia, fatiga, hemorragias y hepato-esplenomegalia14. Los signos y síntomas clínicos de la (LMA) generalmente reflejan la producción alterada de eritrocitos, granulocitos y plaquetas (anemia, infección y hemorragia). De ahí que las infecciones con riesgo de vida (sepsis) o hemorragias son formas comunes de presentación. La anemia suele ser normocítica normocrómica, los pacientes suelen quejarse de fatiga, palidez , cefalea, tinnitus y disnea, la insuficiencia cardiaca rara vez se presenta al diagnóstico 15 16. La trombocitopenia causa los hematomas, la epistaxis y el sangrado gingival; el recuento absoluto de neutrófilos de < de 1000 cel/ul incrementa la predisposición a infecciones, los sitios más comunes de infección son los pulmones, las encías, los senos paranasales y las áreas perianales y dentales 15 16. Alrededor de la mitad de los niños con (LMA) tienen hepato-esplenomegalia, las linfadenopatías se ven más comúnmente si la leucemia tiene componente monocítico. Los cloromas y mieloblastomas pueden surgir en huesos o tejidos blandos, ocurriendo en su mayoría en el área epidural y orbitaria. El compromiso del sistema nervioso central se puede manifestar por mieloblastoma cerebral o como la típica infiltración meníngea con o sin parálisis de los nervios craneales, los síntomas del compromiso del SNC incluyen cefalea, náusea, vómito, fotofobia, papiledema y parálisis de los nervios craneales. Las lesiones de la piel tales como leucemia cutis suelen ser incoloras o tener una coloración purpúrea y suelen verse en neonatos con leucemia monocítica aguda M5 FAB15 16 17. Clasificación de LMA: La clasificación de las leucemias agudas ha recorrido un largo camino, desde la clasificación Franco Americana Británica (FAB), la cual se basa completamente en la morfología y tinciones cito químicas. Hoy en día la clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS) requiere no solo la morfología, sino también el inmunofenotipo, citogenética y estudios moleculares, para una adecuada clasificación y pronóstico18. 13 La clasificación empleada de forma general es la del grupo cooperativo Franco- Americano- Británico (FAB), basada exclusivamente en criterios morfológicos de las células blásticas19. La clasificación FAB es aún de utilidad para estratificar los diferentes subtipos de leucemia, incluso en la mieloblástica aguda su valor es mayor, ya que permite diferenciar subtipos con implicaciones pronósticas 8. Se reconocen 11 tipos: Tabla 1 Clasificación Franco-Americana-Británica 15 19 La evidencia nos dice que hay un valor clínico en el cambio de una clasificación morfológica a una completamente genómica. Entre las propuestas, la Leucemia Mieloide Aguda con mutaciones NPM1 forma el subgrupo genómico más grande. En este subgrupo las mutaciones ADN metiltransferasa 3 (DNMT3A) y FSM- tirosina quinasa (FLT3-ITD) son las encontradas más frecuentemente. Está bien descrito que en ausencia de FLT3- ITD, las mutaciones NPM1 son de buen pronóstico en la enfermedad20. Diagnóstico de LMA: Historia clínica completa de la enfermedad incluyendo una revisión de la incidencia y duración de los síntomas como dolor, fatiga, infección, fiebre, sangrado y cambios neurológicos, así como una revisión de los potenciales factores predisponentes. Además de la Exploración física del paciente, hay varios estudios de apoyo para lograr el diagnóstico de la enfermedad: Biometría Hemática con diferencial para analizar el número de eritrocitos, plaquetas, leucocitos, y la cantidad de hemoglobina, los blastos periféricos pueden o no estar presentes. Un frotis de sangre periférica, buscando células blásticas, el número y tipos de células blancas, el número de plaquetas y cambios en la forma de las células sanguíneas. Es importante solicitar un aspirado de médula ósea para determinar si la medula es hipercelular: se requiere un mínimo de 20 % de blastos para el diagnóstico de (LMA). Vol. 55, N.o 2. Marzo-Abril 2012 1313 3. Leucocitos: fiebre, diaforesis, infecciones loca- lizadas hasta una franca septicemia (bacterias u hongos). Ocurren con neutropenia menor a 250 neutrófilos/mm3 totales. Síndrome infiltrativo: se refiere a la implan- tación anómala en cualquier tejido, aunque lo frecuente es: 1. Hepatomegalia o esplenomegalia (figura 5). 2. Adenomegalia (local o generalizada). 3. Cutis leucémica. 4. Dolor óseo por expansión de la médula ósea. 5. Tejidos blandos (sarcoma granulocítico). 6. Testicular. 7. SNC. 8. Encías y cualquier sitio (figura 1). Trastornos metabólicos: resultan de la hiper- producción anormal de células malignas y el au- mento de apoptosis. 1. Acidosis. 2. Aumento de la deshidrogenasa láctica (DHL). 3. Hiperkalemia. 4. Hiperuricemia. 5. Aumento de la β2 microglobulina. La leucemia se caracteriza por tener una proliferación clonal, autónoma y anormal de las células que dan origen al resto de las células normales de la sangre (comportamiento tumoral en general). Esto implica que una célula temprana sufre un cambio genético que hará que se produzca sin control una clona anormal de sí misma. Las células anormales se multiplican en imagen y semejanza de ellas mismas, por lo que ocupan paulatinamente el espacio de la medula ósea normal y provocan anemia progresiva, sangrado anormal y predisposición a las infecciones. Cuando las células anormales invaden otros tejidos, se producirá falla del funcionamiento del órgano quese ocupa, por ejemplo, la infiltración al sistema nervioso central que ocurre en la leucemia aguda linfoblástica se podría manifestar con cefalea, crisis convulsivas, alteraciones motoras focalizadas, aumento de la presión intracraneana. Tabla 2. La clasificación morfológica de las leucemias reconoce 11 tipos. Clasificación de la franco- americana-británica (FAB) Leucemias agudas mieloblásticas M0 Leucemia aguda mieloblástica con diferenciación mínima M1 Leucemia aguda mieloblástica sin maduración M2 Leucemia aguda mieloblástica con maduración M3 Leucemia aguda promielocítica M4 Leucemia aguda mielomonoblástica M4Eo Leucemia aguda