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1 UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE MEDICINA HOSPITAL INFANTIL PRIVADO DEPARTAMENTO DE ENSEÑANZA ANTECEDENTES Y MANIFESTACIONES CLINICAS EN RECIEN NACIDOS CON ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE EN EL HOSPITAL INFANTIL PRIVADO TESIS PARA OBTENER EL TITULO DE PEDIATRA QUE PRESENTA: DR YOSHINORI JAVIER ESTEVEZ GOMEZ MEDICO RESIDENTE DE TERCER AÑO DE LA ESPECIALIDAD DE PEDIATRIA HOSPITAL INFANTIL PRIVADO AGOSTO 2009 ASESORA: DRA PATRICIA SALTIGERAL SIMENTAL DIRECTORA DE TESIS: DRA PATRICIA SALTIGERAL SIMENTAL UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. 2 _________________________________ DR JESUS TRISTAN LOPEZ DIRECTOR MEDICO HOSPITAL INFANTIL PRIVADO __________________________________ DRA PATRICIA SALTIGERAL SIMENTAL COORDINADORA DE ENSEÑANZA HOSPITAL INFANTIL PRIVADO DIRECTORA DE TESIS 3 AGRADECIMIENTOS La intención final de este trabajo de investigación está dirigida hacia un horizonte de bienestar neonatal, queda incluida en la concepción de que todo nuevo conocimiento médico aplicable al mejoramiento de la calidad de vida del individuo desde su formación, permitirá lograr la hazaña humana de un mejor ser, para un mejor mañana. 4 INDICE Resumen 5 Planteamiento del problema 7 Marco teórico 8 - Definición 8 - Epidemiología 9 - Fisiopatología 10 - Manifestaciones Clínicas 14 - Diagnóstico 16 - Tratamiento 18 - Complicaciones 22 - Prevención 23 Objetivos 25 Justificación 26 Material y Métodos 27 Resultados 30 Discusión 38 Conclusiones 40 Recomendaciones 41 Anexos 42 Hoja de recolección de datos 42 Abreviaturas 43 Indice de Figuras, tablas y gráficos 44 Indice de Tablas 44 Indice de Gráficas 44 Bibliografía 45 5 ANTECEDENTES Y MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS RECIEN NACIDOS CON ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE EN EL HOSPITAL INFANTIL PRIVADO Autor: Dr. Yoshinori Javier Estévez Gómez RESUMEN La enterocolitis necrotizante neonatal (ECN) es la emergencia gastrointestinal más común en las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). Generalmente afecta a los recién nacidos prematuros, tiene una elevada morbilidad y mortalidad, regularmente se asocia a antecedentes clínicos como la prematurez y el bajo peso al nacimiento. El objetivo de este trabajo es hacer un análisis descriptivo de los antecedentes y las manifestaciones clínicas de los recién nacidos con enterocolitis necrotizante, Material y métodos: Se realizó un análisis descriptivo retrospectivo donde se incluyeron a todos los recién nacidos con diagnóstico de ECN, que fueron hospitalizados en la UCIN del Hospital Infantil Privado en el periodo comprendido de Enero del 2004 a Junio del 2009, se analizaron los antecedentes conocidos para el desarrollo de la enterocolitis, así como los signos y síntomas clínicos de la enfermedad, los hallazgos de estudios auxiliares y el tratamiento al momento del diagnóstico. Resultados: En el periodo de estudio se hospitalizó en la UCIN del HIP a 48 pacientes con diagnóstico de ECN por clínica o por estudios auxiliares de diagnóstico. Se observo que la prematurez no fue un antecedente importante para el desarrollo de ECN, ya que no hubo diferencia significativa entre los RN prematuros y de termino; la edad gestacional promedio fue de 36 SDG; el sexo femenino fue el más afectado 58.3%; el peso promedio de los pacientes con ECN fue de 2.45 kgs; la enfermedad se desarrollo en los primeros cinco días de VEU en el 54.1 % de los casos; el desarrollo de la enfermedad se asocio más al antecedente de alimentación con fórmula maternizada 65.2%; el 16.6% tenía cardiopatía congénita y dentro de este grupo la cardiopatía más frecuente fue la PCA. Conclusiones: La ECN es una enfermedad común en RN tanto pretérminos como de término. Un antecedente común en la mayoría de los casos fue la alimentación con fórmula maternizada, y en segundo término la prematurez, por lo que se debe hacer énfasis en el inicio de la alimentación con leche materna sobre todo en los pacientes prematuros, sin embargo se deben considerar todos los antecedentes y manifestaciones clínicas aquí estudiadas que en su conjunto aumentan la probabilidad de desarrollar la enfermedad. Palabras clave: Enterocolitis Necrotizante, Recién nacido, antecedentes, manifestaciones clínicas 6 ANTECEDENTES Y MANIFESTACIONES CLINICAS DE LOS RECIEN NACIDOS CON ENTEROCOLITIS NECROTIZANTE EN EL HOSPITAL INFANTIL PRIVADO Autor: Dr. Yoshinori Javier Estévez Gómez RESUMEN La enterocolitis necrotizante neonatal (ECN) es la emergencia gastrointestinal más común en las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales (UCIN). Generalmente afecta a los recién nacidos prematuros, tiene una elevada morbilidad y mortalidad, regularmente se asocia a antecedentes clínicos como la prematurez y el bajo peso al nacimiento. El objetivo de este trabajo es hacer un análisis descriptivo de los antecedentes y las manifestaciones clínicas de los recién nacidos con enterocolitis necrotizante, Material y métodos: Se realizó un análisis descriptivo retrospectivo donde se incluyeron a todos los recién nacidos con diagnóstico de ECN, que fueron hospitalizados en la UCIN del Hospital Infantil Privado en el periodo comprendido de Enero del 2004 a Junio del 2009, se analizaron los antecedentes conocidos para el desarrollo de la enterocolitis, así como los signos y síntomas clínicos de la enfermedad, los hallazgos de estudios auxiliares y el tratamiento al momento del diagnóstico. Resultados: En el periodo de estudio se hospitalizó en la UCIN del HIP a 48 pacientes con diagnóstico de ECN por clínica o por estudios auxiliares de diagnóstico. Se observo que la prematurez no fue un antecedente importante para el desarrollo de ECN, ya que no hubo diferencia significativa entre los RN prematuros y de termino; la edad gestacional promedio fue de 36 SDG; el sexo femenino fue el más afectado 58.3%; el peso promedio de los pacientes con ECN fue de 2.45 kgs; la enfermedad se desarrollo en los primeros cinco días de VEU en el 54.1 % de los casos; el desarrollo de la enfermedad se asocio más al antecedente