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DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSTGRADO “ALTERACIONES BUCODENTALES EN PACIENTES PEDIÁTRICOS CON LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA POSTERIOR AL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA” T E S I S QUE PARA OBTENER EL GRADO DE ESPECIALISTA EN ESTOMATOLOGÍA DEL NIÑO Y EL ADOLESCENTE P R E S E N T A C.D. VANESSA JACINTO MORALES UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES “ZARAGOZA” DIRECTORA DE TESIS: DRA. MA. LILIA ADRIANA JUÁREZ LÓPEZ MÉXICO D.F. 2009 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia ASIGNACIÓN DE JURADO • Esp. C.D. Eduardo de la Teja Ángeles Especialista en Estomatología Pediátrica • M. en C. Raquel Retana Ugalde Maestría en ciencias biológicas de los sistemas humanos • Dra. María Lilia Adriana Juárez López Doctorado en Odontología • Mtro. José Luis Uribe Piña Maestría en Odontología y Educación • Mtra. Rosa Diana Hernández Palacios Maestría en Enseñanza Superior Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia RECONOCIMIENTOS Dr. José Nicolás Reynes Manzur jefe de Enseñanza del INP por la autorización para que se llevara a cabo esta investigación. Dra. Carmen Rocío Cárdenas Cardos jefe del servicio de Oncología del INP por colaborar y por su valioso tiempo. Dr. Eduardo De La Teja Ángeles jefe del servicio de Estomatología Pediátrica por su apoyo y participación. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia DEDICATORIAS A Dios: Por darme el privilegio de tener una familia como la mía. A mis papas Vicen y Carlos: Por amarme, apoyarme en todas mis decisiones y por enseñarme a no desistir hasta conseguir mis sueños. A mi hermano Juan Carlos: Por su amor, apoyo y por tener siempre palabras de aliento cuando más lo necesito. Dr. Fernando Pérez Arias: Por todo su apoyo y cariño pero sobre todo, por creer en mí. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia Dra. Lilia Adriana Juárez: Por el tiempo, gran apoyo y paciencia en la realización de esta tesis. Mtra. Raquel Retana: Por su apoyo incondicional y por enseñarme a disfrutar la investigación Mtro. José Luis Uribe: Por su enseñanza durante mí formación profesional en clínica. Mtra. Diana Hernández: Por su apoyo y colaboración para concluir con esta investigación. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia ÍNDICE Asignación de jurado Reconocimientos Dedicatorias I. Resumen 1 II. Abstract 2 III. Abreviaturas 3 IV. Introducción 4 V. Marco teórico 6 V.1 Antecedentes sobre alteraciones oncológicas en niños 6 V.1.1 Leucemia Aguda Linfoblástica 8 V.1.2 Manifestaciones generales 11 V.1.2.1 Tratamiento sistémico 13 V.1.2.2 Quimioterapia 15 IV.1. 2.2.1 Prevención de efectos secundarios 21 V.1.3. Alteraciones bucales del tratamiento de quimioterapia 23 V.1.3.1 Lesiones mucocutáneas 24 V.1.3.2. Alteraciones en las glándulas salivales 29 V.1.3.3. Alteraciones neurológicas 31 V.1.3.4. Alteraciones infecciosas 31 V 1.3.4.1. Alteraciones micóticas 32 V.1.3.4.2. Alteraciones bacterianas 37 V.1.3.4.3 Lesiones víricas 39 V.1.3.5. Gingivitis 42 V.1.3.6. Caries 43 VI. Planteamiento del problema 47 VII. Hipótesis 48 VIII. Objetivos 49 IX. Material y métodos 50 IX.1 Tipo de estudio 50 IX.2 Universo de estudio 50 IX.3 Criterios 50 IX.4 Análisis estadístico 51 IX.5 Operacionalización de variables 52 IX.6 Técnica 53 X. Resultados 54 XI. Discusión 66 XII. Conclusiones 71 XIII. Perspectivas 72 XIV. Referencias 73 XV. Anexos 78 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 1 I. RESUMEN ANTECEDENTES La leucemia aguda linfoblástica es una enfermedad monoclonal que se origina en la médula ósea y que ocasiona alteraciones en los elementos sanguíneos, provocando diferentes manifestaciones en todo el organismo. Uno de los tratamientos para su atención es la QT que afecta además de las células cancerígenas, diferentes órganos y tejidos; por lo que los pacientes pediátricos con LAL pueden presentar diferentes alteraciones en la cavidad bucal. OBJETIVO Determinar cuáles son las alteraciones bucodentales que presentan con mayor frecuencia los pacientes pediátricos con leucemia aguda linfoblástica posterior al tratamiento de quimioterapia. MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio descriptivo y analítico en una muestra por conveniencia de 60 pacientes pediátricos con leucemia aguda linfoblástica divididos en dos grupos; 20 sin tratamiento de quimioterapia y 40 con tratamiento. RESULTADOS La frecuencia de alteraciones bucodentales fue mayor en el grupo de pacientes con LAL y tratamiento de QT. La patología que se observó con mayor frecuencia fue la gingivitis: 87.5% para el grupo con QT y 70 % para el grupo sin tratamiento; el índice de inflamación gingival (IPMA) fue mayor después del tratamiento de quimioterapia (� = 0.81±0.61 p=0.0001). No se observó diferencias con respecto a caries y número de dientes con experiencia de caries en dentición primaria y permanente entre los grupos. La QT se asoció con la mayor frecuencia de: candidosis (RM=31.67, IC 95% =3.8-261.27, p= 0.0001) y mucositis (RM=28.5, IC 95% =3.4- 234.6, p= 0.0001). CONCLUSIONES La quimioterapia influye para que se presenten alteraciones bucodentales como gingivitis, candidosis y mucositis en pacientes pediátricos con LAL. PALABRAS CLAVE: Quimioterapia, leucemia aguda linfoblástica, alteraciones bucodentales. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamientode quimioterapia. 2 II. ABSTRACT BACKGROUNDS: Acute lymphoblastic leukemia is a monoclonal disease which originates in the bone marrow and resulting changes in blood elements, resulting in different manifestations throughout the body. One treatment for their care is affecting the QT in addition to cancer cells, different organs and tissues, so that pediatric patients with ALL may have various abnormalities in the oral cavity. OBJECTIVE: Determine which oral abnormalities that occur more frequently in pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia after chemotherapy treatment. MATERIAL AND METHODS: We performed a descriptive and analytical study on a convenience sample of 60 pediatric patients with acute lymphoblastic leukemia in two groups: 20 without chemotherapy and 40 with treatment. RESULTS: The frequency of oral abnormalities was higher in the group of patients with ALL and treatment of QT. The pathology that was observed most frequently was gingivitis: 87.5% for the QT group and 70% for the untreated group, the rate of gingival inflammation (IPMA) was higher after chemotherapy (� = 0.81 ± 0.61 p = 0.001). No differences were observed regarding caries and number of teeth with caries experience in primary and permanent dentition among groups. The QT is associated with higher frequency: candidiasis (OD = 31.67, CI 95% = 3.8-261.27, p = 0.0001) and mucositis (OD = 28.5, CI 95%= 3.4-234.6, p = 0.0001). CONCLUSION: Chemotherapy affects whether oral disorders arise as gingivitis, candidosis and mucositis in pediatric patients with ALL. KEY WORDS: chemotherapy, acute lymphoblastic leukemia, oral abnormalities. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 3 III. ABREVIATURAS LAL: Leucemia Aguda Linfoblástica QT: Quimioterapia INP: Instituto Nacional de Pediatria TMO: Transplante de Médula Ósea ADN: Ácido Desoxirribonucleico ARN: Ácido Ribonucleico SNC: Sistema Nervioso Central IV: Intravenosa OMS: Organización Mundial de la Salud NF: Neutropenia Febril ARN: Ácido Ribonucléico VIH: Virus de Inmunodeficiencia Humana. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 4 IV. INTRODUCCIÓN Las enfermedades oncológicas son la segunda causa de muerte en pacientes pediátricos por tal motivo es de suma relevancia conocer las manifestaciones bucales que presentan y así brindar un tratamiento oportuno que contribuya a mejorar el estado de salud. Si se habla de las neoplasias malignas debemos mencionar que la más frecuente es la leucemia de las cuales, la leucemia aguda linfoblástica es la que se presenta con mayor frecuencia en niños de entre 2 y 10 años de edad. Sabemos que las leucemias son enfermedades que consisten en la proliferación incontrolada de células hematopoyéticas inmaduras, que suprimen la hematopoyesis normal e infiltran los órganos extramedulares, por lo que causan alteraciones en la producción de elementos formes de la sangre; provocando neutropenias, granulocitopenias y trombocitopenias, así como manifestaciones en diversos sistemas y tejidos. El tratamiento antileucémico con quimioterapia, tiene como finalidad evitar la proliferación de células leucémicas invasoras preservando las células progenitoras sanguíneas normales; sin embargo, los medicamentos utilizados como el metotrexate y vincristina, provocan alteraciones secundarias, que se manifiestan como alteraciones bucales. Los tratamientos de quimioterapia que reciben los niños con LAL son agresivos y radicales debido a la complejidad de la patología, de tal manera que los efectos secundarios afectan diferentes sistemas, como inmunológico y hematopoyético con diversos efectos colaterales entre los que se encuentran el malestar general, fiebre, náusea, vómito, inflamación de mucosas, aparición de hematomas, disminución en la cantidad de flujo salival, alopecia, hasta Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 5 alteraciones cardiacas, endócrinas y psicológicas; además, de gran vulnerabilidad del organismo hacia los agentes patógenos. Estudios epidemiológicos previos señalan que los efectos secundarios de los agentes quimioterapéuticos son más severos en los pacientes pediátricos que en los adultos, por tal motivo se consideró importante la realización del presente trabajo cuya finalidad fue identificar las alteraciones bucodentales en pacientes con leucemia aguda linfoblástica posterior al tratamiento de quimioterapia. