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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIN DE ESTUDIOS DE POSGRADO UMAE HOSPITAL DE ESPECIALIDDES CMN SIGLO XXI “DR. BERNARDO SEPÚLVEDA GUTIÉRREZ” Frecuencia de superinfección por patógenos oportunistas en pacientes con neumonía nosocomial de acuerdo al tratamiento antibiótico inicial (carbapenémico vs no carbapanémicos) TESIS PARA OBTENER: Título de la Especialidad en Medicina Interna PRESENTA: María Luisa Tamayo Cervantes TUTOR: Dr. Luis Alberto Guízar García Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional CIUDAD UNIVERSITARIA, CD. MX, OCTUBRE DE 2019 http://www.google.com.mx/imgres?imgurl=http://www.uv.mx/personal/oalvarez/files/2011/05/Escudo-unam-azul-jpg.jpg&imgrefurl=http://www.uv.mx/personal/oalvarez/formacion/&h=646&w=572&sz=125&tbnid=82wnZT-8P_7VSM:&tbnh=82&tbnw=73&prev=/search?q=logo+unam+azul&tbm=isch&tbo=u&zoom=1&q=logo+unam+azul&usg=__4UhZHO52L0WYpLjaZ8EibWWJ2QY=&docid=1q4a3SUnMUPZFM&hl=es-419&sa=X&ei=oBB3UYPSBuKf2QWWuIDIBg&sqi=2&ved=0CDYQ9QEwAw&dur=1270 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 FRéOOeNCIA DE SUPIfRINFECCIO PO~ PATóGENOS ()P()1mJN'STAS EN PACIENTES CON NEUMONiA NOSOCOtlNAL OE ACUERDO AL TRATAMIENTO ANTtBJ(1TtCO IN CIAL (CARDAPEN ",JCO VS ,.lO CA~BAPEN~(;OS) ZA llIBlETA CACION EN SAWO AO S I SIGLO XXI, IMSS ORo JO CARLOS ANDA GARAY R DE e RSO De esF' CIA\.IOA r IClNA 1I'ITER/IlA ~ITAL De EspeClAUQ¡\DeS CMN SIGLO )(.)(1,1' ..... <; DR. I.\}I$ ALBERTO aUlZAR GAJtC A VfOA -TESIS ESPECIAL AO EN MEOI A ERNA ~EOICO ADSCRI o /4 SERVICIO 01: ~ lel A TERN." UMAE HOSPITAL DE toSPEClALlllADES e l SIGLO xx¡¡ 3 INST1TU10 MUO ~O DIL SECURO SOCIAl Illme"',,, DU'*~t ·\Il(N~ " WIC.\I COma:! W:~I dR IIhCi~on en SaUd J5D1 ~OSPIIAL tx- HPlClAI.lo,r.OES Or 8 ~ROO SEf'ULI/EI)I. Glntf~R~/ . v-N IRO ~.~ ~c.O tlAClOtlAJ. I'RESE N E SIGL O." Rq;uuo CCfrPR.S 17 el al a15OO4 Q"1l'olro CO~3IOénc.\ CONBIOEnCA C9 CEI023 201l0U 1 ellA Lu".. • • l. '"'Iunio dolO" T.!lgO. ...., 1\Oll<oIIt q.c el l"'IXáo ce -.11JOClÓ. tII" mlio F, ......... d. ,.pe ......., po' •• ,60 ...... _~U". m "'Cltnl ...... "IIIImo,11 , .. ce""'" dt _ al ltlltlmlcnto , rwlbrOli<o 1'11<111 Ic. ,b.ptni, II!C y' no CIIbIjI;núnloo>r ..... ......... """"., .. "" "",. ",""UlC1Ón c •• .,. C.rnlo do atueñXl COI! l~ndilCia"i:tr. ae k.S rr.ecriJn:es t de k:8 te"lSQ'''' Q,~ ta b catai'td ~oalQl y 105 l.qu.rrnaTltc. deuta V de m"h~t6. por lO Quo 01 dk:rufT'O'l et,. PRO B ,. O O' . h1l1l~ .... 0....,1. comlé Loco bl lpl."souon al SOl'. ~ ~1 1M • 4 AGRADECIMIENTOS A mi madre por ser mi mejor amiga, guía y compañera; lo que soy es por ella. A mi padre quien siempre ha confiado en mi y me ha brindado su apoyo en todo momento, el mejor sin duda. A mi tía, mi segunda madre, y hermana al mismo tiempo. A mis hermanos que han sido los mejores compañeros, hemos crecido y aprendido mucho juntos. A mi familia, yo soy por ellos y para ellos. Al Dr. Luis Alberto Guízar por su apoyo y paciencia en todo el proceso de elaboración de mi tesis. A mis tutores del servicio de Medicina Interna por su apoyo y paciencia. A cada uno de mis compañeros de la residencia, por todos los momentos que compartí con cada uno. A mis colaboradores de tesis Anahí, Pamela y Carlos Mendivil, por fin lo hemos logrado. 5 INDICE 1. Abreviaturas…………………………………………………………………………………………….…6 2. Resumen……………………………………………………………………………………………………7 3. Datos personales………………………………………………………………………………………….8 3. Marco Teórico……………………………………………………………………………………………..9 Introducción……………………………………………………………………………………………….9 Superinfección (Definición)……………………………………………………………………………..9 Epidemiología……………………………………………………………………………………………10 Superinfección por Clostridium Difficile…………………………………………………………….11 Superinfección por Candida spp……………………………………………………………………..12 Superinfeccion por Pseudomonas aeruginosa…………………………………………………….13 4. Planteamiento del Problema…………………………………………………………………………..14 5. Pregunta de investigación……………………………………………………………………………..15 6. Justificación……………………………………………………………………………………………...15 7. Hipótesis………………………………………………………………………………………………….16 8. Objetivos………………………………………………………………………………………………….16 8.1 Objetivo general…………………………………………………………………………………….16 8.2 Objetivo específicos………………………………………………………………………………..16 9. Material y Métodos………………………………………………………………………………………16 9.1 Diseño del estudio…………………………………………………………………………………..16 9.2 Universo de la población…………………………………………………………………………..16 9.3 Población accesible………………………………………………………………………………...17 9.4 Lugar de realización del estudio………………………………………………………………….17 9.5 Tamaño de la muestra……………………………………………………………………………...17 9.6 Criterios de inclusión y exclusión………………………………………………………………..17 9.6.1 Inclusión……………………………………………………………………………………….17 9.6.2 Exclusión………………………………………………………………………………………17 9.6.3 Eliminación……………………………………………………………………………………18 10. Descripción de las variables…………………………………………………………………………18 10.1 Variables dependientes…………………………………………………………………………..18 10.2 Variables independientes………………………………………………………………………..20 10.3 Variables demográficas…………………………………………………………………………..20 11. Metodología y procedimientos………………………………………………………………………22 11.1 Técnica de recolección de datos……………………………………………………………….22 11.2 El procedimiento…………………………………………………………………………………..22 11.3 Análisis estadístico……………………………………………………………………………….22 12. Aspectos éticos………………………………………………………………………………………...23 13. Recursos financieros y factibilidad…………………………………………………………………23 13.1 Recursos humanos………………………………………………………………………………..23 13.2 Recursos materiales………………………………………………………………………………24 13.3 Recursos físicos…………………………………………………………………………………...24 13.4 Recursos económicos……………………………………………………………………………24 13.5 Tiempo para realizar el estudio………………………………………………………………….24 14. Cronograma de actividades………………………………………………………………………….25 15. Anexos…………………………………………………………………………………………………...26 15.1 Hoja de recolección de datos…………………………………………………………………..26 15.2 Consentimiento informado……………………………………………………………………...28 16. Resultados………………………………………………………………………………………………31 17. Discusión………………………………………………………………………………………………..36 18. Conclusiones…………………………………………………………………………………………...37 19. Referencias bibliográficas…………………………………………………………………………...38 6 1. ABREVIATURAS CMN: Centro Médico Nacional DALYS: Años de vida ajustados a discapacidad DM: Diabetes mellitus ERC: Enfermedad Renal Crónica HECMNSXXI: Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI ICD: Infección por Clostridium Difficile IMC: Índice de masa corporal IN: Infección nosocomial KDIGO: Kidney Disease Improving Global Outcomes ICD: Infección por Clostridium Difficile IT: Índice tabáquico NAV: Neumonía asociada a ventilación NN: Neumonía nosocomial PROA: Programa de Optimización de Antibióticos VIH: Virus de Inmunodeficiencia humana 7 2. RESUMEN Título: Frecuencia de superinfecciónen pacientes con neumonía nosocomial de acuerdo al tratamiento antibiótico inicial (carbapenémico vs no carbapanémicos) Introducción: De las infecciones nosocomiales, la neumonía nosocomial es la segunda infección más frecuente, después de la urinaria, y está asociada con aumento en la mortalidad del 20 a 50%. Como parte de las medidas que se han tomado para disminuir el impacto de las infecciones nosocomiales (entre ellas la NN y NAV) es el uso de antibióticos de amplio espectro, alterando la microflora protectora normal y su equilibrio ecológico en el huésped, resultado en el crecimiento excesivo de patógenos oportunistas y superinfección. La tasa de superinfección es variable dependiendo del estudio y los antibióticos utilizados. Objetivo: Establecer en pacientes que desarrollan Neumonía nosocomial la asociación entre superinfección y el tratamiento inicial con Carbapenémicos. Objetivos específicos: Describir la frecuencia de superinfección por cada grupo de microorganismo y de acuerdo al tipo de esquema de antibiótico no carbapenémico empleado. Material y Método: Estudio de encuesta transversal, observacional, retrospectivo, abierto; se incluirá a todos los pacientes ingresados al Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI, durante el período del 01 de enero del 2016 al 30 de Junio del 2018, que cumplieran con la definición operacional de Neumonía nosocomial. Implicaciones éticas: Por el tipo de estudio, no se realizarán mediciones ni toma de muestras de algún espécimen, se considera será sin riesgo para los sujetos de estudio Palabras clave: Neumonía nosocomial, Superinfección, Carbapenémicos, Infección por Clostridium Difficile, Candidemia, Psedomonas aeruginosa. 