de alimentación con fórmula maternizada 65.2%; el 16.6% tenía cardiopatía congénita y dentro de este grupo la cardiopatía más frecuente fue la PCA. Conclusiones: La ECN es una enfermedad común en RN tanto pretérminos como de término. Un antecedente común en la mayoría de los casos fue la alimentación con fórmula maternizada, y en segundo término la prematurez, por lo que se debe hacer énfasis en el inicio de la alimentación con leche materna sobre todo en los pacientes prematuros, sin embargo se deben considerar todos los antecedentes y manifestaciones clínicas aquí estudiadas que en su conjunto aumentan la probabilidad de desarrollar laenfermedad. Palabras clave: Enterocolitis Necrotizante, Recién nacido, antecedentes, manifestaciones clínicas 7 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA Los recién nacidos constituyen un grupo de pacientes que poseen altas tasas de morbilidad y mortalidad por distintas causas, muchas de ellas condicionadas por las características somáticas y funcionales que los mismos poseen.29 Se han realizado grandes esfuerzos para aumentar la sobrevida de estos pacientes, considerando los antecedentes y las manifestaciones clínicas que presentan.12 La enterocolitis necrotizante es un padecimiento común en el recién nacido; aún más cuando es prematuro; es necesario conocer y determinar cuáles son los antecedentes relacionados al desarrollo de esta enfermedad, como: prematurez, alimentación con fórmula maternizada o leche materna, edad postnatal, sexo, peso al nacimiento, presencia de cardiopatía congénita, etc. Así como las manifestaciones clínicas de presentación más frecuente: distensión abdominal, vómito, sangre oculta o macroscópica en heces; para mejorar las medidas preventivas y evitar las complicaciones.24,25 8 MARCO TEORICO Definición Es una enfermedad inflamatoria aguda del tracto gastrointestinal, del recién nacido, más aún del prematuro, que evoluciona hacia la necrosis tisular con o sin perforación intestinal. Es la urgencia médica más frecuente del tubo digestivo durante el periodo neonatal, fue descrita por primera vez en el siglo XIX; desde la década de los 60 se ha reconocido como un trastorno neonatal importante.18 Desde 1965 se han publicado docenas de investigaciones acerca de esta entidad; sin embargo su fisiopatogenia aún es desconocida.3 Se caracteriza por signos y síntomas gastrointestinales y sistémicos, como residuo gástrico, vómito, distensión e hipersensibilidad abdominal, sangre oculta o macroscópica en heces, apnea, letargia, y en casos avanzados acidosis, sepsis y choque.17 Abarca un espectro amplio de afectación desde la recuperación sin secuelas hasta un cuadro grave de peritonitis y sepsis que llevan a la muerte. http://www.monografias.com/trabajos/sangre/sangre.shtml http://www.monografias.com/trabajos15/tanatologia/tanatologia.shtml 9 Epidemiología Se presenta en un 4% de todos los recién nacidos, de los cuales 90% son prematuros.15 La enterocolitis necrotizante se reporta con una incidencia de presentación del 1 al 5% en las Unidades de Cuidados Intensivos Neonatales, (0.3 – 2.4 casos por cada 1000 nacidos vivos). Se asocia a una alta tasa de morbilidad y mortalidad 25-50%. Las investigaciones reportan que su incidencia es mayor a menor edad gestacional; y que a menor edad gestacional su inicio es más tardío.16 Se presenta con una edad gestacional media de 31 semanas de gestación y un peso medio al nacimiento de 1.46 kilogramos. La mayor parte de los casos de ECN se presentan de manera esporádica. Sin embargo, ocurre también en brotes epidémicos temporales y geográficos en los cuales se encuentran características diferentes, como mayor peso al nacimiento, menor número de complicaciones y menor mortalidad.16 10 Fisiopatología A pesar de la gran cantidad de investigaciones sobre esta entidad, su fisiopatología no se ha definido en su totalidad, se acepta actualmente un mecanismo multifactorial en un huésped predispuesto. La literatura establece que uno de los eventos centrales de la ECN es la hipoxia, un evento de isquemia intestinal condicionado por la situación de estrés. Durante esta reducción selectiva del riego sanguíneo se pone de manifiesto un fenómeno vascular que conlleva a isquemia, necrosis y perforación intestinal.16,21 Pruebas actuales apoyan la teoría que sugiere la existencia de una vía final común en la patogenia de la ECN, en esta vía destaca la participación del Factor Activador de Plaquetas (PAF) y de otros mediadores inflamatorios. Más aún todos los factores de riesgo para ECN favorecen el aumento de las concentraciones de PAF e incrementan la probabilidad de desarrollo de la enfermedad; además, los incrementos del PAF aumentan las concentraciones del Factor de Necrosis Tumoral (TNF), y este a su vez aumenta los niveles de PAF, por mecanismo sinérgico.20,22 Algunos estudios prospectivos han permitido considerar ciertos antecedentes como factores de riesgo directos para el desarrollo de ECN: - Prematurez - Asfixia perinatal o eventos hipóxicos - Alimentación con fórmula maternizada - Colonización bacteriana 11 A continuación se mencionan los aspectos relacionados a estos factores: Prematurez - Existe deficiencias enzimáticas, hormonales e inmunes. - La barrera mucosa madura a medida que avanza la gestación, por lo que la función luminal se encuentra limitada originando una absorción solo parcial de carbohidratos y grasas - Existe mayor permeabilidad de la mucosa intestinal - Deficiencia de inmunoglobulinas - Inadecuada función de macrófagos, neutrófilos y citocinas - Peristaltismo disfuncional (hipomotilidad) Isquemia intestinal - La disminución del aporte de oxígeno causa depleción del ATP intracelular que altera la homeostasis favoreciendo la retención de agua y electrolitos. - El incremento del volumen intracelular condiciona un estado de necrosis. - Las células necróticas desencadenan una respuesta inflamatoria con liberación de citocinas que, al modificar la permeabilidad de las uniones intercelulares, afectan la función epitelial, permitiendo la fuga de las bacterias a los ganglios linfáticos del mesenterio. - Una vez que se restaura el flujo vascular (reperfusión) el oxígeno entra en el tejido isquémico y es rápidamente reducido por la xantina oxidasa en especies reactivas de oxígeno. - Las especies reactivas de oxígeno ejercen una actividad oxidativa, tanto sobre el DNA, como sobre enzimas y fosfolípidos de la membrana, ocasionado que se pierda la integridad de la membrana celular apareciendo nuevos fenómenos de necrosis.22 http://www.monografias.com/trabajos7/mafu/mafu.shtml http://www.monografias.com/trabajos15/carbohidratos/carbohidratos.shtml http://www.monografias.com/trabajos14/falta-oxigeno/falta-oxigeno.shtml http://www.monografias.com/trabajos5/teorsist/teorsist.shtml#home http://www.monografias.com/trabajos14/problemadelagua/problemadelagua.shtml http://www.monografias.com/trabajos5/volfi/volfi.shtml http://www.monografias.com/trabajos12/elorigest/elorigest.shtml http://www.monografias.com/trabajos/bacterias/bacterias.shtml http://www.monografias.com/trabajos5/enzimo/enzimo.shtml 12 Colonización bacteriana - Las bacterias de la flora intestinal (E. coli, Proteus, Klebsiella,) son las más frecuentemente identificadas en la ECN neonatal.10 - Los recién nacidos se colonizan rápidamente por microorganismos (Gram +) protectores si son alimentados con leche materna. - Los factores de estrés perinatal alteran la barrera mucosa intestinal y facilitan la translocación bacteriana.18,21 Alimentación enteral - La leche materna contiene factores benéficos (macrófagos, Ig A secretora, lactoferrina) que confieren inmunidad pasiva al intestino neonatal. En los casos de ECN, la lactancia con fórmulas es 20 veces más frecuente que la lactancia materna.4 - La alimentación enteral de los recién nacidos puede dar origen a endotoxemia que a su vez, estimula la producción de citocinas, produciendo daño significativo a la mucosa intestinal neonatal.21 Existen otros antecedentes que se refieren en la literatura como factores de riesgo asociadosal desarrollo de enterocolitis pero de manera indirecta; de los cuales no se conoce a detalle el mecanismo por el cual contribuyen al desarrollo de la enfermedad como son: cateterización umbilical, cardiopatías congénitas, infecciones maternas, síndrome de dificultad respiratoria y uso de nutrición parenteral. http://www.monografias.com/trabajos6/lacte/lacte.shtml#compo http://www.monografias.com/trabajos14/estres/estres.shtml http://www.monografias.com/trabajos34/lactancia-materna/lactancia-materna.shtml http://www.monografias.com/trabajos54/produccion-sistema-economico/produccion-sistema-economico.shtml 13 En la siguiente figura se ilustra la fisiopatología probable para el desarrollo de enterocolitis. Fig 1.- Fisiopatología de la Enterocolitis 14 Manifestaciones clínicas La ECN se presenta con signos y síntomas digestivos y sistémicos. El hallazgo más precoz suele ser un cambio en la tolerancia alimentaria en un recién nacido con buena evolución hasta ese momento y que comienza a presentar residuo gástrico. Se considera que la infección asociada constituye un factor importante para su presentación clínica, los signos y síntomas más frecuentes son: - Residuos alimentarios mayores a 5 ml o del 20 % del volumen total de la toma - Vómitos - Distensión abdominal - Masa abdominal palpable - Diarrea - Sangre oculta o macroscópica en heces Los síntomas sistémicos asociados son inespecíficos y con una amplia gama de presentación y gravedad, desde aparición de apneas, alteración del patrón respiratorio, distermias, inestabilidad hemodinámica con bradicardia, hasta hipotensión, letargia o choque. La ECN se ha clasificado por etapas de acuerdo con la presencia de signos intestinales, sistémicos y radiológicos; Bell y colaboradores en 1978 propusieron un sistema de clasificación que dividía la enfermedad en tres etapas: etapa I: sospecha, etapa II: enfermedad definida (signos radiológicos positivos) y etapa III: enfermedad avanzada (choque, neumoperitoneo).23 15 Posteriormente, Walsh y Kliegman modificaron esta clasificación para proporcionar una base para la toma de decisiones en el tratamiento según la etapa en la que se encontraba la enfermedad. Etapa Signos sistémicos Signos digestivos Radiología I a: Sospecha Apnea, bradicardia, letargia, alteración de la tensión arterial Residuo gástrico distensión abdominal, vómitos Negativa I b: Sospecha Igual que Ia Sangre en heces Negativa II a: ECN confirmada leve Igual que Ib Ileo, hipersensibilidad abodminal Dilatación, íleo, neumatosis II a: ECN confirmada moderada Igual que IIa, acidosis, trombocitopenia Hipersensibilidad, masa abdominal palpable Igual que IIa, gas portal, ascitis o no III a: ECN avanzada grave Apena, hipotensión, bradicardia, acidosis, CID, neutropenia Peritonitis, distensión, eritema Igual que IIb. Ascitis III b: ECN avanzada grave, Perforación Igual que IIIa. Igual que IIIa Igual que IIIa Neumoperitoneo . Tabla 1.- Clasificación modificada de Walsh y Kliegman 16 Diagnóstico El diagnóstico de la enterocolitis se realiza en base a las manifestaciones clínicas de sospecha y considerando los factores más frecuentemente asociados al desarrollo de esta enfermedad; así como resultados de estudios auxiliares de diagnóstico: Laboratorio. Biometría hemática : Anemia si la hemorragia intestinal es importante, Neutropenia y trombocitopenia Electrolitos séricos: Desequilibrio hidroelectrolítico primordialmente hiponatremia Sangre oculta en heces: La ausencia de sangre oculta en las heces hace poco probable la existencia de enterocolitis Radiología En la radiografía simple de abdomen anteroposterior y lateral se puede encontrar dilatación de asas intestinales, asa fija intestinal en radiografías seriadas, gas libre en cavidad abdominal (Neumatosis intestinal) y gas en sistema porta. Figura 2.- Neumatosis intestinal sin neumoperitoneo en proyección lateral decúbito supino. 17 Figura 3.- Gas en sistema porta en paciente con enterocolitis necrotizante. Diagnóstico diferencial El diagnóstico diferencial se hace con entidades de características clínicas similares a la enterocolitis, pero que sin embargo presentan otra evolución, dentro de las cuales las más importantes son: intolerancia a las proteínas de la leche, sepsis neonatal, vólvulus e íleo meconial. 