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 6 V. MARCO TEÓRICO V. 1 ANTECEDENTES SOBRE ALTERACIONES ONCOLÓGICAS EN NIÑOS En México el cáncer en niños pasó del decimotercer lugar como causa de muerte en 1971, al segundo lugar en el 2003. 1 Las enfermedades oncológicas ocupan, hoy en día, el segundo lugar en importancia después de los accidentes entre las causas principales de muerte en niños entre 1 y 14 años de edad. 1,2,3 El tratamiento del cáncer en adolescentes difiere al de los pacientes adultos debido a que psicológicamente, física y socialmente son diferentes. 4 En los últimos años los avances de la oncoterapia pediátrica han permitido reducir el índice de mortalidad por cáncer en menores de 15 años. Estos avances se deben fundamentalmente a la incorporación de ciertos fármacos como parte del tratamiento. 4, 5, 6 Las neoplasias infantiles han ido adquiriendo a lo largo de los últimos años una relevancia progresiva en el campo de la pediatría; lo cual, se ha visto acompañado por una mejoría en el tratamiento de los casos, alcanzando supervivencias a largo plazo incluso del 90% en algunos tumores, lo que hace que este tipo de población requiera una mayor asistencia médico-sanitaria a todos los niveles, para evitar complicaciones derivadas de la propia neoplasia y de su tratamiento. 7 Se ha comprobado que el 80% de los pacientes que han estado sometidos o que están recibiendo quimioterapia (QT), desarrollan algún tipo de alteración bucal como resultado directo o indirecto de los agentes quimioterapéuticos así como de la dosis y duración de los tratamientos. 8 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 7 Biológicamente, los tumores infantiles se caracterizan por un rápido desarrollo con una fracción celular de crecimiento elevada, lo que les confiere la facilidad para invadir de forma difusa múltiples tejidos y órganos en fases muy tempranas de la enfermedad. En contrapartida, la respuesta terapéutica suele ser mucho más eficaz que en el adulto. 2, 6 Los protocolos terapéuticos varían según el tipo de cáncer. Frecuentemente las QT pueden, en la mayoría de los casos, ocasionar complicaciones importantes para la salud bucal y que pueden manifestarse en tejidos blandos y/o duros. 9, 10, 11, 13 La incidencia y severidad de las alteraciones bucales por QT se asocia con los malos hábitos de higiene; además, alteraciones como la caries y la gingivitis se incrementan con los tratamientos con antimetabólicos. Los pacientes sometidos a ciclos de quimioterapia desarrollan alteraciones en la mucosa tan graves que se corre el peligro de provocar septicemias graves, difíciles de tratar; o también producir dolores intensos, que incluso llegan a necesitar la administración de morfina. 10 Los pacientes hemato-oncológicos pediátricos en procesode exfoliación y erupción tienen una mayor susceptibilidad para presentar alteraciones en la cavidad oral, como gingivitis, periodontitis, así como abscesos, flemones y sialorrea, etc., determinado por los procesos de inflamación inherentes al recambio dentario. 10,14 Situaciones de este tipo pueden complicarse en pacientes jóvenes tratados con fármacos para las leucemias, donde la reducción de las defensas inmunitarias favorece a menudo la llegada de infecciones no solamente localizadas, sino también septicémicas. 10 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 8 En estas condiciones las bacterias saprofitas de la cavidad oral son agresivas debido a la disminución de los granulocitos y a las alteraciones de la mucosa oral en un ámbito global de mayor permeabilidad bacteriana causada por la terapia antiblástica. 10 Las lesiones bucales que se han observado secundarias al tratamiento de quimioterapia son la mucositis, ulceraciones, infecciones virales y bacterianas; así como disfunción de glándulas salivales, xerostomía, dolor dental neurogénico, gingivitis ulcerativa necrotizante aguda (GUNA), candidosis, queilitis angular, gingivitis, herpes labial, herpes zoster e infecciones odontogénicas pulpares que provocan diseminación a planos bucales blandos y duros. 16, 17 V. 1 .1 LEUCEMIA AGUDA LINFOBLÁSTICA Las leucemias son enfermedades monoclonales que se originan en la médula ósea 1 y que son la forma más frecuente de neoplasia en infantes y la segunda causa de muerte en niños entre los 5 y 14 años de edad. Casi la tercera parte de cáncer en niños es algún tipo de leucemia. 1, 15, 16 La leucemia es un proceso que consiste en la proliferación incontrolada de células hematopoyéticas inmaduras que tienen como resultado la supresión de la hematopoyesis normal y la infiltración a órganos extramedulares.15, 16, 17 Es de etiología desconocida caracterizada por la proliferación anormal de leucocitos, por lo que se ve afectada la médula ósea y otros tejidos del organismo en particular al sistema reticuloendotelial. 1,19 La causa exacta que desencadena esta patología se desconoce pero se mencionan como posibles factores predisponentes los estados de deficiencia inmunológica, estructuras cromosomales anormales, exposiciones ambientales, Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 9 como respuesta a otros tratamientos, estado nutricional, grupo étnico, edad, como los más frecuentes. 15 Como factores asociados en niños residentes de la Ciudad de México se han identificado los antecedentes familiares de cáncer, abortos previos al nacimiento del niño, peso del niño al nacimiento superior a 3.500 Kg, exposición a fertilizantes e insecticidas, vivir cerca de cables de distribución eléctrica de alta tensión, radiación ionizante in útero, la radiación ionizante postnatal (terapéutica), edad materna al embarazo mayor de 35 años, ser primogénito, tabaquismo antes y después del embarazo, exposición ocupacional de los padres a hidrocarburos, infecciones postnatales tardías, ingesta de algunos alimento inhibidores de la topoisomerasa II, profilaxis con vitamina K en el recién nacido, uso postnatal de cloranfenicol, agentes de quimioterapia, consumo materno de alcohol durante el embarazo, uso materno de marihuana antes del embarazo, exposición de los padres a benceno y exposición a radón. 1 Las leucemias se clasifican de a cuerdo a su comportamiento clínico en agudas o crónicas y según su origen histológico en linfoblásticas o mieloides. 18 En los niños 80% de las leucemias son linfoblásticas agudas (LAL) y 20% son mieloides agudas, a diferencia de cuando se presentan a edad adulta ya que el 80% de estas, son leucemias mieloides agudas. 5 La incidencia de la leucemia es de 45.6 casos por millón de niños blancos, mientras que en niños negros la cifra es de 27.8 por millón. 5, 7 Las LAL constituyen un grupo heterogéneo de enfermedades con inmunofenotipos, alteraciones cromosómicas y reordenamientos moleculares diferentes que se caracterizan por el predominio de precursores hematopoyéticos inmaduros (blastos) en la médula ósea, caracterizada por diseminación, proliferación e inmadurez linfoblástica y por un curso clínico fulminante, que lleva a la muerte en meses si no se instaura un tratamiento eficaz. 18, 20 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 10 La LAL tiene un pico de incidencia aproximadamente a los 4 años de edad y es más frecuente en niños que en niñas 4:1. 15, 20, 21 Las pruebas de laboratorio oncológico han permitido ampliar la gama de estudios para evaluar a un niño con cáncer y conocer los mecanismos más íntimos de la célula maligna, como ocurre con los oncógenos. De ahí que algunos marcadores tengan valor diagnóstico y valor pronóstico. 22 Los métodos citoquímicos ayudan al clínico a establecer un diagnóstico certero en leucemias de la infancia. 22 Es común que ante una leucemia se presente anemia y trombocitopenia. Los signos y síntomas habituales reflejan el grado de compromiso medular, la extensión y localización de la leucemia y los efectos sistémicos generales de estos procesos. 