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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO FACULTAD DE MEDICINA DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POST GRADO HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ RESULTADOS DEL TRATAMIENTO DE TUMORES GERMINALES EN LOS ULTIMOS DIEZ AÑOS EN EL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GOMEZ T E S I S PARA OBTENER EL TÍTULO EN ONCOLOGÍA PEDIÁTRICA PRESENTA DRA. SUSAN KARLA SARDINAS CASTELLON ASESOR DE TESIS DR. LUIS JUÁREZ VILLEGAS Medico Adscrito al Departamento de Oncología Pediátrica Hospital Infantil de México Federico Gómez. MÉXICO, D. F. Agosto 2007 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. DEDICADO A: Dios, mis Padres, Maestros y Edil por su apoyo incondicional. ÍNDICE. I. ANTECEDENTES 5 1. CLASIFICACION HISTOLÓGICA 6 2. PRESENTACIÓN CLINICA 8 3. MARCADORES CLINICOS 8 4. ESTADIFICACION 10 5. FACTORES PRONOSTICO 12 6. TRATAMIENTO 13 II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA 17 III. JUSTIFICACIÓN 17 IV. HIPÓTESIS 17 V. OBJETIVOS 18 I. MATERIAL Y METODOS 19 VII. RESULTADOS 23 VIII. DISCUSIÓN 27 IX. CONCLUSIÓN 29 X. REFERENCIAS 29 XI. ANEXOS 33 I. ANTECEDENTES. Los tumores de células germinales gonadales y extragonadales son infrecuentes en la infancia, ocurren en una tasa de 2.4 casos por millón de niños y representa aproximadamente el 3% de los casos de cáncer diagnosticados en personas menores de 15 años (1). Los grupos de edad de mayor incidencia tienen aspecto bimodal, ya que se encuentran con mayor frecuencia en lactantes y adolescentes. Se desconocen las causas, no obstante, se sabe que los tumores de células germinales son presumiblemente originados en una célula primordial lo que explica la heterogeneidad de este grupo de tumores. El desarrollo de estos tumores, se ha relacionado con factores como traumatismos, uso de pañales desechables y administración de hormonas durante el embarazo, así como la exposición algunos tóxicos sin poder demostrar una relación causa-efecto. (2). La criptorquidia es un factor de riesgo bien establecido para el desarrollo de un tumor testicular , hasta el 10% de los sujetos con cáncer testicular han informado el antecedente de testículo no descendido, además, se han reportado múltiples anomalías histológicas en testículos no descendidos , principalmente alteraciones tubulares, anomalías de las células de Sertoli y células germinales. Sin embargo, solo 1% de estas alteraciones son anaplasicas. Se calcula que la presencia de criptorquidia aumenta de 10 a 50 veces el riesgo de desarrollar este tipo de cáncer. Las células germinales primordiales primero se hacen evidentes en el saco vitelino extraembrionario en la cuarta semana de gestación, en la quinta semana las células germinales migran a través del mesenterio a las gónadas (3). Esta migración parece estar mediada por el receptor c-kit y su ligando. En modelos animales las células germinales primordiales que no expresan c-kit son incapaces de migrar a las gónadas o a proliferar durante esta migración, los tumores germinales extragonadales presumiblemente se originan en células germinales que tienen una migración aberrante (4). Los tumores de células germinales muestran numerosos subtipos histológicos, las características histológicas de cada subtipo son independientes de la presentación clínica; la biología del tumor y las manifestaciones clínicas varían con el sitio de origen, el estadio y la edad del paciente (6). Por ejemplo el teratoma maduro en lactantes y en ovario es casi invariablemente diploide y benigno, mientras que en el adulto este tumor en testículos tiene las mismas características histológicas, pero es aneuploide y potencialmente maligno (7). 