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Asociacion-de-polimorfismos-de-genes-de-la-respuesta-inmune-innata-asociada-con-el-parto-pretermino

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO 
 
 
 
 
 
 
 
 
ASOCIACION DE POLIMORFISMOS DE GENES DE LA 
RESPUESTA INMUNE INNATA ASOCIADA CON EL 
PARTO PRETERMINO. 
 
 
 
 
TESIS DE POSTGRADO 
 
QUE PARA OBTENER EL TITULO DE 
 
ESPECIALISTA EN GINECOLOGIA Y 
OBSTETRICIA 
 
P R E S E N T A 
 
 
DRA. ANELY MARIA RODRIGUEZ GARCIA 
 
 
 
ASESOR: 
 
Dr. FABIÁN J. ARECHAVALETA VELASCO 
INVESTIGADOR ASOCIADO C 
 
 
 
 
 
 
 MEXICO, D. F. 2008 
 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSTGRADO 
 
UNIDAD MEDICA DE ALTA ESPECIALIDAD EN 
GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA No. 4 
“LUIS CASTELAZO AYALA” 
IMSS 
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UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
INSTITUTO MEXICANO DEL SEGURO SOCIAL 
UNIDAD MÉDICA DE ALTA ESPECIALIDAD DE GINECOLOGÍA Y OBSTETRICIA 
“LUIS CASTELAZO AYALA” 
 
Asociación de polimorfismos de genes de la respuesta inmune asociada con el parto 
pretérmino 
 
__________________________________ 
Dr. Gilberto Tena Alavez 
Director General 
 
__________________________________ 
Dr. Carlos Morán Villota 
Director de Educación e Investigación en Salud 
 
__________________________________ 
Dr. Fabián J. Arechavaleta Velasco 
Investigador Asociado 
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DEDICATORIAS 
 
A mi adorada madre Felicitas 
Porque gracias a su gran esfuerzo y a su confianza para conmigo soy lo que soy. 
Porque es el pilar de mi vida y gran un ejemplo de bondad, rectitud y esfuerzo en mi 
vida. Te amo mamita. 
 
A mis queridos Abuelitos Esperanza y Sebastián 
Por todas sus bendiciones, por compartir su experiencia y por su gran amor 
siempre y en todo momento. 
 
A mis hermanos, Abner y Germán 
Por su amor, su admiración, su ejemplo y su apoyo en todo momento de mi vida. 
 
A mis Tíos Esperanza, Eleazar, Adela y Margarita García 
 Por ser parte de mi gran familia y por todo su apoyo en todo momento de mi 
vida. 
 
 
 
 
 
 
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AGRADECIMIENTOS 
 
A Dios 
 Que me ha permitido realizar y concluir mi especialidad. 
 
Al Dr. Francisco Casado Aguilera 
Por todo su amor, sus atenciones, sus enseñanzas y su gran apoyo 
incondicional a lo largo de mi especialidad. 
 
Al Dr. Fabián Arechavaleta Velasco. 
Por su confianza en mí, por sus consejos, por todo su apoyo para la realización 
de mi tesis y sobre todo gracias por su amistad. 
 
A todos los Mèdicos del HGO No. 4 “ Luis Castelazo Ayala” 
Por todas sus enseñanzas y sus consejos. 
 
 
 
 
 
 
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INDICE 
 
1.- Resumen------------------------------------------------------------------------------------- 6 
2.- Antecedentes científicos---------------------------------------------------------------- 7 
3.- Objetivos------------------------------------------------------------------------------------ 11 
• General---------------------------------------------------------------------------------- 11 
• Específicos------------------------------------------------------------------------------ 11 
 
4.- Metodología-------------------------------------------------------------------------------- 11 
• Sujetos de estudio-------------------------------------------------------------------- 11 
• Criterios de inclusión---------------------------------------------------------------- 11 
• Criterios de no inclusión------------------------------------------------------------ 11 
• Criterios de eliminación------------------------------------------------------------- 11 
• Variables consideradas en el estudio------------------------------------------- 12 
• Protocolo de estudio----------------------------------------------------------------- 13 
• Análisis estadístico------------------------------------------------------------------- 14 
7.- Resultados----------------------------------------------------------------------------------- 15 
8.- Discusión ------------------------------------------------------------------------------------- 16 
9.- Tablas------------------------------------------------------------------------------------------ 18 
10 Bibliografía------------------------------------------------------------------------------------ 21 
 
 
 
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 6
RESUMEN 
 
Objetivo. Determinar la asociación existente entre la presencia de los polimorfismos de 
las moléculas CD14 y TLR4 con el desencadenamiento del parto pretérmino. 
 