18 Tratamiento El tratamiento se basa en las manifestaciones clínicas y datos auxiliares que orientan el curso de las intervenciones tendientes a realizarse. El tratamiento inicial incluye la aplicación de medidas de soporte las cuales dividiremos de la siguiente manera: Medidas Higiénico Dietéticas En todos los estadios es indispensable el reposo del tubo digestivo, por lo que parte importante del manejo es el ayuno, y colocación de una sonda orogástrica de calibre adecuado que permita el drenaje del contenido de la cámara gástrica; debe estar siempre permeable. También se debe dar un aporte de líquidos intravenosos de acuerdo con la edad gestacional y posnatal del paciente, cubriendo, además de sus requerimientos basales, los necesarios por pérdidas por sonda, pérdidas insensibles y otros. Es deseable el inicio de nutrición parenteral total tempranamente, cuando se planea un ayuno de más de 48 a 72 horas. Tratamiento farmacológico Dependiendo de las condiciones hemodinámicas del niño, se deberán hacer todos los esfuerzos necesarios para tener una adecuada tensión arterial, oxigenación, hidratación y flujo a nivel esplácnico, por lo cual, además del aporte de líquidos necesario, en ocasiones se requiere aportar cargas de soluciones cristaloides para recuperar la tensión arterial, así como coloides del tipo de albúmina humana. Es útil el uso de aminas vasoactivas como la dopamina, dobutamina o ambas, ya que mejoran el gasto cardiaco además del flujo esplácnico. En ocasiones puede ser necesario el uso de ventilación mecánica asistida para mejorar o asegurar una adecuada oxigenación tisular. Mantener adecuada temperatura, evitando pérdidas excesivas o estados de hipotermia. Cuando existe acidosis metabólica grave, puede mejorar con el uso de bicarbonato de sodio, si no se corrige con las medidas anteriores. http://www.monografias.com/Salud/Nutricion/ http://www.monografias.com/trabajos/termodinamica/termodinamica.shtml 19 Por considerarse un cuadro que puede evolucionar a un estadio de sepsis grave, se debe iniciar tratamiento antimicrobiano sistémico en forma empírica con antimicrobianos de amplio espectro para cubrir los gérmenes más frecuentes de este periodo; se inicia el tratamiento con antimicrobianos del tipo de los aminoglucósidos (amikacina) combinados con un beta – lactámico (ampicilina); de sospecharse perforación intestinal se debe agregar al tratamiento el metronidazol, para cubrir anaerobios. Tratamiento Quirúrgico Uno de los principales problemas relativos al tratamiento quirúrgico reside en la elección del momento óptimo para llevarlo a cabo, que idealmente sería cuando se ha desarrollado necrosis intestinal pero todavía no existen perforación ni peritonitis secundaria. Indicaciones para tratamiento quirúrgico En los pacientes en los que la enfermedad progresa con necrosis de pared intestinal y perforación es necesaria la intervención quirúrgica urgente debido al rápido deterioro que esto supone. Laexistencia de neumoperitoneo demostrado ecográficamente o mediante radiografías simples es la única indicación absoluta de tratamiento quirúrgico. La neumatosis intestinal es el signo patognomónico de la enterocolitis necrotizante, pero no se correlaciona con la gravedad de la enfermedad aunque sí con su extensión; sin embargo, está demostrado que la necrosis y/o perforación ocurren en ocasiones sin evidencia radiológica de aire libre por lo que las indicaciones quirúrgicas deben ser valoradas y ampliadas. La evidencia de gas en el sistema porta se asocia a una elevada mortalidad, siendo un hallazgo de mal pronóstico especialmente en los RN de muy bajo peso (< 1.000 gramos). Aunque por sí solo no constituye una indicación absoluta se debe considerar como un dato de gran valor dentro del contexto clínico del paciente. 20 Según varios autores, hasta un 43% de pacientes con ascitis confirmada ecográficamente presentan necrosis intestinal subyacente, y constituye una indicación para la realización de paracentesis. La presencia de un asa fija dilatada en varios controles radiológicos no es una indicación quirúrgica absoluta, refleja únicamente la situación de sufrimiento intestinal que caracteriza a la enfermedad. Aunque los signos de deterioro clínico a pesar del tratamiento médico intensivo no constituyen una indicación absoluta de cirugía, su aparición y empeoramiento progresivo sí contribuyen a identificar aquellos pacientes que presentan una necrosis intestinal: signos de peritonitis como edema y eritema de pared, masa abdominal, trombocitopenia y acidosis persistentes. Técnicas quirúrgicas Toulokian en 1967 sentó las bases para el tratamiento quirúrgico de la enfermedad. Desde entonces se han descrito varias técnicas cuyo objetivo común es conservar la mayor longitud de intestino viable posible respetando la válvula ileocecal para minimizar las complicaciones, como el síndrome de intestino corto; resecar el intestino afectado para controlar el cuadro séptico y evitar fístulas y estenosis, evitando a la vez la realización de estomas yeyunales que producen pérdidas de líquidos y electrolitos y una ulceración cutánea periestomal de difícil curación. La gran variedad de técnicas descritas refleja la complejidad de una patología en la que la idoneidad del tratamiento debe valorarse individualmente dependiendo del grado de afectación, extensión de las zonas necróticas, situación clínica del paciente, experiencia del cirujano y cuidados postoperatorios disponibles. En el caso de zonas de necrosis o perforación más o menos localizadas el método más seguro consiste en la resección del intestino afectado y derivación proximal con fístula mucosa o cabos separados. La realización de anastomosis primaria, se reserva para aquellos pacientes que presentan una lesión muy localizada sin afectación distal o en los que requieren una derivación yeyunal alta. 21 En 1989 Moore describió una actitud que denominó “Drain, patch and wait”, que consiste en sutura de las perforaciones, gastrostomía y establecimiento de drenajes peritoneales bilaterales; posteriormente trataba las fístulas (cutáneas y entéricas) con tratamiento conservador o quirúrgico. La necrosis panintestinal representa el caso más grave en la cual la resección completa del intestino afectado requiere nutrición parenteral prolongada con un alto índice de mortalidad. Figura 4.