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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO Instituto Nacional de Perinatología “Isidro Espinosa de Los Reyes” Subdirección de Medicina Reproductiva Análisis de 873 ciclos de hiperestimulación ovárica controlada más inseminación intrauterina y comparación de los resultados entre normo y pobres respondedoras TESIS Que para obtener el Título de: Especialista en Biología de la Reproducción Humana PRESENTA DR. PEDRO JACOBO GALICIA BECERRIL DR. GREGORIO PÉREZ PALACIOS PROFESOR TITULAR DEL CURSO DE BIOLOGIA DE LA REPRODUCCIÓN HUMANA DR. JUAN CARLOS BARROS DELGADILLO DIRECTOR DE TESIS México, D.F; Marzo 2008 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. DEDICATORIA A mi padrino Daniel y a mi tía Sol, gracias por ayudarme todos estos años en los que con su apoyo jamás me sentí fuera de mi casa, nuevamente gracias por haberme adoptado como un hijo, siempre los llevo en mi corazón. Dios los bendiga. A mi Mamá, que nunca dejas de confiar en mí y a Luz Elena, Mayra, Nidia, Sergio, Emiliano Y Sergito, porque sin ustedes mi vida tendría poco sentido. A Karla, mi amor, gracias por ayudarme de esa forma y hacerme ver la vida con la perspectiva más hermosa, si, así como tú. A todos mis amigos y compañeros de la subespecialidad, Christian, Francisco, Evaristo, Edgar, y Gabriela que bueno que me tocó estar desde el principio con ustedes y haberme enseñado tantas cosas, espero que esto sea la semilla de una gran amistad y vida profesional. A nuestros maestros Dr. Gerardo Barroso, Dr. Víctor Sánchez, Dr. Félix Manzur gracias por sus enseñanzas y regaños, y en especial al Dr. Juan Carlos Barros por su paciencia y dedicación que tuvo conmigo, gracias por su confianza. ÍNDICE DE CONTENIDOS Antecedentes.…………………………………………………………………….……1 Planteamiento del problema………………………………………………………….4 Justificación…………………………………………………………………………….4 Hipótesis………………………………………………………………………………..4 Objetivo………..………………………………………………………………………..5 Material y Métodos…………………………………………………………………….6 Resultados…………………………………………………………………………….11 Discusión……………………………………………………………………………...18 Conclusiones………………………………………………………………………….23 Referencias…………………………………………………………………………...24 RESUMEN EN ESPAÑOL Análisis de 873 ciclos de hiperestimulación ovárica controlada más inseminación intrauterina y comparación de los resultados entre normo y pobres respondedoras. Objetivo del estudio: analizar los resultados de 873 ciclos de hiperestimulación ovárica controlada sometidos a inseminación intrauterina, comparar los ciclos en relación a la respuesta ovárica y establecer la influencia de las diferentes variables para lograr el embarazo en estos grupos. Material y métodos: se realizó un estudio analítico, comparativo, retrospectivo y longitudinal. Se analizaron los ciclos de IIU desde el 1 Enero 2003 al 31 Diciembre 2006. Se incluyeron pacientes infértiles entre 24 y 42 años de edad. Se analizaron: Edad, tipo, etiología y tiempo de infertilidad, densidad y movilidad espermática poscapacitación, número de folículos totales y maduros (día de hCG), grosor endometrial, tipo y dosis de gonadotropina, día de inseminación y número de ciclo. Se analizaron embarazadas vs. no embarazadas, normo vs. pobres respondedoras y resultados obstétricos. Los resultados se analizaron con los programas Stateview 5.0 y SPSS 11.0. Resultados: se analizaron 873 ciclos en 539 parejas. La tasa de embarazo por ciclo fue de 13.1% y por paciente del 21.3%. La edad promedio fue de 33.5±3.3 años. Hubo diferencias estadísticas en: Tiempo, tipo y etiología de infertilidad, densidad y movilidad espermática, número de ciclo con embarazo. Entre las normo y pobres respondedoras, el grosor endometrial y día de inseminación alcanzaron diferencia significativa. Se obtuvieron 115 embarazos resultando un 19.1% en abortos, 3.4% embarazos ectópicos, 8.6% pretérminos y 53.9% de término. Conclusiones: la IIU es una técnica de reproducción asistida de baja complejidad efectiva para el tratamiento de la infertilidad en pacientes cuidadosamente seleccionadas. RESUMEN EN INGLES Analysis of 873 cycles with controlled ovarian hyperstimulation and intrauterine insemination and comparison of outcomes between normal and poor responders Objective: To analyze the outcomes of 873 ovarian controlled hyperstimulation and intrauterine insemination cycles and compare them in terms of the ovarian response and define the influence that different variables have on obtaining pregnancy. Materials and Methods: An analytic, comparative, retrospective and longitudinal study was performed. Cycles of IUI from January 1st. 2003 to December 31st. 2006 were analyzed. Infertile patients aged between 24 and 42 years were included. The following variables were analyzed: Age, type, etiology and duration of infertility, sperm density and motility after capacitation, number of total and mature follicles, endometrial thickness, gonadotropin type and dosage, insemination cycle day, cycle number in which pregnancy was achieved. Pregnant vs. non pregnant, normal vs. poor responsive patients and obstetric outcome were analyzed. All women were submitted to a COH protocol and IUI. Results were analyzed with the Stateview 5.0 and SPSS 1.0 programs. Results: 873 cycles in 539 couples were analyzed. The pregnancy rates per cycle and per patient were 13.1% and 21.3% respectively. The mean woman’s age was of 33.5±3.3 years. There were significant differences in length, type an etiology of infertility, spermatic density and motility, number of cycle in which pregnancy was achieved. The remaining variables showed no statistical differences. Between the normal