mielomonoblástica con eosinófilos anormales M5 Leucemia aguda monoblástica pura M6 Eritroleucemia M7 Leucemia aguda megacarioblástica Leucemias agudas linfoblásticas L1 Leucemia linfoblástica típica L2 Leucemia linfoblástica atípica L3 Leucemia similar al linfoma de Burkit R. Hurtado Monroy, B. Solano Estrada, P. Vargas Viveros 14 Tinciones citoquimicas: la (LMA) es positiva para mieloperoxidasa, Sudan negro B y tinciones de estereasas. Se encuentran alteraciones citogenéticas en las células leucémicas del 50 % al 60 % de los niños con (LMA). Las alteraciones citogenéticas también tienen significado pronóstico e implicaciones terapéuticas. Una biopsia de tumor, por ejemplo de un cloroma si está presente, o una biopsia de un nódulo linfático. El Inmunofenotipo, un proceso para identificar células, basado en el tipo de antígenos o marcadores de superficie celular, que pueden incluir tinciones especiales. Éste proceso se utiliza para diagnosticar el subtipo de (LMA) Los anticuerpos asociados a (LMA) incluyen el CD11b, CD13, CD14, CD15, CD33 y CD36. Además se pueden solicitar pruebas moleculares: para detectar genes, proteínas u otras moléculas en una muestra de sangre o médula ósea. La punción Lumbar es indispensable para detectar bajo microscopio signos de células leucémicas invadiendo SNC 21. El punto inicial para el diagnóstico de Leucemia es el examen morfológico, documentando la presencia de al menos 20% de blastos en la médula ósea o en sangre. Si el conteo de blastos está por debajo de 20% pero se encuentran anormalidades citogenéticas, se garantiza el diagnóstico de LMA. Los blastos son expresados como el porcentaje de células nucleadas, y el conteo está basado en un conteo de 200 células en la sangre periférica, y 500 células en médula ósea 18. Tratamiento en LMA La quimioterapia sigue siendo la piedra angular del tratamiento de LMA, sin embargo, la toxicidad secundaria es un obstáculo para el éxito del tratamiento. Con altas tasas de mortalidad durante la terapia de inducción, la mayoría debido a infección secundaria a hipoplasia medular22. La terapia estándar incluye la quimioterapia intensiva, seguida en pacientes con pobre pronóstico por una aplicación de altas dosis de quimioterapia + transplante alogénico de médula ósea, ésta última más factible en pacientes jóvenes por la morbilidad que genera. 23. Se ha descrito que la mortalidad asociada a quimioterapia es históricamente superior en los grupos de pacientes adultos mayores cuando se comparara con los jóvenes. Appelbaum reportó una tasa de mortalidad de 11%, otros reportan tasas de mortalidad de 15 a 30%. Las tasas de mortalidad asociada a quimioterapia en jóvenes se encuentra entre el 5 a 15% 22. Oftalmopatía leucémica: En 1860, Liebrich describió la retinopatía leucémica, desde entonces, se han descrito alteraciones en casi todas las estructuras oculares, entre estas : infiltrados leucémicos en el nervio óptico, coroides, retina, iris, cuerpo ciliar, cámara anterior, envainamientos vasculares, hemorragias subconjuntivales, hipema, hemorragias intrarretinianas, hemorragias vítreas, manifestaciones de estados de hiperviscosidad , microaneurismas, oclusiones venosas, neovascularización retiniana 24 y compromiso orbitario25 26 27 28 29 30 lo que actualmente conocemos como oftalmopatía leucémica 31. 15 El grupo de manifestaciones oftalmológicas se divide anatómicamente en cuatro grupos: I.- Manifestaciones en el segmento posterior. II.- Manifestaciones en el segmento anterior. III.- Manifestaciones en la órbita. IV.-Neuroftalmológicas. Segmento posterior: Las manifestaciones del segmento posterior son prototipo en su naturaleza y pueden ser secundarias a la invasión directa de células leucémicas y como resultado de anormalidades hematológicas sistémicas como anemia, trombocitopenia, hiperviscosidad (leucostasis) e infecciones secundarias a disfunción inmune. La infiltración directa se caracteriza por: Nódulos blanco – grisáceos que pueden estar rodeados por hemorragias que manifiestan infiltración directa 31. Envainamientos perivasculares que pueden ser otra manifestación de infiltración leucémica. Las hemorragias retinianas con centro blanco pueden representar acumulo de células leucémicas. Así mismo el edema gris-pálido del nervio óptico que puede indicar infiltración de nervio óptico 32 33 34. La retinopatía leucémica: Las hemorragias retinianas son los hallazgos más comunes y se piensa sean secundarias a anemia y trombocitopenia. Estas hemorragias pueden ser en forma puntiforme, hemorragias en flama, intrarretinianas, subrretinianas o subhialoideas 33 35. Exudados algodonosos representan infartos a nivel de la capa de fibras nerviosas, sin embargo no están correlacionados con parámetros hematológicos de anemia o viscosidad sanguínea 32 35. Tortuosidad de venas retinianas y dilatación se piensa que son secundarias a la hiperviscosidad 32. Microaneurismas retinianos periféricos se ocurren como resultado de hipoperfusión e isquemia por hiperviscosidad 32 36 37. La neovascularización del nervio óptico se ha reportado sin aparente isquemia presente35. El vítreo también puede estar involucrado con pérdida de su transparencia32. La coroides es la estructura más comúnmente afectada en los estudios histopatológicos y a menudo es difícil detectar sutiles cambios coroideos.38 Ocasionalmente desprendimientos serosos de la retina y cambios en el epitelio pigmentario se han reportado 32 33. En diferentes momentos de la historia natural o del curso clínico se han reportado infecciones por oportunistas oculares: dentro de las que se incluyen la coriorretinitis por citomegalovirus, toxoplasma, herpes y endoftalmitis micóticas endógenas 39 40 41. 