Metodología. Se realizó un estudio con 20 tejidos gestacionales provenientes de 
mujeres cuyo embarazo fue a término y 20 tejidos más provenientes de pacientes con 
parto pretérmino. En el DNA de estos tejidos se determino la presencia de los 
polimorfismos en CD14 y TLR4 utilizado la técnica de reacción en cadena de la 
polimerasa (PCR). 
 
Resultados. Ambos grupos presentaron características demográficas similares entre 
ellos a excepción de la edad gestacional y el peso al nacimiento. Ambos polimorfismos 
cumplieron con la ley de Hardy-Weinberg. Por otra parte, no se encontró diferencia 
significativa entre las pacientes con parto de término o pretérmino con respecto a la 
presencia de ambas variaciones alélicas. 
 
Conclusiones. La presencia de ambos polimorfismos en los genes que codifican para 
moléculas de la respuesta inmune innata no tienen influencia significativa en el 
desarrollo de parto pretérmino. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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 7
ANTECEDENTES CIENTIFICOS 
 
El parto pretérmino se define como el nacimiento que ocurre después de la 
semana 20 de gestación y antes de la semana 37. Esta patología es responsable del 
75% de la mortalidad neonatal en recién nacidos sin malformaciones congénitas y del 
50% de niños con secuelas neurológicas. Es importante mencionar que a pesar de los 
programas de prevención, su incidencia ha permanecido constante en las últimas 
décadas siendo aproximadamente del 10% [1-4]. 
 
 La etiología del parto pretérmino aún permanece sin explicación definitiva, sin 
embargo en la actualidad se considera que la causa principalmente son las infecciones 
cervicovaginales y corioamnioitis clínicas o subclínicas provocadas principalmente por 
gérmenes como Ureaplasma urealyticum, Micoplasma hominis, Gardnerella vaginalis 
Peptostreptococcus y Bacteroides species, y la respuesta inflamatoria que se 
desencadena por parte de la madre, en la cual intervienen interleucinas y factores que 
degradan la matriz extracelular [5]. 
 
 Dado a que la respuesta inflamatoria es parte de la respuesta inmune innata de 
un organismo, se sugiere que esta última juega un papel importante en el 
establecimiento de la infección y como consecuencia el desarrollo del parto pretérmino. 
 
 La inmunidad innata filogenéticamente es primitiva, por lo que la comparten tanto 
vegetales como animales incluyendo invertebrados y vertebrados. Esta respuesta es 
mediada principalmente por monocitos, macrófagos y células dendríticas, 
caracterizándose por ser rápida, no desarrollar memoria y actuar directamente sobre el 
patógeno sin necesidad de selección o maduración celular [6]. 
 
 La función principal de la inmunidad innata es el control de la infección mediante 
el reconocimiento de constituyentesmicrobianos que desencadenan una respuesta 
celular y humoral caracterizada por activación de neutrófilos, células endoteliales, 
monocitos-macrófagos y la síntesis de citocinas proinflamatorias [6]. 
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 8
 
 Los productos microbianos que activan esta respuesta son: lipopolisacárido, 
peptidoglicanos, ácido lipoteicoico, lipoproteínas, DNA, glicolípidos, y fragmentos de 
pared celular que en conjunto reciben el nombre de patrones moleculares asociados a 
patógenos (PAMPs: Pathogen- Associated Molecular Patterns) [7]. 
 
 Los receptores celulares encargados del reconocimiento de los PAMPs se 
denominan receptores de reconocimiento de patrones (PRR: Pattern Recognition 
Receptor), los cuales se han seleccionado en el transcurso de la evolución para 
reconocer a los PAMPs [7-9]. 
 