and poor responders there were differences in endometrial thickness and insemination cycle day. We obtained 115 pregnancies of which 19.1% ended in abortion, 3.4% ectopic pregnancy, 8.6% preterm delivery and 53.9% term delivery. Conclusions: IUI is a low complexity reproductive technique effective for treatment of infertility in a carefully selected population. ANTECEDENTES Las nuevas técnicas de reproducción asistida han resultado en tasas más altas de embarazo en relación con las técnicas utilizadas en décadas pasadas. Este éxito ha sido atribuido al uso extensivo de gonadotropinas inyectables para inducir una superovulación y también a los avances en las técnicas de laboratorio utilizadas en las terapias de reproducción asistida (TRA).1 La inseminación intrauterina (IIU) es una técnica relativamente invasiva y barata en la que los espermatozoides móviles son directamente depositados dentro de la cavidad uterina por vía transcervical.1 La IIU es frecuentemente utilizada en el tratamiento de parejas infértiles que presentan una o más causas de infertilidad, incluyendo el factor cervical, uterino, disfunción ovulatoria, endometriosis, causas inmunológicas, factor masculino e infertilidad de causa no determinada (ICND).2,3,4 Probablemente una de las indicaciones más frecuentes para IIU es la alteración del factor masculino, sin embargo, es al mismo tiempo la más ampliamente debatida debido a que este tipo deinfertilidad se debe a la alteración cuantitativa y/o cualitativa de la producción de semen.2 El efecto terapéutico de la inseminación artificial en este grupo de pacientes ha sido teóricamente explicado por la evasión a la exposición al pH vaginal, además de disminuir la distancia al sitio de fertilización y mejorar la calidad y concentración de espermatozoides en la proximidad de los ovocitos; y aunque existen algunos reportes que sugieren que la IIU puede ser utilizada como un tratamiento efectivo para una significativa proporción de hombres subfértiles, otros no han encontrado beneficio con esta terapia.2 La IIU se puede realizar acompañada o no de un tratamiento de Hiperestimulación Ovárica Controlada (HOC), aunque está claro hoy en día el valor de ésta última en los resultados. 1,4 La hiperestimulación ovárica controlada por si sola, puede corregir tanto los defectos en la ovulación como de fase lútea y puede incrementar el número de óvulos disponibles para ser fertilizados.4 La adición de IIU a la superovulación puede mejorar las tasas de embarazo al incrementar la concentración de espermatozoides que llegan a las salpinges.2,4 Los protocolos de tratamiento que utilizan la hiperestimulación ovárica e inseminación intrauterina han sido evaluados en numerosos estudios con tasas de éxito que se encuentran en un rango de 5.6% a 26.4% y, debido a su más bajo costo en relación a la fertilización in Vitro (FIV), es una alternativa razonable para muchas parejas con infertilidad antes de pasar a técnicas de reproducción asistida de alta complejidad.1,4,5 Estas variaciones en relación al éxito de la HOC mas inseminación intrauterina pueden ser explicadas por muchas variables confusoras que influencian tanto el proceso como el resultado de esta TRA, como son el uso de diferentes protocolos de hiperestimulación ovárica, el número de inseminaciones por ciclo, los diferentes métodos de monitorización del ciclo, 1 las diferentes técnicas de preparación del semen antes de la inseminación, la cuenta espermática, el desarrollo y cuenta folicular, y obviamente las indicaciones para las cuales se realiza esta técnica de reproducción asistida, así como la selección de pacientes.4,5 Debido a que la mayoría de las parejas a las que se les realiza la IIU no presentan problemas que las hagan completamente incapaces de lograr un embarazo, los resultados relacionados con el tratamiento han sido difíciles de evaluar en términos de la real eficacia de la HOC o del procedimiento de la IIU como tal. Como consecuencia, los resultados reportados son controversiales y no hay un consenso sobre su eficacia y aplicaciones.2,3,5 La HOC utilizando gonadotropinas en los tratamientos de IIU, ha demostrado ser más efectiva cuando se compara con coito programado, con inseminación intracervical (IIC) o con inseminaciones en ciclos naturales; probablemente debido al incremento de los óvulos disponibles que alcanzarían los espermatozoides en el sitio de la fertilización.4,5,6,7 La hiperestimulación ovárica controlada combinada con inseminación intrauterina triplica las probabilidades de embarazo al compararla con una inseminación intracervical sin HOC y las duplica cuando se compara con inseminación intracervical más HOC o inseminación intrauterina sola.8 Diferentes protocolos de estimulación ovárica se han utilizado para este propósito incluyendo al citrato de clomifeno, las gonadotropinas menopáusicas humanas (hMG), la hormona foliculoestimulante altamente purificada y la hormona foliculoestimulante recombinante (FSHr), con diferentes tasas de éxito.4,5,7,8 Existen variables predictivas de embarazo en los ciclos de IIU como lo son entre otras: el embarazo previo, una infertilidad menor de seis años de evolución, el número de folículos maduros, el grosor endometrial y, la cuenta y movilidad espermática pos-capacitación; que han sido relacionados positivamente con la tasa de embarazo,6,8,9,10,11 mientras que otras como el realizar más de cuatro inseminaciones, la duración de la infertilidad mayor de 6 años y la edad mayor de 40 años, se asocian negativamente.12,13,14,15 El tamaño folicular entre 15 y 23 mm relacionado con la madurez ovocitaria parece resultar en altas tasas de fertilización cuando se compara con folículos de menor o mayor diámetro en ciclos de Fertilización In Vitro. 