16 Segmento anterior: El compromiso del segmento anterior es raro pero significante porque es un sitio de recaída extramedular, las manifestaciones del segmento anterior ocurren más comúnmente en la (LLA) pero también presentes en la (LMA) 42 43. Cambios en el color de iris, nódulos en el iris, hipema, hipopion, glaucoma, úlceras corneales estériles y pannus se han descrito en pacientes leucémicos 32 40 41. La afección corneal es rara, las alteraciones esclerales, epiesclerales y conjuntivales usualmente son silenciosas y está limitado a infiltración perivascular que puede ser demostrada histopatológicamente32. Manifestaciones orbitarias: El involucro orbitario en los niños es más común en la (LMA). Las células leucémicas pueden infiltrar la órbita durante el curso en leucemias agudas: se incluye la glándula lagrimal, el sistema de drenaje, los músculos rectos y la piel 26 30. Los infiltrados leucémicos pueden ser virtualmente asintomáticos hasta lesiones ocupativas con síntomas concomitantes 26 30 44. Los pacientes pueden tener proptosis, equimosis, quemosis, diplopia, alteraciones en la visión y en la movilidad ocular. En los niños se caracteriza por un proceso rápido y agudo que puede ser confundido con una celulitis orbitaria, en general suelen ser bilaterales los infiltrados sin destruir el hueso26 30 44. Manifestaciones Neurooftalmológicas Las manifestaciones neuroftalmológicas se caracterizanprincipalmente por infiltración del nervio óptico, paresias y parálisis oculomotoras 45. La relación entre las manifestaciones oftalmológicas y el estado de la enfermedad la podemos señalar en dos tipos: Las relacionadas a la infiltración tisular de células leucémicas y las relacionadas a la disfunción de médula ósea que causa anemia y /o trombocitopenia. Las lesiones oculares y orbitarias son el tercer sitio más frecuente de localización extramedular de leucemia aguda después de las menínges y a nivel testicular. 46 El conocimiento del involucro ocular en la leucemia es importante porque el ojo es el único sitio dónde el compromiso leucémico de nervios y vasos sanguíneos puede ser observado directamente, dado que los síntomas oculares, pueden ser el modo inicial de presentación de la enfermedad sistémica, o bien la primera manifestación de recaída después de una remisión inducida por quimioterapia 47. La mayoría de las infiltraciones tisulares son relacionadas al sistema nervioso central, la cual es una de las complicaciones más serias con peor pronóstico, cuando está presente es inevitable sea seguida de una recaída en médula ósea acortando el periodo de remisión hematológica 45. 17 Las alteraciones clínicas hemorrágicas en el fondo de ojo asociadas a la disfunción de médula ósea pueden ser observadas en el inicio de la enfermedad así como en las recaídas en la médula ósea. La anemia puede precipitar una retinopatía leucémica y la hiperviscosidad generar microaneurismas, oclusiones vasculares y neovascularización retiniana 45 . El conocimiento de las manifestaciones oculares en las leucemias es importante. Se ha observado que pueden reflejar el estado de la enfermedad además de que éstas pueden poner en riesgo la función visual 24. Los síntomas oftalmológicos en ocasiones pueden ser la forma inicial de presentación de la enfermedad sistémica, pero la mayoría de los pacientes no desarrollan síntomas como resultado de la presencia de infiltración ocular, por lo cual la evaluación oftalmológica clínica forma parte del protocolo de estudio inicial en las leucemias 24 y durante el curso clínico de la enfermedad. Hay también la posibilidad de alteraciones oculares secundarias al uso de la radioterapia, la quimioterapia y los inmunosupresores, entre las que se han descrito cataratas, retinopatía e infecciones no originadas directamente por la leucemia 24 39 40. En cuanto a la frecuencia existe una amplitud de variación de las anormalidades oculares en estos pacientes, reportes señalan cifras que oscilan entre 8 % y 90 % de anormalidades en niños con leucemia aguda 24 35 38 46 47 48. Sin embargo, hay reportes en algunas series de pacientes con frecuencias de más del 50 % en niños con diagnóstico de (LMA)49, y en otras series reportan frecuencias de 36%50 algunas de ellas mixtas tanto (LLA) como (LMA)50 51. De igual manera se ha reportado incidencia más alta de lesiones infiltrativas en pacientes con (LMA) comparados con pacientes con el diagnostico de (LLA) en la edad pediátrica 52. Las series de autopsia señalan proporciones hasta de un 89 % de hallazgos oftalmológicos, sin embargo hay series que señalan hallazgos oculares anormales en un 39 % 24, un 31.1 % 38 y un 29.2 % 46 siendo la coroides el sitio más involucrado histopatológicamente. En el Servicio de Oncología del Instituto Oftalmológico Wilmer se opina que la verdadera prevalencia de hallazgos oculares como infiltrados leucémicos, hemorragias intraoculares, en pacientes leucémicos recientemente diagnosticados no es conocida bien y la información disponible concerniente a la incidencia de los hallazgos oculares durante el curso clínico de la enfermedad no es confiable sugiriendo la realización de estudios prospectivos 24. Ha sido difícil precisar la frecuencia de las manifestaciones oculares en éstos pacientes 24 35 38 dada su variabilidad. Los estudios publicados con un seguimiento son limitados 45. Sin embargo, los estudios realizados para determinar la frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas de la leucemia aguda han reflejado el estado de la enfermedad en distintos momentos de la historia natural o del curso clínico en forma descriptiva, algunos son series combinadas de adultos y niños 24, en otros se incluyen varios tipos de leucemia incluyendo la (LMA) 24 31 38 47, algunos reportan infiltraciones específicas 32 34 42 53 54 . no siendo precisos o concluyentes 24 19 44 47. 