22 Una vez que se tiene la sospecha de un diagnóstico de leucemia, este debe confirmarse con un aspirado de médula, que determinará el tipo de leucemia, aunque en la mayoría de los pacientes pueden identificarse células leucémicas en la sangre periférica en el momento del diagnóstico, la valoración morfológica puede inducir un error, por tal motivo; es obligatorio realizar una punción medular; sin embargo, en ocasiones puede ser necesario practicar una biopsia ósea, sobre todo en pacientes con pancitopenia, ya que en este caso debe descartarse una aplasia medular. 22 La médula ósea normal tiene menos del 5% de células blásticas, pero cuando hay LAL lo característico es que sean blastos de más del 90% de células medulares; sin embargo, el diagnóstico de esta enfermedad se confirma cuando por lo menos el 25% de todas las células nucleadas de la médula ósea son blastos. 22 La hiperuricemia, las concentraciones séricas de calcio, potasio, fosfato y lacticodeshidrogenasa pueden estar elevadas en niños con diagnóstico de Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 11 leucemia; todas estas anomalías suelen recibir el nombre de síndrome de lisis tumoral aguda que es reflejo de la excesiva producción y rápida destrucción de células. 22 Estas anomalías son especialmente problemáticas en pacientes que inicialmente tienen un recuento leucocitario alto, adenopatías generalizadas y hepatoesplenomegalia. La mayoría de pacientes presentan cierto grado de enfermedad extramedular en el momento del diagnóstico. Del 5-10 % de los pacientes con LAL de novo manifiestan una masa mediastínica, por lo que la radiografía de tórax es muy importante en la valoración inicial. En las radiografías puede evidenciarse la infiltración leucémica del hueso y del periostio, incluyendo la neoformación del hueso subperióstico, las bandas radiolucentes transversas en las metafisis, las lesiones osteolíticas, la desmineralización generalizada y la detención de las líneas de crecimiento aún en pacientes que no refieren dolores óseos. 22 El inmunofenotipo específico y la presencia de anomalías citogenéticas, translocaciones y reordenamientos genéticos son cruciales para establecer un diagnóstico y tratamiento adecuado. 22 V. 1 .2 MANIFESTACIONES GENERALES Los síntomas frecuentes son hemorragias, hematomas, petequias,irritabilidad, palidez, fatiga, anorexia, pérdida significativa de peso, febrícula, además de manifestaciones infecciosas como faringitis, amigdalitis, otitis y linfadenopatias con ganglios firmes e insensibles. También se puede encontrar tumefacción de las parótidas, o algunas otras glándulas salivales, dolores óseos, hepatomegalia y esplenomegalia. 3, 15, 17 Las infecciones de naturaleza micótica son más frecuentes en pacientes con leucemia, linfomas y anemias aplásicas. La candidosis sistémica se describe con frecuencias de 20% a 40% en pacientes hematoncológicos y se ha Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 12 incrementado de 1980 a 1993, esto probablemente se debe en primer término a un incremento en la población de pacientes inmunocomprometidos con riesgo de infección por hongos, relacionados con el uso de QT más intensa en pacientes con tumores sólidos y enfermedades hematopoyéticas. 17 Las formas más frecuentes de presentación son cutáneas, en mucosas y de invasión profunda. 23, 24 También se ha encontrado una colonización importante produciendo bacteremias de estreptococos viridans en pacientes con LAL.27, 25 Es frecuente encontrar en hallazgos de laboratorio anemia, trombocitopenia, neutropenia, hiperuricemia, las concentraciones séricas de calcio, potasio, fosfato y lactideshidrogenasa pueden estar elevadas, granulacitopenia absoluta y relativa; además de presencia de blastos en la sangre periférica 26 En el tratamiento de LAL el recuento leucocitario y la edad del paciente en el momento del diagnóstico es el indicador más fiable del pronóstico. Los niños muy pequeños en el momento del diagnóstico (menores de 2 años de edad) o mayores de 10 años tienen un pronóstico peor en comparación con los niños de edad intermedia. El peor pronóstico es para los niños de menos de 1 año; además de aquellos portadores del cromosoma Philadelphia. 1, 15, 21 En este tipo de pacientes hay depresión física y existencial. La causa de crisis existencial es más común en niños mayores porque el concepto de la muerte los envuelve. Es por eso que se considera de manera importante el aspecto psicológico, no solo de los pacientes sino también, de los familiares. 13 Los altos índices de curación actualmente se deben al equipo interdisciplinario que comprende oncólogos, pediatras, cirujanos, radioterapeutas, radiólogos, patólogos y odontopediatras. 13 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 13 La intensidad de la quimioterapia pone al paciente bajo un alto riesgo de complicaciones bucales y efectos secundarios. Desafortunadamente, la prevención de estas complicaciones bucales se ha minimizado. 2, 10, 12 V.1.2.1 TRATAMIENTO SISTÉMICO El objetivo del tratamiento antileucémico es erradicar las células leucémicas invasoras y sus progenitoras preservando células progenitoras sanguíneas normales. Los avances en el tratamiento de los tumores sólidos de la infancia durante los últimos 20 años han garantizado la supervivencia a largo plazo de por lo menos dos tercios de los niños diagnosticados. 29 El tratamiento de LAL en niños ha convertido a este padecimiento en una enfermedad potencialmente curable hasta en un 80% de los casos. 21 El cuadro de evolución general del cáncer en los niños es muy distinto al observado en el adulto debido a que el infante portador de un tumor maligno, tiene un potencial de crecimiento y desarrollo muy elevado, respecto al adulto. De este modo, la evolución normal de su desarrollo, se verá seriamente dañada tanto por la enfermedad como por el tratamiento al que será sometido. 6,30 Las células cancerosas tienen cuatro características que las distinguen de las células normales; una proliferación incontrolada, pérdida de la función, incapacidad para diferenciarse y capacidad de producir metástasis 31 Por tal motivo, es importante mencionar que los protocolos terapéuticos varían según el tipo de leucemia a tratar. Siendo distintas según sea linfoblástica o mieloide y de la necesidad o no de intervenir con radioterapia o transplante de médula ósea (TMO). 7, 28 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 14 La radioterapia consiste en el uso de rayos de alta energía mediante materiales radioactivos. La radiación actúa específicamente dentro de la célula cancerosa durante la fase en que se multiplica, destruyéndola o impidiendo que se reproduzca. La radioterapia daña el ADN de las células cancerosas y al hacer esto, impide que dichas células crezcan y se dividan, desafortunadamente, algunas células sanas también son destruidas durante este proceso, lo cual provoca que se presenten efectos secundarios. 4,16 Hay dos formas de radioterapia; la radiación de haz externo que es la forma más común, este método apunta los rayos X de alta potencia directamente sobre el tumor desde fuera del cuerpo y la radiación de haz interno que utiliza semillas radiactivas que se colocan directamente dentro o cerca del tumor, este tipo de radiación también se denomina radiación intersticial o braquiterapia. 16 Mientras que un TMO implica de entrada la administración de terapia citoreductora intensiva, normalmente con QT a dosis altas con o sin radiación, diseñada para erradicar el 100% de las células leucémicas, esta terapia puede llegar a ser letal incluso para células normales por lo que debe ir seguida de rescate con médula normal, infundida por vía intravenosa, procedente de un donante compatible; dicho procedimiento recibe el nombre de transplante alogénico. 22 El TMO autólogo consiste en recoger médula ósea durante el periodo de remisión de la enfermedad, para ser tratada con la finalidad de erradicar las células leucémicas y posteriormente criópreservarla, para después infundirla al completar la terapia citoreductora; pero en muchos pacientes produce recaídas postransplante siendo esta la principal causa de fracaso. 22 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 15 V.1.2.2 QUIMIOTERAPIA El tratamiento con quimioterapias se inicio a mediados del siglo XX con drogas como el metotrexate, vincristina, 6-mercaptopurina y corticoesteroides, posteriormente con la aparición de nuevos medicamentos como la L-asparaginasa y las antraciclinas aunadas a las ya existentes, incrementaron la sobrevida libre de enfermedad hasta en un 50% 29 y se utiliza para tratar de aumentar la calidad de vida del paciente con cáncer. Las drogas más usadas actualmente son antimetabólicos como el metotrexate, cytabine, bleomicin y fluorouracil. 