10 La asociación entre la respuesta folicular (tamaño y número) y embarazo ha sido poco estudiada en ciclos de IIU. La HOC en los tratamientos de IIU se asocia con un mayor número de folículos y óvulos disponibles; no obstante, existe controversia sobre cuál esquema de HOC genera más altas tasas de embarazo;4,7,14,16 sin embargo, los principales riesgos y desventajas asociadas con el uso de agentes para 2 hiperestimulación ovárica son el embarazo múltiple y el síndrome de hiperestimulación ovárica.1,17, 18 La influencia relativa de las diferentes características seminales sobre la probabilidad de éxito en la IIU sigue siendo controversial. El número mínimo recomendado de espermatozoides móviles inseminados después de la capacitación espermática varía dependiendo del estudio; aún en casos en los que la morfología espermática después de la capacitación sea menor del 30%.19 3 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA En México no existen estudios que reporten el éxito de la hiperestimulación ovárica controlada más inseminación intrauterina y que tomen en cuenta la relación que tiene la pobre respuesta ovárica como pronóstico comparada con el adecuado desarrollo folicular. Este protocolo surge de la necesidad de hacer notar esta diferencia, al mismo tiempo que analiza los factores que influyen tanto en la respuesta ovárica como en el pronóstico de embarazo. JUSTIFICACIÓN El éxito de cualquier técnica de reproducción asistida esta basado en una cuidadosa selección de pacientes y en un adecuado reclutamiento y desarrollo folicular, esto último depende de una correcta indicación del medicamento para realizar la hiperestimulación ovárica, y de un individualizado y sobre todo, de un bien manejado y controlado protocolo de seguimiento. Uno de los principales factores pronósticos para el éxito de la HOC más IIU es el adecuado desarrollo folicular y madurez ovocitaria. Debido a que existen pacientes con una pobre respuesta ovárica a la hiperestimulación (2 o menos folículos maduros), lo cual incide de forma directa con las tasas de fertilización y embarazo, consideramos necesario comparar los resultados entre las pacientes normo y pobres respondedoras con el fin de establecer en estos dos grupos las tasas de éxito y poder ofrecer así un valor pronóstico al tratamiento de acuerdo a la respuesta ovárica. HIPÓTESIS La pobre respuesta ovárica a la hiperestimulación con gonadotropinas en los ciclos de inseminación intrauterina se asocia de forma negativa con el éxito de esta técnica de reproducción asistida. 4 OBJETIVO Analizar los resultados de cuatro años de experiencia en ciclos de hiperestimulación ovárica controlada sometidos a inseminación intrauterina, comparar los ciclos en relación a la respuesta ovárica y establecer la influencia de las diferentes variables para lograr el embarazo en éstos grupos. OBJETIVOS PARTICULARES 1.- Presentar los resultados obstétricos de las pacientes que lograron embarazo en 873 ciclos de hiperestimulación ovárica controlada más inseminación intrauterina. 2.- Conocer la influencia de los diferentes esquemas de hiperestimulación ovárica de acuerdo al desarrollo folicular. 5 MATERIAL Y MÉTODOS Se realizó un estudio analítico, comparativo, retrospectivo y longitudinal. Se analizaron un total de 873 ciclos de inseminación intrauterina homóloga realizados en 539 pacientes entre el 1º de enero del 2003 y el 31 de diciembre del 2006.Se incluyeron parejas con infertilidad primaria y secundaria, con factor endocrino-ovárico, tubo-peritoneal (con al menos una salpinge permeable), endometriosis de mínima a severa, factor masculino alterado, factor uterino, factores mixtos y con infertilidad de causa no determinada (ICND), con edades comprendidas entre 23 y 42 años. A todas las pacientes se les realizó el siguiente protocolo de estudio antes de iniciar con los ciclos de inseminación: espermatobioscopia directa, determinación de niveles basales (días 3 a 5 del ciclo) de hormona folículoestimulante (FSH), hormona luteinizante (LH), estradiol (E2), prolactina (PRL) y pruebas de funcionamiento tiroideo; histerosalpingografía; laparoscopia diagnóstica y/o quirúrgica; cultivos de exudado cervico-vaginal; espermocultivo y además, a ambos se realizó cultivos para Chlamydia trachomatis, Micoplasma hominis y Ureaplasma urealitycum. Los pacientes con factor masculino alterado (según los parámetros de la OMS) se enviaron al departamento de Andrología para su diagnóstico, tratamiento y seguimiento; donde se indicó el tipo de inseminación a seguir (una sola IIU con uno o doble eyaculado y/o doble día con doble eyaculado) para mejorar los parámetros seminales. Definición de las variables En los grupos ya señalados se analizaron las siguientes variables: edad, tipo de infertilidad (primaria o secundaria), causa de la infertilidad (factor alterado), tiempo de infertilidad en años, densidad y movilidad espermática poscapacitación, número de folículos totales y maduros, día de la aplicación de la gonadotropina coriónica humana (hCG), grosor endometrial, dosis total de FSH utilizada en la estimulación ovárica, día del ciclo en el que se realizó la inseminación y número del ciclo de inseminación. En la población de estudio se asignaron las siguientes definiciones operativas: • Infertilidad primaria o secundaria: se designó así a la pareja que al momento de ingreso al estudio no había logrado o sí el embarazo, respectivamente. • Causa de la infertilidad: se definió con base a uno o más factores alterados que pudieran explicar la infertilidad de la pareja. Definimos