8 DATOS DEL ALUMNO Apellido paterno Apellido materno Nombre Teléfono Universidad Facultad o escuela Carrera No. de cuenta Tamayo Cervantes María Luisa Teléfono: 241 135 4924 Universidad Nacional Autónoma de México Residente de 4to año de Medicina Interna Matricula 98389715 DATOS DE LOS ASESORES Apellido paterno Apellido materno Nombre Apellido paterno Apellido materno Nombre Guízar García Luis Alberto Médico Internista Adscrito al Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI Matrícula: 99232833 Correo electrónico: guizar_unam@hotmail.com Tel 55 21 01 1645 Noyola García Maura Estela Médico Internista Adscrito al Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI Matrícula: 99386474 Correo electrónico: Mnoyola.g@gmail.com DATOS DE LA TESIS Título No. de páginas Año Número de registro FRECUENCIA DE SUPERINFECCIÓN POR PATÓGENOS OPORTUNISTAS EN PACIENTES CON NEUMONÍA NOSOCOMIAL DE ACUERDO AL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO INICIAL (CARBAPENEMICO VS NO CARBAPÉNEMICOS) 40 paginas 2019 R-2019-3601-123 mailto:guizar_unam@hotmail.com 9 3. MARCO TEÓRICO INTRODUCCION Las infecciones nosocomiales (IN) son un problema relevante de salud pública de gran trascendencia económica y social y constituyen un desafío para las instituciones de salud y el personal médico responsable de su atención. Las IN se asocian con altas tasas de morbilidad y mortalidad, lo que se traduce no sólo en un incremento en los días de hospitalización y los costos de atención, sino también en un incremento en DALYS en la población (1). De las infecciones nosocomiales, la neumonía nosocomial es la segunda infección más frecuente, después de la urinaria, y está asociada con aumento en la mortalidad del 20 a 50%. (2) La neumonía nosocomial es una infección del parénquima pulmonar que ocurre en pacientes hospitalizados por más de 48 horas después de su admisión. La neumonía adquirida en el hospital (NAH) es la neumonía nosocomial en pacientes que no requieren ventilación mecánica; mientras que la neumonía asociada a ventilación (NAV) se define como una neumonía que se desarrolla en pacientes con ventilación mecánica durante al menos 48 horas. (3) Neumonía nosocomial es la segunda infección nosocomial más común, y es la infección hospitalaria más común que conduce a la muerte en pacientes críticamente enfermos. (4) NAV es la infección nosocomial más frecuente en las Unidades de Cuidados Intensivos, y dependiendo de los criterios usados para su diagnóstico, su incidencia va desde 5% a 67%. (5) Se estima que la mortalidad bruta de la neumonía nosocomial alcanza el 70%, y la mortalidad atribuible, que se define como el porcentaje de muertes que se hubieran prevenido en ausencia de infección, es del 10%. (6) Como parte de las medidas que se han tomado para disminuir el impacto de las infecciones nosocomiales (entre ellas la NN y NAV) es el uso de antibióticos de amplio espectro, alterando la microflora protectora normal y su equilibrio ecológico en el huésped, resultado en el crecimiento excesivo de patógenos oportunistas y superinfección. (1) El tratamiento con antibióticos de amplio espectro es un factor de riesgo para el aumento de las tasas de superinfección. Imipenem y Meropenem son los carbapenémicos antipseudomonicos recomendados para NN de acuerdo con las guías de práctica clínica actuales. Estos agentes pueden causar una mayor tasa de superinfección por tener un espectro de actividad relativamente más amplio que otros antibióticos. (11) SUPERINFECCIÓN DEFINICIÓN El término de superinfección inicialmente se utilizó para describir a las infecciones secundarias en pacientes con cáncer y neutropenia. (28) Las definiciones que se mencionaran a continuación fueron 10 utilizadas en metaanálisis para cubrir los objetivos de los distintos estudios, aunque no existe una definición universal: 1. Crecimiento de un microorganismo resistente a un antibiótico específico de cualquier muestra clínica en los días 4-30 después del inicio de ese antibiótico o una muestra positiva para Clostridium Difficile. (1) 2. Aislamiento de un microorganismo después del inicio del tratamiento antibiótico y que es distinto al patógeno inicialmente aislado. (7) 3. Cualquier infección que ocurra durante el tratamiento antibiótico o se desarrolle dentro de la primera semana después de la interrupción del tratamiento antibiótico. (8) EPIDEMIOLOGÍA El riesgo de superinfección está relacionado con la duración del tratamiento y, anteriormente, se afirmó que el uso de carbapenémicos durante 3 días no conduce a una superinfección. (9) La tasa de superinfección es variable dependiendo del estudio y los antibióticos utilizados. (1) En una revisión sistemática, las superinfecciones fueron causadas por Candida spp. (42.3%), Enterococcus spp. (18.8%), enterobacterias (13.8%), Staphylococcus spp. (9.5%), y P. aeruginosa (6.6%). Los antibióticos más implicados fueron: Ciprofloxacino (38.1%), Cefotaxima (23.3%), Imipenem (12%), Meropenem (10.2%) y Cefepime (6.1%). (10) En un metaanálisis en el cual se comparó la tasa de superinfección entre pacientes con NN que recibieron Imipenem o Meropenem contra aquellos que no recibieron carbapenémicos para el tratamiento de neumonía, superinfección se definió como el aislamiento de un nuevo patógeno, después de iniciar el tratamiento con antibióticos, y al menos uno de los siguientes, para reducir la probabilidad de colonización: síntomas y signos de infección y que requirieran tratamiento. Un total de 814 pacientes tratados con carbapenémicos (Imipenem, 641; Meropenem, 173) fueron comparados con 855 pacientes tratados con otro tipo de antibióticos (beta-lactamicos, fluoroquinolonas y tigeciclina). La duración media del tratamiento antibiótico no superó los 10 días. La media de superinfección fue del 11.79% (rango, 2.88-30.51%) en el grupo con carbapenémico vs 6.67% (rango 0-17.46%) en el grupo no carbapenémico. Con un riesgo estadísticamente mayor de superinfección (RR=1.690, 95% IC 1.247-2.291, p <0.001) asociado con los carbapenémicos. (1) En un estudiopublicado en marzo de 2017 de tipo prospectivo, se examinó el riesgo y tasa de ICD entre pacientes hospitalizados por NN, la incidencia de NN con ICD fue de 11.67/10 000 días- paciente. La tasa de mortalidad fue de 13.79%. El 88.35% de los pacientes con NN y 100% de aquellos con NN-ICD recibieron uno o más antibióticos. Los primeros 3 antibióticos otorgados a los pacientes por NN durante la hospitalización fueron Cefalosporinas de espectro extendido + inhibidores (40.11%), carbapenémicos (39.30%) y penicilinas antipseudomonicas + inhibidores 11 (34.42%). Las tres principales bacterias causantes de NN fueron Acinetobacter baumannii (37.67%), Klebsiella pneumoniae (14.36%), Pseudomonas aeruginosa (10.30%). (12) Otro estudio publicado en 2009, de tipo retrospectivo y observacional de 51 pacientes tratados con Tigeciclina, las superinfecciones fueron diagnosticadas en 12 (23.5%) pacientes (siete por Pseudomonas aeruginosa, 13.7%), 5 de los cuales murieron (41.6%), 3 debido a superinfección y 2 por enfermedad subyacente. (7) En nuestro país existen reportes de la Epidemiología de la Infecciones nosocomiales sin embargo, no hay informes en cuanto a la incidencia, prevalencia u otro tipo de información de superinfecciones. SUPERINFECCIÓN POR CLOSTRIDIUM DIFFICILE ASOCIADA A USO DE ANTIBIÓTICOS El tratamiento antibiótico de NN puede llevar a infección por Clostridium Difficile. (12) La ICD es una causa importante de infección nosocomial en todo el mundo. C. Difficile ha superado a organismos multirresistentes como el Staphylococcus aureus meticilino-resistente (MRSA) como el patógeno más común que causa infección nosocomial, causando más de 450 000 casos y 29 000 muertes en Estados Unidos cada año. (13) En un estudio de cohorte en 2011, en el cual participaron 28 hospitales se reportó una incidencia de ICD de 0.28 por cada 1000 pacientes/día, en comparación con una incidencia de neumonía por MRSA de 0.23 casos por cada 1000 pacientes/día. (23) Hay pocos estudios que muestran la prevalencia de ICD entre los pacientes con NN, con reporte de 10.8 casos de ICD por cada 1000 casos de NN, y dicha asociación mostro un incremento significativo de la mortalidad, estancia intrahospitalaria y costos. (17) Los factores de riesgo para ICD incluyen edad avanzada, atención médica previa, antecedente de enfermedades crónicas, exposición a antibióticos de amplio espectro (18), quimioterapéuticos e inhibidores de la bomba de protones (IBP), los tres últimos inducen disbiosis de la flora intestinal, lo que puede conducir a ICD. (14) Los antibióticos con mayor asociación son Cefalosporinas de tercera generación, penicilinas de amplio-espectro y fluoroquinolonas. (15). Los mecanismos a través de los cuales los antibióticos aumentan el riesgo de ICD se pueden dividir en 3 categorías: (20) 1. Agentes, como la Ceftriaxona que provocan disrupción de la flora intestinal y carecen de actividad contra C. Difficile, lo que facilita ICD durante el tratamiento y durante la recuperación de la microflora. 