18 Se ha relacionado a la retinopatía leucémica y los parámetros hematológicos al diagnóstico de la enfermedad, la relación entre las hemorragias intrarretinianas y la trombocitopenia o los niveles bajos de hematócrito se ha observado en un 42% de los pacientes que tienen hallazgos oculares anormales, la presencia de manchas algodonosas no ha sido asociada con parámetros hematológicos, algunos se han analizado en forma prospectiva previos al diagnóstico 55 56. En algunos reportes descriptivos durante estados progresivos de la enfermedad o posterior a recaídas se ha observado la presencia de oftalmopatía leucémica, así mismo también se ha observado su presencia en estados de remisión completa continua y en pacientes en los cuales ya no están bajo tratamiento 43 . Solamente hasta 2008 48 se trató de estratificar las alteraciones oftalmológicas de acuerdo al riesgo asignado a los pacientes ya sea alto riesgo o riesgo habitual, para hacer diferencia en las manifestaciones oftalmológicas, aunque la serie comparativa es mixta sobre leucemia mieloide aguda y (LLA) señalan mayor frecuencia de recaída cuando presentaban lesiones específicas. En la época anterior a la terapia antineoplásica, la retinopatía no se consideraba como significancia pronóstica en la leucemia aguda. Sin embargo son contados los estudios que muestran la correlación entre los hallazgos oftalmológicos en la leucemia en pacientes tratados con quimioterapia 45. Debido a la relación que existe entre la leucemia y las manifestaciones oftalmológicas se ha sugerido que es poca la posibilidad de que los pacientes leucémicos con manifestaciones oftalmológicas logren una completa cura aún con métodos modernos de tratamiento. También se ha señalado que la presencia de manifestaciones oftalmológicas pudiera ser un factor pronóstico para las recaídas y el daño al sistema nervioso central (SNC) principalmente cuando se demuestra que son de tipo infiltrativo tisular, sin embargo son sugerencias que tendrán que demostrarse metodológicamente 45. Ohkoshi en su artículo publicado sobre la importancia de las manifestaciones oftalmológicas en pacientes leucémicos señala que 96% de niños con LLA fallecieron dentro de 28 meses del inicio de signos oculares, por lo que las manifestaciones oftalmológicas de la LLA se han considerado como uno de los factores asociados a la sobrevida de los pacientes 45. Grupos de Riesgo y Pronóstico Comparada con (LLA), niños con (LMA) tienen pronóstico de sobrevida más pobre libre de eventos a los 5 años de aproximadamente 50%, y una sobrevida estimada a los 5 años arriba de 70% 57. En Estados Unidos en el periodo 2002-2008 la tasa de Sobrevivencia a 5 años para niños menores de 15 años con LMA está estimada en 64.3%. Los pronósticos de los subtipos de LMA varían, con rangos entre 22 a 90% 9. Se ha visto la raza negra con (LMA) enfermedad tipo M4 y M5, hiperleucocitosis, falla sistémica multiorgánica, la leucemia extramedular, la presencia de sarcoma mieloide, el 19 involucro en SNC empobrecen el pronóstico de vida 58 59. Por tales motivos se sugiere un tratamiento más agresivo en pacientes con involucro ocular, lo cual podría mejorar no solo la sobrevivencia, sino la función visual también 60. Se ha visto que la población hispana con diagnóstico de Leucemia Mieloide Aguda es más propensa a presentar citogenética favorable t(8;21) 61. De acuerdo a lacitogenética se pueden clasificar en riesgo favorable, intermedio y alto 62. Justificación: Las leucemias son el cáncer más frecuente diagnosticado en niños y ocupa el 23% de todas las neoplasias malignas en menores de 15 años. La mejora en la sobrevida ha sido un reto para la oncología pediátrica. Sin embargo un punto importante en su estudio han sido las manifestaciones oftalmológicas de la enfermedad, éstas han contribuido a describir y determinar diferentes estadios de la historia natural y del curso clínico de la enfermedad. La presencia de alteraciones oculares dado el caso implica tomar acciones terapéuticas adicionales locales o sistémicas para los pacientes y modificar su esquema de tratamiento. Su evaluación debe ser incluida de forma rutinaria al momento del diagnóstico. Los reportes muestran amplitud de variación en cuanto a la frecuencia de las anormalidades oculares en niños con (LMA), los reportes señalan cifras que oscilan entre un 8% y 90%, con una amplitud de variación , sin embargo algunas series reportan mayor frecuencia en (LMA) que en la (LLA) por lo tanto la verdadera prevalencia de las alteraciones oculares en niños con (LMA) recién diagnosticados no se conoce bien. PREGUNTA DE INVESTIGACIÓN: ¿Cuál es la frecuencia de presentación de las manifestaciones oftalmológicas de la Leucemia Mieloide Aguda de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017? OBJETIVO GENERAL: Determinar la frecuencia de presentación de las manifestaciones oftalmológicas de la Leucemia Mieloide Aguda de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017 OBJETIVOS ESPECÍFICOS: Determinar: 1. La distribución por edad de las manifestaciones oftalmológicas de la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. 20 2. La distribución por género de las manifestaciones oftalmológicas de la (LMA) de reciente diagnóstico en niños , en el hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. 3. La frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas en Segmento Anterior de la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. 4. La frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas en Segmento Posterior de la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. 5. La frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas en Órbita de la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. 6. La frecuencia de las manifestaciones neurooftalmológicas de la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. 7. La frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas asociadas a disfunción medular en la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI 2012 a 2017. 8. La frecuencia de las manifestaciones oftalmológicas de tipo infiltrativo en la (LMA) de reciente diagnóstico en niños, en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI de 2012 a 2017. MATERIAL Y MÉTODOS Diseño del estudio: Estudio observacional, descriptivo, transversal, retrospectivo Lugar de estudio: El estudio se realizó en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI del Instituto Mexicano del Seguro Social en el servicio de Oftalmología en conjunto con el servicio de Hematología. Población o Universo de Estudio: Pacientes del Hospital de Pediatría del CMN S XXI con diagnóstico de (LMA) en el periodo comprendido de Enero de 2012 a 31 de Diciembre de 2017. Criterios Inclusión: 1.