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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO ASOCIACION DE POLIMORFISMOS DE GENES DE LA RESPUESTA INMUNE INNATA ASOCIADA CON EL PARTO PRETERMINO. TESIS DE POSTGRADO QUE PARA OBTENER EL TITULO DE ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y OBSTETRICIA P R E S E N T A DRA. ANELY MARIA RODRIGUEZ GARCIA ASESOR: Dr. FABIÁN J. ARECHAVALETA VELASCO INVESTIGADOR ASOCIADO C MEXICO, D. F. 2008 FACULTAD DE MEDICINA DIVISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD EN GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA No. 4 “LUIS CASTELAZO AYALA” IMSS Neevia docConverter 5.1 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA “LUIS CASTELAZO AYALA” Asociación de polimorfismos de genes de la respuesta inmune asociada con el parto pretérmino __________________________________ Dr. Gilberto Tena Alavez Director General __________________________________ Dr. Carlos Morán Villota Director de Educación e Investigación en Salud __________________________________ Dr. Fabián J. Arechavaleta Velasco Investigador Asociado Neevia docConverter 5.1 DEDICATORIAS A mi adorada madre Felicitas Porque gracias a su gran esfuerzo y a su confianza para conmigo soy lo que soy. Porque es el pilar de mi vida y gran un ejemplo de bondad, rectitud y esfuerzo en mi vida. Te amo mamita. A mis queridos Abuelitos Esperanza y Sebastián Por todas sus bendiciones, por compartir su experiencia y por su gran amor siempre y en todo momento. A mis hermanos, Abner y Germán Por su amor, su admiración, su ejemplo y su apoyo en todo momento de mi vida. A mis Tíos Esperanza, Eleazar, Adela y Margarita García Por ser parte de mi gran familia y por todo su apoyo en todo momento de mi vida. Neevia docConverter 5.1 AGRADECIMIENTOS A Dios Que me ha permitido realizar y concluir mi especialidad. Al Dr. Francisco Casado Aguilera Por todo su amor, sus atenciones, sus enseñanzas y su gran apoyo incondicional a lo largo de mi especialidad. Al Dr. Fabián Arechavaleta Velasco. Por su confianza en mí, por sus consejos, por todo su apoyo para la realización de mi tesis y sobre todo gracias por su amistad. A todos los Mèdicos del HGO No. 4 “ Luis Castelazo Ayala” Por todas sus enseñanzas y sus consejos. Neevia docConverter 5.1 INDICE 1.- Resumen------------------------------------------------------------------------------------- 6 2.- Antecedentes científicos---------------------------------------------------------------- 7 3.- Objetivos------------------------------------------------------------------------------------ 11 • General---------------------------------------------------------------------------------- 11 • Específicos------------------------------------------------------------------------------ 11 4.- Metodología-------------------------------------------------------------------------------- 11 • Sujetos de estudio-------------------------------------------------------------------- 11 • Criterios de inclusión---------------------------------------------------------------- 11 • Criterios de no inclusión------------------------------------------------------------ 11 • Criterios de eliminación------------------------------------------------------------- 11 • Variables consideradas en el estudio------------------------------------------- 12 • Protocolo de estudio----------------------------------------------------------------- 13 • Análisis estadístico------------------------------------------------------------------- 14 7.- Resultados----------------------------------------------------------------------------------- 15 8.- Discusión ------------------------------------------------------------------------------------- 16 9.- Tablas------------------------------------------------------------------------------------------ 18 10 Bibliografía------------------------------------------------------------------------------------ 21 Neevia docConverter 5.1 6 RESUMEN Objetivo. Determinar la asociación existente entre la presencia de los polimorfismos de las moléculas CD14 y TLR4 con el desencadenamiento del parto pretérmino. Metodología. Se realizó un estudio con 20 tejidos gestacionales provenientes de mujeres cuyo embarazo fue a término y 20 tejidos más provenientes de pacientes con parto pretérmino. En el DNA de estos tejidos se determino la presencia de los polimorfismos en CD14 y TLR4 utilizado la técnica de reacción en cadena de la polimerasa (PCR). Resultados. Ambos grupos