- Necrosis y gangrena paintestinal En 1975 Marshall describió la colocación de drenajes peritoneales en pacientes con neumoperitoneo realizando laparotomía en 24-48 horas si continuaba el deterioro clínico o a medio plazo para tratar las complicaciones. Desde entonces, varios autores han utilizado esta técnica en pacientes muy inestables, especialmente en menores de un kilogramo como un método temporal en espera de una mejoría que permita una actitud más agresiva, siendo en ocasiones el tratamiento definitivo. 22 Complicaciones Aparte de las frecuentes complicaciones relativas a las alteraciones hidroelectrolíticas y las derivadas del proceso de sepsis cabe destacar las siguientes: Fallo orgánico multisistémico, hemorragia hepática intraoperatoria, fístulas, abscesos, síndrome de intestino corto y estenosis. El síndrome de intestino corto es la complicación más grave a largo plazo, y al igual que la supervivencia de enfermos con necrosis extensa, está aumentando su incidencia. Se ha descrito una incidencia menor en aquellos pacientes tratados con drenajes peritoneales o revisiones secundarias, probablemente debido a una mejor delimitación de las zonas de necrosis. 23 Prevención Las medidas preventivas de uso común pueden disminuir la frecuencia de desarrollo de la enfermedad, no obstante, es importante considerar que existen múltiples factores asociados que pueden alterar esta frecuencia, dentro de estas medidas se encuentran: Uso de Corticoides. La administración exógena de esteroides en estudios experimentales muestra efectos sobre la maduración enzimática y de microvellosidades intestinales sugiriendo un efecto protector más eficaz cuando el tratamiento se hace intraútero. Muchos de estos pacientes de riesgo presentan también una elevada probabilidad de sufrir insuficiencia respiratoria y síndrome de membrana hialina cuyo riesgo se reduce mediante la administración de esteroides antenatales. Leche materna. Contiene agentes protectores que incluyen IgA, lactoferrina, lisozima, macrófagos, linfocitos y otras enzimas. Otro componente importante es su contenido en PAF- acetilhidrolasa, enzima que inhibe la actividad del PAF, que constituye un mediador importante en la cascada de la inflamación. Dieta. Recomendación de evitar el uso de fórmulas hiperosmolares y grandes volúmenes en pacientes de riesgo. Se ha propuesto la suspensión de hidratos de carbono como medida preventiva ante la aparición de cuerpos reductores en heces. 24 Antibióticos. La administración de antibióticos puede reducir la colonización bacteriana y la producción de endotoxinas y mediadores inflamatorios. En varios estudios, la vancomicina y la gentamicina han demostrado disminuir la incidencia de la enfermedad en prematuros. Su uso prolongado puede favorecer la aparición de cepas resistentes, por lo que su uso en profilaxis no es universalmente aceptado. Inmunomodulación. Mediante administración exógena de IgA e IgG se ha demostrado en estudios de laboratorio su beneficio sobre la barrera intestinal y la traslocación bacteriana. El factor estimulador de colonias de granulocitos mejora la función de la barrera intestinal y la supervivencia. La Interleucina 11 estimula la hematopoyesis, tiene efecto trófico sobre la mucosa, y protege la integridad intestinal frente a situación de isquemia. Los antagonistas del PAF, cuyo uso experimental está ampliamente probado, pero no así en clínica, constituyen una línea importante de investigaciones futuras. 25 OBJETIVOS Objetivo General Realizar un análisis observacional y descriptivo de los antecedentes y las manifestaciones clínicas de la Enterocolitis Necrotizante en Recien Nacidos atendidos en el Hospital Infantil Privado de Enero del 2004 a Junio del 2009. Objetivos específicos Describir los antecedentes más importantes de la ECN en los RN. Obtener el promedio de edad gestacional en que se desarrolla la ECN Analizar si el sexo es un antecedente de relevancia para el desarrollo de ECN Describir el antecedente de alimentación con formulamaternizada o leche materna para determinar su relevancia en la ECN Obtener el peso promedio de los recién nacidos con enterocolitis Describir otros antecedentes aparte de la prematurez que sean de importantes para la ECN Describir las manifestaciones clínicas más frecuentes de la ECN Describir los signos radiológicos más frecuentes de la ECN Describir cual fue el tratamiento utilizado en los pacientes con ECN 26 JUSTIFICACION En los últimos años los esfuerzos dentro del campo de la neonatología y ramas médicas afines han sido encaminados hacia el aumento de la sobrevida con las menores secuelas postnatales posibles en los recién nacidos cada vez de menor edad gestacional.24 La enterocolitis necrotizante es un padecimiento frecuente de la etapa neonatal, es una entidad multifactorial, que se asocia a una diversidad de factores de riesgo; además no es exclusiva del prematuro, se presenta con menor frecuencia en el recién nacido a término y postérmino, es por ello que este estudio se enfocó en describir los antecedentes y manifestaciones clínicas más importantes de esta enfermedad. Entre los antecedentes de mayor importancia para la ECN se destaca a la prematurez como factor primordial, sin embargo existen otros factores que al asociarse forman las bases fisiopatológicas para el desarrollo de esta enfermedad entre los que se incluyen: alimentación enteral, cardiopatías congénitas, cateterización umbilical, asfixia perinatal.1 Es por ello que analizando y describiendo los antecedentes y las manifestaciones clínicas más importantes de la ECN, se disminuirá la morbimortaliad relacionada a esta enfermedad. Limitaciones A pesar de que la ECN es una entidad frecuente en los RN, esta puede ser episódica, por lo que se requieren estudios más prolongados e inclusive multicéntricos, para obtener mayor número de pacientes y alcanzar resultados de significancia estadística. 