1. CLASIFICACION HISTOLÓGICA. La clasificación histológica de estos tumores se presenta a continuación: 1. Tumores ováricos A. Germinales a. Teratoma Maduro. Inmaduro. Teratoma con componente maligno de células germinales. Teratoma con componente maligno de células somáticas. b. Disgerminoma c. Tumor de senos endodérmicos. d. Carcinoma embrionario. e. Tumor germinal mixto. f. Coriocarcinoma. g. Gonadoblastoma. h. Poliembrioma. B. No germinales a. Epitelial b. Tumor de cordones sexuales. 2. Tumores testiculares. A. Germinales a. Tumor de senos endodérmicos. b. Carcinoma embrionario. c. Teratoma. d. Teratocarcinoma. e. Gonadoblastoma. f. Otros (seminoma, coriocarcinoma, tumores germinales mixtos). B. No germinales a. Tumores de cordones sexuales. 3. Tumores extragonadales A. Teratoma (sacral, mediastinal, retroperitoneal, pineal, otros). B. Tumor de senos endodérmicos. C. Carcinoma embrionario. 2. PRESENTACION CLINICA. Las neoplasias germinales testiculares se presentan como una masa escrotal, no dolorosa. Los tumores ováricos, como dolor abdominal o como cuadros de abdomen agudo. La patología extragonadal se presenta de manera característica sobre la línea media, en tórax producen insuficiencia respiratoria, y en el abdomen, masa abdominal. 3. MARCADORES CLINICOS. El rol de los marcadores clinicos en el diagnostico de tumores de células germinales esta bien establecido. En estudios recientes, su uso en la predicción de respuesta o como indicadores de presencia de enfermedad residual o progresiva esta siendo examinado. Estos, son clínicamente aplicables en el manejo de tumores de células germinales incluyen a) oncoproteinas (alfafetoproteina y fracción beta de gonadotropina corionica humana), b) enzimas celulares (Deshidrogenasa láctica), y c) marcadores citogenéticos y moleculares (c- kit e isocormosoma 12p). Alfafetoproteina (AFP), una globulina, es la proteína mas temprana y abundante encontrada en el feto, tiene un pico de concentración a las 12 a 14 semanas de gestación y disminuye gradualmente hasta llegar a un valor menor a 10 ng/dL aproximadamente al año de vida. En 1974, se describió la asociación entre la elevación de los niveles sericos de AFP y la historia natural de tumores de células germinales en adultos; su elevación indica la presencia de componentes malignos, especialmente carcinoma embrionario y tumor de senos endodérmicos. La vida media de AFP es 5 a 7 días, el valor normal varía según la edad (8). Incremento en los niveles sericos de AFP, no necesariamente indican progresión del tumor, sino también puede ocurrir después de quimioterapia por lisis tumoral. La persistencia de niveles elevados puede reflejar no solo enfermedad refractaria, sino otras condiciones como alteraciones de la función hepática, cirrosis, colestasis, y otros tipos de neoplasia como hepatoblastoma, tumores pancreáticos o gastrointestinales y cáncer de pulmón. Subunidad beta de gonatropina corionica humana es una glucoproteina compuesta de subunidades alfa y beta de péptido y normalmente sintetizada durante el embarazo por sincitiotrofoblastos de la placenta para mantener la viabilidad del cuerpo luteo. Niveles menores de 5 mUI/ml son detectados en plasma de adultos sanos y su vida media es de 24 a 36 horas (9). La elevación de esta proteína en personas con tumores de células germinales, indica la presencia de clonas de sincitiotrofoblastos como en el coriocarcinoma o tumor de células sinsitiotrofoblasticas gigantes, también, frecuente en germinomas y ocasionalmente encarcinoma embrionario del adulto. Elevaciones inesperadas pueden ocurrir por lisis tumoral secundaria al uso de quimioterapia. Otras condiciones en las que se encuentran elevaciones sutiles incluyen neoplasias de hígado, páncreas, tracto gastrointestinal, senos, pulmón y vejiga. (10). Otros marcadores con potencial valor pronóstico como la deshidrogenasa láctica (DHL), una enzima glicolitica parece correlacionar con crecimiento y regresión de varias neoplasias sólidas, no muestra especificidad por un subtipo histológico específico. La fosfatasa alcalina placentaria (PLAP) es una isoenzima fetal de fosfatasa alcalina que se eleva en más del 30% de los pacientes en etapa I y casi en el 100% de los casos de enfermedad avanzada en seminoma (11). 