presentaron características demográficas similares entre ellos a excepción de la edad gestacional y el peso al nacimiento. Ambos polimorfismos cumplieron con la ley de Hardy-Weinberg. Por otra parte, no se encontró diferencia significativa entre las pacientes con parto de término o pretérmino con respecto a la presencia de ambas variaciones alélicas. Conclusiones. La presencia de ambos polimorfismos en los genes que codifican para moléculas de la respuesta inmune innata no tienen influencia significativa en el desarrollo de parto pretérmino. Neevia docConverter 5.1 7 ANTECEDENTES CIENTIFICOS El parto pretérmino se define como el nacimiento que ocurre después de la semana 20 de gestación y antes de la semana 37. Esta patología es responsable del 75% de la mortalidad neonatal en recién nacidos sin malformaciones congénitas y del 50% de niños con secuelas neurológicas. Es importante mencionar que a pesar de los programas de prevención, su incidencia ha permanecido constante en las últimas décadas siendo aproximadamente del 10% [1-4]. La etiología del parto pretérmino aún permanece sin explicación definitiva, sin embargo en la actualidad se considera que la causa principalmente son las infecciones cervicovaginales y corioamnioitis clínicas o subclínicas provocadas principalmente por gérmenes como Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis, Gardnerella vaginalis Peptostreptococcus y Bacteroides species, y la respuesta inflamatoria que se desencadena por parte de la madre, en la cual intervienen interleucinas y factores que degradan la matriz extracelular [5]. Dado a que la respuesta inflamatoria es parte de la respuesta inmune innata de un organismo, se sugiere que esta última juega un papel importante en el establecimiento de la infección y como consecuencia el desarrollo del parto pretérmino. La inmunidad innata filogenéticamente es primitiva, por lo que la comparten tanto vegetales como animales incluyendo invertebrados y vertebrados. Esta respuesta es mediada principalmente por monocitos, macrófagos y células dendríticas, caracterizándose por ser rápida, no desarrollar memoria y actuar directamente sobre el patógeno sin necesidad de selección o maduración celular [6]. La función principal de la inmunidad innata es el control de la infección mediante el reconocimiento de constituyentesmicrobianos que desencadenan una respuesta celular y humoral caracterizada por activación de neutrófilos, células endoteliales, monocitos-macrófagos y la síntesis de citocinas proinflamatorias [6]. Neevia docConverter 5.1 8 Los productos microbianos que activan esta respuesta son: lipopolisacárido, peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoproteínas, DNA, glicolípidos, y fragmentos de pared celular que en conjunto reciben el nombre de patrones moleculares asociados a patógenos (PAMPs: Pathogen- Associated Molecular Patterns) [7]. Los receptores celulares encargados del reconocimiento de los PAMPs se denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR: Pattern Recognition Receptor), los cuales se han seleccionado en el transcurso de la evolución para reconocer a los PAMPs [7-9]. En el humano existe un sistema de receptores de reconocimiento de PAMPs que por su semejanza en estructura y función con el sistema Toll de Drosophila se denominan receptores semejantes a Toll (TLRs: Toll like Receptors). En la actualidad se han descrito 10 TLRs en humanos, los cuales son proteínas transmembranales con un dominio extracelular rico en repeticiones de leucina (N-terminal), un dominio transmembranal y uno intracelular denominado TIR (C-terminal), el cual es similar al dominio intracelular del receptor de interleucina-1 [8]. Para una adecuada activación de los TLRs por los PAMPs, se ha descrito que es necesaria la interacción de estos con otras proteinas de membrana, tal es el caso del CD14 que es una proteína glicosilfosfatidilinositol que se une a la membrana celular sin tener dominio intracelular y es expresada por monocitos, macrófagos y polimorfonucleares. Esta proteína tiene alta afinidad por el lipopolisacárido de bacterias gram negativas aunque también interactúa con otros productos microbianos como: componentes de pared celular, ramnosa, polímeros de ácido manurónico, peptidoglicanos, antígeno W-1 y lipoproteínas de espiroquetas [10, 11]. Neevia docConverter 5.1 9 El CD14 es fundamental para el reconocimiento de lipopolisacáridos, pero al no tener dominio intracelular tienen que interactuar con un