-Expedientes de pacientes menores de 17 años de edad. 2.- Ambos géneros. 3.- Con Diagnóstico de (LMA) consignado en el expediente clínico, por el servicio de Hematología. 21 3.- Que el diagnóstico de (LMA) se haya realizado en el Hospital de Pediatría del CMN S XXI. 4.- Que cuente con valoración oftalmológica a su ingreso y consignada en el expediente. 5.- Que cuenten con clasificación de (FAB) consignada en el expediente. Criterios Exclusión: 1.- Expedientes de pacientes con Síndrome de Down. 2.- Expedientes de pacientes que no estén estadificados con la clasificación FAB 3.- Expedientes de pacientes que ya recibieron algún tipo de tratamiento con QT para (LMA). Tipo de muestreo: No probabilístico. Tamaño de muestra: A conveniencia: se incluyeron todos los expedientes de pacientes que cumplieron los criterios de inclusión de 01 de Enero de 2012 a 31 de Diciembre de 2017. Variables: Variables demográficas: Variable Definición conceptual Definición operacional Escala de Medicion. Unidad de Medición Edad Tiempo que ha vivido una persona contando desde su nacimiento Edad consignada en el expediente clínico al momento del diagnóstico Cuantitativa Discreta Meses cumplidos Género Grupo al que pertenecen los seres humanos de cada sexo desde el punto de vista biológico Sexo consignado en el expediente clínico. Cualitativa dicotómica Masculino/ Femenino Variable OFTALMOPATÍA LEUCÉMICA (OL): Definición conceptual: Se conocen como Oftalmopatía leucémica a las alteraciones en casi todas las estructuras oculares entre estas: infiltrados leucémicos en el nervio óptico, coroides, retina, iris, cuerpo ciliar, cámara anterior, envainamientos vasculares, hemorragias subconjuntivales, hipema, hemorragias intraretinianas, hemorragias vítreas, manifestaciones de estados de hiperviscosidad como microaneurismas, oclusiones venosas, neovascularización retiniana y compromiso orbitario. 22 Definición Operacional: Las oftalmopatía leucémica las dividimos en 2 grupos uno que representan las alteraciones oftalmológicas de infiltración tisular clínica y el otro asociadas a disfunción medular o lesiones hemorrágicas en la (LMA), cada grupo es una variable compuesta por una o más características que representan la variable de interés. INFILTRACIÓN TISULAR CLÍNICA: Variable compuesta por: Infiltración de tejido neural, Infiltración del iris o coroidea, infiltración de segmento anterior, infiltración vítrea y subretiniana, infiltración vascular, infiltración orbitaria y neurooftalmológica. Variable Composición Definición operacional Escala Unidad de medición Infiltración Tejido Neural Infiltración de la retina o nervio óptico Nódulos blanco grisáceos rodeados por hemorragias en la retina , edema de nervio óptico Consignado en el expediente clínico Nominal dicotómica Presente: con al menos una característica /ausente: sin ninguna característica. Infiltración Coroidea Iris o coroidea Sobreelevación bien delimitada del Epitelio Pigmentado de la Retina (EPR) y de la retina. Nominal dicotómico Presente: con al menos una característica /ausente: sin ninguna característica. Infiltración Segmento anterior Hipopion , Úlcera corneal , Infiltración Conjuntival . Células visibles en la cámara anterior que pueden llegar a formar nivel. Lesión excavada en la superficie de la córnea no bacteriana, Infiltración peri vascular en la conjuntiva o nodular. Visibles a la biomicroscopía. Consignado en el expediente clínico Nominal dicotómica Presente: con al menos una característica /ausente: sin ninguna característica. Infiltración Vítrea y subrretiniana Turbidez vítrea o Desprendimiento seroso de retina. Vítreo opaco localizado o difuso, líquido por detrás de la retina neurosensorial sin lesión predisponente anatómica. Consignado en el expediente clínico. Nominal dicotómica Presente: con al menos una característica /ausente: sin ninguna característica. 23 Infiltración Vascular Engrosamiento vascular Envainamientos perivasculares. Consignadoen el expediente clínico Nominal dicotómica Presente / ausente Variable Composición Definición Operacional Tipo de variable Escala de medición Infiltración orbitaria Infiltración: G.lagrimal Sistema drenaje lagrimal. Proptosis. Alteración en la movilidad ocular Aumento de volumen de la glándula lagrimal. Epífora. Desplazamiento anterior del globo ocular >3mm. Limitación de movimientos o desviación ocular. Consignado en el expediente clínico Nominal dicotómica Presente: con al menos una característica /ausente: sin ninguna característica. Neurooftal- mológica Estrabismo paralítico Limitación de movimientos o desviación ocular, presencia de desviación primaria-secundaria. Consignado en el expediente clínico Nominal dicotómica Presente/ ausente LESIONES HEMORRÁGICAS ASOCIADAS A LA DISFUNCIÓN MEDULAR en (LMA): Variable compuesta por la presencia de hemorragias en retina, cambios vasculares e hipema. Variable Composición Definición Operacional Escala de medición Unidad de Medición Disfunción medular Hemorragias retinianas. Manchas algodonosas. Manchas de Roth. Alteraciones vasculares. Micro aneurismas. Hipema. Lesiones rojas en sus variantes en la retina. Manchas de coloración blanco amarillentas en la retina. Hemorragias retinianas con centro blanco. Tortuosidad y dilatación u oclusión vascular Puntos redondeados rojizos en la retina. Sangre en Cámara anterior. Consignado en el expediente clínico Nominal dicotómica Presente: con al menos una característica /ausente: sin ninguna característica. 