como causa mixta cuando existió más de un factor alterado. La endometriosis se dividió en grados I-II o III-IV de acuerdo con la clasificación de la American Society for Reproductive Medicine. • Densidad espermática poscapacitación: fue la concentración espermática después de la preparación del semen. • Movilidad espermática poscapacitación: se consideró así a la suma del porcentaje de movilidad A+B (movilidad lineal progresiva rápida más movilidad lineal progresiva lenta) según los parámetros de la OMS. • Número de folículos totales y maduros: fue el número de folículos observados al final de la estimulación ovárica (se consideraron maduros cuando el tamaño del folículo fue mayor o igual a 16mm). • Grosor endometrial: es la longitud antero-posterior del endometrio medida a 1 cm del fondo de la cavidad endometrial con el útero en corte sagital expresada en mm. • Dosis total de FSH: cantidad total de hormona folículoestimulante utilizada por la paciente al concluir la estimulación ovárica. • Día de inseminación: día del ciclo menstrual en el que se realizó la inseminación intrauterina. • Número del ciclo: número de inseminaciones realizadas a la paciente. • Pobre respondedora y normo respondedora: se definieron como las pacientes que desarrollaron dos o menos y tres o más folículos maduros al final de la HOC, respectivamente. Protocolo de estimulación ovárica y seguimiento folicular La estimulación ovárica se inició en la mayoría de las pacientes con gonadotropina menopáusica humana (hMG), (Pergonal de Serono, Merapur HP de Ferring y Merional de IBSA) a dosis iniciales de 75 a 225 IU/día a partir del tercer día del ciclo. El seguimiento folicular se efectuó con ultrasonido General Electric, Logic 5 Expert, (General Electric, Estados Unidos) con transductor endovaginal multifrecuencia de 6.0, 8.0 y 10.0 MHz. Se realizó ultrasonido endovaginal basal (entre los días 1 a 3 del ciclo) y en caso de no encontrar afectación ovárica, uterina o de las salpinges (miomas submucosos o intramurales que distorsionaran el contorno endometrial, quistes ováricos mayores de 12 mm, endometriomas e hidrosálpinx de cualquier diámetro) que contraindicaran el inicio de la estimulación ovárica, se inició el tratamiento. Posteriormente se realizó el seguimiento folicular el día 8 del ciclo y se continuó cada 24 a 48 horas (dependiendo del tamaño folicular se aumentó o disminuyó la hMG o la FSHr en dosis de 37.5 a 75 UI/día), hasta encontrar en casos óptimos tres folículos mayores o iguales a 16mm y no más de seis. En ese momento se decidió inducir la ovulación mediante la administración de gonadotropina coriónica humana (hCG) 10,000 IU en dosis única. La inseminación intrauterina se realizó 36 horas después de administrar la hCG y en los casos con indicación de inseminación de doble día se realizaron a las 24 y 48 horas posteriores a la aplicación de ésta hormona. La FSH recombinante (FSHr, Gonal F de Serono) se administró en un porcentaje pequeño de los ciclos a dosis similares a las de la hMG o la combinación de hMG+FSHr o citrato de clomifeno (Omifin de Effik) 100mg/día a partir del día 3 al 7 del ciclo, más hMG o letrozole (Femara de Novartis) a dosis de 2.5 mg/día (del tercer al séptimo día del ciclo) más hMG. Capacitación espermática La muestra de semen se recolectó por masturbación (con abstinencia sexual de dos a cinco días) en un recipiente de plástico estéril y se colocó en baño maría a 37°C durante veinte minutos. Posteriormente se realizó la espermatobioscopia precapacitación. La preparación del semen o capacitación espermática se realizó con la técnica de dos gradientes de concentración “Isolate upper-lower” (Irving Scientific) en gradientes de 40 y 90%, respectivamente. La muestra seminal se mezcló volumen a volumen con fluido tubárico humano (HTF) enriquecido con suero sintético sustituto (SSS) al 10% (HTF más SSS 10%); después se centrifugó durante cinco minutos a 1,600 rpm, se eliminó el sobrenadante y se resuspendió la pastilla o parte sólida del centrifugado con 2 ml de HTF más SSS 10%. Los gradientes de Isolate se colocaron en tubos de 15 mL (Falcon, Becton Dickinson, NJ) depositando en la parte cónica un mL del gradiente menor o Lower (40%) y un mL del mayor o upper (90%) con cuidado de no mezclar los gradientes; y se colocó encima de los dos gradientes la muestra resuspendida previamente en 2 mL de fluido tubárico humano más suero sintético sustituto al 10% y se centrifugó durante doce minutos a 1,600 rpm. Se eliminó el sobrenadante, se resuspendió la pastilla en 1 mL de HTF más SSS 10% y se centrifugó durante cinco minutos a 1,600 rpm; se eliminó de nuevo el sobrenadante y se ajustó a 0.5 mL, se mezcló y se realizó la espermatobioscopia poscapacitación para obtener la muestra (lista para la inseminación). Técnica de inseminación Con la paciente en posición de litotomía, se colocó el espéculo vaginal y se realizó limpieza del cérvix y vagina con gasas estériles secas. Se conectó la jeringa de insulina de 1.0 mL (Becton Dickinson) al catéter de inseminación con guía (Laboratorios C.C.D.). Se introdujo lentamente hasta cerca de 1 centímetro del fondo uterino, se depositó la muestra en un minuto y se extrajo el catéter lentamente. Se retiró el espéculo y la paciente permaneció en decúbito dorsal durante 30 minutos. Soporte de fase lútea A todas las pacientes se les administró soporte de fase lútea con progesterona natural micronizada (Geslutin, Azofarma; Utrogestan, Pfizer) a dosis de 200 mg cada 12 horas desde el día siguiente a la inseminación y hasta quese presentara la menstruación o en caso de existir embarazo, hasta la semana 10 de gestación. ANÁLISIS