19 Los efectos tóxicos de las QT pueden variar de acuerdo a los siguientes aspectos: A) El tiempo que tarda en aparecer el efecto adverso: ·Toxicidad aguda que es de presentación inmediata, presentando manifestación en horas. ·Toxicidad precoz que presenta alteración en días o semanas; estas suelen ser reversibles una vez transcurrido el proceso de reparación y según su intensidad, obliga a reducir la dosis en los ciclos siguientes. ·Toxicidad retardada la cual presenta manifestación en semanas o meses, suele ser irreversible y requiere ser detectada precozmente para evitar complicaciones graves. ·Toxicidad lejana o tardía la cual es poco conocida y refiere alteraciones en meses o años. B) La valoración de la toxicidad: varía según el estado funcional de los órganos y sistemas que intervienen en el metabolismo y excreción del fármaco, según la reserva medular y según el estado nutricional del paciente y las dosis, vías y ciclos de administración. C) Interacciónmedicamentosa: es de dos tipos por sinergia y potenciación de la acción farmacológica y por antagonismo y anulación de la acción. El paciente oncológico requiere casi siempre analgésicos, antibióticos, diuréticos, Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 16 cardiotónicos, etc., además del tratamiento específico antitumoral, y es muy probable que surjan múltiples interacciones. En general la interacción medicamentosa se clasifica en fisicoquímica, farmacocinética, e interacción de efectos; y no solo se produce con medicamentos, sino también con alimentos parenterales. D) Mecanismo de la toxicidad: La acción de muchos agentes citotóxicos dependen del ciclo celular, en general la toxicidad se relaciona con la cinética de proliferación de la población celular. Los tejidos y órganos más sensibles son los que tienen índices más elevados de recambio celular como la médula ósea, mucosa oral, intestino, epidermis e hígado. Las células menos susceptibles son las que no se duplican o lo hacen con lentitud como las neuronas, miocitos, tejido conectivo y hueso. 5 La mayoría de los antineoplásicos son antiproliferativos (lesionan el ADN); además de tener diversos efectos sobre el sistema inmunológico por lo que existe una marcada reducción tanto en la inmunidad humoral y celular durante y después del tratamiento. 32 La inmunosupresión parece ser solo temporal ya que el número de células recupera los niveles de inmunoglobulinas a sus concentraciones normales. 32 El régimen terapéutico para la LAL divide al tratamiento en tres fases: inducción de la remisión, profilaxis del SNC y consolidación y por último el mantenimiento durante la remisión INDUCCIÓN DE LA REMISIÓN La remisión completa se define como la ausencia de signos y síntomas clínicos de la enfermedad en presencia de un hemograma normal y una médula ósea normal con una cifra de blastos que no supere el 5%. La administración de dos fármacos vincristina y prednisona, pueden inducir la remisión en aproximadamente el 85% de los niños afectados con LAL, pero la adición de Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 17 L-asparaginasa o un antraciclínico mejora la tasa de inducción a aproximadamente un 95% y prolonga la duración de la remisión. Aunque generalmente se requiere de un periodo de cuatro semanas para conseguir la remisión completa, en la mayoría de los casos se produce una marcada regresión de la sintomatología, organomegalias y la cifra de blastos en sangre periférica a las primeras semanas de tratamiento. 28 La hospitalización durante este periodo es normal. La pancitopenia es habitual, como resultado de la leucemia y de la supresión medular inducida por la QT. Estos pacientes suelen depender de la transfusión de hematíes y plaquetas y es habitual que se deba administrar antibióticos para el tratamiento de fiebre neutropénica. 34, 35 PROFILAXIS DEL SNC Y CONSOLIDACIÓN Al conseguir la remisión completa se inicia la profilaxis del SNC. Aún no se ha establecido de forma inequívoca cual es la mejor profilaxis y con menor toxicidad. Los investigadores del St. Jude Children´s Research Hospital pusieron de manifiesto que la radiación craneal y espinal podían reducir las recaídas en el SNC aproximadamente en un 10%, pero debido a la mielosupresión excesiva y a las alteraciones en el crecimiento asociadas a la radiación espinal, a partir de los 70´ se adaptó una forma estándar de profilaxis, la radiación craneal más la administración intratecal de metotrexate. Sin embargo en los últimos años se ha manifestado la preocupación por los efectos colaterales de este régimen sobre las funciones neurológicas. Otra alternativa de tratamiento es la terapia intratecal triple con metotrexate, arabinósido de citosina e hidrocortisona; las dosis sistémicas intermedias de Metotrexate, solo o combinado con metotrexate intratecal concomitante; el metotrexate intratecal solo o las dosis sistémicas altas del mismo. Para los pacientes de riesgo estándar la radiación craneal no parece necesaria; la QT intratecal aislada parece ser una terapia preventiva adecuada del SNC. 22 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 18 El objetivo que se persigue con el tratamiento profiláctico al sistema nervioso, es esterilizar el líquido cefalorraquídeo de células leucémicas y evitar recaídas tempranas o tardías en el SNC. A pesar del beneficio de la profilaxis, este método no está libre de efectos colaterales ni elimina la probabilidad de provocar segundas neoplasias, alteraciones neurológicas, psicológicas y disfunción endócrina. 36 Las alteraciones neurológicas van desde hiperreflexia osteotendinosa, hasta crisis convulsivas. Los efectos psicológicos secundarios son alteración en el rendimiento intelectual y en la memoria. 36 Las frecuentes recaídas neurológicas motivaron la introducción, como rutina, de la profilaxis al SNC; al principio con la radiación cráneo espinal y después se encontró que la QT con metotrexate y prednisona, es también útil. 28, 37 MANTENIMIENTO No es usada con tanta frecuencia como la fase de consolidación. En esta se administran bajas dosis en periodos intermitentes. La terapia de mantenimiento puede durar de dos a tres años en algunos casos. El fundamento para continuar con el tratamiento en pacientes con remisión completa se basa en estudios en los cuales se observaron recaídas tras la interrupción del tratamiento. La base de la mayoría de los regimenes de tratamiento incluye dosis orales diarias de 6-mercaptopurina, dosis semanales de metotrexate parenteral, dosis postinducción de vincristina intravenosa y prednisona por vía oral a intervalos variables. En pacientes con riesgo elevado los tratamientos suelen incluir antraciclinas, L-asparaginasa y arabinósido de citosina como parte de la consolidación o la reinducción durante el primer año de tratamiento. La mayoría de centros lo continúan durante 2 ½ a 3 años. Para aquellos pacientes que completan satisfactoriamente un tratamiento de Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 19 mantenimiento el pronóstico suele ser bueno. Un estudio del St. Jude Children´s Research Hospital demostró que aproximadamente el 80% de pacientes que completaron la terapia permanecían libres de la enfermedad, y del 20% que recaían, la mayoría lo hacía durante el primer año después de finalizar el tratamiento. El riesgo de recaída a los cuatro años libre de enfermedad es bastante bajo. 33, 37 Generalmente durante las fases de QT se presenta granulocitopenia y trombocitopenia cuando las drogas citotóxicas suprimen la producción de las células precursoras de la médula ósea antecesoras de los componentes sanguíneos circulantes. La supresión de estas células especialmente los granulocitos y las plaquetas, dejan al paciente expuesto a complicaciones por infecciones y hemorragias. 26, 38 Algunos agentes anticancerígenos pueden reducir una cuenta plaquetaria de 10000-150000/mm3 y a este nivel cualquier injuria puede causar una hemorragia. La QT rutinariamente da como resultado valores granulociticos bajo 1000/mm3. La granulocitopenia marcada de 100/mm3 es también común. Se ha demostrado que los mayores riesgos de infección ocurren cuando los valores de granulocitos son de 1000/mm3 o menos. Los agentes quimioterapéuticos con un potencial para la citoxicidad son generalmente administrados en varios ciclos. Un ciclo consiste en la administración de la droga durante 3 o 5 días, seguidos por un intervalo de tiempoque permite al cuerpo y al sistema inmunológico recuperarse antes de proceder al siguiente ciclo. La recuperación generalmente toma de 21 a 28 días luego de administrada la QT. 39 La médula ósea recuperará lentamente su función hematopoyética tan pronto como la QT cese. La cuenta granulocítica y plaquetaria estará en sus niveles normales entre el día 21 y 28. 15, 28 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 20 Por otro lado, después de la inducción de una remisión completa, la cantidad de células leucémicas puede ser todavía muy alta pero no identificable morfológicamente. Se requieren técnicas de alta sensibilidad para encontrar enfermedad residual mínima y estar en capacidad de predecir las recaídas. Se podrán obtener mejores resultados en la medida en que se cuente con toda la infraestructura de laboratorio de alta tecnología necesaria para clasificar correctamente los pacientes de acuerdo al riesgo. 