24 Variables por distribución anatómica: Variable Definición conceptual Definición operacional Escala de medición Unidad de medición Segmento anterior Conjunto de estructuras anatómicas desde la cámara posterior hacia delante incluyendo córnea y conjuntiva Cualquier dato clínico de Oftalmopatía leucémica (OL) consignado en el expediente que involucre segmento anterior Cualitativa nominal Presente/ ausente Segmento posterior Conjunto de estructuras anatómicas que incluyen cavidad vítrea, retina , coroides,nervio óptico y vasos retinianos Cualquier dato clínico de Oftalmopatía leucémica (OL) consignado en el expediente clínico que involucre el segmento posterior Cualitativa nominal Presente/ ausente Orbitarias Conjunto de estructuras anatómicas óseas y de tejidos blandos contenidos en la órbita Cualquier dato clínico de Oftalmopatía leucémica (OL) consignado en el expediente que involucre a la órbita Cualitativa nominal Presente/ ausente Neurooftalmológicas Cualquier alteración secundaria a leucemia que involucra el SNC, pupila, movilidad ocular y nervio óptico Cualquier dato clínico de Oftalmopatía leucémica (OL) que tenga una manifestación neurooftalmológica consignada en el expediente Cualitativa nominal Presente/ ausente Variable Clasificación de FAB: Variable Definición conceptual Definición operacional Escala de Medición Unidad de Medición Clasificación de FAB Ver Anexo : Clasificación Franco Americana Británica sobre leucemia. Tipo de LMA consignada en el expediente clínico Nominal Politómica M1, M2,M3,M4,M5, M6, M7 Descripción general del estudio: Previa autorización del protocolo de investigación por el comité de ética y posteriormente por el comité de investigación del Hospital de Pediatría del CMN S XX, se realizó una lista de pacientes con diagnóstico de (LMA) de acuerdo a la información que proporcionó el SIMO y archivo clínico del Hospital de Pediatría del CMN S XXI, se seleccionaron aquellos casos que fueron diagnosticados en el Hospital de 2012 a 2017 como casos incidentes, se revisó si los expedientes cumplían con los criterios de inclusión del protocolo. Una vez hecho esto, se recabaron los datos de los expedientes de los pacientes y se anotaron en la hoja de recolección de datos correspondiente. Posteriormente los hallazgos oftalmológicos se registraron en esquemas de registro estandarizado tanto para segmento anterior como posterior como lo es el esquema de fondo de ojo, segmento anterior y movilidad ocular de acuerdo a los colores de nomenclatura internacional oftalmológica. Posteriormente se realizó una base de datos en el programa SPSS versión 21 IBM Corporation para su posterior análisis estadístico y obtención de conclusiones. 25 Análisis estadístico: Para las variables cuantitativas, se realizaron, dependiendo de la distribución, media y desviación estándar o mediana, deviación intercuartílica y rango intercuartíico. Para las variables cualitativas se realizaron frecuencias y porcentajes. La base de datos se realizó en el programa SPSS versión 21 IBM Corporation, para su posterior análisis. Aspectos éticos: De acuerdo al Reglamento de la ley General de Salud en Materia de Investigación en su artículo N. 17 fracción I señala: ARTICULO 17.- Se considera como riesgo de la investigación a la probabilidad de que el sujeto de investigación sufra algún daño como consecuencia inmediata o tardía del estudio. Para efectos de este Reglamento, las investigaciones se clasifican en las siguientes categorías; I.- Investigación sin riesgo: Son estudios que emplean técnicas y métodos de investigación documental retrospectivos y aquéllos en los que no se realiza ninguna intervención o modificación intencionada en las variables fisiológicas, psicológicas y sociales de los individuos que participan en el estudio, entre los que se consideran: cuestionarios, entrevistas, revisión de expedientes clínicos y otros, en los que no se le identifique ni se traten aspectos sensitivos de su conducta. Por lo tanto este protocolo se clasifica como investigación sin riesgo. El protocolo se apega a los principios éticos en materia de investigación señalados en el Código de Nurremberg. Así como en las recomendaciones en materia de investigación de la declaración de Helsinki de la asamblea médica mundial en su 7ª revisión de 2013. El investigador se compromete a mantener la confidencialidad de los datos y el resguardo seguro de la información recabada de los expedientes clínicos. Recursos Materiales: -Computadora. -Hojas de recolección de datos. -Esquemas de segmento anterior, posterior y movilidad ocular. -Programa de análisis estadístico SPSS versión 21 IBM corporation. -Hojas de papel , lápices, plumas , colores. Recursos financieros: Todos los recursos financieros corrieron a cargo del investigador principal, el proyecto no ameritó financiamiento de alguna otra fuente. 26 Factibilidad: El Hospital de Pediatría del CMN S XXI es un hospital de tercer nivel de atención el cual cuenta con un servicio de Hematología que trata a pacientes con (LMA) , dentro del protocolo de estudio de estos pacientes se incluye la valoración oftalmológica al diagnóstico, durante el seguimiento y en la presencia de recaídas, la cual siempre es consignada en el expediente clínico de los pacientes tanto en su versión escrita como electrónica. La mayoría de las valoraciones oftalmológicas de los pacientes fueron realizadas por el investigador responsable del protocolo, por lo que consideramos que los datos clínicos registrados en el expediente clinico son confiables. Aproximadamente se recibe un promedio de 5 pacientes por año a los cuales se les realiza diagnóstico de (LMA) por lo que se espera tener una tamaño de muestra de aproximadamente 60 pacientes en el período de 2012 a 2017. Lo que nos hace factible el poder realizar el protocolo de investigación. RESULTADOS Se analizaron 18 expedientes de pacientes con Leucemia Mieloide Aguda de reciente diagnóstico durante el periodo de Enero de 2012 a Diciembre de 2017,que cumplieron con los criterios de inclusión del protocolo de estudio. De los 18 pacientes estudiados, 8 (44.4%) correspondieron a pacientes del género Masculino y 10 (55.6%) al género Femenino. (Tabla 2,Gráfico 1) Tabla 2. Distribución por Género Distribución por Género Frecuencia Porcentaje HOMBRE 8 44,4 MUJER 10 55,6 Total 18 100,0 27 Gráfica 1. Distribución por Género Dependiendo