ESTADÍSTICO Se dividió y analizó la población general en dos grupos: embarazadas y no embarazadas. Así mismo, la población se dividió y analizó en los grupos de normo y pobres respondedoras. Los resultados se analizaron mediante el programa esta-dístico Stateview 5.0 y el SPSS 11.0. Estadística descriptiva Las variables continuas (edad, tiempo de infertilidad, densidad y movilidad espermática poscapacitación, folículos totales, folículos maduros, grosor endometrial, dosis total de FSH, día de inseminación y número de ciclo) se describieron con medidas de tendencia central de media, medidas de dispersión (DE) y rangos (mínimo y máximo). Las variables categóricas (causa de la infertilidad, tipo de infertilidad y trata-miento) se describieron con frecuencias y porcentajes. La variable de embarazo se utilizó como constante de agrupamiento para describir las mediciones de tendencia central, dispersión y frecuencias, divididas en los grupos de embarazadas y no embarazadas y posteriormente en los grupos de nomo y pobres respondedoras. También se muestra la tasa de embarazo para las variables donde se encontraron diferencias estadísticas (análisis estadístico inferencial). Estadística inferencial En todos los casos se tomó como variable dependiente al embarazo, con valor de 1 para positivo (embarazo) y 2 para negativo (no embarazo). Así mismo, ésta variable dependiente se tomó al momento de dividir la población en los grupos de nomo y pobres respondedoras. Se consideró significativa la p<0.05. La variable del tipo de infertilidad se estimó en razón de probabilidades y su significancia e intervalo de confianza con el método de Mantel-Haenszel. Las variables de causa de infertilidad y tratamiento se analizaron con la ji al cuadrado independiente. RESULTADOS Durante un período de estudio de 4 años (enero del 2003 a diciembre del 2006) se analizaron 873 ciclos de inseminación intrauterina homóloga realizados en 539 parejas con diagnóstico de infertilidad. La tasa de embarazo por ciclo fue del 13.1% y por paciente del 21.3%. Al clasificar a las pacientes por grupos de edad, se observó la tasa de embarazo más alta en el grupo de las pacientes menores de 30 años, la cual disminuyó a partir de ésta edad de forma progresiva y se observó posteriormente un incremento en el grupo de las pacientes mayores de 38 años, en el cual se documentaron siete embarazos (Cuadro 1). Cuadro 1. Tasa de embarazo según los grupos de edad. En la población general, la edad promedio de las pacientes fue de 33.5 ± 3.3 años y el tiempo promedio de infertilidad fue de 6.6 ± 3.1 años (Cuadro 2). Cuadro 2. Descripción de las variables continuas en la población general. La infertilidad primaria se presentó en el 68.6% de la población. El factor mixto fue la causa predominante de infertilidad en 378 parejas (70.1%) y el esquema de estimulación ovárica más utilizado fue el de hMG en el 81.3%, seguido de la FSHr, la cual se utilizó en el 17.4% de los ciclos (Cuadro 3). Cuadro 3. Descripción de las variables categóricas en la población general. En relación a los grupos de embarazadas y no embarazadas, la edad promedio fue 33.1 ± 3.5 y 33.6 ± 3.3 años respectivamente (p=0.169). En cuanto al tiempo de infertilidad, se observó diferencia significativa (p=0.0009) entre los grupos de pacientes con y sin embarazo (Cuadro 4). Así mismo, se encontró una diferencia significativa en la densidad y en la movilidad espermática poscapacitación entre embarazadas y no embarazadas (p=0.002 y p=0.0006 respectivamente), así como en el número de ciclo en el que las pacientes lograron el embarazo (p=0.005) (Cuadro 4). Cuadro 4. Comparación de las variables continuas entre las pacientes embarazadas y no embarazadas. * Variable con significancia estadística (p< 0.05). ** Valores expresados en medias ± DE. Al momento de analizar ésta variable en rangos, se encontró que la tasa más alta de embarazo se presentó en el grupo con 4 a 6 años de infertilidad, en donde se ubicaron el 50.4% de las pacientes embarazadas (Figura I). Figura I. Tasa de embarazo por tiempo de infertilidad. Al analizar el grupo de pacientes embarazadas, se observó que la mejor tasa de embarazo la lograron las parejas con infertilidad de causa no determinada (30.7%), seguido de las portadoras de factor endocrino-ovárico y uterino con un 27.6 y 18.4% respectivamente. Todas las pacientes catalogadas como portadoras de factor uterino tenían diagnóstico de miomatosis uterina. El 2.6% de las parejas estudiadas tenía factor masculino y ninguna logró embarazo (Cuadro 5). El 60.8% de las pacientes embarazadas tenían infertilidad primaria, sin embargo, la tasa de embarazo fue significativamente mayor en las pacientes con infertilidad secundaria Vs. primaria (16.7 vs. 11.6) (p=0.03) (Cuadro 5). La mejor tasa de embarazo se logró con el tratamiento combinado de citrato de clomifeno (CC) más menotropinas (hMG) (100%), seguido del tratamiento con FSHr (15.1%) y hMG (12.5%). Cabe resaltar que sólo dos pacientes llevaron tratamiento con la combinación de CC+hMG (Cuadro 5). Cuadro 5. Tasa de embarazo por variables categóricas. * Variable con significancia estadística (p< 0.05). En el resto de las variables analizadas no se obtuvieron diferencias significativas entre los grupos (Cuadros 4 y 5). En cuanto a los subgrupos analizados en la población de estudio (pacientes normo y pobres respondedoras) se obtuvieron los siguientes resultados: la causa de infertilidad con la mayor tasa de pacientes normo respondedoras fue el factor tubo-peritoneal (85.7%) y el factor relacionado con el mayor porcentaje de pacientes pobres respondedoras fue la endometriosis III-IV (47.6%). Sin