receptor que lo tenga para poder traducir la señal. De esta manera CD14 se une a los TLRs formando los complejos capaces de generar la respuesta inmune, principalmente la inflamatoria [7, 9]. La respuesta inflamatoria es un proceso autorregulado que en la mayoría de los casos es benéfico para el organismo, ya que limita los procesos infecciosos. Si por alguna razón esta respuesta no es adecuada, entonces los microorganismos son capaces de colonizar al organismo y por lo tanto desarrollar una infección que puede causar daño. El grado de la respuesta inmune innata dependerá en gran medida de la capacidad de las células para responder al estímulo antigénico, y de manera mas especifica a la integridad del sistema CD14-TLRs. Recientemente, se han descrito la existencia de variaciones alélicas de estas moléculas en el humano, y que han sido asociadas a diversas patologías como la sepsis, vaginosis bacteriana e infecciones gastrointestinales [12-18]. Estas variaciones alélicas son conocidas como polimorfismos, las cuales no forzosamente presentan modificaciones en la estructura de la proteína, pero si modifican la cantidad de proteína sintetizada. Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), son un tipo de variación en donde existen diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del DNA entre individuos de una población. Los SNPs están presentes en el genoma humano con una frecuencia de una por cada 1,000 pares de bases [19]. Estos cambios en ocasiones alteran los sitios reconocidos por enzimas de restricción, característica que ha sido ampliamente utilizada para su estudio. Finalmente, si se considera que el parto pretérmino es una patología de frecuente presentación a nivel mundial, cuya trascendencia en el resultado perinatal continúa siendo ominosa a pesar de los adelantos en la atención obstétrica y neonatal, Neevia docConverter 5.1 10 y que aun cuando se han propuesto múltiples y diversas explicaciones para su etiología, las infecciones clínicas y subclínicas permanecen como una de las más frecuentes. Por otra parte, se sabe que la respuesta inmune innata juega un papel importante en el establecimiento de la infección, ya que está constituida por mecanismos existentes antes de que se desarrolle la infección, es decir, esta constituida por barreras físicas y químicas, células fagocíticas, células asesinas naturales y proteínas del sistema de complemento. Además, una respuesta innata deficiente durante el embarazo podría explicar, en parte, la predisposición de algunas pacientes a desarrollar con mayor facilidad infecciones que desencadenen el parto pretérmino. Recientemente se han descrito la asociación de variaciones genéticas (polimorfismos) de moléculas de la respuesta inmune innata con diversas patologías de origen infeccioso. La identificación de marcadores genéticos implícito en el organismo materno, indicador de una susceptibilidad aumentada de desarrollar infecciones bacterianas que desencadenen el parto pretérmino, sería una herramienta útil en la prevención y diagnóstico de ésta patología obstétrica, así como en el entendimiento de la etiología. Neevia docConverter 5.1 11 OBJETIVO GENERAL Asociar la presencia de polimorfismos en las moléculas del sistema inmune innato con el desencadenamiento del parto pretérmino. Objetivos Específicos 1. Determinar si las variaciones alélicas en la molécula CD14 se asocia con el parto pretérmino. 2. Establecer si existe asociación entre el parto pretérmino y la presencia de variaciones alélicas de la molécula TLR4. Neevia docConverter 5.1 11 METODOLOGIA Se realizó un estudio observacional, prospectivo, transversal y comparativo, el cual fue aprobado por el Comité Local de Investigación con número 3606-2005- 058. En este protocolo se incluyeron pacientes que ingresaron a la Unidad Médica de Alta Especialidad en el periodo comprendido entre 2006 y 2007. SUJETOS DE ESTUDIO En total se incluyeron 40 pacientes cuyos embarazos se resolvieron en la UMAE en Ginecología y Obstetricia Núm. 4, los cuales se dividieron en dos grupos. El primero considerado el grupo control, fueron mujeres que presentaron nacimiento a término, mientras que el segundo constó de mujeres que presentaron nacimiento pretérmino. Neevia docConverter 5.1 12 En todos los casos se cumplieron los siguientes criterios. 