27 MATERIAL Y MÉTODOS Tipo de estudio Análisis Observacional y Descriptivo Retrospectivo Población y Muestra La población estuvo representada por todos los recién nacidos de termino, pretermino ó postermino con diagnóstico de enterocolitis necrotizante que fueron hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Infantil Privado en el periodo comprendido del mes de Enero del año 2004 al mes de Junio del año 2009 y la muestra estuvo representada por aquellos pacientes que cumplieron con los criterios de inclusión. Criterios de inclusión RN hospitalizados en la UCIN del HIP de Enero del 2004 a Junio del 2009 RN con diagnostico confirmado de ECN Criterios de exclusión RN con diagnostico presuncional de ECN no confirmado Pacientes mayores de 28 días de VEU con diagnóstico de enterocolitis 28 Diseño del estudio Se realizo un análisis descriptivo restrospectivo que abarco el periodo de estudio de 5 años comenzando en el mes de Enero del año 2004 hasta el mes de Junio del año 2009. Se obtuvo un total de 48 pacientes de 50 recién nacidos que fueron hospitalizados en la Unidad de Cuidados Intensivos Neonatales del Hospital Infantil Privado con diagnóstico de Enterocolitis Necrotizante neonatal, se excluyo a dos pacientes por tener más de 28 días de vida extrauterina. Se realizó un análisis del expediente clínico de cada uno de los pacientes seleccionados para obtener los datos a evaluar, que en este caso fueron los antecedentes y las manifestaciones clínicas de la ECN, además de variables demográficas, agrupándolos posteriormente en hojas de recolección de datos para ser procesados y analizados de acuerdo a los criterios seleccionados para este estudio. Recolección de datos La información de todos los pacientes se obtuvo de los expedientes clínicos que se encuentran en el Archivo Clínico del HIP, por medio del estudio del expediente clínico y el registro de las variables de medición en hojas de recolección de datos (anexo 1) 29 Las hojas de recolección de datos fueron diseñadas de acuerdo a los criterios de estudio que fueron los antecedentes más importantes para la ECN, donde se incluyo: la prematurez, el tipo de alimentación enteral, asfixia perinatal, la presencia de cardiopatía congénita, cateterización umbilical, infección materna, uso de nutrición parenteral, además se incluyeron datos de variables demográficas como la edad gestacional, el sexo, el peso del paciente al nacimiento, la edad de veu en días, síntomas y signos clínicos, resultados de estudios auxiliares de diagnóstico, el uso de tratamiento antibiótico, la toma de cultivos, posteriormente fueron acumulados para ser procesados. Análisis de datos Los datos así obtenidos y registrados fueron procesados y se mostraran a continuación en tablas o graficas, donde el análisis de los mismos fue realizado a través de frecuencias, promedios y porcentajes. 30 RESULTADOS Se incluyeron 48 pacientes recién nacidos hospitalizados en la UCIN del HIP, con diagnóstico de Enterocolitis Necrotizante Neonatal, que cumplían con los criterios de inclusión en el periodo comprendido desde el mes de Enero del año 2004 al mes de Junio del año 2009. Los resultados se expresan de acuerdo a la variable estudiada: Edad gestacional De acuerdo a la clasificación de la edad gestacional posnatal se determino que del total de pacientes con diagnostico de ECN 22 pacientes eran pretermino (menores a 37SDG) lo que corresponde al 43.83% , 26 pacientes fueron de termino (de 37 a 42 SDG) lo que da un 54.17% Gráfico 1.- Muestra el Porcentaje de RN prematuros de acuerdo a la edad gestacional postnatal En este estudio no se encontró una diferencia estadísticamente significativa entre los pacientes considerados como prematuros o pretérmino y los pacientes de término. 31 Conforme a las SDG al ingreso 18 pacientes menores de 37 semanas de gestación, de los cuales 4 pacientes fueron menores de 30 SDG, y 26 pacientes mayores de 37 SDG, no hubo pacientes póstermino con diagnostico de ECN. El promedio de edad gestacional de los pacientes con ECN fue de 36 SDG +- 1 SDG Sexo En cuanto al sexo de los pacientes con diagnostico de ECN 28 correspondieron al sexo femenino y 20 al masculino lo que corresponde al 58.8% y 41.2% respectivamente. Tabla 2.- Porcentaje de pacientes con ECN de acuerdo al sexo Sexo Femenino Masculino Total No. de pacientes 28 20 48 Porcentaje 58.8 41.2 100 Peso De acuerdo al peso del recién nacido al nacimiento se determino que 2 pacientes tuvieron peso inferior a 1 kgs y mayor de 500 gr (4.1%), 4 pacientes tenían peso menor a los 1500 gramos y mayor a 1 kg, (8.3%), 10 pacientes tenían peso mayor de 1500 gramos y menor de 2 kgs (20.8%), 14 pacientes tuvieron peso mayor a 2 kgs y menor a 2.5 kgs (29.1%), 8 pacientes presentaban peso mayor a 2.5 kgs pero menor a 3 kgs (16.6%), 4 pacientes tenían peso mayor a 3 kg y menor a 3.5 kgs (8.3%) y solo 6 pacientes tenían un peso mayor a 3.5 kgs y menor a 4kgs (12.5%), 32 El peso promedio de los pacientes con ECN fue de 2.45 kgs +- 500 grs En este caso no se encontró una diferencia estadísticamente significativa en cuanto al peso de los recién nacidos con ECN. Edad postnatal De acuerdo a los DVEU al momento del ingreso se obtuvieron los siguientes resultados: hubo 26 pacientes con diagnóstico de ECN con 1 a 5 días de VEU (54.1%), 12 pacientes tenían entre 5 y 10 días de VEU (25%), 4 pacientestenían de 10 a 15 días de VEU (8.3%) 2 pacientes tenían más de 15 y menos de 20 días de VEU, y solo 4 pacientes tuvieron más de 20 dìas de VEU y menos de 28 días (8.3%) Grafica 2.- Días de vida extrauterina de los pacientes al momento del diagnóstico de ECN El promedio de edad de los pacientes con ECN fue de 7 días de VEU En este rubro si se encontró una diferencia estadísticamente significativa que indica que la enfermedad se desarrollo más frecuentemente en los primeros 5 días de VEU. 33 Alimentación enteral En el rubro de alimentación enteral se investigo si la alimentación fue con leche materna, fórmula maternizada o ambos, reportando que del total de RN con ECN, 30 pacientes habían sido alimentados solo con fórmula maternizada lo que corresponde a un 62.5%, 8 pacientes habían sido alimentados solo con leche materna, lo que corresponde a un 16.6% y 10 pacientes habían sido alimentados con ambas 20.9%. Tipo de alimento Leche Materna Formula maternizada Ambas Total No. de pacientes 8 30 10 48 Porcentaje 16.6 65.2 20.9 100 Tabla 3.