a la edad se observó una Mediana de 84 meses (7 años), con pacientes correspondientes a edades entre 6 y 180 meses; un Rango Intercuartílico de 108 meses (9 años) y una Desviación Intercuartílica de +/- 54 meses. (Tabla 3) Tabla 3. Distribución por Edad Distribución por Edad (meses) N 18 Mediana 84.50 Rango Intercuartil 108 Desviación Intercuartil 54 Mínimo 6 Máximo 180 55.6% 44.4% 28 Se encontró una Incidencia de 33.4% de Oftalmopatía Leucémica en pacientes con diagnóstico reciente de Leucemia Mieloide Aguda. (Gráfica 2) Gráfica 2. Incidencia Oftalmopatía Leucémica Tomando en cuenta la localización anatómica, 5 pacientes (27.8%) presentaron alteraciones en el Segmento Posterior y 1 paciente (5.6%) presentó afección Orbitaria. Sin encontrar hallazgos Neurooftalmológicos o de Segmento Anterior al diagnóstico de la enfermedad. (Tabla 4, Gráfica 3) Oftalmopatía Leucémica por Localización Anatómica Frecuencia Porcentaje Segmento Anterior 0 0% Segmento Posterior 5 27.8% Neurooftalmológicas 0 0% Orbitarias 1 5.6% TOTAL 6 33.4% Tabla 4. Distribución de Oftalmopatía Leucémica por Localización Anatómica 33.4% 66.6% 29 Gráfica 3. Distribución de Oftalmopatía Leucémica por Localización Anatómica La causa de Oftalmopatía Leucémica se divide en 2: disfución medular e infiltración leucémica de tejidos orbatrios. En 5 pacientes (27.8%) se encontraron alteraciones debido a Disfunción Medular al momento del diagnóstico, y solamente en un paciente (5.6%) se observó infección por Infiltración Leucémica. (Tabla 5, Gráfica 4) Causa de Oftalmopatía Leucémica Frecuencia Ninguna 12 Disfunción Medular 5 Infiltración Leucémica 1 Total 18 Tabla 5. Causa de Oftalmopatía Leucémica 27.8% 5.6 % 66.6% 30 Gráfico 4. Distribución de Oftalmopatía Leucémica dependiendo Causa. Las alteraciones clínicas encontradas por Disfunción Medular fueron: un paciente con Hemorragia Vítrea Localizada (5.6%), Hemorragias Intrarretinianas en otro paciente (5,6%), Hemorragias con centro blanco en 3 pacientes (16.7%) y Tortuosidad Vascular en 2 casos (11.1%). (Gráfico 5) Gráfico 5. Presentación Clínica de la Oftalmopatía Leucémica por Disfunción Medular 5.6% 27.8% 66.6% 5.6% 5.6% 16.7% 11.1% 61 % 31 Solamente se encontró un caso (5.6%) de Infiltración Oftalmológica, específicamente Orbitaria, correspondiente con Sarcoma Mieloide. No se encontraron datos de Infiltración en algún otro sitio anatómico, como hipopion, desprendimiento de retina seroso o estrabismo paralítico. (Gráfico 6) G Gráfica 6. Distribución de Oftalmopatía Leucémica por Infiltración Oftalmológica De los 18 pacientes estudiados, según la clasificación Franco-Americana-Británica, 2 casos (11.1%) fueron de tipo M1, 7 casos (38.9%) fueron tipo M2, 3 casos (16.7%) tipo M3, y 6 casos (33.3%) M4. Sin encontrar pacientes con LMA tipo M5, M6 o M7. (Tabla 6, Gráfico 7) Distribución de Casos con Leucemia Mieloide Aguda según Clasificación FAB Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos LMA M1 2 11,1 11,1 11,1 LMA M2 7 38,9 38,9 50,0 LMA M3 3 16,7 16,7 66,7 LMA M4 6 33,3 33,3 100,0 Total 18 100,0 100,0 Tabla 6. Distribución de Leucemia Mieloide Aguda según Clasificación FAB. 15, 19 5.6% 94.4% 32 Gráfico 7. Distribución de Tipos de LMA según Clasificación FAB Los Valores de Hemoglobina al diagnóstico obtuvieron una Mediana de 9.50 gr/dl, con un Rango Intercuartílico de 3.3 y una Desviación Intercuartílica de 1.65. El Hematócrito al diagnóstico presentó una Mediana de 27.7%, un Rango Intercuartílico de 10.1 y una Desviación Intercuartílica de 5.05. Las Plaquetas obtuvieron una Mediana de 42 mil/ml, un Rango Intercuartílico de 49 y una Desviación Intercuartílica de 24.5. Los Leucocitos presentaron una Mediana de 23.22 miles/ml, con Rango Intercuartílico de 55.28 y Desviación Intercuartílica de 27,64. El porcentaje de Blastos al Diagnóstico obtuvo una Mediana de 27.33 % Rango Intercuartílico de 45 y Desviación Intercuartílica de 22.5%. (Tabla 7) 38.9 % 11.1 % 16.7 % 33.3 % 33 Resultados de Laboratorio en pacientes con LMA Tabla 7. Resultados de Laboratorio en pacientes con LMA de reciente diagnóstico De los 18 casos revisados, solamente 6 (33.3%) contaban con reporte de Citogenética, de los cuales en 5 casos (27.8%) se encontró una translocación t(15;17), y en un caso (5.6%) una translocación t(8;21). Ambas translocaciones se consideran de Pronóstico Favorable para la evolución de la enfermedad con buena respuesta terapéutica. (Tabla 8, Gráfico 8) CITOGENÉTICA Frecuencia Porcentaje Porcentaje válido Porcentaje acumulado Válidos t(15;17) 5 27,8 27,8 27,8 t(8;21) 1 5,6 5,6 33,3 No 12 66,7 66,7 100,0 Total 18 100,0 100,0 Tabla 8. Resultado de Citogenética en pacientes con Leucemia Mieloide Aguda HEMATOCRITO AL DIAGNÓSTICO (%) HEMOGLOBINA AL DIAGNÓSTICO (gr/dl) LEUCOCITOS AL DIAGNÓSTICO (milesl/ml) PLAQUETAS AL DIAGNÓSTICO (miles/ml) PORCENTAJE DE BLASTOS AL DIAGNÓSTICO N 18 18 18 18 18 0 0 0 0 0 Mediana 27.70 9.50 23.22 42.00 27.33 Rango Intercuartil. 10.1 3.3 55.28 49 45 Desviación Intercuartil 5.05 1.65 27.64 24.5 22.5 34 Gráfico 8. Resultados de Citogenética El reporte de Inmunofenotipo se obtuvo de 16 pacientes (88.9%). De los cuales se encontraron los siguientes biomarcadores: CD3+ 4(22.2%), CD7+ 5 (27.8%), CD10+ 3 (16.7%), CD11+ 6 (33.3%), CD13+ 12 ( 66.7%), CD14+ 4 (22.2%), CD15+ 10 (55.6%), CD16+ 2 (11.1%), CD33+ 13 ( 77.8%), CD34+ 9 (50%), CD35+ 3 (16.7%), CD45+ 7 (38.9%,) CD64+ 8 (44.4%), CD117+ 12( 66.7%), CD HLA DR+ 12 ( 66.7%), CD MPO+ 12 (66.7%), y CD IREM+ 1 ( 5.6%). (Tabla 9) 27.8% 5.6% 66.6% 35 INMUNOFENOTIPO CD 3 7 10 11 13 14 15 16 33 34 35 45 64 117 HLA DR MPO IREM 1 X X X X X X X X X X X X X X X X X 2 - + + - + + + - - + - + + + + + + 3 - - - + + + + - + - + - + - + + - 4 - - - - + + - - - + - - - - + - - 5 - - - - + - - - - + - - - + + - - 6 - - - - + - + - + - - - + - + + - 7 - - - - + - - - + + - + - + - + - 8 - + - + + - + - + + - + - + - - - 9 - - - - - - + - + - - + + + + + - 10 X X X X X X X X X X X X X X X X X 11 - - - + + - + - + + + + - + + + - 12 - - - - + - + - + - - + - - + + - 13 + + - + + + - - + + - - + + + + - 14 - - + - + - - + + - - - + + - + - 15 + + - - + - - - + + - - - + + + - 16 - - - - - - + - + + - + - + - + - 17 + - - + - - + - + - - - + + + + - 18 + + + + - - + + + - + - + + + - - Tabla 9. Resultados de Inmunofenotipo en pacientes con diagnóstico reciente de LMA DISCUSIÓN La Leucemia Mieloide Aguda es una causa de morbi/mortalidad importante en la edad pediátrica. En estudios dentro del Instituto Mexicano del Seguro Social se consideran las Leucemias en las 3 primeras causas de cáncer en edad pediátrica. 