2. Antimicrobianos con actividad inhibitoria contra C. difficile (ej. Vancomicina vía oral y Piperacilina-Tazobactam) pueden prevenir la colonización durante el tratamiento, sin embargo pueden facilitar la colonización si la exposición ocurre durante el periodo de recuperación de la microflora. 12 3. Agentes que causan menor alteración la microflora anaeróbica (ej. Trimetoprim- sulfametoxazol y ciprofloxacino) han sido asociados con ICD. Se ha sugerido que la diferencia en la actividad anaeróbica de los antibióticos puede relacionarse con la diferencia del riesgo asociado a ICD, debido a que agentes con importante actividad anaeróbica causan más disrupción de la microflora colónica si son excretados en el tracto intestinal. Además, agentes que se relacionan con una disrupción del componente anaeróbico de la microflora sin inhibir Enterobacteriaceae o enterococci (ej. Clindamicina) pueden ser importantes promotores de C. Difficile en el colon. (22) El riesgo causado por la exposición a antibióticos depende de la dosis, el uso prolongado y con el uso de más de uno. (19) En un estudio publicado en marzo de 2017 de tipo prospectivo, se examinó el riesgo y tasa de ICD entre pacientes hospitalizados por NN, la incidencia de NN con ICD fue de 11.67/10 000 días- paciente. La tasa de mortalidad fue de 13.79%. El 88.35% de los pacientes con NN y 100% de aquellos con NN-ICD recibieron uno o más antibióticos. Los primeros 3 antibióticos otorgados a los pacientes por NN durante la hospitalización fueron Cefalosporinas de espectro extendido + inhibidores (40.11%), carbapenémicos (39.30%) y penicilinas antipseudomonicas + inhibidores (34.42%). (12) SUPERINFECCIÓN POR CANDIDA SPP ASOCIADA A USO DE ANTIBIÓTICOS Las especies de Candida han surgido como causa frecuente de infección nosocomial del torrente sanguíneo en asociación con factores de riesgo bien definidos, incluyendo hospitalización prolongada, cirugía abdominal, tratamiento antibiótico, neutropenia y cateterización venosa central. (24) La candidemia está asociada con altas tasas de mortalidad atribuida, estancia hospitalaria prolongada y costos excesivos. (25) En años recientes, ha habido un cambio en la distribución de las especies Candida en las infecciones invasivas, con especies no-albicans sobrepasando a Candida albicans. Con particular preocupación en el aumento de la incidencia de la especie C. glabrata no susceptible a azoles y la especie C. krusei con resistencia inherente a fluconazol. (26) En 2005 la American Society for Microbiology a través de un diseño retrospectivo de casos-casos- controles, con la construcción de dos brazos, el 1) Comparo los casos de candidemia por C. glabrata o C. krusei con controles no infectados y el 2) Los sujetos con candidemia por C. albicans sirvieron como casos y se compararon con los mismos no infectados. Los resultados de análisis de la asociación entre antibióticos y Candidemia fueron: Vancomicina (OR 9.48; 95% IC, 3.49 a 25.78), Piperacilina-Tazobactam (OR, 4.88; IC, 1.43 a 16.70), cualquier aminoglucósido (OR, 4.52; IC, 1.20 a 16.96), cualquier agente anti anaerobios (OR, 3.39; IC, 1.37 a 8.43), y cualquier cefalosporina de espectro extendido (OR, 2.85; IC, 1.04 a 7.75) fueron cada uno significativamente asociados con Candidemia posterior por C. glabrata o C. krusei. Para C. albicans, Ceftazidima (OR, 4.38; IC, 1.64 13 a 11.71), cualquier aminoglucósido (OR, 5.72; IC, 1.37 a 23.93), cualquier agente anti anaerobios (OR, 2.81; IC, 1.15 a 6.88), y cualquier cefalosporina de espectro extendido (OR, 3.28; IC, 1.17 a 9.18) se encontraron como factores de riesgo estadísticamente significativos. Llegando a la conclusión de que Piperacilina-Tazobactam y Vancomicina se asociaron significativamente con Candidemia nosocomial por C. glabrata o C. krusei, mientras que ningún antibiótico fue asociado de manera significativa con el desarrollo de candidemia por C. albicans. La exposición a fluconazol no fue un riesgo mayor del desarrollo de Candidemia por Candida no albicans o albicans. (27) SUPERINFECCIÓN POR PSEUDOMONAS AERUGINOSA ASOCIADA A USO DE ANTIBIÓTICOS Hay un aumento alarmante de las infecciones por gram-negativos resistentes a los antibióticos. Entre las infecciones por gram-negativos, Pseudomonas aeruginosa es una causa común de infección nosocomial. (29) Tasas mayores de P. aeruginosa multirresistente (MDR) en Infecciones nosocomiales es un importante problema de salud pública. P. aeruginosa MDR se asocia con malo resultados que incluyen mayor utilización de recursos, costos, morbilidad y mortalidad. (30) P. aeruginosa MDR representa el 13-19% de las Infecciones nosocomiales cada año en los Estados Unidos. (29) Un metaanálisis realizado en 2018 con el objetivo de identificar los factores de riesgo asociados con la infección por P. aeruginosaencontrándose una asociación entre el uso de quinolonas y la adquisición de P. aeruginosa MDR. (31) 14 4. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Las infecciones nosocomiales constituyen uno de los mayores problemas de la asistencia médica hospitalaria, no sólo debido a su considerable morbilidad y mortalidad y al elevado costo económico, sino también al incremento en los años de vida ajustados a discapacidad (DALYS) en la población. Entre las complicaciones que surgen durante el ingreso hospitalario, las infecciones nosocomiales representan alrededor del 40%. En México, según la OMS, se calcula que 450 mil casos de infección relacionada con la atención sanitaria causan 32 muertes por cada 100 mil habitantes por año (cuyo costo de atención anual se aproxima a los 1,500 millones). Por otra parte, algunos informes revelan que la prevalencia de infecciones nosocomiales puede llegar hasta 21% de los casos de hospitalización, e incluso hasta más de 23% en unidades de cuidados intensivos, dichas cifras duplican o triplican los estándares internacionales. De las infecciones nosocomiales, la neumonía nosocomial es la segunda infección más frecuente, después de la urinaria, y está asociada con aumento en la mortalidad del 20 a 50%; por todo lo anterior como parte de las medidas que se han tomado para disminuir el impacto de las infecciones nosocomiales (entre ellas la NN y NAV) es el uso de antibióticos de amplio espectro sin tomar en cuenta que desde el punto de vista ecológico, es obvio que el uso de antibióticos lleva consigo la aparición de cepas de microorganismos resistentes (los más relacionados han sido: C. Difficile, Pseudomonas spp., Enterobacter cloacae, E. faecalis, entre otros) que pueden a su vez causar sobreinfecciones (nuevas infecciones complicadas que surgen durante el tratamiento antibiótico), y aumentar la mortalidad, costos y días de estancia intrahospitalaria en pacientes con algún tipo de infección nosocomial. Hay informes que mostraron que la prevalencia de superinfección por C. Difficile en los pacientes de NN es de 10.8 casos de ICD por 1000 casos de NN, siendo el principal factor de riesgo exposición previa a antibióticos de amplio espectro, siendo dosis-dependiente y tiempo-dependiente. Aunque no hay estudios en donde se evalúe el papel Candidiasis invasiva como superinfección, las especies de Candida, particularmente Candida albicans, han sido reconocidas como una causa importante de infección nosocomial; siendo la cuarta causa de infección de torrente sanguíneo en Estados Unidos, sobre todo en UCI, con una mortalidad atribuida del 49%. Existen investigaciones que sugieren que una exposición previa a antimicóticos es un factor de riesgo para infección posterior por Candida, sin embargo, son pocos los reportes que establezcan dicha relación con antibióticos de amplio espectro. Por lo tanto, esta investigación permitió conocer de forma analítica la magnitud del problema, la epidemiología y la microbiología prevalentes de superinfección en el hospital en un subgrupo de pacientes, lo que dio pauta para que el uso de antibióticos sea razonable. 