4. ESTADIFICACION. Los tumores de ovario se estatifican según el sistema propuesto por la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO): Etapa I Tumor limitado a los ovarios Etapa II Tumor infiltrando uno o ambos ovarios con extensión a la pelvis. Etapa III Tumor infiltrando uno o ambos ovarios con implantes en peritoneo fuera de la pelvis y/o ganglios retroperitoneales inguinales, extensión a intestino grueso o metástasis superficiales. Etapa IV Tumor en uno o ambos ovarios con metástasis a distancia fuera de la cavidad peritoneal, metástasis a parénquima hepático o derrame pleural con células neoplásicas. El método de estadificación utilizado para tumores testiculares es la propuesta por el Pediatric Oncology Group (POG) y Childrens Cancer Group (CCG): Etapa I Limitado a testículo, completamente resecado por orquiectomia inguinal alta, sin evidencia de extensión más allá de los testículos, normalización de los marcadores tumorales después de la resección, ganglios linfáticos ipsilaterales negativos. Etapa II Orquiectomía transescrotal con derrame del tumor, enfermedad microscópica en escroto o cordón espermático alto, ganglios retroperitoneales iguales o menores a 2 cm., aumento de los marcadores tumorales. Etapa III Infiltración a ganglios retroperitoneales mayores a 2 cm, sin infiltración extraabdominal ni visceral. Etapa Metástasis a distancia incluyendo hígado. IV 5. FACTORES PRONÓSTICO. Los factores pronóstico incluyen la combinación de criterios incluidos por el grupo Indiana, NCI y SMRCS incluyen: a) Metástasis a hígado, cerebro y hueso. b) Masa abdominal palpable más metástasis pulmonares. c) Masa mediastinal que abarque más del 50% del diámetro torácico. d) Metástasis pulmonares mayores de 3 cm., o que en su totalidad alcancen un diámetro mayor a 10cm. e) Alfa feto proteína mayor a 1000 ng/ml. f) Fracción beta de gonadotropina corionica humana mayor a 10.000 mU/ml. g) DHL mayor a un logaritmo del valor normal. 6. TRATAMIENTO. La heterogeneidad de los tumores germinales pediátricos respecto del subtipo histológico, sitio de origen, edad y estadio demanda un plan terapéutico individualizado. En las ultimas 2 décadas, han ocurrido mejoras substanciales en las tasas de cura de tumores germinales en pediatría, gran parte debido a la evolución de estrategias quimioterapeuticas efectivas, la mayoría de las cuales fue desarrollada a partir de grupos de investigación en la población adulta. Como monoterapia, actnomicinaD, vinblastina, bleomicina, doxorubicina, cisplatino y etopósido probaron ser eficaces en el tratamiento de varios tumores originados en células germinales con TASS de respuesta objetivas que van del 28% al 100%. Combinaciones de estos agentes demostraron actividad sinergista lo que marco las bases para numerosos regímenes multiagentes (12). A lo largo del decenio de 1980 los esquemas anteriores a la época del platino como VB4 y VAC proporcionaban respuestas completas. La supervivencia libre de enfermedad se ubicaba en un espectro del 22% al 74%, con incrementos definidos relacionados con la adición de otros agentes. El advenimiento del cisplatino y su incorporación en los regímenes resulto en un sustancial incremento en la supervivencia libre de enfermedad, a 68 y 92% (14). El uso de combinaciones basadas en platino puede obviar la necesidad de regímenes de 4 y 5 fármacos y sus efectos adversos asociados. Bosl y col. compararon un régimen de Vinblastina, Bleomicina, Ciclofosfamida, Cisplatino y ActinomicinaD con uno de Cisplatino mas Etoposido y reportaron una tasa de respuesta completa casi idénticas 96 vs. 93%, respectivamente y supervivencia libre de enfermedad del 80% en ambos grupos (14). Además el régimen de dos fármacos se asocio con menor toxicidad. Einhorn y Williams no