- Tipo de alimentación de los pacientes con ECN. En este rubro se encontró una diferencia estadísticamente significativa que determina que los pacientes que fueron alimentados con fórmula maternizada fueron más propensos al desarrollo de ECN que los pacientes alimentados con leche materna. Cardiopatía congénita Dentro de los otros antecentes relacionados con el desarrollo de ECN, se investigo la presencia de cardiopatía congénita en los pacientes con ECN, donde se encontró que del total de pacientes, solo 8 pacientes eran portadores de una cardiopatía congénita (16.6%) de los cuales 6 pacientes eran portadores de PCA (12.5%) y dos pacientes eran portadores de CIV (4.1%) 34 CARDIOPATÍA CONGÉNITA Grafica 4.- Muestra el porcentaje de pacientes con ECN con Cardiopatía congénita. Con este análisis no se obtuvo una diferencia estadísticamente significativa pero se puede concluir que las cardiopatías congénitas se pueden asociar al desarrollo de enterocolitis en los recién nacidos. Otros Antecedentes. De los otros antecedentes mencionados como importantes para la ECN se encontró que del total de pacientes 8 pacientes tenían cateterización umbilical, (16.6%) 10 pacientes tenían nutrición parenteral (20.8%) y en 6 pacientes había el antecedente de infección materna (12.5%), lo cual no representa una diferencia estadística significativa, pero que deben ser tomados en cuenta para el abordaje integral del paciente con ECN. 35 Signos y Síntomas Se realizó un análisis de los signos y síntomas que presentaron los pacientes con ECN, donde se observó que los síntomas más frecuentes fueron distensión abdominal que se presentó en 46 pacientes lo que corresponde al 95.8% del total de pacientes, residuo gástrico en 14 pacientes, que corresponde a 29.1% del total, vómito en 18 pacientes 37.5%, sangre macroscópica en heces en 10 pacientes correspondiendo al 20.83%, ictericia en 28 pacientes lo que corresponde al 58.3 %, en ninguno de los casos se reporto diarrea como signo presente. Tabla 4.- Signos y síntomas que presentaron los pacientes con ECN Signo o Síntoma No. de pacientes Porcentaje Distensión abdominal 46 95.8 Residuo gástrico 14 29.1 Vómitos 18 37.5 Diarrea 0 0 Sangre macroscópica en heces 10 20.8 Ictericia 28 58.3 Con esto podemos decir que los síntomas gastrointestinales más frecuentes en los pacientes que cursan con ECN, son la distensión abdominal, y el vómito, así como la ictericia que no se considera como patognomónica de este padecimiento pero que sin embargo tiene una alta frecuencia de presentación en estos pacientes. 36 Signos radiológicos En este aspecto se observo que los signos radiológicos más frecuentes fueron dilatación de asas intestinales en 48 pacientes (100%), neumatosis intestinal en 16 pacientes (33.3%), gas en sistema porta 2 pacientes (4.1%) asa intestinal fija en radiografías seriadas solo en 2 pacientes (4.1%) Tabla 5.- Signos radiológicos más frecuentes que presentaron los pacientes con ECN Signo No. de pacientes Porcentaje Dilatación de asas intestinales 48 100 Aire libre en cavidad abdominal (Neumatosis Intestinal) 16 33.3 Gas en sistema porta 2 4.1 Asa intestinal fija en radiografías seriadas 2 4.1 Con esto se concluyo que el signo radiológico más frecuente en los pacientes con ECN es la dilatación de asas intestinales, sin embargo este signo no es patognomónico únicamente para ECN, por lo que se debe apoyar el diagnóstico con estudios de laboratorio para corroborar el diagnóstic y la clasificación terapéutica de los pacientes. Tratamiento antibiótico En cuanto al tratamiento medico se observo que a todos los pacientes de esta muestra se les inicio esquema de tratamiento antibiótico empírico al momento de diagnóstico de enterocolitis, sin tener aislamiento por cultivo de gérmen específico por los riesgos que representa en el RN para desarrollo de sepsis neonatal secundaria. 37 Tabla 6.- Análisis del uso de tratamiento antibiótico empírico con relación a aislamiento específico por cultivo Tratamiento No. de pacientes Porcentaje Tratamiento empírico (ampicilina- amikacina 48 100 Toma de Cultivo (hemocultivo aerobio y anaerobio) 48 100 Cultivos reportados como negativos 44 91.6 Aislamiento de germen por cultivo 4 8.3 Cambio de esquema antibiótico por tratamiento especifico 3 12.5 Del total de pacientes estudiados solo 4 pacientes requirieron de tratamiento quirúrgico por tener un estado avanzado de enfermedad (bell Etapa IIB), y un paciente falleció por sepsis neonatal temprana, secundaria a ECN. 38 DISCUSION La ECN es un padecimiento grave en el recién nacido; aún más, cuando es prematuro. En este estudio la distribución observada en relación al antecedente de prematurez no fue la misma que la que reporta la literatura, pues en este estudio fue mayor el porcentaje de RN de término que desarrollaron ECN 56.1% contra 43.8% de pacientes prematuros, sin embargo no fue una diferencia estadísticamente significativa esta por lo que seguiremos considerando a la prematurez como un antecedente muy importante para la ECN Durante años se han realizado investigaciones encaminadas a determinar las causas de la ECN, sin embargo no se ha dilucidado correctamente acerca de la patogénesis de esta enfermedad, aún así, se menciona que la asfixia o hipoxia perinatal es un factor en ocasiones desencadenante de la enfermedad; en este estudio del total de pacientes estudiados ninguno contó con el antecedente de hipoxia o asfixia perinatal corroborada por una calificación de apgar bajo al nacimiento, se sabe que la asfixia perinatal somete al intestino a isquemia transitoria lo que favorece el daño tisular, originando así una de las vías patogénicas de la ECN, por ello se sugiere realización de más estudios para determinar como contribuye la asfixia como antecedente de relevancia en la ECN. Se refiere en la literatura que no existen diferencias significativas en las variables demográficas, entre ellas el sexo del paciente, para el desarrollo de ECN, sin embargo en este estudio la ECN se presento con más frecuencia en pacientes del sexo femenino (58.8%) que en el masculino (41.2%) aunque no es una diferencia estadísticamentesignificativa. 