embargo, la distribución de las causas de infertilidad entre las pacientes normo respondedoras y pobres respondedoras no mostró diferencias significativas (p=0.21). El esquema de HOC que tuvo mayor porcentaje de pacientes normo respondedoras fue el de FSHr, seguido por FSHr+hMG y por hMG únicamente, con 66.4, 62.5 y 61.8% respectivamente, sin diferencias significativas (p=0.21). Cabe mencionar que aunque con los esquemas de letrozol y CC+hMG, el 100 % de las pacientes fueron pobres respondedoras, éstos esquemas solo se utilizaron en 1 y 2 ciclos respectivamente; el resto de los esquemas utilizados en el grupo con pobre respuesta tampoco mostró diferencia significativa (Cuadro 6). Cuadro 6. Comparación de las variables categóricas entre las pacientes normo y pobres respondedoras No se encontraron diferencias estadísticamente significativas en las dosis totales de FSH utilizada entre las pacientes normo y pobres respondedoras. En relación al grosor endometrial, éste fue de 10.8 ± 2.2 y de 10.4 ± 2.2 mm en las pacientes normo y pobres respondedoras respectivamente, encontrando diferencia significativa (p=0.01). Así mismo, el día de inseminación logró significancia estadística entre éstos dos grupos (p=0.001) (Cuadro 7). Cuadro 7. Comparación de las variables continuas entre las pacientes normo y pobres respondedoras. * Variable con significancia estadística (p< 0.05). ** Valores expresados en medias ± DE. En cuanto a los resultados obstétricos, se lograron 115 embarazos, de los cuales el 19.1% terminaron en aborto, 3.4% fueron embarazos ectópicos, 62 (53.9%) llegaron a término y el 8.6% fueron nacimientos pretérminos según normas institucionales (46).Once pacientes al momento de la revisión de expedientes se encontraban en el segundo y tercer trimestre del embarazo y 5 pacientes no continuaron con el control prenatal en el hospital después de haberse diagnosticado el embarazo. (Cuadro 8, Figura II). Cuadro 8. Resultados obstétricos de las pacientes que lograron embarazo por inseminación. Figura II. Resultados obstétricos de las 115 pacientes que lograron embarazo por inseminación. DISCUSIÓN La IIU en combinación con HOC es una alternativa para las parejas con infertilidad sin factor masculino severamente alterado o para pacientes sin oclusión tubaria bilateral. Muchas publicaciones han señalado la importancia que tiene la edad en las tasas de fecundidad y embarazo tanto en la población general como en las pacientes infértiles que son sometidas a HOC o a técnicas de reproducción artificial. Estas publicaciones han sido consistentes en encontrar una disminución en la fecundidad conforme aumenta la edad de la paciente. 20,21,22,23,24 Existen estudios que han sugerido que la inseminación intrauterina no debería indicarse en las mujeres mayores de 40 años, debido al pobre éxito observado en las mismas;13,23 sin embargo, no hay un claro consenso sobre el éxito que tiene la IIU en mujeres con edad avanzada. En el presente estudio, se observó la tasa más alta de embarazo por ciclo y por paciente en las mujeres menores de 30 años, de acuerdo con los resultados de Khalil y cols.5 quienes reportan tasas de embarazo de 13.4% en mujeres menores de 25 años y con una disminución de la misma conforme aumentó la edad de las pacientes, lo cual también coincide con lo encontrado por otros autores.5,25,26 Nos parece interesante resaltar que en el presente estudio, encontramos un aumento de las tasas de embarazo en las mujeres mayores de 38 años, en relación al grupo comprendido entre los 36 a 38, lo cual se relaciona con lo expuesto por Haebe J y cols.15 quienes encontraron una tasa de nacidos vivos en mujeres de 40 a 42 años de 9.8%, concluyendo que la IIU puede ser de utilidad en éste grupo de pacientes. Así mismo, otros autores4 señalan que el éxito de la inseminación no declina significativamente incluso en mujeres de 40 a 43 años de edad. En nuestra investigación no se encontró diferencia significativa en cuanto a la edad entre las pacientes embarazadas y no embarazadas (p=0.16), coincidente con otros autores,4,28 que no señalan a la edad como una variable de valor significativo para lograr embarazo en pacientes sometidas a IIU. Contrario a lo anterior, Guven y cols.22 reportaron una media en la edad de 28.9±5.2 en pacientes embarazadas versus 32.1±5.8 años en las no embarazadas con una significancia estadística (p<0.05). En cuanto a las pacientes normo y pobres respondedoras, nos parece importante iniciar definiendo a éste último grupo como aquéllas mujeres con ovulación normal que muestran una “disfunción” gonadal en términos de un inadecuado número de folículos reclutados bajo un esquema de hiperestimulación ovárica convencional en las técnicas de reproducción asistida.29 La reserva ovárica funcional puede no correlacionarse con la edad cronológica como sucede en los casos que presentan una acelerada tasa de pérdida folicular y en aquellos con una pobre capacidad funcional de las restantes células germinales, que puede ocurrir a una edad más temprana a la esperada.30 Sin embargo, en la mayoría de los casos, la mala respuesta a la hiperestimulación ovárica se debe al envejecimiento del ovario, el cual progresivamente pierde la reserva de folículos funcionales, reduciendo sus niveles de inhibina y así, la hipófisis reacciona aumentando la secreción de FSH, lo cual a su vez, aumenta los niveles de estrógenos y esto ocasiona un alto riesgo de inducir un pico prematuro de LH, provocando una ovulación y luteinización prematura de los ovocitos.31 Finalmente, existen estudios que señalan que los niveles basales de FSH y estradiol tienen un mayor valor predictivo que la edad en