demostraron beneficio adicional después de la adición de doxorubicina a un régimen de cisplatino, vinblastina y bleomicina (PVB) en el tratamiento de cáncer testicular diseminado en adultos lo que sugiere que más que mejorar el resultado en estos pacientes el objetivo de estudios futuros debe ser reducir la toxicicidad. En un estudio aleatorizado de 184 pacientes con tumor testicular de pronostico favorable comparando los resultados después de 3 vs. 4 cursos de PVB, las tasas de respuesta completa y supervivencia fueron casi idénticos pero se observó menos toxicidad en el brazo de 3 cursos (15). La experiencia pediátrica se basa en la experiencia de tratamiento de adultos y la combinación de quimioterapia demostró ser superior al uso de monoterapia o combinación de dos fármacos y la adición de cisplatino reforzó la eficacia de estos regímenes. En el intergrupo de estudio conducido por el Pediatric Oncology Group (POG) y el Childrens Cancer Group (CCG) Cisplatino, Etoposido y Bleomicina (PEB) como tratamiento estándar fue comparado con una combinación de altas dosis de Cisplatino mas Etoposido y Bleomicina, aunque el control del tumor fue mejor en paciente de alto riesgo que recibieron altas dosis de Cisplatino, la toxicidad significativa limito su uso (16). De este modo, a partir de la introducción del platino con esquemas como CISCA I y CISCA II, este grupo de enfermedades se distinguieron por ser un modelo de curación, y propicia que el objetivo del tratamiento en la edad pediátrica sea la preservación de la fertilidad y disminuir la toxicidad pulmonar producida por la bleomicina. (13) Estudios conducidos por el United Kingdom Childrens Cancer Study Group sugieren la superioridad de carboplatino sobre la dosis estándar de cisplatino en cuanto a la reducción de toxicidad permanente. Generalmente en enfermedad de bajo riesgo (tumores ováricos y testiculares estadio 1) no esta indicada la quimioterapia y la sola observación es posible. Pacientes con riesgo moderado o progresión de la enfermedad en tumores no tratados previamente puede ser tratado adecuadamente con 3 o 4 ciclos de un régimen que contenga platino. Para pacientes con alto riesgo (tumores ováricos y testiculares en estadios avanzados y tumores extragonadales), 4 a 6 ciclos de un régimen basado en platino es indicado (17). De todas maneras, el tratamiento varia deacuerdo la edad, el sitio primario y el subtipo histológico, los regímenes de quimioterapia para tumores de células germinales pediátricos utilizados por los distintos grupos incluyen: PVB = cisplatino (20 mg m2 días 1 a 5), vinblastina (0,2 mg Kg. días 1 y 2) y bleomicina (15 u m2 días 2, 9 y 16). PEB = cisplatino (20 mg m2 días 1 a 5), etoposido (100 mg m2 días 1 a 5) y bleomicina (15 u m2 DIA 1). JEB = carboplatino (600 mg m2 día 1), etoposido (120 mg m2 días 1 a 3) bleomnicina (15 u m2 día 2). Desde la introducción de quimioterapia que contiene cisplatino las tasas de supervivencia para los niños con tumores testiculares malignos, especialmente tumor de senos endodérmicos, ha alcanzado hasta el 100%, y mas del 90% para tumores ováricos, por tanto, la importancia ahora, radica en planear protocolos que minimicen los efectos secundarios a largo plazo. Ototoxicidad fue reportadaen 58% de los pacientes tratados con varios protocolos de St. Jude Childrens Research Hospital entre 1962 y 1988, y en 10% de niños ingleses que recibieron BEP. Ototoxicidad grado 3 y 4 también fue reportada por el POG y CCG afectando aproximadamente al 45% de los pacientes, y 25% en el protocolo MAKEI 89. (18). II. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. Determinar cuales son los resultados del tratamiento empleado en los pacientes con tumores germinales en el Hospital Infantil de México Federico Gómez. III. JUSTIFICACIÓN. Los grupos internacionales emplean los esquemas PVB, PEB y JEB como tratamiento de primera línea para los tumores de células germinales, los esquemas CisCA e ICE son utilizados en adultos como terapia de segunda línea. En el servicio de Oncologia de nuestro hospital se utilizan estos esquemas como terapia de primera línea por sus beneficios en cuanto a mejores resultados y menos toxicidad, por tanto, esta revisión pretende evaluar estos resultados y conocer si las tasas de supervivencia y la toxicidad del esquema empleado son aceptables en relación con lo publicado por otros grupos con el fin de servir como referencia para desarrollo de protocolos futuros. IV. HIPÓTESIS. Los resultados obtenidos en nuestra institución con los esquemas CISCA e ICE como primera línea en el tratamiento de tumores de células germinales son semejantes a los descritos en la literatura internacional. V. OBJETIVOS. General. Conocer los resultados del tratamiento empleado para pacientes con tumor de células germinales en el Hospital Infantil de México Federico Gómez. Específicos. o Determinar la frecuencia de tumores de células germinales gonadales y extragonadales en el Hospital Infantil de México “Federico Gómez”. o Determinar la respuesta a la quimioterapia con esquema CisCA e ICE como protocolo de tratamiento. o Comparar los resultados con los obtenidos en términos de supervivencia y toxicidad con los descritos por grupos internacionales. VI. MATERIAL Y MÉTODOS. 1. LUGAR. El presente estudio se realizara en el servicio de Ontología pediátrica del Hospital Infantil de México Federico Gómez. 2. DISEÑO. Será un estudio observacional, descriptivo y analítico. 3. UNIVERSO Todos los pacientes del servicio de Oncología pediátrica del Hospital Infantil de México Federico Gómez con diagnóstico de tumor células germinales gonadal y extragonadal (excepto sistema nervioso central) entre enero de 1997 a diciembre de 2006. 4. CRITERIOS DE INCLUSIÓN. Pacientes de 0 a 18 años, de ambos sexos. Diagnostico de tumor de células germinales gonadal y/o extragonadal (excepto a nivel de sistema nervioso central) confirmado por marcadores tumorales y/o reporte histopatológico. Pacientes que cuenten con estudios de imagen (resonancia magnética nuclear o tomografía axial computarizada), al diagnóstico y de control. Pacientes que cuenten con estudio de marcadores tumorales sericos (alfafetoproteina, fracción beta de gonadotropina corionica humana y DHL) al diagnostico y de control. Pacientes que hayan recibido tratamiento de quimioterapia con esquema CisCA (Cisplatino, Ciclofosfamida y Adriamicina) o ICE (ifosfamida, Carboplatino y Etoposido). 5. CRITERIOS DE EXCLUSIÓN Pacientes con expediente clínico incompleto. Ausencia de marcadores tumorales o estudios de imagen de control en expediente. Pacientes que abandonaron el tratamiento. Pacientes que recibieron un esquema distinto de tratamiento, ya sea por criterio del medico tratante o por progresión de la enfermedad. 6. VARIABLES DE INTERES. Edad Sexo. Tumor germinal. Etapa. Respuesta al tratamiento. Toxicidad. Supervivencia libre de evento. Supervivencia global. 7. DEFINICIÓN OPERATIVA DE LAS VARIABLES. Edad: Tiempo transcurrido desde el nacimiento al momento del diagnóstico. Sexo: Características fenotípicas del individuo que lo distinguen en masculino o femenino. Tumor germinal: Neoplasia maligna derivada de células germinales. Etapa: Determinación del grado de afectación de tejidos y extensión de la enfermedad. Para tumores de ovario según el sistema de estadificación de la International Federation of Gynecology and Obstetrics (FIGO); y para tumores de testículo el método de estatificación propuestas por el Pediatric Oncology Group (POG) y Childrens Cancer Group (CCG). Respuesta al tratamiento: Forma de valorar el comportamiento del tumor frente a la quimioterapia (QT), ésta podrá ser Completa: disminución exponencial de los marcadores tumorales con menos de 3 ciclos de quimioterapia y ausencia radiológica de actividad tumoral. Parcial: Necesidad de más de 3 ciclos de QT para