15 5. PREGUNTA DE INVESTIGACION En pacientes hospitalizados en el HECMNSXXI, que desarrollaron neumonía nosocomial: • ¿Cuál es la frecuencia de superinfección (por Clostridium Difficile, Candida spp, Enterococcus spp, Enterobacteria, Staphylococcus y Pseudomonas aeruginosa) de acuerdo al tratamiento antibiótico inicial (carbapenémico vs no carbapenémico)? 6. JUSTIFICACION De las infecciones nosocomiales, la neumonía nosocomial es la segunda infección más frecuente, y está asociada con un aumento en la mortalidad de 20 a 50%. Representa 5 a 10 casos por cada 1,000 ingresos hospitalarios. La neumonía asociada a ventilación es una forma más grave de neumonía nosocomial, con mortalidad bruta de 24 a 76% y con incremento del 1 a 10 veces del riesgo de muerte. La sepsis grave y el choque séptico son las principales causas de morbilidad y mortalidad en pacientes críticamente enfermos dentro y fuera de las unidades de cuidados intensivos. El apoyo hemodinámico y respiratorio temprano, junto con la terapia antimicrobiana apropiada y el control del proceso infeccioso son estrategias de manejo fundamentales para reducir la mortalidad. La terapia antimicrobiana debe ser lo más apropiada posible, ya que la terapia antimicrobiana inapropiada se asocia con un peor resultado, no solo por falta de respuesta al tratamiento, ya que también existen los eventos adversos relacionados con el uso de antibióticos de amplio espectro. Dentro de estos eventos adversos surge el término “superinfection” que se ha utilizado para describir nuevas infecciones complicadas que surgen durante el tratamiento antibiótico. La evolución de una superinfección consiste en: 1. Respuesta inicial al tratamiento que marca la resolución de la infección original, 2. Empeoramiento de la condición del paciente, 3. Aparición de bacterias resistentes al tratamiento que no se encontraron en los primeros cultivos realizados. Se puede concluir que estas bacterias estuvieron presentes en pequeña proporción antes del inicio del tratamiento y que encontraron una oportunidad para multiplicarse en las circunstancias requeridas, además desde el punto de vista ecológico, es obvio que el uso de los antibióticos lleva consigo la aparición de cepas de microorganismos resistentes. Por lo tanto, se tratan de infecciones que se presentan en pacientes ya con complicaciones secundarias a hospitalización, aumentado así la morbilidad, mortalidad, los días de estancia intrahospitalaria y los DALYS. Son pocos los estudios en los cuales se ha evaluado la relación entre el tratamiento antibiótico y superinfección, los pocos datos aportados son: 1. Que estas infecciones son más tiempo exposición- dependientes que dosis-dependientes, 2. Entre los principales microorganismos aislados se encuentra: C. Difficile, Candida spp., P. aeruginosa, E. cloacae y E. faecalis, 3. Existen otros factores de riesgo asociados además del tratamiento antibiótico, sin embargo continua siendo escasa la información sobre todo en nuestro país, en donde solo existe reporte de las infecciones nosocomiales 16 de forma general sin concluir cuántas de éstas son sobreinfecciones y cuál es su epidemiología, lo que otorgaría información a nuestra institución del por qué es importante contar con un Programa de Optimización de Antibióticos (PROA). Derivado de todo lo anterior fue de suma importancia, conocer nuestra epidemiología local, con las potenciales complicaciones infecciosas asociadas al empleo de antibióticos para tratamiento de las neumonías nosocomiales. 7. HIPÓTESIS En pacientes hospitalizados en el HECMNSXXI, que desarrollaron neumonía nosocomial: • El empleo de tratamiento empírico inicial con antibióticos carbapenémicos se asocia a un mayor riesgo de superinfección por patógenos oportunistas en comparación con antibióticos no carbapenémicos. 8. OBJETIVOS 8.1 Objetivo General: En pacientes hospitalizados en el HECMNSXXI, que desarrollaron neumonía nosocomial: • Describir la frecuencia de superinfección por patógenos oportunistas con el tratamiento inicial con antibióticos carbapenémicos vs no carbapenémicos. 8.2 Objetivos específicos: En pacientes hospitalizados en el HECMNSXXI, que desarrollaron neumonía: • Describir la frecuencia de superinfección por cada grupo de microorganismos: gram- positivos, gram-negativos y hongos. • Describir la asociación de superinfección de acuerdo al tipo de esquema de antibiótico no carbapenémico empleado. • Describir cuáles fueron los esquemas de antibiótico que se relacionaron más con el desarrollo de superinfección por C. Difficile, Candida spp., Enterococcus spp, Enterobacteria, Staphylococcus y Pseudomonas aeruginosa. 9. MATERIAL Y MÉTODO9.1 Diseño del Estudio: a) Por el control de la maniobra por el investigador: Observacional. b) Por la obtención de la información: Retrolectivo. c) Por la medición del fenómeno en el tiempo: Transversal. d) Por el cegamiento en la evaluación de maniobras: Abierto. e) Se trata de una encuesta transversal analítica. 9.2 Universo de la población: Sujetos mayores de 18 años ingresados al Hospital de Especialidades CMN Siglo XXI, durante el periodo del 01 de enero del 2016 al 30 de junio del 2018. 17 9.3 Población accesible: Se llevó a cabo en el Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI con el apoyo del archivo clínico para la búsqueda de expedientes clínicos de los pacientes que desarrollaron Neumonía nosocomial. 9.4 Lugar de realización del estudio: Se llevó a cabo en el Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI. 9.5 Tamaño de la muestra: No existe un estudio en población mexicana; de acuerdo con los estudios similares realizados alrededor del mundo, existen estudios similares en los que se documentaron resultados estadísticamente significativos con una población de estudio de 100 pacientes. Por lo que se propuso que la muestra para el estudio fuera un total de 100 pacientes. 9.6 Criterios de inclusión y exclusión: 9.6.1 Inclusión: 1. Sujetos mayores de 18 años de edad que hayan desarrollado Neumonía nosocomial durante el periodo del 01 de Enero del 2016 al 30 de junio del 2018. 2. Cumplir con la definición operacional de Neumonía nosocomial. 3. Cumplir con la definición operacional de Neumonía asociada a ventilación mecánica. 4. Sujetos con cultivos de cualquier muestra clínica durante su hospitalización con desarrollo de microorganismos distintos a los aislados en los iniciales (previos al tratamiento antibiótico). 5. Sujetos que presentaron diarrea ≥48 horas después de su admisión hospitalaria. 6. Sujetos que presentaron ≥3 episodios de diarrea en 24 horas durante su hospitalización. 7. Sujetos con toxinas de Clostridium difficile positivas en heces. 8. Sujetos con evidencia endoscópica de colitis pseudomembranosa. 9.6.2 Exclusión: 1. Pacientes con diagnóstico de NN que tengan solo cultivo inicial. 2. Pacientes con colonización ya conocida por C. Difficile, Candida spp., Enterococcus spp, Enterobacteria, Staphylococcus y Pseudomonas aeruginosa. y otros microorganismos. 3. Pacientes que presentaron diarrea en las primeras 48 horas de su estancia hospitalaria. 4. Pacientes que estaban bajo tratamiento con laxantes. 5. Pacientes con antecedente de diarrea crónica. 6. Pacientes embarazadas por la limitación del esquema de antibiótico empírico inicial relacionado a los efectos de teratogenicidad por los fármacos. 7. Pacientes con segundo o tercer episodio de Neumonía nosocomial. 9.6.3 Eliminación: 1. Pacientes con datos incompletos de su expediente clínico. 