 En el humano existe un sistema de receptores de reconocimiento de PAMPs que 
por su semejanza en estructura y función con el sistema Toll de Drosophila se 
denominan receptores semejantes a Toll (TLRs: Toll like Receptors). En la actualidad se 
han descrito 10 TLRs en humanos, los cuales son proteínas transmembranales con un 
dominio extracelular rico en repeticiones de leucina (N-terminal), un dominio 
transmembranal y uno intracelular denominado TIR (C-terminal), el cual es similar al 
dominio intracelular del receptor de interleucina-1 [8]. 
 
 Para una adecuada activación de los TLRs por los PAMPs, se ha descrito que es 
necesaria la interacción de estos con otras proteinas de membrana, tal es el caso del 
CD14 que es una proteína glicosilfosfatidilinositol que se une a la membrana celular sin 
tener dominio intracelular y es expresada por monocitos, macrófagos y 
polimorfonucleares. 
 
 Esta proteína tiene alta afinidad por el lipopolisacárido de bacterias gram 
negativas aunque también interactúa con otros productos microbianos como: 
componentes de pared celular, ramnosa, polímeros de ácido manurónico, 
peptidoglicanos, antígeno W-1 y lipoproteínas de espiroquetas [10, 11]. 
 
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 9
 El CD14 es fundamental para el reconocimiento de lipopolisacáridos, pero al no 
tener dominio intracelular tienen que interactuar con un receptor que lo tenga para 
poder traducir la señal. De esta manera CD14 se une a los TLRs formando los 
complejos capaces de generar la respuesta inmune, principalmente la inflamatoria [7, 
9]. 
 
 La respuesta inflamatoria es un proceso autorregulado que en la mayoría de los 
casos es benéfico para el organismo, ya que limita los procesos infecciosos. Si por 
alguna razón esta respuesta no es adecuada, entonces los microorganismos son 
capaces de colonizar al organismo y por lo tanto desarrollar una infección que puede 
causar daño. El grado de la respuesta inmune innata dependerá en gran medida de la 
capacidad de las células para responder al estímulo antigénico, y de manera mas 
especifica a la integridad del sistema CD14-TLRs. 
 
 Recientemente, se han descrito la existencia de variaciones alélicas de estas 
moléculas en el humano, y que han sido asociadas a diversas patologías como la 
sepsis, vaginosis bacteriana e infecciones gastrointestinales [12-18]. Estas variaciones 
alélicas son conocidas como polimorfismos, las cuales no forzosamente presentan 
modificaciones en la estructura de la proteína, pero si modifican la cantidad de proteína 
sintetizada. 
 
 Los polimorfismos de un solo nucleótido (SNPs), son un tipo de variación en 
donde existen diferencias de una sola base que aparecen en la secuencia del DNA 
entre individuos de una población. Los SNPs están presentes en el genoma humano 
con una frecuencia de una por cada 1,000 pares de bases [19]. Estos cambios en 
ocasiones alteran los sitios reconocidos por enzimas de restricción, característica que 
ha sido ampliamente utilizada para su estudio. 
 
 Finalmente, si se considera que el parto pretérmino es una patología de 
frecuente presentación a nivel mundial, cuya trascendencia en el resultado perinatal 
continúa siendo ominosa a pesar de los adelantos en la atención obstétrica y neonatal, 
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 10
y que aun cuando se han propuesto múltiples y diversas explicaciones para su etiología, 
las infecciones clínicas y subclínicas permanecen como una de las más frecuentes. 
 Por otra parte, se sabe que la respuesta inmune innata juega un papel 
importante en el establecimiento de la infección, ya que está constituida por 
mecanismos existentes antes de que se desarrolle la infección, es decir, esta 
constituida por barreras físicas y químicas, células fagocíticas, células asesinas 
naturales y proteínas del sistema de complemento. Además, una respuesta innata 
deficiente durante el embarazo podría explicar, en parte, la predisposición de algunas 
pacientes a desarrollar con mayor facilidad infecciones que desencadenen el parto 
pretérmino. 
 Recientemente se han descrito la asociación de variaciones genéticas 
(polimorfismos) de moléculas de la respuesta inmune innata con diversas patologías de 
origen infeccioso. La identificación de marcadores genéticos implícito en el organismo 
materno, indicador de una susceptibilidad aumentada de desarrollar infecciones 
bacterianas que desencadenen el parto pretérmino, sería una herramienta útil en la 
prevención y diagnóstico de ésta patología obstétrica, así como en el entendimiento de 
la etiología. 
 