38 La mayoría de los medicamentos quimioterapéuticos son administrados por vía intravenosa (IV) en ciclos. Algunos regímenes terapéuticos pueden requerir la hospitalización. La dosis puede variar dependiendo de su edad y salud en general. Los agentes quimioterapéuticos que pueden ser utilizados para tratar LAL son daunorubicina (cerubidine) administrada vía IV, vincristina (oncovin), administrada por vía IV, prednisona, administrada vía oral, L-asparaginasa (elspar), administrado vía IV y metotrexate. 19 Para las recaídas de LAL son utilizadas las ciclofosfamida (citoxan), administrado vía IV, doxorubicina (adriamicina) administrado vía IV, metotrexate (mexate) administrado vía IV, mitoxantrona (novantrona) administrado vía IV, teniposida (vm-26) administrada vía IV. 18,25 METOTREXATE El metotrexate es uno de los medicamentos citotóxicos frecuentemente utilizados en el tratamiento del cáncer infantil; al igual que casi todos los antimetabólicos, muestra selectividad parcial por células tumorales y toxicidad contra células normales de rápida proliferación, como ocurre con las células del tracto gastrointestinal. 33, 39 Uno de los efectos adversos conocidos de este antimetabólico es la presencia de lesiones orales. Este riesgo tóxico del metotrexate ha sido medido Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 21 utilizando varios protocolos terapéuticos, considerándose dosis altas, la administración de 5 a 7 g/m2. 39 L-ASPARAGINASA Otro medicamento muy utilizado en las quimioterapias es L-asparaginasa que tiene como manifestación secundaria provocar trombosis. Después de su administración se convierte en L- ácido aspártico y amoniaco; este aminoácido es un nutriente esencial para las células leucémicas, mientras la asparaginasa sintetizada es altamente tóxica para ellas. Otros efectos se producen por interferir con la síntesis de proteínas del hígado y además; disminuye la concentración plasmática de casi todas las proteínas de la coagulación. 40 V.1. 2.2.1 PREVENCIÓN DE EFECTOS SECUNDARIOS Las drogas antineoplásicas son efectivas contra células cancerígenas de rápida generación debido a que interfieren en la replicación celular. Desafortunadamente, estas drogas no distinguen entre células cancerígenas y células normales produciendo daño a ambas. 32 Los trastornos gastrointestinales originados por las QT son los efectos más habituales de tipo secundario; manifestándose como vómitos, diarreas y lesiones en cavidad bucal, gastritis, esofagitis, lesiones en el intestino delgado, colitis; además de estreñimientos; contribuyendo al deterioro del estado nutricional lo cual puede condicionar la supresión o reducción del tratamiento. 33 El epitelio de recubrimiento de la cavidad oral y el tejido óseo hematopoyético tienen una rápida reproducción celular y son altamente susceptibles a la acción supresiva de los agentes antitumorales (2) ya que estos tienden a adelgazar los epitelios por lo que los hace susceptibles para que Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 22 presenten lesiones inflamatorias, infecciosas, neurálgicas y miálgicas, que se complican fácilmente a nivel sistémico. 19 Existen factores que correlacionan la susceptibilidad de los pacientes con la gravedad de las lesiones bucales que presentan como son: el grado de malignidad, inmunodeficiencia inducida por la QT, debilidad física, deficiencias nutricionales e higiene oral pobre. 19 La toxicidad más frecuente que se produce por la QT es la mielosupresión. En algunos supervivientes se encuentran indicios subclínicos de lesión cardiaca tras la aplicación de antraciclina y de toxicidad pulmonar por la administración de bleomicina. Ha habido trastornos en la fertilidad en algunos adolescentes que reciben tratamientos alquilantes. 15 Aunque pueden quedar recuerdos y discapacidades físicas los supervivientes usualmente se curan del cáncer y son personas emocionalmente capaces de vivir normalmente en el seno de la sociedad. 1,15 Existe una clara evidencia de la necesidad de que los niños con LAL sean tratados en centros hospitalarios en donde estén disponibles protocolos de tratamiento actualizados, agentes citotóxicos efectivos y donde sea posible brindarles adecuadas medidas de soporte incluyendo terapia con derivados sanguíneos; además del tratamiento a complicaciones infecciosas, atención cuidadosa a las necesidades metabólicas y nutricionales del paciente y soporte psicosocial permanente para el niño y su familia; lo anterior contribuye a disminuir la tasa de mortalidad y a elevar la supervivencia a largo plazo. 36, 38 Los diferentes especialistas deben familiarizarse con las manifestaciones clínicas iniciales y las secuelas tardías del tratamiento antileucémico, permanecer Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 23 alerta por si se presentaran y familiarizarse con las intervenciones terapéuticas adecuadas. 15 V.1. 3. ALTERACIONES BUCALES DEL TRATAMIENTO DE QUIMIOTERAPIA Se ha comprobado que el 80% de todos los pacientes que han recibido o están recibiendo QT desarrollarán algún tipo de complicación bucal, que son el resultado directo o indirecto de los agentes quimioterapéuticos que dependen de la dosis y duración de ellos. Además estos tienden a adelgazar los epitelios, lo que los hace susceptibles para que presenten lesiones inflamatorias, infecciosas, neurálgicas y mialgias, que se complican fácilmente. Existen factores que correlacionan la susceptibilidad de los pacientes con la gravedad de las lesiones bucales que presentan como son la obstrucción del sistema venoso, la inmunodeficiencia inducida por la QT, debilidad física, deficiencias nutricionales y poca higiene oral. 41 Pueden aparecer diversas manifestaciones orales crónicas, a veces asociadas al desarrollo y crecimiento de estructuras faciales y a la dentición. De este modo, podemos observar anomalías óseas, agenesias dentarias, microdoncias, anomalías del esmalte; todas ellas con una prevalencia mayor que en la población sana y sobre todo, malformaciones dentarias a nivel de raíces, coronas y presencia de dientes rudimentarios. 11 Por otra parte, la mayoría de estudios en este grupo poblacional demuestran que las caries, la patología gingival y las maloclusiones aumentan con la edad, igual que en la población sana. 39 En pacientes con LAL cualquier tejido y órgano puede estar directamente infiltrado; la pulpa, el periodonto, y la mucosa oral no son la excepciónmencionando los agrandamientos gingivales debido a la infiltración de células Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 24 leucémicas y las ulceraciones gingivales, producto de infecciones por microorganismos de la flora normal en pacientes neutropénicos. 26 De este modo, se hacen imprescindibles programas de prevención, así como un diagnóstico y tratamiento bucodental precoz en cada individuo afectado, para conseguir minimizar estas repercusiones orales y alcanzar el mayor grado de salud bucodental. 12 V.1.3.1 LESIONES MUCOCUTÁNEAS La mucosa es un tegumento de protección compuesto por una estructura epitelial superficial y otra de tejido conectivo fibroso o corión, más profunda. El nombre de “mucosa” proviene de su condición, debido a las glándulas salivales mucosas y serosas que la mantienen permanentemente húmeda. 42 La mucosa bucal se puede dividir principalmente en tres tipos: Mucosa masticatoria: Corresponde a la encía y a la cubierta del paladar duro. Mucosa de revestimiento: Cubierta protectora de la cavidad bucal, corresponde a carrillos y labios. Mucosa especializada: Está representada por la cubierta de la superficie dorsal de la lengua. 42 Esta mucosa presenta características distintas, según cuál sea su función. Así, se observa una mucosa queratinizada más resistente, alrededor de los dientes y cubriendo el paladar duro denominándose mucosa masticatoria. En las zonas que no soportan directamente la presión o el roce de los alimentos, en los procesos masticatorios; la mucosa más delgada se denomina de revestimiento. 42 Entre las funciones comunes de la piel y las mucosas se encuentran la delimitación de las estructuras anatómicas que permite mantener el equilibrio fisiológico y homeostático, protección mecánica, física, química, defensa frente a las infecciones, sensorial ya contienen receptores de dolor, temperatura, tacto; en Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 25 la boca, el sentido del gusto, comunicación, expresión y almacén de agua y grasa. 11 Otras funciones más específicas de los tegumentos bucales, incluyen la absorción por el plexo venoso sublingual, defensiva otorgada por el flujo salival, nutrición por la presión de alimentos, masticación, salivación y deglución. 