18 10. DESCRIPCIÓN DE LAS VARIABLES: 10.1 VARIABLES DEPENDIENTES VARIABLE DEFINICIÓN CONCEPTUAL DEFINICIÓN OPERACIONAL ESCALA DE MEDICIÓN ESCAL A DE MEDICI ÓN Superinfección por patógenos oportunistas Crecimiento de un microorganismo resistente a un antibiótico específico de cualquier muestra clínica en los días 4-30 después del inicio de ese antibiótico o una muestra positiva para Clostridium Difficile. Aislamiento de un microorganismo después del inicio del tratamiento antibiótico y que es distinto al patógeno inicialmente aislado. Aislamiento de un patógeno responsable de una infección posterior y de una especie diferente al patógeno inicialmente aislado. Cualquier infección que ocurra durante el tratamiento antibiótico o se desarrolle dentro de la primera semana después de la interrupción del tratamiento antibiótico. Aislamiento de un microorganismo oportunista después del inicio del tratamiento antibiótico empírico; y que es distinto al patógeno inicialmente aislado. Cualitativa Dicotómica Si/No Superinfección por Clostridium Difficile Paciente con diarrea (más de 3 episodios) después de las primeras 48 hrs de la admisión hospitalaria, y con reporte de toxinas AB positivas en heces para Clostridium Difficile. Paciente con diarrea (más de 3 episodios) que ocurre después de las primeras 48 hrs de la admisión Paciente con reporte de toxinas AB positivas en heces para Clostridium Difficile o con hallazgos sugestivos de Colitis pseudomembranosa en rectosigmoidoscopia o colonoscopia. Cualitativa Dicotómica Si/No 19 hospitalaria, y con hallazgos sugestivos de Colitis pseudomembrnosa en colonoscopia. Superinfección por Candida spp. Presencia de Candidemia, que es desarrollo de alguna especie de Candida en uno o más hemocultivos. Aislamiento de especies de Candida spp. De fluidos corporales normalmente estériles (ejemplo líquido pleural o pericárdico). Pacientes con un catéter venoso central y uno o más hemocultivos con desarrollo de Candida spp. Paciente con o sin catéter venoso central con uno o más hemo o cultivos de fluidos corporales normalmente estériles con desarrollo de Candida spp. Cualitativa Dicotómica Si/No Superinfección por un microorganism o distinto a C. Difficile y Candida spp. Crecimiento de un microorganismo resistente a un antibiótico específico de cualquier muestra clínica en los días 4-30 después del inicio de ese antibiótico o una muestra positiva para Clostridium Difficile. Aislamiento de un microorganismo después del inicio del tratamiento antibiótico y que es distinto al patógeno inicialmente aislado. Aislamiento de un patógeno responsable de una infección posterior y de una especie diferente al patógeno inicialmente aislado. Cualquier infección que ocurra durante el tratamiento antibiótico o se desarrolle dentro de la primera semana después de la interrupción del tratamiento antibiótico. Aislamiento de un microorganismo oportunista distinto de C. Difficile y Candida spp. después del inicio del tratamiento antibiótico empírico; y que es distinto al patógeno inicialmente aislado. Cualitativa categórica Microor ganism o aislado 20 10.2 VARIABLES INDEPENDIENTES VARIABLE DEFINICIÓN CONCEPTUAL DEFINICIÓN OPERACIONAL ESCALA DE MEDICIÓ N ESCALA DE MEDICIÓ N Esquema de antibiótico inicial Esquema empírico de antibiótico ante la sospecha clínica de Neumonía nosocomial o asociada a ventilación mecánica. Esquema empírico de antibiótico ante la sospecha clínica de Neumonía nosocomial Cualitativ a categóric a Antibiótic o otorgado 10.3 VARIABALES DEMOGRÁFICAS Sexo El sexo es un proceso de combinación y mezcla de rasgos genéticos a menudo dando por resultado la especialización de organismos en variedades femenina y masculina (conocidas como sexos) Se clasificará de acuerdo a las características fenotípicas del sujeto Cualitativa dicotómica Masculino/ Femenino Edad Tiempo transcurrido a partir del nacimiento de un individuo Se recabará del expediente clínico Cuantitativa discreta años Días de estancia intrahospitalaria Días que un paciente permanece hospitalizado. Días que un paciente permanece hospitalizado. Cuantitativa discreta días Índice tabáquico Unidad de medida que permite juzgar el consumo de tabaco de una persona. Número de cigarrillos que fuma una persona al día multiplicado por número de años que lleva fumando, dividido entre 20. (paquetes/año) Cuantitativa discreta Paquetes /año Índice de masa corporal (IMC) Número que se calcula con base en el peso y la estatura de la persona.Número que se calculara en base al peso y estatura registrados en el expediente clínico. Cualitativa nominal Peso normal Sobrepeso Obesidad Neumopatía crónica EPOC: Enfermedad pulmonar caracterizada por una obstrucción crónica del Grupo de enfermedades crónicas que Cualitativa dicotómica Si/No http://es.wikipedia.org/wiki/Gen%C3%A9tica http://es.wikipedia.org/wiki/Ser_vivo http://es.wikipedia.org/wiki/Femenino http://es.wikipedia.org/wiki/Masculino 21 flujo de aire pulmonar que interfiere con la respiración normal y no es completamente reversible. EPI: Enfermedad pulmonar intersticial es un término que describe ampliamente una diversidad de más de 200 alteraciones pulmonares. Estas enfermedades se clasifican juntas porque todas afectan el tejido y el espacio alrededor de los alvéolos, llamado intersticio. SAOS: Es una afección clínica común en la que la garganta se estrecha o se colapsa repetidamente durante el sueño, lo que ocasiona eventos de apnea obstructiva del sueño. afectan las estructuras del aparato respiratorio (vías aéreas superiores e inferiores), incluyendo el parénquima pulmonar. Diabetes Mellitus Es un grupo de alteraciones fisiológicas caracterizadas por hiperglucemia que resulta directamente de la resistencia a la insulina, secreción inadecuada de insulina o secreción excesiva de glucagón. Grupo de enfermedades caracterizadas por hiperglucemia que resultan de la resistencia a la insulina, secreción inadecuada de insulina o secreción excesiva de glucagón, que llevan al uso de hipoglucemiantes orales y/o insulina. Cualitativa dicotómica Si/No Enfermedad renal crónica Síndrome definido como alteraciones persistentes en la estructura y/o función renal con implicaciones en la salud del individuo. La Kidney Disease Improving Global Outcomes (KDIGO) clasifica a un individuo con ERC si las alteraciones de la estructura o función del riñón persisten >3 meses. Paciente con diagnóstico previo de Enfermedad Renal Crónica de acuerdo a clasificación de KDIGO (Ver Anexos) Cualitativa categórica Estadios: I, II, III; IV y V 22 Estado de inmunosupresió n Estado que consiste en alteración de la proliferación, diferenciación, maduración y función de las células del sistema inmunitario, teniendo como resultado una predisposición a infecciones o a enfermedades. Pacientes con antecedente de: 1. Infección por VIH, 2. Algún tipo de neoplasia hematológica o no, 3. Tratamiento con Quimioterapia, 4. Trasplante de órgano sólido o médula ósea, 5. Tratamiento inmunosupresor (corticoesteroides, inmunoterapia) Cualitativa Categórica 1. Infección por VIH, 2. Algún tipo de neoplasia hematológi ca o no, 3. Tratamient o con Quimiotera pia, 4. Trasplante de órgano sólido o médula ósea, 5. Tratamient o inmunosup resor (corticoest eroides, inmunotera pia). 6. Otra. Desenlace final Resultado final de la hospitalización de un paciente, que es consecuencia del aborde diagnóstico, tratamiento y resto de medidas intrahospitalarias. Resultado final de la hospitalización de un paciente. Cualitativa categórica Referido a HGZ Domicilio Defunción Pérdido 11. METODOLOGÍA Y PROCEDIMIENTOS 11.1 Técnica de recolección de datos: Se realizó una encuesta transversal, con revisión de los expedientes de los pacientes que cumplan los criterios de inclusión, se desarrollará una base de datos en el programa Excel, con las variables dependientes e independientes previamente comentados. 11.2 El procedimiento: Una vez completa la base de datos, se realizó un análisis de los datos, mediante el Software (IBM SPSS) que permitió estratificar y determinar prevalencia de la moralidad en cada uno de los subgrupos. 11.3 Análisis estadístico: Los datos continuos fueron expresados como media ± desviación estándar; los datos categóricos fueron expresados como porcentajes. El significado de las diferencias entre variables continuas fue determinado por la prueba de t de Student. La diferencia 23 entre variables categóricas, fue determinada con prueba de chi cuadrada. El ajuste del OR fue calculado por regresión logística multivariable para la asociación de los distintos esquemas de antibiótico. Todos los análisis estadísticos se realizaron empleando el SPSS (Statistical Package for the Social Sciences), un programa de análisis estadístico (versión 18: SPSS Inc, Chicago, IL, USA). 