 
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OBJETIVO GENERAL 
 Asociar la presencia de polimorfismos en las moléculas del sistema inmune 
innato con el desencadenamiento del parto pretérmino. 
 
Objetivos Específicos 
 
1. Determinar si las variaciones alélicas en la molécula CD14 se asocia con el parto 
pretérmino. 
 
2. Establecer si existe asociación entre el parto pretérmino y la presencia de 
variaciones alélicas de la molécula TLR4. 
 
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 11
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
METODOLOGIA 
 Se realizó un estudio observacional, prospectivo, transversal y comparativo, 
el cual fue aprobado por el Comité Local de Investigación con número 3606-2005-
058. En este protocolo se incluyeron pacientes que ingresaron a la Unidad Médica 
de Alta Especialidad en el periodo comprendido entre 2006 y 2007. 
 
 SUJETOS DE ESTUDIO 
 En total se incluyeron 40 pacientes cuyos embarazos se resolvieron en la 
UMAE en Ginecología y Obstetricia Núm. 4, los cuales se dividieron en dos 
grupos. El primero considerado el grupo control, fueron mujeres que presentaron 
nacimiento a término, mientras que el segundo constó de mujeres que presentaron 
nacimiento pretérmino. 
 
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 En todos los casos se cumplieron los siguientes criterios. 
 
1. Criterios de inclusión 
• Pacientes sanas 
• Pacientes con embarazo entre 28 y 36 semanas 
• Cualquier edad materna 
• Cualquier gesta o paridad previa 
 
2. Criterios de no inclusión 
 
• Pacientes con embarazo menor de 28 semanas 
• Pacientes con Polihidramnios 
• Embarazo gemelar 
 
• Malformaciones fetales 
• Malformaciones uterinas, antecedente de incompetencia itsmico-cervical 
• Patología materna asociada (diabetes gestacional, preeclampsia, infección de 
vías urinarias, etc.) 
• Muerte fetal 
• Infección intra-amniótica demostrada 
• Corioamnioitis 
 
3. Criterios de Eliminación 
• Información incompleta de la paciente 
 
VARIABLES DEL ESTUDIO 
 
Parto a término: Nacimiento de manera espontánea después de las 38 semanas de 
gestación y sin patología sobreagregada. 
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Parto pretérmino: Nacimiento o interrupción del embarazo entre la semana 28 y 36 
independientemente de la vía de resolución. 
 
Polimorfismo: Variación alélica que ocurre naturalmente en el genoma de un 
organismo. 
 
 
Otras características que se consideraron en el estudio fueron: 
1. Edad de la paciente. 
2. Edad gestacional al momento del parto. 
3. Número de Gestas. 
4. Número de Partos. 
5. Númerode Cesáreas. 
6. Número de Abortos. 
7. Peso del recién nacido al nacimiento. 
 