negativizar los MT o disminución del 50 a 90% del tamaño del tumor. Mala o progresión: incremento de los MT, disminución menor del 50% del tamaño del tumor o aparición de lesiones nuevas durante el tratamiento. Toxicidad: Efectos no deseados producidos por acción de los fármacos quimioterápicos, establecidos según los criterios de la OMS ( Ver anexo 1) Supervivencia libre de evento: Tiempo transcurrido de la remisión a la recaída, muerte debida a la neoplasia o el tratamiento o abandono debido a progresión. Supervivencia global: Tiempo transcurrido desde el diagnostico a la fecha de ultimo contacto. 8. ANÁLISIS ESTADÍSTICO. Se realizó estadística descriptiva empleando frecuencias, porcentajes, medias y rangos de las variables analizadas. La supervivencia libre de evento y supervivencia global fueron estimadas por los métodos de Kaplan-Meyer y Long Rank. 9. CONSIDERACIONES ETICAS. No procede por las características del estudio. VII. RESULTADOS. De agosto de 1996 a junio de 2006, se registraron 101 pacientes con diagnostico de tumor de células germinales gonadal y extragonadal (excepto SNC), de los cuales 94 cumplieron con los criterios de inclusión. 1. Características de los pacientes. De los 94 pacientes incluidos en el análisis, 52 fueron de sexo masculino (55 %) y 42 femenino (45 %) con una relación M:F 1,2:1. La distribución por grupos de edad al diagnostico fue: menores de un año 1 (1%), de 1 a 5 años 37 (39 %), de 6 a 10 años 23 (25 %) y mayores de 10 años 33 (35 %). Respecto a la localización, 12 (12,7 %) fueron extragonadales y 82 (87,3 %) gonadales, de éstos, 52 (63 %) testiculares y 30 (37 %) ováricos. Los estadios mas frecuentes fueron II y III con 38% y 28% respectivamente, etapa I: 23% y 11% etapa IV. 2. Diagnostico. Histológico. Se realizo en el 100% de los casos, la distribución por subtipo histológico fue: tumor de senos endodérmicos 39 (41%), tumor germinal mixto 34 (36%), disgerminoma 17 (18%) y otros 4 (5%). Marcadores Tumorales. Se realizó la determinación de marcadores tumorales en el 100% de los casos, se encontró elevación de los mismos en el 100% en relación con el subtipo histológico. 3. Tratamiento. Desde agosto de 1996, el departamento de Oncología protocolizo el tratamiento de los tumores de células germinales con los siguientes esquemas: TUMORES GERMINALES SEMINOMATOSOS: Etapa I de ovario y testículo con marcadores negativos inician vigilancia. Etapas II a IV: Esquema CisCA1: Ciclofosfamida 500 mg.m2.do por 2 días semanas 1,3 y 7. Cisplatino 90 mg.m2.do por 1 dia semanas 1,3,5 y 7. TUMORES GERMINALES NO SEMINOMATOSOS: Etapa I vigilancia excepto MT en rango de mal pronostico. Etapas II a IV de bajo riesgo Esquema Cisca2 cada 21 días: Ciclofosfamida 500 mg.m2.do por 2 dias Cisplatino 90 mg.m2.do por 1 dia. Adriamicina 45 mg.m2.do por 2 dias. Etapas II a IV De alto riesgo, o con mala respuesta: ICE cada 21 días: Ifosfamida 1.8 g.m2.do por 5 dias Carboplatino 450 mg.m2.do por 2 dias Etoposido 200 mg.m2.do por 5 dias. Una vez negativos los marcadores tumorales se realizarán estudios de extensión en busca de tumor residual, si son negativosse darán 2 ciclos más de consolidación, si hay enfermedad residual, deberá resecarse quirúrgicamente y dar 2 ciclos más de quimioterapia. En este estudio, 67 (71 %) pacientes recibieron quimioterapia con esquema CisCA, 19 (20 %) esquema ICE con un rango de ciclos de quimioterapia administrados por paciente de 2 a 8. En 8 pacientes (8,5%) se tuvo que realizar cambios en el esquema de tratamiento por falta de respuesta o progresión de la enfermedad. 