12. ASPECTOS ÉTICOS Este protocolo ha sido diseñado en base en los principios éticos para las investigaciones médicas en seres humanos, adoptadas por la 18ª Asamblea Médica Mundial Helsinki, Finlandia en junio de 1964 y enmendadas por la 29ª Asamblea Médica Mundial en Tokio, Japón en octubre 1975; 35ª Asamblea Médica Mundial, Venecia, Italia en octubre de 1983; 41ª Asamblea Médica Mundial de Hong Kong en septiembre de 1989; 48ª Asamblea General Somerset West, Sudáfrica en octubre de 1996 y la 52ª Asamblea General de Edimburgo, Escocia en octubre de 2000. Nota de clarificación del párrafo 29, agregada por la Asamblea General de la AMM Washington 2002, nota de clarificación del párrafo 30, agregada por la Asamblea General de la AMM, Tokio 2004. Se apega a las normas establecidas en el Instructivo de Investigación Médica del I.M.S.S, contenidas en el Manual de Organización de la Dirección de Prestaciones Médicas y Coordinación de Investigación Médica de 1996. Riesgo de la investigación: Esta investigación por ser de tipo observacional, descriptivo y no se realizarán mediciones ni toma de muestras de algún espécimen, se considera será sin riesgo para los sujetos de estudio de acuerdo a la Ley General de Salud contenida en la Constitución Política de los Estados Unidos Mexicanos en materia de investigación para la salud en seres humanos, título V y VI, publicada en el Diario Oficial de la Federación el día 6 de enero de 1987. Contribuciones y Potenciales Beneficios: los sujetos incluidos, no recibirán ningún beneficio directo atribuible a esta investigación. En cuanto a la utilidad del estudio, en caso de determinarse una asociación significativa entre el empleo de carbapenémicos y no carbapenémicos y superinfección, se sentarán las bases para programas de uso racional de antibióticos, y considerar la importancia de valorar el uso de esquemas de menor espectro. Confidencialidad: Se otorgará la seguridad al participante de que no se identificarán sus datos personales y se mantendrá la confidencialidad de la información relacionada con su privacidad (Artículo 21 Fracción VIII de la Ley General de Salud). Procedimientos especiales para mantener la confidencialidad: 1) La hoja de registro, con los datos obtenidos del expediente clínico, contiene un número de identificación, nombre del participante, teléfono y servicio de hospitalización. 2) Ya capturada la información, la base de datos con nombres y direcciones se mantendrá en archivos separados y ocultos para los usuarios, ésta será accesible únicamente para la generación de cuestionarios suplementarios en forma ciega para el usuario. 13. RECURSOS FINANCIEROS Y FACTIBILIDAD: 13.1 Recursos humanos: a) Tutor de la investigación: 1 - Revisión de la metodología de la investigación. 24 - Supervisión de los métodos de obtención de datos, análisis estadístico y presentación de los resultados. b) Alumno: 1 - Búsqueda exhaustiva de la información disponible acerca del tema a investigar. - Elaboración de protocolo. - Selección de la población a estudiar de la Cohorte de pacientes hospitalizados en HECMN Siglo XXI. - Elaboración de la base de datos. - Análisis estadístico. - Elaboración de tesis. - Elaboraciónde escrito con fines de publicación. 13.2 Recursos materiales: Se requirió de un equipo de cómputo y software (office 2016) mismo que fue proporcionado por el alumno de la residencia médica. Hojas, lápices y bolígrafos, proporcionados por el alumno de la residencia médica. 13.3 Recursos físicos: Se conto con un área de trabajo de oficina: Residencia médica de Medicina Interna, equipada con internet inalámbrico. El sitio en donde se obtuvieron los datos del expediente clínico será el Área de Archivo Clínico del HECMN SXXI. 13.4 Recursos económicos: No se requirió de financiamiento adicional, debido a que la obtención de los datos de los expedientes clínicos será de área de archivo clínico del HECMN SXXI, por lo que no tiene costo. 13.5 Tiempo para realizar el estudio: El presente proyecto se desarrolló a partir de Enero de 2019, al iniciar la escritura del mismo, así como las modificaciones pertinentes durante las revisiones por el Comité Local de Investigación, y Seminario de investigación, se sometió a la aprobación por el Comité Local de Investigación en el tercer bimestre del 2019 y una vez autorizado, se procedió a realizar la revisión de los expedientes clínicos, previamente comentados, para finalmente concluir el análisis de resultados del proyecto a finales de Junio 2019, con la finalización del proyecto. 25 14. CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES ACTIVIDAD/MES ENERO 2019 FEBRERO 2019 MARZO 2019 ABRIL 2019 MAYO 2019 JUNIO 2019 Identificar el problema a estudiar X Búsqueda de la información X Elaboración del protocolo X Presentación al Comité de investigación X X Aprobación del protocolo X Recolección de la información X Análisis de la información X Presentación final X 26 15. ANEXOS 15.1 HOJA DE RECOLECCIÓN DE DATOS , .. ,----------------- " .... ....... ' ._ ... ............. ""--------------------- '-....... _ .. L. , · -0_ , , , • --• ~ • ~ • •• • ...... • ~. • • M' -, . · --, . · ---, . · -'r' ._ • --_. ~ ~ -_ ... ", - ' . •. ~ --~. -,'" ~. • • · -__ o ""'---"''' , . · -· --.- ..... - •• , , • .... , • , • • ---• -, -- L sr .. _ · -.-, . · - .... ,-· -· -· ,- - •• ,.--.,. .......... >oc •• T . ........ " •• ,. __ .. ............. • " ,~ ....... · -, . .......... .. .. _' ....~.-.. "-- ...-.,,"- • -• --• ~ • "' _ . • -_.---, .. , - -_<.- • , " • -, -• -0_- , -.- ... ... 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'""-" - ~. • • s-. .. _ .. , • • .. .... -• -, ...... , .. ..... -- 28 15.2 CONSENTIMIENTO INFORMADO CARTA DE CONSENTIMIENTO INFORMADO INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL Coordinación de Investigación en Salud Comisión Nacional de Investigación Científica Servicio Medicina Interna Hospital de Especialidades Centro Médico Nacional Siglo XXI Carta de Consentimiento Informado Nombre del estudio: “FRECUENCIA DE SUPERINFECCIÓN EN PACIENTES CON NEUMONÍA NOSOCOMIAL DE ACUERDO AL TRATAMIENTO ANTIBIÓTICO INICIAL (CARBAPENÉMICO VS NO CARBAPENÉMICOS” 1. Propósito del estudio: Lo (a) estamos invitando a participar en un estudio de investigación que se lleva a cabo en el Servicio de Medicina Interna del Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. El estudio tiene como propósito determinar si el tratamiento inicial con Carbapenémicos se asocia con una frecuencia mayor de superinfección en pacientes con Neumonía nosocomial en el Hospital de Especialidades del Centro Médico Nacional Siglo XXI. Con base en el expediente clínico de cualquier servicio del Hospital de Especialidades, donde se le brindó atención, la información contenida en esa atención cumple con las características necesarias y de información que nos permita llevar a cabo éste estudio, por lo que pensamos que usted es un buen candidato para participar en el proyecto. Al igual que usted, otras personas más serán invitadas a participar. Su participación en este estudio es completamente voluntaria. Por favor lea la información que le proporcionamos, y haga las preguntas que desee antes de decidir si desea o no participar. 2. Procedimientos. Si usted acepta participar ocurrirá lo siguiente: 1) Previa autorización suya y por parte del archivo clínico de la institución se procederá a recopilar información que nos permita establecer si cumplió con los criterios diagnósticos de Neumonía nosocomial, durante su hospitalización en cualquier servicio del Hospital de Especialidades. 3. Posibles riesgos y molestias: en este estudio no habrá ningún tipo de riesgo para su salud o molestias, ya que no será sometido a alguna intervención, tampoco se le dará algún tratamiento, los exámenes paraclínicos utilizados son los que se han tomado de forma rutinaria durante su atención médica. La información recopilada de su expediente clínico será tomada bajo absoluta reserva y no se manipularán sus datos personales ya que no son necesarios para el análisis. 4. Posibles beneficios que recibirá al participar en el estudio: Los resultados obtenidos en este estudio servirán para establecer la asociación que existe entre el uso de antibióticos y superinfección, factor relacionado con un aumento de la mortalidad, por lo que dará pauta a elaboración de un plan de uso racional de antibióticos. 5. Participación o retiro: Su participación en este estudio es completamente voluntaria. Si usted decide no participar, seguirá recibiendo la atención médica brindada por el IMSS, se le ofrecerán los procedimientos establecidos dentro de los servicios de atención médica del IMSS. Es decir, que si 29 usted no desea participar en el estudio, su decisión, no afectará su relación con el IMSS y su derecho a obtener los servicios de salud u otros servicios que recibe del IMSS. Si en un principio desea participar y posteriormente cambia de opinión, usted puede abandonar el estudio en cualquier momento. El abandonar el estudio en momento que quiera no modificará de ninguna manera los beneficios que usted tiene como derechohabiente del IMSS. Para los fines de esta investigación sólo utilizaremos la información que usted nos ha brindado desde el momento en que acepto participar y hasta el momento en el cual nos haga saber que ya no desea participar. 