1. Criterios de inclusión • Pacientes sanas • Pacientes con embarazo entre 28 y 36 semanas • Cualquier edad materna • Cualquier gesta o paridad previa 2. Criterios de no inclusión • Pacientes con embarazo menor de 28 semanas • Pacientes con Polihidramnios • Embarazo gemelar • Malformaciones fetales • Malformaciones uterinas, antecedente de incompetencia itsmico-cervical • Patología materna asociada (diabetes gestacional, preeclampsia, infección de vías urinarias, etc.) • Muerte fetal • Infección intra-amniótica demostrada • Corioamnioitis 3. Criterios de Eliminación • Información incompleta de la paciente VARIABLES DEL ESTUDIO Parto a término: Nacimiento de manera espontánea después de las 38 semanas de gestación y sin patología sobreagregada. Neevia docConverter 5.1 13 Parto pretérmino: Nacimiento o interrupción del embarazo entre la semana 28 y 36 independientemente de la vía de resolución. Polimorfismo: Variación alélica que ocurre naturalmente en el genoma de un organismo. Otras características que se consideraron en el estudio fueron: 1. Edad de la paciente. 2. Edad gestacional al momento del parto. 3. Número de Gestas. 4. Número de Partos. 5. Númerode Cesáreas. 6. Número de Abortos. 7. Peso del recién nacido al nacimiento. PROTOCOLO DE ESTUDIO Posterior al alumbramiento se obtuvieron fragmentos de placenta, los cuales se almacenaron a -70oC en la Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva hasta su procesamiento. Para determinar los polimorfismos del TLR4 y CD14 se utilizó la técnica de reacción en cadena de la polimerasa seguida del análisis de polimorfismos de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP), para lo cual se extrajo DNA total de las placentas obtenidas empleando 1 ml de DNAzol (Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA) según las instrucciones del fabricante. En la tabla 1 se muestran los oligonucleótidos utilizados para la amplificación. La mezcla de reacción se preparó utilizando Platinum PCR SuperMix (Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA), 200 Neevia docConverter 5.1 14 nM de cada uno de los oligonucleótidos y 200 ng del DNA en un volumen final de 50 ml. La amplificación se llevó a cabo en un termociclador Mastercycler gradient (Eppendorf Hamburg, Germany) bajo las siguientes condiciones: un ciclo de inicial a 94°C por 5 min. seguido por 35 ciclos de 94°C por 45 seg., 58°C por 45 seg. y 72°C por 1 min. Finalmente, la amplificación se completó con un ciclo de 72oC por 7 min. Los polimorfismos se analizaron por digestión con las enzimas de restricción, usando Hae III (Promega Corporation, Madison, WI) para el CD14 y HinfI (New England BioLabs, Inc., Beverly, MA) para TLR4. El resultado de la digestión con enzimas de restricción se analizó por electroforesis en gel de agarosa al 2% y de poliacrilamida al 12%, respectivamente. ANALISIS ESTADISTICO El análisis estadístico de las variables experimentales se realizó mediante el programa estadístico “SPSS for Mac. Versión 16” (SPSS Inc.). Para comparar las diferencias de los polimorfismos de CD14 y TLR4 se empleó la prueba de chi-cuadrada. En dicha prueba, el límite máximo permitido del valor alfa (α) fue de 0.05. Neevia docConverter 5.1 15 RESULTADOS El análisis estadístico entre los dos grupos con respecto a: edad, gestas, partos, cesáreas y abortos no mostró diferencias significativas, pero si con respecto a la edad gestacional al nacimiento (Tabla 2). A todas las muestras se les determinó el genotipo para la presencia de ambos polimorfismos en los genes de la respuesta inmune innata. La distribución del polimorfismo CD14 en nuestra población cumplió con el equilibrio de Hardy-Weinberg (0.53 [C]+0.48 [T]=1; con una distribución predicha de 27.56% (CC), 49.88% (CT) y 22.56% (TT), comparado con la distribución observada del polimorfismo que fue 22.50% (CC), 60.00% (CT) y 17.50% (TT); P >0.05). Asimismo, el polimorfismo TLR4 también cumple con el equilibrio de Hardy-Weinberg (0.95 [C]+0.05 [T]=1; con una distribución predicha de 90.25% (CC), 9.50% (CT) y 0.25% (TT), comparado con la distribución observada del polimorfismo que fue 90.00% (CC), 10.00% (CT) y 0.00% (CC); P >0.05). Las frecuencias alélicas de ambos polimorfismos y la distribución de genotipos en las pacientes que presentaron parto pretérmino y los controles no mostraron diferencias estadísticas significativas (Tabla 3). Neevia docConverter 5.1 16 DISCUSIÓN La etiología del parto pretérmino aún permanece sin explicación definitiva, sin embargo en la actualidad se considera que la causa principalmente son las infecciones así como la respuesta inflamatoria que se desencadenan por parte de la