11 MUCOSITIS La mucositis oral resulta cuando la droga inhibe la replicación celular en la capa basal del epitelio. El epitelio superficial maduro sufre exfoliación fisiológica normal, pero el reemplazo usual con células nuevas no tiene lugar. La mucosa primero se vuelve delgada y atrófica y luego eritematosa y dolorosa. (Fig 1) Eventualmente, las ulceraciones ocurrirán de acuerdo al grado dictado por la droga y la dosis utilizada. Fig 1 Obsérvese mucositis en carrillos en fase epitelial. La mucositis aparece en los primeros días o semanas luego de comenzar la QT y evoluciona a los siete días después del tratamiento. Cuando se termina la aplicación de la droga a la capa basal celular termina su función normal y comienza a producir nuevas células epiteliales. La resolución se completa 1 a 2 semanas luego de aparecidas las ulceraciones. 19 La mucosa oral no queratinizada será afectada más directamente por mucositis que el epitelio queratinizado, especialmente si está en continuo contacto con estructuras dentales o protésicas. 2 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 26 La mucositis se debe diferenciar de la estomatitis ya que ésta es causada por factores locales, mientras la mucositis es causada por acción de los antineoplásicos. 19 La mucositis oral en los pacientes con cáncer, es una complicación que en ocasiones hace necesario prolongar, reducir o detener la administración de la QT, disminuye la calidad de vida de los pacientes o prolonga el tiempo de hospitalización. Se considera que la mucositis se desarrolla en cuatro fases: una fase inicial inflamatoria vascular, una fase epitelial o eritematosa, una fase ulcerativa o bacteriológica (Fig 2) y una fase curativa. 39 La fase inflamatoria vascular caracterizada por la liberación de citocinas proinflamatorias no se evidencia clínicamente; la forma eritematosa aparece frecuentemente entre el quinto y séptimo día después de la exposición; sin embargo, se ha evidenciado que puede aparecer al tercer día. 39 La progresión a mucositis ulcerativa generalmente ocurre dentro de los siete días después de iniciada la terapia, y continúa entre 1 y 2 semanas antes de su regresión. Los sitios susceptibles de ubicación de estas lesiones corresponden a zonas no queratinizadas. 13 Fig 2 Nótese la mucositis en fase eritematosa por QT. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 27 La mucositis es una alteración cuya prevalencia, incidencia y severidad varían según la edad, dosis o tipo de agente citostático entre otros. Estudios reportan que el 66% de un grupo con diagnóstico de cáncer presentó mucositis siendo las zonas más afectadas la mucosa de carrillos, labios, piso de boca y regiones queratinizadas de la encía, lengua, y paladar duro. 2 De igual manera otros estudios refieren una alta prevalencia de mucositis en niños, incluso tres veces más afectados que los adultos. 13, 39 Fig 3 Mucositis en región yugal por QT. Obsérvese la mucosa atrófica y eritematosa. La intensidad de la mucositis depende de la frecuencia de irritantes locales y sistémicos lo que produce degeneración de colágeno, produciendo atrofia epitelial y displasias; esto en los epitelios de recambio da lugar a eritema y dolor; la OMS clasificó la gravedad de este trastorno con base en los síntomas y signos acompañantes; denominando grado 0 cuando no hay signos ni síntomas, grado 1 cuando presenta úlceras dolorosas, eritema y malestar leve; grado 2 eritema doloroso, edema o úlceras pero puede comer, grado 3 eritema doloroso, edema o úlceras pero no puede comer (Fig 3) y grado 4 cuando requiere intervención nutricia artificial 13 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 28 Fig 4. Mucositis con úlcera en fase bacteriológica por QT, obsérvese la atrofia epitelial. La gravedad de la mucositis va directamente relacionada con el grado de acumulación de placa bacteriana y la enfermedad periodontal existente. Una vez ulcerada la mucosa se producen infecciones durante la granulocitopenia, que pueden ser una puerta de entrada para infecciones sistémicas. (Fig 4.) 39 La lengua está recubierta por una mucosa especializada, que se caracteriza por tener papilas filiformes (que la hacen menos resbaladiza), fungiformes (gustativas), caliciformes (gustativas, situadas en la región denominada de la uve lingual) y foliadas o foliáceas (gustativas, en los bordes laterales posteriores). Y cabe mencionar que también, se puede ver afectada por mucositis manifestándose como glositis y depapilación presentándose con aspecto liso y rojizo. 11 (Fig 5) El manejo de la mucositis y úlceras es principalmente paliativo e incluye mantener húmeda la boca del paciente, libre de restos de alimentos y placa bacteriana, para prevenir el crecimiento de bacterias, hongos y virus. La limpieza deberá realizarse con una solución de bicarbonato de sodio, agua y sal (media cucharada cafetera de bicarbonato de sodio, media cucharada de sal y medio vaso de agua hervida) cuatro veces al día; esta soluciónno deberá ser ingerida, ni se empleará en pacientes hipertensos. 19 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 29 Fig 5. Obsérvese mucositis en bordes laterales de lengua posterior a QT. V.1.3.2. ALTERACION EN GLÁNDULAS SALIVALES Las glándulas salivales mayores y parótidas se ubican hacia delante y debajo de los pabellones auditivos y drenan su secreción salival por la cara interna de la mejilla, en la mucosa yugal a la altura de los primeros molares superiores. También estas estructuras glandulares son responsables de la mayor parte de la secreción de saliva; además, cientos de glándulas salivales menores tapizan la mucosa de la cavidad bucal, contribuyendo a la lubricación y defensa bucal con su secreción. 11, 43, 45 (Fig 6) La disfunción de las glándulas salivales mayores y menores se lleva a cabo dentro de las tres primeras semanas siguientes a la QT e incluye la dilatación y degeneración ductal, lo que disminuye la función salival, la concentración de amilasa, lisozima, IgA salival, proteínas, niveles de potasio y sodio, cambios de pH, sobre todo entre las glándulas sublinguales, submandibulares, dando lugar a la disminución del flujo salival. La QT provoca xerostomía (Fig 6) y esto a su vez induce la enfermedad periodontal; además de inhibir la remineralización del Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 30 esmalte. Esta condición es temporal, ya que el flujo salival y la composición de la saliva vuelven a su nivel normal una vez concluido el tratamiento. 43, 45, 47 Fig 6 Obsérvese resequedad labial posterior a quimioterapia. La quimioterapia afecta a las glándulas salivales en menor grado que la radioterapia. 19 Al disminuir la saliva se rompe el balance de la flora oral normal, disminuye la autoclisis y el pH, entonces la mucosa se seca y se vuelve susceptible al trauma y demasiado dolorosa. (Fig 7) Las medidas para manejar la xerostomía son enjuagues de agua estéril solución salina o bien la sustitución de la saliva natural por saliva artificial. 45 Fig 7 Obsérvese la resequedad de los labios producto de la QT, que origina posibilidades de trauma. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 31 Además dada la inmunosupresión, las glándulas salivales son susceptibles a presentar alteraciones infecciosas, entre el grupo de alteraciones virales encontramos la parotiditis o sialoadenitis viral aguda que afecta a las parótidas y que es la forma más frecuente; que se caracteriza por presentar fiebre, malestar general, cefaleas, escalofríos, dolor periauricular en especial al mover la mandíbula y durante la masticación, con tumefacción en el área de la parótida. El tratamiento incluye reposo, analgésicos y corticoesteroides. 43 V 1.3.3. ALTERACIONES NEUROLÓGICAS Los agentes quimioterapéuticos pueden afectar los tejidos nerviosos ya que denudan las vainas de mielina y provocan que el paciente presente dolor constante en la mandibular y en el maxilar bilateral, sin causa odontogénica. La neurotoxicidad inducida por fármacos semeja a la polineuritis o a la neuralgia trigeminal en fase aguda. Afortunadamente cesa cuando se termina el ciclo de QT. El tratamiento es a base de analgésicos que contengan codeína o narcóticos. 36 V.1.3.4. ALTERACIONES INFECCIOSAS Para que se produzca una infección es preciso que exista una fuente de infección y una población susceptible (un emisor y un receptor). Que se produzca o no la infección en el receptor, cuando reciba del emisor una carga de microorganismos, dependerá de la cantidad de los mismos, así como del funcionamiento adecuado de los mecanismos de defensa del huésped. Algunas infecciones que pueden presentar pacientes inmunocomprometidos son bacterianas, vírica o micóticas.11 Es importante mencionar que al presentarse un proceso infeccioso en algún paciente se pueden ver afectadas otras estructuras como los ganglios linfáticos que son órganos de defensa, en los que se agrupan núcleos de células Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 32 linfoides que contrarrestan la acción de los microorganismos y otros elementos patógenos que alteran al sistema inmunitario. Estos conjuntos ganglionares son los responsables de frenar la diseminación linfática de los procesos infecciosos. Lo que se pone de manifiesto en forma de adenopatías o inflamaciones ganglionares. 