7 La Oftalmopatía Leucémica es un factor importante en el diagnóstico, tratamiento e inclusive pronóstico en la Leucemia Mieloide Aguda. 24, 45 En nuestro estudio se reporta una incidencia de Oftalmopatía Leucémica al momento del diagnóstico de 33.4%, resultados por debajo de lo encontrado en los estudios de Leucemia Linfoblástica Aguda.De estos hallazgos 5.6% se debió a Infiltración Leucémica, y 27.8% a Disfunción Medular, la mayoría hallazgos clínicos en Segmento Posterior, datos que concuerdan con la bibliografía encontrada, donde se reporta una mayor incidencia de alteraciones oftalmológicas por disfunción medular, y mayor afección de Segmento Posterior. 33, 35 Se encontró un único caso con datos de Infiltración Leucémica con afección Orbitaria, considerada una de las manifestaciones más frecuentes de Infiltración Leucémica Oftalmológica, y asociada a mal pronóstico de vida. 26, 30, 44 En cuánto al Género se encontró una relación Hombre – Mujer de 1:1.2, con 10 casos del género Femenino, y 8 casos del género Masculino. Por edad, se encontró una Mediana de 7 años al diagnóstico de la enfermedad, difiriendo con bibliografía americana que reporta una manifestación bimodal, con mayor incidencia en menores de un año, y un segundo pico en mayores de 10 años. 9 36 El tipo de LMA más frecuente según clasificación FAB fue M2, con 7 casos, seguida de M4, con 6 pacientes; esta última considerada con pronóstico de vida desfavorable. Debido al tamaño de la muestra, en el presente estudio no se encontraron pacientes con LMA tipo M5, M6 o M7. En los valores Hematológicos, la Mediana de Hemoglobina fue de 9.50 gr/dL, Hematócrito de 27.7% y Plaquetas de 42 mil/ml. La Mediana de Leucocitos fue de 23.12 mil/ml, y Blastos de 27.33%. Los hallazgos citogenéticos fueron pocos pues no todos los pacientes contaban con reporte, pero se encontraron 2 tipos de translocaciones: t(15;17) y t (8;21). Ambas reportadas en la bibliografía con pronóstico favorable. La mayoría de los pacientes contaron con estudio de Inmunofenotipo, donde los biomarcadores encontrados con mayor frecuencia fueron: CD13, CD33, CD117, CD HLADR y CD MPO, con una frecuencia mayor al 60%. Tomando en cuenta que en la bibliografía se reportan los anticuerpos asociados a (LMA) incluyendo: el CD11b, CD13, CD14, CD15, CD33 y CD36 21, Todos encontrados en nuestros pacientes estudiados, sin embargo algunos con menor frecuencia. CONCLUSIONES La frecuencia de Oftalmopatía Leucémica es baja, y es aún menor en Leucemias Mieloides Agudas, comparada con las series Linfoblásticas. En otros estudios se ha reportado incidencia desde 5 hasta el 90%, algunas series mixtas de Leucemias Agudas. La exploración Oftalmológica en pacientes con Leucemias Agudas es un consenso entre la Hematología y Oftalmología Pediátricas, pues es importante para el diagnóstico, tratamiento y pronóstico de la enfermedad. Se ha reportado una incidencia bimodal en la presentación de la Leucemia Aguda según la Edad. Específicamente en Leucemia Mieloide Aguda se encontró una incidencia mayor a los 7 años, con una relación Hombre-Mujer 1:1.2. La Oftalmopatía Leucémica es causada predominantemente por Disfución Medular; así mismo los hallazgos clínicos más comunes son en Segmento Posterior, predominantemente hemorragias retinianas con centro blanco y tortuosidad vascular. Según la clasificación Franco-Americana-Británica para Leucemias Agudas, encontramos los tipo M2 y M4 los más frecuentes. Los biomarcadores de superficie celular más comunes encontrados en las células tumorales son: CD13, CD33, CD117, CD HLADR y CD MPO. Es importante contar con el reporte de Inmunofenotipo y Citogenética de todos los pacientes con Leucemias Agudas al momento del diagnóstico, lo cual nos puede orientar a un pronóstico de vida desde el diagnóstico de la enfermedad. Es importante darle seguimiento al estudio, con el objetivo de aumentar el tamaño de muestra y obtener más resultados y de mayor confiabilidad 37 Referencias Bibliográficas: 1 World Health Organization. Ginebra, Suiza: 1948. (actualizada en 2018; fecha de acceso 15 de mayo de 2018). www.who.int/cancer/media/news/childhood_cancer_day/en/ 2 Leucemia Mieloide Aguda. Una perspectiva de los mecanismos moleculares del cáncer. GAMO. 2016;15(3):150-157. 3 Laing A., Harrison C., Gibson B., Keesha K. Unlocking the potential of anti-CD33 therapy in adult and childhood Acute Myeloid Leukaemia. Exp Hematol Oncol. 2017; 54:40-50. 4 Doumbia M., Uwingabiye J., Bissan A., Rachid R., Benkirane S., Masra A. Mariam D., Jean U. Epidemiological, clinical, cytologic and immunophenotypic aspects of acute leukemia in children: the experience at the hematology laboratory of IBN SINA University Hospital Center. Pan Afr Med J. Apr 2016;3:258. 5 National Cancer Institute. United States. 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Leucocitos: fiebre, diaforesis, infecciones loca- lizadas hasta una franca septicemia (bacterias u hongos). Ocurren con neutropenia menor a 250 neutrófilos/mm3 totales. Síndrome infiltrativo: se refiere a la implan- tación anómala en cualquier tejido, aunque lo frecuente es: 1. Hepatomegalia o esplenomegalia (figura 5). 2. Adenomegalia (local o generalizada). 3. Cutis leucémica. 4. Dolor óseo por expansión de la médula ósea. 5. Tejidos blandos (sarcoma granulocítico). 6. Testicular. 7. SNC. 8. Encías y cualquier sitio (figura 1). Trastornos metabólicos: resultan
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