PROTOCOLO DE ESTUDIO 
Posterior al alumbramiento se obtuvieron fragmentos de placenta, los cuales se 
almacenaron a -70oC en la Unidad de Investigación Médica en Medicina Reproductiva 
hasta su procesamiento. Para determinar los polimorfismos del TLR4 y CD14 se utilizó 
la técnica de reacción en cadena de la polimerasa seguida del análisis de polimorfismos 
de longitud de fragmentos de restricción (PCR-RFLP), para lo cual se extrajo DNA total 
de las placentas obtenidas empleando 1 ml de DNAzol (Invitrogen, Life Technologies, 
Carlsbad, CA) según las instrucciones del fabricante. En la tabla 1 se muestran los 
oligonucleótidos utilizados para la amplificación. La mezcla de reacción se preparó 
utilizando Platinum PCR SuperMix (Invitrogen, Life Technologies, Carlsbad, CA), 200 
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 14
nM de cada uno de los oligonucleótidos y 200 ng del DNA en un volumen final de 50 ml. 
La amplificación se llevó a cabo en un termociclador Mastercycler gradient (Eppendorf 
Hamburg, Germany) bajo las siguientes condiciones: un ciclo de inicial a 94°C por 5 
min. seguido por 35 ciclos de 94°C por 45 seg., 58°C por 45 seg. y 72°C por 1 min. 
Finalmente, la amplificación se completó con un ciclo de 72oC por 7 min. Los 
polimorfismos se analizaron por digestión con las enzimas de restricción, usando Hae III 
(Promega Corporation, Madison, WI) para el CD14 y HinfI (New England BioLabs, Inc., 
Beverly, MA) para TLR4. El resultado de la digestión con enzimas de restricción se 
analizó por electroforesis en gel de agarosa al 2% y de poliacrilamida al 12%, 
respectivamente. 
 
ANALISIS ESTADISTICO 
 El análisis estadístico de las variables experimentales se realizó mediante el 
programa estadístico “SPSS for Mac. Versión 16” (SPSS Inc.). 
 Para comparar las diferencias de los polimorfismos de CD14 y TLR4 se empleó 
la prueba de chi-cuadrada. En dicha prueba, el límite máximo permitido del valor alfa (α) 
fue de 0.05. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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RESULTADOS 
 
 El análisis estadístico entre los dos grupos con respecto a: edad, gestas, partos, 
cesáreas y abortos no mostró diferencias significativas, pero si con respecto a la edad 
gestacional al nacimiento (Tabla 2). 
 
 A todas las muestras se les determinó el genotipo para la presencia de ambos 
polimorfismos en los genes de la respuesta inmune innata. La distribución del 
polimorfismo CD14 en nuestra población cumplió con el equilibrio de Hardy-Weinberg 
(0.53 [C]+0.48 [T]=1; con una distribución predicha de 27.56% (CC), 49.88% (CT) y 
22.56% (TT), comparado con la distribución observada del polimorfismo que fue 22.50% 
(CC), 60.00% (CT) y 17.50% (TT); P >0.05). Asimismo, el polimorfismo TLR4 también 
cumple con el equilibrio de Hardy-Weinberg (0.95 [C]+0.05 [T]=1; con una distribución 
predicha de 90.25% (CC), 9.50% (CT) y 0.25% (TT), comparado con la distribución 
observada del polimorfismo que fue 90.00% (CC), 10.00% (CT) y 0.00% (CC); P >0.05). 
Las frecuencias alélicas de ambos polimorfismos y la distribución de genotipos en las 
pacientes que presentaron parto pretérmino y los controles no mostraron diferencias 
estadísticas significativas (Tabla 3). 
 
 
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DISCUSIÓN 
 
 La etiología del parto pretérmino aún permanece sin explicación definitiva, sin 
embargo en la actualidad se considera que la causa principalmente son las infecciones 
así como la respuesta inflamatoria que se desencadenan por parte de la madre, en la 
cual intervienen interleucinas y factores que degradan la matriz extracelular. Dado que 
la síntesis de estas moléculas dependen de manera importante en la respuesta inmune 
innata, actualmente se considera que esta juega un papel fundamental en el 
desencadenamiento del parto pretérmino. 
 
 La función principal de la inmunidad innata es el control de la infección mediante 
el reconocimiento de constituyentes microbianos que desencadenan una respuesta 
celular y humoral [6]. En el humano existe un sistema de receptores de reconocimiento 
de estos constituyentes que se denominan receptores semejantes a Toll [8]. Cabe 
mencionar que para una adecuada activación de estos receptores, se ha descrito que 
es necesaria la interacción de otras proteínas de membrana, tal es el caso del CD14 
[10, 11]. 
 
 Se ha demostrado la existencia de variaciones alélicas en los genes de CD14 y 
TLR4, que se traducen en cambios funcionales que interfieren en la respuesta inmune 
innata y que han sido asociadas a diversas patologías como la sepsis, vaginosis 
bacteriana e infecciones gastrointestinales [12-18]. 
 