43 (Fig 8) Fig 8 Nótese la inflación ganglionar que se presentó acompañada de dolor maxilar y mandibular días posteriores a la quimioterapia. Semanas después desaparece inflamación y dolor. V 1.3.4.1. ALTERACIONES MICÓTICAS Este tipo de lesiones tienen como agentes causales los hongos, organismos heterótrofos, incapaces de elaborar su propia materia orgánica a partir de sustancias inorgánicas, viven a temperaturas variadas, entre 10 y 50ºC. y además, requieren un ambiente húmedo y un sustrato del que alimentarse sobre todo carbohidratos. Existen diversos géneros de hongos unicelulares capaces de causar patología al ser humano; pero de ellos el género más importante es la cándida albicans. 11 Existen múltiples factores predisponentes, entre ellos cabe distinguir los de carácter local y de carácter general entre los primeros se encuentran un pH salival bajo, a menudo asociado a mala higiene, xerostomía, hábitos tabáquicos, el empleo de colutorios de alta concentración de alcohol, corticoesteroides locales, Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 33 mucositis por QT y radioterapias de cabeza y cuello, aparatología como prótesis, ortodoncia, o elementos como chupón sobre todo con residuos de carbohidratos. 11 Entre los factores de carácter general se encuentran los tratamientos con antibioticoterapia de amplio espectro, los corticoesteroides por vía sistémica, (46, 44) hemopatías como las leucemias y linfomas, alteraciones endócrinas, deficiencias vitamínicas y de oligoelementos sobre todo carencias de hierro, inmunodeficiencias como la causada por el VIH. La acción de los microorganismos sobre la mucosa puede producir lesiones de carácter agudo que duran días o semanas, o de carácter crónico que duran meses o años. El aspecto de las lesiones puede ser blanquecino, (Fig 9) rojizo o mixto y puede causar molestias al paciente. 2,43 Fig 9 Candidosis en piso de boca y encía secundaria a quimioterapia. Obsérvese el aspecto blanquecino. La candidosis es un indicador de que la salud bucal y general del paciente se encuentra alterada, más que una patología grave en si misma. No obstante, ante la posibilidad de que se agudice y pueda causar complicaciones locales, en un principio y sistémicas a largo plazo, siempre es conveniente atenderla. 9, 44 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 34 Las formas clínicas agudas se dividen en pseudomembronosas que son lesiones blancas, que se desprenden con el raspado (Fig I0.) y eritematosas que son lesiones rojas que en la lengua pueden producir depapilación. (Fig 11) 43 Fig 10 Candidosis pseudomembranosa en Fig 11 Candidosis eritematosa por QT. Nótese lengua por quimioterapiael aspecto liso y la depapilación. Las formas clínicas crónicas se dividen en eritematosas (como las anteriores pero de mayor duración y más rebeldes al tratamiento), frecuentemente asociadas a prótesis móviles poco higiénicas y a bocas secas; además de las formas hiperplásicas y leucoplásicas candidiásicas. Estas son lesiones blancas que no se desprenden con el raspado como ocurre con las leucoplasias, aparecen frecuentemente en la región mucosa retrocomisural. 11 Otras lesiones que se asocian a la candidosis son la queilitis angular o comisural, la estomatitis por prótesis, la glositis romboidal media y la lengua vellosa. Es difícil realizar una estimación precisa de la frecuencia de infecciones micóticas en los pacientes con enfermedades oncohematológicas; se conoce que los principales géneros micóticos causantes de la infección en pacientes inmunocomprometidos son candidosis; además de tipo aspergillus y glabrata. 44 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 35 El creciente uso de catéteres intravenosos centrales o la administración de alimentación parenteral, han propiciado que las complicaciones infecciosas, especialmente las micóticas invasoras, sean cada vez más frecuentes en los pacientes con enfermedades hematológicas malignas. 9 Además debido a que los hongos son agentes patógenos oportunistas ampliamente distribuidos en la naturaleza también, se pueden presentar lesiones micóticas en región palatina y gingival. Existen reportes en la literatura del género aspergillus que provoca lesiones necrosantes principalmente en el paladar. 23 Aunque esta alteración es poco frecuente, es importante mencionarla ya que puede causan perforaciones importantes en paladar duro, las cuales posteriormente se debe rehabilitar con injertos para otorgarle al paciente una calidad de vida aceptable. 23 Estudios de pacientes con cáncer muestran que estos agentes patógenos afectan al 25% de los pacientes con leucemias agudas, mientras que en pacientes con tumores sólidos la prevalencia es cinco veces menor. 46 Además la alteración de las barreras de defensa del huésped, inducida por la QT en las mucosas orofaríngea y gastrointestinal, es la causa de la elevada proporción de episodios (40%) en los que las infecciones micóticas son precedidas por una bacteremia. 44,46 Las bacterias grampositivas son responsables de la mayoría de las bacteremias previas de las infecciones micóticas. 9, 46 La disminución de las reservas medulares relacionadas con la QT, así como una mayor agresividad de las mismas, condiciona periodos prolongados de granulocitopenia, e incluso la reactivación y posible diseminación de infecciones latentes. 46 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. Fig 12 Candidosis en labio superior secundario a tratamiento con quimioterapia. Obsérvese el aspecto blanquecino. El diagnóstico de candidosis es principalmente clínico; sin embargo, a veces puede ser necesario confirmarlo mediante estudio micológico (cultivo), histopatológico (biopsia de la lesión) o serológico. 11 La candidosis representa aproximadamente el 50% de las infecciones orales en pacientes inmunológicamente comprometidos, principalmente del tipo pseudomembranosa que se observa en mucosa de carrillos, lengua, piso de boca, encía adherida y queilitis angular. 2 (Fig 12) Para tratar la candidosis, lo más importante es eliminar los factores predisponentes, ya que de no hacerlo la recidiva es normal. Por tanto, hay que mencionar al paciente a que no fume, evite el alcohol en colutorios o bebido en exceso, mejore su higiene bucal y controlen todos los factores sistémicos implicados. Una vez controlados o minimizada la acción de estos factores, se pueden administrar antimicóticos, sobre todo de acción tópica como nistatina, o bien, sistémicos como fluconazol. 44 36 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 37 minuciosa, iniciando un tratamiento con antibióticos de amplio espectro, destinado a controlar principalmente las infecciones bacterianas invaso co y la escherichia coli; las cuales pueden provocar en pacientes inmunodeprimidos meningitis, neumonías, infecciones urinarias, diarreas agudas y úlcera iz. Los lugares de afectación más frecuentes son la mucosa yugal, bucal, labios y lengua y es extremadamente raro que ap s. Sin embargo, otras infecciones bacterianas se pueden asentar en el territorio bucomaxilofacial, implicando glándulas salivales, mucosas y gangli stomía, hábitos de tabaquismo, hábitos V.1.3.4.2. ALTERACIONES BACTERIANAS La neutropenia febril (NF) es la primera manifestación de una infección letal en el paciente con cáncer, lo que obliga a realizar un examen físico y una exploración ras. 48 Estos microorganismos se reproducen rápidamente en el cuerpo, excretan sustancias químicas llamadas toxinas, que pueden dañar los tejidos, entre las bacterias que causan infecciones se incluyen el estreptococo sanguis y mitis, el estafiloco s. Los factores predisponentes de las úlceras son traumáticos, alteraciones endócrinas, tensión psíquica; como manifestación clínica producen una sensación de quemazón en la fase prodrómica, de 24 a 48 horas antes de que aparezca la lesión; las úlceras son de 2 a 6mm de diámetro, muy dolorosas y están recubiertas por una membrana blanca amarillenta constituida de tejido necrótico. Las úlceras pueden ser únicas o múltiples y por lo general persisten durante 5 a 8 días y desaparecen gradualmente sin dejar cicatr arezcan en paladar duro y encías. 43 Las infecciones bucales de origen bacteriano, por excelencia, son la caries y las parodontopatia os linfáticos. 