los grupos de normo y pobres respondedoras.32 En nuestros resultados, no observamos diferencias significativas en cuanto a la edad entre pacientes normo y pobres respondedoras (p=0.071). En lo que se refiere al tipo de infertilidad (primaria o secundaria), existen estudios donde se menciona que este parámetro no afecta significativamente el éxito de la IIU.4,27 Sin embargo, otros autores han encontrado tasas de embarazo de 7.9% en pacientes con infertilidad primaria y de 21.4% en aquellas con infertilidad secundaria (p<0.05),22 en coincidencia con tasas de embarazo de 11.6% Vs. 16.7% en infertilidad primaria y secundaria respectivamente, encontradas en la presente investigación (p=0.03). No se encontraron diferencias significativas en cuanto al tipo de infertilidad entre las pacientes normo y pobres respondedoras. La duración de la infertilidad es otra variable de éxito en los ciclos de IIU. Existen estudios que indican que el porcentaje de éxito de la inseminación disminuye conforme aumentan los años de infertilidad.5,14,25 Aunque los límites precisos de la duración de la infertilidad para recomendar una inseminación no están definidos de forma clara,3,4,14 Iberico y cols.4 encuentran que la tasa de embarazo se compromete de forma significativa cuando existe una infertilidad ≥ 3 años, independientemente de la respuesta folicular y de la calidad seminal. Este valor no corresponde con nuestros hallazgos debido a que nosotros encontramos la tasa más alta de embarazo en el grupo de infertilidad de 4 a 6 años, lo que coincide con lo demostrado por Tomlison y col.25 y Nuojua-Huttunen y cols.27 quienes refieren que la tasa de embarazo disminuye de forma significativa cuando el tiempo de infertilidad es mayor de seis años. Entre las pacientes normo y pobres respondedoras el tiempo de infertilidad no parece ser una variable que influyó en la consecución del embarazo ya que, el tiempo promedio de infertilidad en ambos grupos fue de 6.5 y 6.6 años respectivamente. Los valores y umbrales de las características seminales propuestos por la organización mundial de la salud (OMS), son los que habitualmente se utilizan para definir alguna alteración del factor masculino y dependiendo del grado de afección de los mismos, se le propone a la pareja una IIU homóloga, con semen de donador o incluso técnicas de alta complejidad como FIV-TE o ICSI. 19,33 En cuanto al valor de la IIU en pacientes con factor masculino alterado existe controversia en relación al número de espermatozoides móviles poscapacitación con el que las pacientes deben inseminarse.9,19,34 La combinación de la concentración y movilidad espermática poscapacitación parecen ser los mejores parámetros predictivos cuando el factor masculino se encuentra alterado.3 Algunos autores han observado que la tasa más alta de embarazo por ciclo estuvo presente entre las parejas con una cuenta >30 millones de espermatozoides móviles poscapacitación.4 Otros sin embargo señalan, que incluso con una morfología <30%, pero con una movilidad espermática poscapacitación >5 millones, la paciente debe ser inseminada,19 a diferencia de lo que demostraron Branigan y cols.34 quienes no encontraron ningún embarazo con ≤ 5 millones de células móviles poscapacitación, sino hasta con cuentas >10 millones, con lo cual lograron una tasa de embarazo del 21.4%. En el presente estudio se encontraron diferencias significativas en el porcentaje de espermatozoides con movilidad A+B (p=0.0006) y en la densidad espermática (p=0.002) entre pacientes embarazadas y no embarazadas. Este porcentaje de células móviles no tradujo astenozoospermia, así como la densidad espermática tampoco llegó a niveles de oligozoospermia debido a que sólo 14 parejas con alteración importantedel factor masculino fueron sometidas a inseminación, sin lograrse en ellas ningún embarazo. En lo referente a la causa de infertilidad, es complicado aislar el efecto directo de cada una sobre la tasa de embarazo, sin embargo diversos autores han encontrado que la infertilidad de causa no determinada (ICND), es la etiología con mayor porcentaje de éxito en ciclos de HOC e inseminación.5,27 Al analizar nuestros resultados, encontramos que la tasa más alta de embarazo se presentó en las pacientes con ICND, seguida del factor endocrino-ovárico y del factor uterino con 30.7, 27.6 y 18.4% respectivamente, lo cual concuerda con lo mencionado anteriormente. Así mismo, se ha descrito ampliamente que las pacientes con endometriosis presentan tasas de embarazo menores a las reportadas en comparación con otras causas de infertilidad, disminuyendo incluso hasta en un 50% la efectividad de los ciclos HCO/IIU.35,36 De igual forma, nosotros encontramos la tasa más baja de embarazo (8.6%) en las pacientes con endometriosis III-IV, coincidiendo con lo reportado en la literatura. Existen pocos reportes que establezcan una relación entre el factor alterado y la respuesta ovárica a la estimulación; algunos autores han identificado a la endometriosis como el principal factor que altera la respuesta del ovario y la calidad del ovocito.37 En nuestro estudio se encontró que la causa de infertilidad con mayor porcentaje de pacientes pobres respondedoras fue la endometriosis III-IV (47.6%) mientras que el factor tubo- peritoneal fue el predominante en las normo respondedoras (85.7%). En cuanto al tratamiento, los esquemas más utilizados fueron los de hMG y FSHr, con 710 y 152 ciclos respectivamente, lo que correspondió al 81.3% y 17.4% del total de los ciclos. La tasa de embarazo para hMG fue de 12.5% y para FSHr de 15.1%, lo que concuerda con otros autores, quienes han reportado mejores tasas de embarazo con