6. Privacidad y confidencialidad: la información que recopilemos de su expediente clínico será guardada de manera confidencial, al igual que sus resultados de sus pruebas clínicas, para garantizar su privacidad. Cuando los resultados de este estudio sean publicados o presentados en conferencias, por ejemplo, no se dará información que pudiera revelar su identidad. Su identidad será protegida y ocultada. Para proteger su identidad le asignaremos un número que utilizaremos para identificar sus datos, y usaremos ese número en lugar de su nombre en nuestras bases de datos. 7. Personal de contacto para dudas y aclaraciones sobre el estudio: Si tiene preguntas o quiere hablar con alguien sobre este estudio de investigación puede comunicarse de 9:00 a 14:00 hrs, de lunes a viernes con el Dr. Luis Alberto Guizar García, el Dr. Juan Carlos Anda Garay, quienes son los investigadores responsables del estudio, a los teléfonos: 56-27-69-00, ext. 21544, en el Servicio de Medicina Interna de este hospital.Personal de contacto para dudas sobre sus derechos como participante en un estudio de investigación Si usted tiene dudas o preguntas sobre sus derechos al participar en un estudio de investigación, puede comunicarse con los responsables de la Comisión de Ética en Investigación del IMSS, a los Tel. 56276900-21216, de 9 a l6:00 hrs.; o si así lo prefiere al correo electrónico: conise@cis.gob.mx. La Comisión de Ética se encuentra ubicada en el Edificio del Bloque B, Unidad de Congresos piso 4, Centro Médico Nacional Siglo XXI, Av. Cuauhtémoc 330 Colonia Doctores, C.P. 06725, México D.F. Declaración de consentimiento informado Se me ha explicado con claridad en qué consiste este estudio, además he leído (o alguien me ha leído) el contenido de este formato de consentimiento. Se me han dado la oportunidad de hacer preguntas y todas mis preguntas han sido contestadas a mi satisfacción. Se me ha dado una copia de este formato. Al firmar este formato estoy de acuerdo en participar en la investigación que aquí se describe. ______________________________________ _____________________________ Nombre del Participante Teléfono _____________________________________ _____________________________ Firma del Participante Fecha Le he explicado el estudio de investigación al participante y he contestado todas sus preguntas. Considero que comprendió la información descrita en este documento y libremente da su consentimiento a participar en este estudio de investigación. ____________________________________________________ _______________________ Nombre del encargado de obtener el consentimiento informado Teléfono _________________________________________ ____________________________ Firma del encargado de obtener el consentimiento Fecha 30 Mi firma como testigo certifica que el/la participante firmó este formato de consentimiento informado en mi presencia, de manera voluntaria. ________________________________ _________________ __________________ Nombre y firma del testigo 1 Fecha Teléfono ________________________________ ________________ ___________________ Nombre y firma del testigo 2 Fecha Teléfono 31 16. RESULTADOS Del 1ro de enero del 2016 al 30 de junio del 2018 hubo un total de 566 pacientes con diagnóstico de Neumonía nosocomial en el Hospital de Especialidades de Centro Médico Nacional Siglo XXI, tomándose una muestra de 83 pacientes para nuestro estudio. Dentro de las características demográficas basales de esta cohorte se encontró una distribución de género con predominio femenino con un 53%, y masculino con 47%, una media de edad de 55.9. El 20.5% con un IMC entre 30-34.9. En cuanto a los antecedentes el 85.5% no tenía aplicación reciente de vacuna contra la influenza estacional e índice tabáquico de 0-4 paquetes/año en el 77.1%. La frecuencia de comorbilidades fue: neumopatía crónica (EPOC, EPID, SAHOS) solo en el 9.6%, el 23% eran diabéticos, 2.4% tenía infección por VIH, antecedente de neoplasia en el 8.4%, enfermedad renal crónica en el 14.5% y alguna condicionante de inmunosupresión en el 13.3%. A nuestro servicio se le atribuyó el 25.3% de los casos de Neumonía nosocomial, con 31.20 días de promedio de estancia intrahospitalaria, con mínimo 6 y máximo 154 días. Mientras que el promedio máximo de fármacos utilizados durante la hospitalización fue 7. (Ver tabla 1) Tabla 1. Características demográficas de la población. VARIABLE N= 83 (100%) Género IMC • <18 • 18-24.9 • 25-29.9 • 30-34.9 • 35-39.9 • 40-44.9 Índice tabáquico n (%) • 0-4 paquetes/año • 5-9 paquetes /año • 10-14 paquetes/año • 15-20 paquetes/año • >20 paquetes/año Vacuna antiinfluenza • Si • No Neumopatía crónica • Si Hombres 39 (47) Mujeres 44 (53) 1 (1.2) 46 (55.4) 16 (19.3) 17 (20.5) 2 (2.4) 1 (1.2) 64 (77.1) 6 (7.2) 7 (8.4) 3 (3.6) 3 (3.6) 12 (14.5) 71 (85.5) 8(9.6) 75 (90.4) 32 • No Diabetes Mellitus • Si • No Enfermedad Renal Crónica • Si • No Infección por VIH • Si • No Neoplasia • Si • No Inmunosupresión • Si • No 23 (27.7) 60(72.3) 12 (14.5) 71 (85.5) 2 (2.4) 81 (97.6) 7 (8.4) 76 (91.6) 11 (13.3) 72 (86.7) Media • Edad • Días de estancia intrahospitalaria • Número de fármacos utilizados durante la hospitalización % (Min-Máx) 55.9 (17-92) 31.20 (6-154) 7 (3-15) Tras el diagnóstico de Neumonía nosocomial se realizó la toma de cultivo de secreción traqueal en 47% (otros fueron cultivos de expectoración, secreción bronquial, hemocultivo, de líquido pleural, lavado broncoalveolar, representando el 41%), y el 12% no se cultivó. En la distribución de microorganismos reportados en el Primer Cultivo fueron: Sin desarrollo 27.4%, Pseudomonas aeruginosa 13.7%, Acinetobacter baumannii 9.6%, Klebsiella pneumoniae 9.6%, Escherichia coli 6.8%, Staphylococcus aureus 6.8%, Candida albicans 5.5%, Enterococcus faecalis 5.5%, Flora no patógena 5.5%, Enterococcus faecium 4.1%, Enterobacter cloacae 1.4%, Klebsiella oxytoca 1.4%, Streptococcus pneumoniae 1.4%, Enterococcus faecium 4.1%,Stenotrophomonas maltophilia 1.4%. Sobre el tratamiento antibiótico inicial se usó monoterapia (11 pacientes), doble esquema (46 pacientes) y triple esquema (26 pacientes), el uso de Carbapenémicos fue en 60 pacientes (72.3%), Meropenem fue el más utilizado (65.1%), y no carbapenémico Piperacilina-Tazobactam fue el más frecuente con un 8.4%. También fueron utilizados Imipenem (6%), Levofloxacino (6%), Cefepime (6%), Vancomicina (4.8%), Tigeciclina (1.2%), Ceftriaxona (1.2%) y Ceftazidima (1.2%). Con una duración de ≥7 días en el 73.5%. (Ver Gráfico 1) 33 Gráfico 1. Esquemas de antibiótico inicial Durante o posterior al tratamiento antibiótico inicial se tomaron nuevos cultivos a 54 pacientes (hemocultivo 37.3% y urocultivo 9.6% fueron los más prevalentes) y 4 fueron sometidos a estudio de diagnóstico para C. Difficile, hallándose 29 casos con microorganismos distintos a los reportados en el cultivo inicial (SUPERINFECCIÓN=34.9%). La distribución de estos microorganismos fue: C. albicans 13.7%, C. Difficile 13.7%, P. aeruginosa 10.3%, S. aureus 10.3%, A. baumannii 10.3%, E. coli 6.89%, E. cloacae 6.89%, E. faecalis 3.44%, E. faecium 3.44%, S. epidermidis 3.44%, Citrobacter freundii 3.44%, Stenotrophomonas maltophilia 3.44%, Burkholderia cepacia 3.44%, K. pneumoniae 3.44% y Pseudomonas fluorescens 3.44%. (Ver Gráfico 2). Gráfico 2. Microorganismos causantes de SUPERINFECCIÓN 65%5% 6% 6% 6% 9% 1% Meropenem Vancomicina Cefepime Imipenem Levofloxacino Piperacilina/Tazobactam Tigeciclina Ceftriaxona Ceftazidima 14% 14% 10% 10%10% 7% 7% 4% 4% 4% 4% 3% 3% 3%3% C. albicans C. Difficile P. aeruginosa S. aureus A. baumannii E. coli E. cloacae E. faecalis E. faecium S. epidermidis Citrobacter freunddii Stenotrophomonas maltophilia Burkholderia cepacia K. pneumoniae Pseudomonas fluorescens 34 De los 29 casos de SUPERINFECCIÓN el 86.2% recibió tratamiento antibiótico inicial con un Carbapenémico, mientras que el 13.8% no carbapenémico. El carbapenémico con mayor relación a SUPERINFECCIÓN fue Meropenem con 22 casos (75.9%) y Piperacilina-Tazobactam como no carbapenémico en 6.9%, una relación débil. Sin embargo de los 54 pacientes (59.3%) que no presentaron alguna SUPERINFECCIÓN estuvieron