4. Respuesta al tratamiento. De los 67 pacientes de recibieron esquema CisCA, 68% tuvieron negativización de los MT después del segundo ciclo de quimioterapia, 19% después del tercer ciclo, 12 % necesitaron más de 3 ciclos para negativizar MT. Los tratados con esquema ICE fueron 19, de los cuales tuvieron negativización de los MT después del segundo ciclo de quimioterapia, 42 % después del segundo ciclo, 57 % necesitaron más de 3 ciclos para negativizar MT. 5. Toxicidad. Se presentó en el 28% de los pacientes (27), de los cuales 21 (78 %) tratados con esquema CisCA, 6 (22 %) con esquema ICE. Los tipos mas frecuentes de toxicidad fueron hematológica grados III y IV en 4,5%, infección en el 23% y otros (hipoacusia y alteraciones electrolíticas) en el 6%. Un paciente desarrollo miocardiopatia dilatada (1%). 6. Supervivencia. La supervivencia global para todo el grupo de pacientes fue de 94.7%. Según el tipo histológico de tumor la supervivencia libre de evento fue de 92.11% para tumor de senos endodérmicos, 82.86% para tumor germinal mixto, y 100% para disgerminoma y otros tipos. Los tumores testiculares obtuvieron una supervivencia libre de evento del 88.46%, los tumores ováricos 96.67% y los extragonadales 80%. Los dos esquemas de quimioterapia empleados CISCA e ICE con supervivencias libre de evento de 94.03% y 88.82% respectivamente. De acuerdo al estadio de la enfermedad al diagnostico fue de 90.91%, 100%, 73.49% y 80% para las etapas I, II, III y IV respectivamente. Los grupos de edad: 100% para menores de un año, 89.19% el grupo de 1 a 5 años, 100% los de 6 a 10 años y 82% para los mayores de 10 años. VIII. DISCUSIÓN. Los esquemas de quimioterapia utilizados actualmente en el Hospital Infantil de México Federico Gómez son capaces de producir respuesta completa y curar a los pacientes con tumores germinales seminomatosos y no seminomatosos, aún aquellos con etapas metastásicas; independientemente de las diferencias histológicas y sitios de presentación primaria. La supervivencia libre de evento en estos pacientes es muy alta, lo que nos obliga a tratar de limitar los efectos tóxicos del tratamiento manteniendo las mismas posibilidades de curación. Las tasas de supervivencia libre de enfermedad a 5 años varían entre 80 y 92% según el grupo de riesgo; en nuestro estudio esta fue de 80 a 96%. De acuerdo a la localización del primario, obtuvimos una supervivencia libre de evento mas alta para los tumores ováricos (96.67%) que supera lo descrito por otro grupos ya que re refieren tasas de 87 a 95%. En cuanto a la presentación histológica, en la literatura se reporta hasta 58% de tumor de senos endodérmicos, 29% teratoma maligno, 11% germinoma, 1% carcinoma embrionario y 1% coriocarcinoma como una distribución habitual, en nuestro estudio, se encontró una distribución similar siendo también el mas frecuente el tumor de senos endodérmicos. Esta bien establecida la correlación entre el subtipo histológico y la elevación de los marcadores tumores, en este estudio encontramos que estas determinaciones guardaron relación con el diagnóstico histopatológico. Los esquemas mas ampliamente usados son los que incluyen derivados el platino en combinación con etopósido, bleomicina y vinblastina, reportando supervivencias globales de 90.9%, SLE de 80 a 90.4%, utilizando combinaciones de 3 o 4 ciclos. En nuestro estudio, con la utilización de los esquemas CISCA e ICE obtuvimos una superviviencia libre de evento a 10 años de 94.03% y 88.82% respectivamente En cuanto a la toxicidad aguda, las diferentes series han reportado incidencias de10 a 45% de toxicidad en los pacientes tratados con esquemas que incluyen platino, especialmente ototoxicidad y nefrotoxicidad, en nuestro estudio el tipo de toxicidad mas frecuente fue infecciosa y se presento en el 28% de los pacientes lo que puede ser considerado como aceptable. Cabe mencionar la necesidad de evaluar toxicidad a largo plazo en los pacientes tratados VIII. CONCLUSION. Este estudio demuestra que los pacientes con tumores de células germinales tratados con los esquemas ICE y CISCA alcanzan tasas de supervivencia tanto global como libre de evento mayor a lo reportado por otros grupos con una incidencia de toxicidad similar a la de otros esquemas, por tanto concluimos que este tratamiento es de elección para este tipo de tumores en pacientes pediátricos. Son necesarios estudios con mas tiempo de seguimiento para confirmar la eficacia a largo plazo en estos pacientes aunque sabemos que la tasa de recaída en este grupo de pacientes es muy baja. VIII. REFERENCIAS. 