11 Los factores que más predisponen a su desarrollo son la placa bacteriana, la existencia de un pH salival bajo, xero http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/streptococcalinfections.html http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/staphylococcalinfections.html Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 38 enólico s episodios de neutropenia, se espera que más del 80% de los pa streptococos afectan la integridad de la mucosa, además abren camino a las gramnegativas como pseud LAL, la infiltración medular inicial unida a la terapia mielosupresiva utilizada para inducir una remisión, se asocia con neutropenias de duraci d se considera neutropenia al recuento de neutrófilos menor de 1000/mm3 y en los niños mayores de 1 año, cuando existe un recuento inferior a 1 500/m grado otros patógenos grampositivos emergentes como estafilococos mucilaginosus, bacillus sp, coryne en los bacilos gramnegativos frecuentemente resistentes a glicopéptidos, produciéndose un aumento de infecci s importantes, la acción de diversos fármacos y drogas, así como la depresión del sistema inmunológico. 11, 50 La complicación principal de las neutropenias son las infecciones secundarias a la toxicidad medular de los medicamentos usados en las QT de cáncer. (28).Durante lo cientes en QT intensiva desarrollen fiebre, que se asocia a bacteremia en la mitad de los casos. 48 Las bacterias grampositivos como estafilococos y e omonas y escherichia coli que son oportunistas. 11 A pesar del considerable progreso actualmente en el manejo de los episodios de NF en los pacientes con cáncer, la infección bacteriana continúa siendo la principal causa de morbilidad y mortalidad en estos pacientes. En los menores con diagnóstico de ón y grado variable.48 Tomando en cuenta estudios de gabinete desde los 15 días de vida hasta el año de eda m3. 49 Actualmente los estafilococos coagulasa (-), principalmente estafilococos epidermidis y estafilococos & hemolyticus se localizan en la mayoría de las bacteremias de los neutropénicos y en menor bacterium jeikeium y clostridium sp, entre otros. A partir de la década de los 90, resurg ones por levaduras y hongos filamentosos. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 39 ueden comprometer la vida del paciente como patología focal, angina de Ludwig, mediastinitis, gangrenas, endocarditis y pericarditis por mencionar algunas. 11 izando los mecanismos enzimáticos celulares y que dan lugar a la síntesis de eleme te la biosíntesis de los ácidos nucleicos y de las proteínas víricas, ego la maduración y liberación de los nuevos viriones, fabricados por la célula infecta En la cavidad bucal se encuentran una serie de microorganismos que cumplen con una función de defensa para el organismo sin embargo; cuando hay algún cambio en el sistema inmunológico se produce un cambio en la flora bucal normal así el tratamiento de la patología bacteriana bucal exigirá la eliminación de los focos de infección, eliminar y controlar la placa dentobacteriana y cálculo, recurrir al empleo de antisépticos locales con clorhexidina y con triclosan, emplear terapia de analgésicos y antiinflamatorios así como el antibiótico idóneo. De no atenderse a tiempo la patología infecciosa de origen bacteriano puede causar complicaciones que p V.1.3.4.3 LESIONES VÍRICAS Los virus son entidades microscópicas cuyos genomas están constituidos por elementos de ácido nucleico, que se replican en el interior de las células vivas, util ntos especializados que pueden transferir el genoma viral a otras células. 11, 43 Cuando los virus alcanzan las células blanco, es decir, aquellas a la que son capaces de infectar, continua una serie de fases para proceder a su replicación como lo son la adsorción que es cuando el virus se pone en contacto con la membrana celular y pierde su envoltura más extensa, la penetración es cuando el virus atraviesa la membrana celular, la descapsidación es cuando el virus pierde la envoltura de su ácido nucleico (cápside) y se incorpora al genoma de la célula del huésped por diversos mecanismos; posteriormen lu da. 11 Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 40 es mediante diferentes tipos de fármacos omo los análogos estructurales de nucleósidos; los menos tóxico son aciclovir, interfe galovirus, virus epstein barr; la familia papovaviridae ponsable de virus papiloma humano, y poxviridae responsable de virus del molus N son paramyxoviridae responsable a parotiditis epidérmica y del virus del sarampión; además el retroviridae respon frecue es). Más tarde ante estímulos diversos como las radiaciones solares, el estrés físico o psíquico, cambios hormonales, se producen lesiones recidivantes. El diagnóstico de la infección vírica es clínico, al descubrirse las lesiones; si el aspecto clínico no es suficiente, se puede recurrir a métodos de laboratorio. El tratamiento de la infección por viras c rón alfa y fosfonoformato. 43 Las familias víricas que producen patología con mayor frecuencia en el ser humano y por lo tanto provocan lesiones que afectan el área bucomaxilofacial se dividen en virus cuyo genoma contiene ácido desoxirribonucleico (ADN) y virus cuyo genoma contiene ácido ribonucleico (ARN). Dentro de los primeros se encuentran las familias herperviridae responsables de herpes simple, herpes varicela zoster, cotome res co contagioso. 11 Los virus cuyo genoma contienen AR de l sable de virus linfotrópicos y del VIH. Las membranas lipoproteícas están compuestas por lípidos y proteínas. El componente lipídico hace que estos virus sean solubles y por lo tanto vulnerables en disolventes de grasas, como el alcohol o el formol al10%. De ahí que, por ejemplo en las lesiones por herpes simple recidivante, que son las patologías más ntes producidas por el virus del herpes simple, sea útil aplicar tales disolventes en las formas cutáneas, en las fases más tempranas de la lesión. 49 En cuanto al comportamiento patógeno de los virus del herpes simple y varicela-zoster, es frecuente que produzcan una primoinfección que puede ser sintomática o no, y permanecer latente en la piel o en el tejido nervioso (ganglios nerviosos o axon Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 41 En el herpes simple la primoinfección se puede manifestar como gingivoestomatitis y las infecciones recidivantes suelen aparecer en la región labial semimucosa y cutánea. (Fig 13) El herpes varicela zoster suele producir la primoinfección en la infancia, en forma de varicela y su reaparición patógena en edades posteriores pueden provocar lesiones muy dolorosas en la piel y mucosas, siguiendo el trayecto de un nervio. El tratamiento debe ser con aciclovir, tópico o sistémico, a dosis variables según la gravedad de la lesión. 11 Fig 13 Nótese herpes en región labial posterior a QT. El virus de Epstein Barr es el agente causal de la mononucleosis infecciosa “enfermedad del beso”, que puede ser el resultado de un primer contacto con el mismo. Cursa con fiebre y adenopatías, con malestar general. Es probable que el virus quede acantonado en los ganglios linfáticos de hecho se asocia también a un tipo de linfoma y cuando se deprime el estado inmunitario es capaz de reactivar su potencial patógeno. El tratamiento en estas situaciones debe ser sobre todo sintomático en el caso de la mononucleosis infecciosa y de control de la respuesta inmunitaria en las otras lesiones. Jacinto Morales V. Alteraciones bucodentales en pacientes pediátricos con LAL posterior al tratamiento de quimioterapia. 42 El virus de la parotiditis es el agente causal de las paperas, generalmente provocan inflamación uni o bilateral de las glándulas parótidas en la infancia, pero también puede afectar a los adultos con un mayor riesgo de complicación. El tratamiento consiste en reposo, hidratación y antiinflamatorios.19 Entre las complicaciones bucales que pueden presentar los pacientes que sufren infecciones víricas severas se encuentran la gingivitis y periodontitis ulceronecrotizante aguda y estomatitis severa como manifestación del síndrome de Stevens-Johnson, así como la queilitis herpética generalizada con tumefacción labial importante, con sobreinfección bacteriana y adenopatías regionales. 11 V.1.3.5 GINGIVITIS La gingivitis asociada a la placa dentobacteriana es aparentemente la más común de las enfermedades periodontales y constituye una respuesta inflamatoria caracterizada por enrojecimiento, edema, sangrado, cambio en el contorno del tejido gingival, perdida del tejido de adaptación del diente e incremento del fluido crevicular. La biopelícula microbiana acumulada en la superficie dental es el principal factor etiológico de las enfermedades periodontales. 10, 26 Un desequilibrio entre los microorganismos y mecanismos de defensa del huésped provoca el desarrollo de cambios patológicos en el periodonto, los cuales se agravan por enfermedades sistémicas como la LAL. 10, 26 Gordon-Núñez y cols. demostraron lo anterior en un estudio realizado en 2005 en donde los pacientes con cáncer presentaron mayor índice de placa sin embargo esto no se relacionó con la falta de conocimiento de higiene oral sino que la presencia de alguna complicación estomatológica actuaba como
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