expuestos también a Meropenem. Otras características de este grupo de pacientes fue una estancia intrahospitalaria >2 semanas en todos los casos, duración del esquema mayor a 7 días en el 79%, del cual el 31% estuvo expuesto a ≥14 días y 87%recibió ≥2 antibióticos. Y aquellos esquemas antibióticos no relacionados a SUPERINFECCIÓN con una fuerte relación fueron Vancomicina (7.4%), Cefepime (9.3%) y Levofloxacino (9.3%). (Ver tabla 2) Tabla 2. Características del tratamiento antibiótico en SUPERINFECCIÓN Tratamiento inicial • Carbapenémico • No carbapenémico • Monoterapia • Doble esquema • Triple esquema Porcentaje (n) 86.2% (25) 13.8% (4) 13.8% (4) 62.1% (18) 24.1% (7) Antibióticos relacionados con SUPERINFECCIÓN • Meropenem • Imipenem • Piperacilina-Tazobactam • Ceftriaxona • Ceftazidima Antibióticos no relacionados con SUPERINFECCION • Meropenem • Vancomicina • Cefepime • Levofloxacino • Piperacilina-Tazobactam Duración del tratamiento antibiótico • <7 días • >7 días 75.9% (22) 10.3% (3) 6.9% (2) 3.4% (1) 3.4% (1) 59.3 (32) 7.4% (4) 9.3% (5) 9.3% (5) 9.3% (5) 20.7% (6) 79.3% (23) 35 En cuanto a SUPERINFECCIÓN por Clostridium Difficile, ésta se reportó en 4 pacientes (4.8%), 3 con toxinas AB positivas y 1 con rectosigmoidoscopia con pseudomembranas. Todos recibieron tratamiento inicial con Carbapenémico, 3 con Meropenem y 1 Imipenem, e incluso 3 recibieron ≥2 antibióticos. Candida spp como SUPERINFECCIÓN se reportó en 4 pacientes (4.8%), 1 murió. El 75% fue sometida a tratamiento con Meropenem y a ≥2 antibióticos. Ningún paciente tuvo exposición con antifúngicos. Y la totalidad de casos de SUPERINFECCION por P. aeruginosa recibieron tratamiento antibiótico con Meropenem. (Ver tabla 3) Tabla 3. Características del tratamiento antibiótico inicial en SUPERINFECCIÓN por microorganismos específicos Infección por Clostridium Difficile Tratamiento inicial • Carbapenémico • No carbapenémico • Monoterapia • Doble esquema • Triple esquema Antibióticos relacionados • Meropenem • Imipenem Porcentaje (n) 100% (4) 0 25% (1) 50% (2) 25% (1) 75% (3) 25% (1) Candida spp Tratamiento inicial • Carbapenémico • No carbapenémico • Monoterapia • Doble esquema • Triple esquema Antibióticos relacionados • Meropenem • Piperacilina-Tazobactam 75% (3) 25% (1) 0 75% (3) 25% (1) 75% (3) 25% (1) Pseudomonas aeruginosa Tratamiento inicial • Carbapenémico • No carbapenémico • Monoterapia • Doble esquema • Triple esquema Antibióticos relacionados • Meropenem 100% (3) 0 0 66.6% (2) 33.3% (1) 100% (3) 36 La única SUPERINFECCION no relacionada con exposición a carbapenémicos fue por Citrobacter freunddi con una relación del 100% Ceftriaxona. Como desenlace de los pacientes al término de la hospitalización se reportó la defunción de 18 pacientes y egreso de 65. Entre las defunciones reportadas predomino el género masculino con 10 pacientes (representando el 55.6%), una edad media de 61.83 años, 10 pacientes con antecedente de Diabetes mellitus y 21.7% recibieron un doble esquema como tratamiento inicial. El 10.3% (3 pacientes) de estos pacientes presentaron alguna SUPERINFECCIÓN, con una relación débil, de éstos 2 con diagnóstico de Infección por C. Difficile y el otro por A. Baumannii. 17. DISCUSION Nuestro estudio el cual fue realizado en el Hospital de Especialidades de CMN Siglo XXI con los pacientes con diagnóstico de Neumonía nosocomial en un periodo de 30 meses, siendo la mayoría atribuidos a nuestro servicio y una población con características diversas, demostró una frecuencia de SUPERINFECCION del 34.9%, la cual no se pudo comprar con estudios previos porque no existe hasta el momento otro estudio que brinde dicha información. En los estudios previos al nuestro se han reportado como microorganismos relacionados a SUPERINFECCIÓN a Candida spp (42.3%), Enterococcus spp (18.8%), enterobacterias (13.8%), Staphylococcus spp (9.5%) y P. aeruginosa (6.6%) (10); nosotros hallamos una relación similar: C. albicans 13.7%, C. Difficile 13.7%, P. aeruginosa 10.3%, S. aureus 10.3%, A. baumannii 10.3%, E. coli 6.89%, E. cloacae 6.89%, E. faecalis 3.44%, E. faecium 3.44%, S. epidermidis 3.44%, Citrobacter freundii 3.44%, Stenotrophomonas maltophilia 3.44%, Burkholderia cepacia 3.44%, K. pneumoniae 3.44% y Pseudomonas fluorescens 3.44%. Con investigaciones previas se ha establecido una relación entre el tratamiento antibiótico inicial de tipo carbapenémico con SUPERINFECCIÓN, un metaanálisis en el cual se comparó la tasa de superinfección entre pacientes con NN que recibieron Imipenem o Meropenem contra aquellos que no recibieron carbapenémicos encontrando una media de SUPERINFECCIÓN del 11.79% en el grupo con carbapenémicos vs 6.67% en el grupo no carbapenémicos. (1) En nuestro estudio se hallazgos 29 casos de SUPERINFECCION de los cuales el 30% recibió algún carbapenémico y solo el 4.5% un no carbapenémico. En el mismo metaanálisis se reportó una relación mayor con exposición a Imipenem (1) sin embargo el carbapenémico más relevante en nuestro estudio fue Meropenem en 75.9%. Entre los agentes que causan SUPERINFECCION nuestro estudio se enfocó principalmente en C. Difficile, Candida spp y Pseudomonas aeruginosa. Hay pocos estudios sobre la frecuencia de ICD entre los pacientes con NN, existe un reporte de 10.8 casos de ICD por cada 1000 casos de NN (17), en nuestro estudio se reportó una frecuencia 4 veces mayor, ya que hubo 4 casos por 83 pacientes 37 con NN. De acuerdo a la bibliografía internacional los antibióticos con mayor asociación a ICD son Cefalosporinas de tercera generación, penicilinas de amplio-espectro y fluoroquinolonas, sin embargo, en los 4 casos de SUPERINFECCIÓN por C. Difficile que reportamos tuvieron relación con carbapenémicos. En el estudio de casos-casos-controlares realizado en 2005 por la American Society for Microbiology se encontró como antibióticos relacionados con Candidemia a Vancomicina, Piperacilina- Tazobactam, aminoglucósidos y cefalosporinas de espectro extendido, sin embargo, en el 75% de los casos en nuestro estudio estuvieron relacionados con el uso de Meropenem (27). Y en el caso de SUPERINFECCION por P. aeruginosa la asociación establecida por la literatura es con quinolonas, pero los 3 casos que reportamos tuvieron relación con carbapenémico. Algunas de las limitaciones sobre nuestro estudio es que el 31% de los pacientes no fueron cultivados al momento del diagnóstico de NN, y por lo tanto son menos aquellos que cuentan con más de 1 cultivo durante su hospitalización. Como otros estudios descriptivos que se han realizado como SUPERINFECCIÓN resulta complicado separar a los pacientes realmente infectados de aquellos con colonización. 18. CONCLUSIONES En el Hospital de Especialidades de CMN Siglo XXI entre los pacientes con diagnóstico de NN en un periodo de 30 meses se reportó una frecuencia de SUPERINFECCIÓN del 34.9%. Los microrganismos causales fueron: C. albicans 13.7%, C. Difficile 13.7%, P. aeruginosa 10.3%, S. aureus 10.3%, A. baumannii 10.3%, E. coli 6.89%, E. cloacae 6.89%, E. faecalis 3.44%, E. faecium 3.44%, S. epidermidis 3.44%, Citrobacter freundii 3.44%, Stenotrophomonas maltophilia 3.44%, Burkholderia cepacia 3.44%, K. pneumoniae 3.44% y Pseudomonas fluorescens 3.44%. De los casos con SUPERINFECCION el 86.2% recibió algún carbapenémico, siendo el más importante Meropenem 75.9%. La presencia de SUPERINFECCIÓN por C. Difficile, Candida spp y P. aeruginosa se relacionó solo con tratamiento carbapenémico. Y aunque nuestro estudio no resulto estadísticamente significativo si orienta sobre la relación que existe entre el tratamiento antibiótico de amplio espectro carbapenémico con SUPERINFECCION, por lo que es importante concientizar sobre el uso adecuado de los antibióticos y la toma de cultivos para orientar las decisiones de manejo, evitando así muchos delos efectos adversos relacionados a los antibióticos. 38 19. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. Garita-Alonso. Prevalencia y microbiología de neumonía nosocomial en el servicio de Medicina Interna. Med Int Méx (Internet). 2016 (Consultado abril 2019); 32 (5):542-550. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/medintmex/mim-2016/mim165f.pdf 2. Frantzeska F. Treating nosocomial pneumonia: what´s new. ERJ Open Res (Internet). 2018 (Consultado abril 2019); 4. Disponible en: https://doi.org/10.1183/23120541.00058-2018 3. Chastre J, Fagon JY. Ventilator-associated pneumonia. 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