1. SYoung JL, Ries LJ, Silverberg E, et al. Cancer incidence, survival and mortality for children younger than age 15 years. Cancer 1986, 58: 598. 2. Hansen J. Risk for testicular cancer after occupational exposureto plastics. Int J Cancer 1999; 82 (6):911. 3. Strohmeyer T, ResseD, Press M, et al. 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Annals of Onoclogy 1996, 7: 1015-1021. masculino femenino sexo 0 10 20 30 40 50 60 P er ce n t GRAFICO 1 DETERMINACIÓN DE SEXO DE PACIENTES CON DIAGNOSTICO DE TUMOR GERMINALMIXTO EN EL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO 1996 - 2006 2 menor1 año 1a5años 6a10años mayor10años edad 0 10 20 30 40 C o u n t GRAFICO 2 EDAD DE LOS PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL MIXTO EN EL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 1996 - 2006 3 SITIO PRIMARIO FRECUENCIA PORCENTAJE Testículo 52 55.3 Ovario 30 31.9 Extragonadal 12 12.8 Total 94 100 GRAFICO 3 DISTRIBUCIÓN POR SITIO PRIMARIO EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 4 TIPO HISTOLOGICO FRECUENCIA PORCENTAJE Tumor de Senos endodérmicos 38 40.4 Tumor Germinal Mixto 35 37.2 Disgerminoma 17 18.1 Otro 4 4.3 Total 94 100 GRAFICO 4 DISTRIBUCIÓN POR TIPO HISTOLOGICO EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 5 hematologica infeccion OTROS NINGUNA TOXICIDAD AL TRATAMIENTO 0 10 20 30 40 50 60 70 P er c en t GRAFICO 5 DISTRIBUCIÓN POR TIPO DE TOXICIDAD PRESENTADA EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 6 vivo sin actividad muerte con actividad muerte sin actividad ESTADO ACTUAL 0 20 40 60 80 100 P e rc e n t GRAFICO 6 DISTRIBUCIÓN POR EL ESTADO DE LOS NIÑOS AL MOMENTO DE LA COHORTE EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 7 Survival Functions TIEMPODX 140120100806040200 C u m S u rv iv a l 1.1 1.0 .9 .8 .7 DIAGNOST otro otro-censored disger disger-censored tgm tgm-censored tse tse-censored GRAFICO 7 SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO SEGÚN EL TIPO HISTOLOGICO EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 8 Supervivencia libre de evento Sitio primario Tiempo de seguimiento en meses 140120100806040200 % S u p e rv iv e n ci a 1.0 .9 .8 .7 .6 .5 .4 .3 .2 .1 SITIOPRI extragonadal ovario testiculo GRAFICO 8 SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO SEGÚN EL SITIO PRIMARIO EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 9 Survival Functions TIEMPODX 140120100806040200-20 C u m S u rv iv a l 1.1 1.0 .9 .8 .7 EDAD mayor10años mayor10años-censored 6a10años 6a10años-censored 1a5años 1a5años-censored menor1 año menor1 año-censored GRAFICO 9 SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO SEGÚN EL GRUPO DE EDAD EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 10 Survival Functions TIEMPODX 140120100806040200 C u m S u rv iv a l 1.2 1.0 .8 .6 .4 .2 0.0 -.2 ESTADIO IV IV-censored III III-censored II II-censored I I-censored GRAFICO 10 SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO SEGÚN EL ESTADIO DE LA ENFERMEDAD EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 11 Survival Functions TIEMPODX 140120100806040200 C u m S u rv iv a l 1.02 1.00 .98 .96 .94 .92 .90 .88 TRATAMIE ICE ICE-censored CISCA CISCA-censored GRAFICO 11 SUPERVIVENCIA LIBRE DE EVENTO SEGÚN EL ESQUEMA DE QUIMIOTERAPIA ADMINISTRADA EN PACIENTES CON DIAGNÓSTICO DE TUMOR GERMINAL DEL HOSPITAL INFANTIL DE MÉXICO FEDERICO GÓMEZ 2005 - 2006 Portada Índice I. Antecedentes II. Planteamiento del Problema III. Justificación IV. Hipótesis V. Objetivos VI. Material y Métodos VII. Resultados VIII. Conclusión VIII. Referencias Anexos
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