39 En cuanto al tipo de alimentación se reporta en la literatura que la leche materna mejora las defensas gastrointestinales del recién nacido y le aporta factores protectores contra los procesos infecciosos, por el contrario la alimentación con fórmula maternizada se refiere como uno de los factores asociados a la patogenia de la ECN, en este estudio encontramos una diferencia estadísticamente significativa en donde se reportó que el 65.2% del total de pacientes que desarrollaron ECN, habían sido alimentados solo con fórmula maternizada mientras el 16.6% fue alimentado con leche materna, por ello consideramos que el tipo de alimentación es un antecedente muy importante para esta entidad Al igual que lo reportado en la literatura, las características demográficas de los pacientes estudiados son homogéneas con los resultados de este estudio, en cuanto al promedio de edad postnatal, peso al nacimiento, cateterización umbilical, presencia de cardiopatía congénita o uso de nutrición parenteral, lo que permite establecer que las diferencias observadas en este estudio en relación a estas variables no son suficientes para considerar estas variables determinantes en el desarrollo de ECN. En este estudio se encontró que los signos y síntomas más frecuentes fueron distensiòn abdominal (95.8%) vómito e ictericia. En lo referente al tratamiento médico con antibióticos se reporto en este estudio que el 100% de los pacientes recibieron tratamiento empírico con ampicilina amikacina como esquema antibiótico, pues se sabe que el inicio temprano de antibiótico disminuye complicaciones como sepsis que pone en peligro la vida. 40 CONCLUSIONES La alimentación enteral con fórmula maternizada fue un antecedente importante para el desarrollo de ECN. El antecedente de Cardiopatía congénita debe considerar en pacientes con ECN debido a la asociación con esta entidad La ECN se presentó con más frecuencia en los primeros días de vida postnatal. La enterocolitis fue más frecuente en el sexo femenino, El peso al nacimiento puede influir en el desarrollo de enterocolitis solo al asociarse a otros antecedentes pero por si solo no se considera como un antecedente muy importante para el desarrollo de ECN. La distensión abdominal fue la manifestación clínica más frecuente La dilatación de asas intestinales enla radiografía de abdomen puede orientar al diagnóstico. Se recomienda el inico de tratamiento antibiótico temprano con esquema empirico para evitar las complicaciones infecciosas Se requieren mayores investigaciones en este campo y estudios a largo plazo, para la evaluación adecuada de todos los antecedentes y manifestaciones clínicas en la ECN 41 RECOMENDACIONES Se recomienda llevar un adecuado control prenatal para evitar los nacimientos de productos pretérmino. Se recomienda el uso de leche materna en la alimentación inicial del recién nacido para disminuir el riesgo de desarrollo de enterocolitis Se debe insistir en el diagnóstico oportuno de los casos de ECN, tomando en cuenta todos los antecedentes y las manifestaciones clínicas, y estudios complementarios para actuar oportunamente y evitar complicaciones. En los casos en que se sospeche ECN, se recomienda iniciar tratamiento antibiótico en forma empírica para disminuir el riesgo de sepsis. 42 ANEXOS ANEXO 1 Hoja de recolección de datos Nombre: Edad al ingreso (días de VEU): Sexo: Edad gestacional: Peso al nacimiento: Apgar: Factores de Riesgo directos: Prematurez Cardiopatía Alimentación enteral : - Seno materno - Fórmula Maternizada - Otros alimentos Hipoxia neonatal Cateterización umbilical Infeccion materna Nutrición parenteral Signos clínicos sugestivos: Vómito Residuo gástrico Distensión abdominal Diarrea Sangre oculta en heces o macroscópica. 43 Signos radiológicos: Mala distribución de gas Niveles hidroaereos Dilatación ileal Neumatosis Gas en sistema porta Cultivos : Hemocultivo: Aerobio Anaerobio Urocultivo Cultivos diversos Aislamiento de gérmen Antibiograma Tratamiento: Empírico Antibioticos: Sustentado en resultados de cultivos 44 Abreviaturas ECN: Enterocolitis Necrotizante KG: Kilogramos RN: Recién Nacido RNPT: Recién Nacido Pre término RNT: Recién Nacido de Termino SDG: Semanas de Gestación UCIN: Unidad de Cuidados intensivos neonatales VEU: vida extrauterina HIP: hospital infantil privado TNF: factor de necrosis tumoral PAF: Factor activador de plaquetas PCA: Persistencia del Conducto Arterioso ATP: Adenosin Trifosfato 45 INDICE DE FIGURAS, TABLAS Y GRAFICOS. FIGURAS Figura 1.- Mecanismos fisiopatogénicos de la enterocolitis Figura 2.- Neumatosis intestinal sin neumoperitoneo en proyección lateral decúbito supino. Figura 3.- Gas en sistema porta en paciente con enterocolitis necrotizante. Figura 4.- Necrosis y gangrena paintestinal TABLAS Tabla 1.- Clasificación de la ECN modificada por Walsh y Kliegman Tabla 2.- Relación de frecuencia de ECN de acuerdo al sexo Tabla 3.- Tipo de alimentación enteral recibida Tabla 4.- Signos y síntomas clínicos de los pacientes con ECN Tabla 5.- Signos radiológicos encontrados en los pacientes con ECN Tabla 6.- Esquema de tratamiento aplicado a los pacientes con ECN INDICE DE GRAFICOS Gráfica 1.- Porcentaje de Recien Nacidos Prematuros con Enterocolitis de acuerdo ala edad gestacional en relación al total de pacientes Gráfica 2.- Peso al ingreso Gráfica 3.- Edad en días de VEU postnatales al diagnóstico Gráfica 4.- Porcentaje de RN con ECN con cardiopatía congénita Gráfica 5.- Edad de inicio de la enfermedad de acuerdo a edad al momento del diagnóstico 46 REFERENCIAS BIBLIOGRAFICAS 1.- Bertino, E; Giuliani, F; Prandi, G; et al. 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Portada Índice Resumen Planteamiento del Problema Maco Teórico Objetivos Justificación Material y Métodos Resultados Discusión Conclusiones Recomendaciones Anexos Abreviaturas Índice de Figuras, Tablas y Gráficos Referencias Bibliográficas
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