 En el presente estudio se analizó la presencia de dos polimorfismos, uno en el 
CD14 y otro en el TLR4 en tejido placentario de 20 pacientes con parto pretérmino y 20 
controles de término, observándose que la distribución de ambos polimorfismos 
cumplen con la ley de Hardy-Weinberg. Así mismo no se encontró diferencia 
significativa en la frecuencia de éste polimorfismo con respecto al desencadenamiento 
precoz o no del trabajo de parto, lo cual puede fundamentarse en la interacción de la 
respuesta inmune adaptativa como mecanismo de defensa durante una infección 
durante el embarazo. 
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 Finalmente, los resultados obtenidos en este estudio indican que no son los 
polimorfismos en CD14 y TLR4 los responsables de la gran mayoría de los partos 
desencadenados de manera prematura. Cabría entonces estudiar la trascendencia que 
a éste respecto puedan presentar otras variaciones alélicas de los genes que codifican 
para otras moléculas del sistema inmune innato o adaptativo. 
 
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Tabla 1. Secuencia de oligonucleotidos, temperaturas de alineamiento, enzimas de restricción y tamaño de los fragmentos que se 
utilizarán para la detección de los polimorfismos en los genes de la respuesta inmune innata. 
 
SNP Secuencia (5’ → 3’) Tm (°C) Enzima Tamaño Alelo 
CD14 TAGGCACTGAGGATCATCC 60 Hae III 324 T 
 GGCTTCACACTTGTGAACTC 170 + 154 C 
TLR4 GGTTGCTGTTCTCAAAGTGATTTTGGGAGAA 55 Hinf I 377 C 
 ACCTGAAGACTGGAGAGTGAGTTAAATGCT 348 + 29 T 
 
Tm, temperatura de alineamiento 
 
 
N
eevia docC
onverter 5.1
 19
Tabla 2. Características demográficas de las pacientes incluidas en este estudio 
 
 
Parto de término 
(n=20) 
Parto pretérmino 
(n=20) 
Edad materna (años) 23 (19-38) 27 (17-39) 
Edad gestacional al nacimiento (semanas) * 39 (38-41) 33 (28-36) 
Peso al nacimiento (g) * 3138 ± 456 1829 ± 399 
Gravidad † 
Primigestas 10 (50.0) 11 (55.0) 
Multigestas 10 (50.0) 9 (45.0) 
Paridad † 
Nulíparas 12 (60.0) 11 (55.0) 
Multiparas (uno o mas partos previos) 8 (40.0) 9 (45.0) 
 
Los valores están representados como mediana ( rango) 
* Diferencia significativa entre el grupo control y grupo de estudio (p<0.001) 
† Datos representados como número de pacientes (porcentaje). 
 
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 20
 
Tabla 3. Frecuencias genotípicas y alélicas de los SNPs en los genes de la respuesta inmune 
innata. 
SNP 
PT 
(n=20) 
PPT 
(n=20) 
R. R. (95% IC) Pa 
CD14 
 Alelos 
 C 20 (0.50) 22 (0.55) 
 T 20 (0.50) 18 (0.45) 0.904 (0.58-1.40) 0.654 
 Genotipos 
 CC 4 (0.20) 5 (0.25) 
 CT 12 (0.60) 12 (0.60) 
 TT 4 (0.20) 3 (0.15) 
 CT+TT 16 (0.80) 15 (0.75) 0.861 (0.38-1.92) 0.023 
TLR4 
 Alelos 
 C 38 (0.95) 38 (0.95) 
 T 2 (0.05) 2 (0.05) 1.00 (0.36-2.73) 1.000 
 Genotipos 
 CC 18 (0.90) 18 (0.90) 
 CT 2 (0.10) 2 (0.10) 
 TT 0 (0.00) 0 (0.00) 
 CT+TT 2 (0.10) 2 (0.10) 1.00 (0.35-2.81) 1.000 
 
Los datos se presentan como n (frecuencias) 
SNP, polimorfismo de un solo núcleotido 
aCálculo por la prueba X2. 
 
 
 
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