madre, en la cual intervienen interleucinas y factores que degradan la matriz extracelular. Dado que la síntesis de estas moléculas dependen de manera importante en la respuesta inmune innata, actualmente se considera que esta juega un papel fundamental en el desencadenamiento del parto pretérmino. La función principal de la inmunidad innata es el control de la infección mediante el reconocimiento de constituyentes microbianos que desencadenan una respuesta celular y humoral [6]. En el humano existe un sistema de receptores de reconocimiento de estos constituyentes que se denominan receptores semejantes a Toll [8]. Cabe mencionar que para una adecuada activación de estos receptores, se ha descrito que es necesaria la interacción de otras proteínas de membrana, tal es el caso del CD14 [10, 11]. Se ha demostrado la existencia de variaciones alélicas en los genes de CD14 y TLR4, que se traducen en cambios funcionales que interfieren en la respuesta inmune innata y que han sido asociadas a diversas patologías como la sepsis, vaginosis bacteriana e infecciones gastrointestinales [12-18]. En el presente estudio se analizó la presencia de dos polimorfismos, uno en el CD14 y otro en el TLR4 en tejido placentario de 20 pacientes con parto pretérmino y 20 controles de término, observándose que la distribución de ambos polimorfismos cumplen con la ley de Hardy-Weinberg. Así mismo no se encontró diferencia significativa en la frecuencia de éste polimorfismo con respecto al desencadenamiento precoz o no del trabajo de parto, lo cual puede fundamentarse en la interacción de la respuesta inmune adaptativa como mecanismo de defensa durante una infección durante el embarazo. Neevia docConverter 5.1 17 Finalmente, los resultados obtenidos en este estudio indican que no son los polimorfismos en CD14 y TLR4 los responsables de la gran mayoría de los partos desencadenados de manera prematura. Cabría entonces estudiar la trascendencia que a éste respecto puedan presentar otras variaciones alélicas de los genes que codifican para otras moléculas del sistema inmune innato o adaptativo. Neevia docConverter 5.1 18 Tabla 1. Secuencia de oligonucleotidos, temperaturas de alineamiento, enzimas de restricción y tamaño de los fragmentos que se utilizarán para la detección de los polimorfismos en los genes de la respuesta inmune innata. SNP Secuencia (5’ → 3’) Tm (°C) Enzima Tamaño Alelo CD14 TAGGCACTGAGGATCATCC 60 Hae III 324 T GGCTTCACACTTGTGAACTC 170 + 154 C TLR4 GGTTGCTGTTCTCAAAGTGATTTTGGGAGAA 55 Hinf I 377 C ACCTGAAGACTGGAGAGTGAGTTAAATGCT 348 + 29 T Tm, temperatura de alineamiento N eevia docC onverter 5.1 19 Tabla 2. Características demográficas de las pacientes incluidas en este estudio Parto de término (n=20) Parto pretérmino (n=20) Edad materna (años) 23 (19-38) 27 (17-39) Edad gestacional al nacimiento (semanas) * 39 (38-41) 33 (28-36) Peso al nacimiento (g) * 3138 ± 456 1829 ± 399 Gravidad † Primigestas 10 (50.0) 11 (55.0) Multigestas 10 (50.0) 9 (45.0) Paridad † Nulíparas 12 (60.0) 11 (55.0) Multiparas (uno o mas partos previos) 8 (40.0) 9 (45.0) Los valores están representados como mediana ( rango) * Diferencia significativa entre el grupo control y grupo de estudio (p<0.001) † Datos representados como número de pacientes (porcentaje). Neevia docConverter 5.1 20 Tabla 3. Frecuencias genotípicas y alélicas de los SNPs en los genes de la respuesta inmune innata. SNP PT (n=20) PPT (n=20) R. R. (95% IC) Pa CD14 Alelos C 20 (0.50) 22 (0.55) T 20 (0.50) 18 (0.45) 0.904 (0.58-1.40) 0.654 Genotipos CC 4 (0.20) 5 (0.25) CT 12 (0.60) 12 (0.60) TT 4 (0.20) 3 (0.15) CT+TT 16 (0.80) 15 (0.75) 0.861 (0.38-1.92) 0.023 TLR4 Alelos C 38 (0.95) 38 (0.95) T 2 (0.05) 2 (0.05) 1.00 (0.36-2.73) 1.000 Genotipos CC 18 (0.90) 18 (0.90) CT 2 (0.10) 2 (0.10) TT 0 (0.00) 0 (0.00) CT+TT 2 (0.10) 2 (0.10) 1.00 (0.35-2.81) 1.000 Los datos se presentan como n (frecuencias) SNP, polimorfismo de un solo núcleotido aCálculo por la prueba X2. Neevia docConverter 5.1 21 BIBLIOGRAFIA 1. ACOG Practice Bulletin Number 31. Clinical management guidelines for obstetrician-gynecologists.Assessment of risk factors for preterm birth. Obstet Gynecol 2001; 98: 709-716. 2. Amon E. Premature labor. In: Reece AE, Hobbins JC (eds.), Medicine of the fetus and the mother, Second ed. Philadelphia: Lippincott Williams & Wilkins; 1998. 3. Challis JR, Lye SJ, Gibb W, Whittle W, Patel F, Alfaidy N. Understanding preterm labor. 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