FSHr en comparación con hMG.16,38 De acuerdo a lo anterior, Tomlinson y cols.25 reportan tasas del 17 y 23% con hMG y FSHr respectivamente, en pacientes sometidas a IIU; así mismo Gerli y cols.16 comparando la efectividad del uso de FSHr Vs. FSH urinaria en pacientes sometidas a inseminación, encuentran una tasa de embarazo de 12.7 Vs. 11.9% respectivamente sin haber encontrado diferencia significativa entre los grupos de tratamiento. Nosotros sin embargo, encontramos que la tasa más alta de embarazo se logró con el esquema de CC+hMG (100%), debiendo tomarse dicho resultado con mucha reserva, ya que únicamente este protocolo fue utilizado en 2 ciclos. Al analizar el efecto del tratamiento con respecto a los subgrupos de normo y pobres respondedoras, nuestros resultados no demuestran diferencias significativas, aunque cabe mencionar que el esquema con mayor porcentaje de pacientes normorespondedoras fue el de FSHr con 66.4%, seguido del de hMG+FSHr con 62.5%. En relación a lo anterior Barri y cols.32 señalan el uso de la FSHr como una buena alternativa terapéutica en los protocolos de HOC para pacientes pobres respondedoras, sin embargo sugieren agregar LH en aquellas con niveles séricos disminuidos de ésta hormona. Con respecto a la dosis total de FSH utilizada, no hubo diferencias significativas entre las pacientes embarazadas y no embarazadas (p=0.60); de igual forma, tampoco encontramos diferencias en las dosis totales de FSH en los subgrupos de normo y pobres respondedoras (p=0.44). Un adecuado patrón secretor y proliferativo es necesario para que una implantación exitosa ocurra. Así, el grosor endometrial es otro parámetro que se ha evaluado el día de la administración de la hCG como reflejo del grado de proliferación endometrial en la predicción de éxito durante la HOC e IIU. Hay autores que no han encontrado a éste factor como un parámetro predictivo significativo en cuanto al resultado de la inseminación,39,5,14 reportando embarazos de 14.2% con grosores endometriales menores de 6mm; sin embargo otros señalan lo contrario, al encontrar que un eco endometrial mayor de 10mm se asocia con las mejores tasas de embarazo.40,25 En nuestro estudio, no encontramos diferencia significativa en el grosor endometrial de las pacientes embarazadas y no embarazadas y aunque sí logramos observar diferencia significativa en este parámetro entre las normo y pobres respondedoras, esto no tiene relevancia clínica debido a que en ellas el grosor endometrial fue de 10.8±2.2 y 10.4±2.2 mm respectiva- mente (p<0.05). El día del ciclo en el que se realiza la inseminación también ha sido motivo de estudio en la determinación del éxito en éstas pacientes. Autores como Khalil y cols.5 han documentado que la inseminación realizada entre los días 13 a 16, resulta en una tasa de embarazo clínico del 16.1% comparada con el 7.8% logrado en las inseminaciones realizadas antes del día 13 (p<0.001). El mismo autor describió que la tasa de embarazo disminuyó de forma no significativa al 15.2% cuando la IIU se realizó después del día 16. Barros y cols.14 no demostraron diferencias significativas en el día del ciclo en que se realizó la inseminación entre el grupo de pacientes que lograron embarazo y aquellas que no lo lograron. Esto último coincide con nuestros hallazgos al no observarse significancia estadística entre el día que se realizó la IIU en el grupo de pacientes embarazadas y no embarazadas. Respecto a la relación entre el número de ciclos y el éxito de la inseminación, se ha descrito que las tasas de embarazo más altas se presentan en el primer ciclo, como así lo demuestran diversos estudios.4,41 Nuojua y cols.27 por ejemplo, encuentran que las tasas de embarazo más altas se presentan en el primer ciclo de tratamiento (18%), disminuyen a un 11.4% en el segundo y caen a un 4.5% a partir del quinto ciclo. Así mismo Aboulghar y cols.42, señalan una tasa acumulada de 16.4% en los primeros tres ciclos, la cual cae a un 5.6% entre el cuarto y sexto ciclo en pacientes con ICND. Otros autores14 encuentran dos ciclos de inseminación como punto de corte a partir del cual disminuyen las tasas de embarazo. Actualmente, el consenso parece ser el de realizar cuatro ciclos de inseminaciones como máximo independiente del factor alterado.43,44 En nuestro estudio encontramos una diferencia significativa entre las pacientes que lograron embarazo y aquellas que no lo lograron, realizando 1.6±0.8 y 1.9±1.0 ciclos respectivamente (p=0.005). En las pacientes normo y pobres respondedoras no documentamos diferencias (p=0.77) Finalmente, los resultados obstétricos encontrados en las pacientes embarazadas por IIU son comparables a los obtenidos con técnicas de alta complejidad (FIV-TE), como los reportan algunos autores45 quienes encuentran una tasa de aborto y de embarazo ectópico del 30.6 y 4.0% respectivamente. Respecto a los nacimientos prematuros, en la presente investigación se reporta una tasa de 0.9 y 8.6% para partos inmaduros y pretérminos respectiva-mente para embarazos únicos y múltiples en conjunto, comparada con tasas de 25 y 31% respectivamente en embarazos con feto único logrados por FIV-TE. CONCLUSIONES La IIU es un tratamiento efectivo para pacientes con infertilidad por distintas causas. Existen factores determinantes del éxito, entre los cuales la edad y la causa de infertilidad parecen ser los más importantes. En la presente investigación sin embargo, no encontramos diferencias significativas respecto a la edad entre embarazadas y no embarazadas, pero sí en lo que se refiere al tipo, el tiempo y la causa de infertilidad, así como en la densidad y la movilidad espermática poscapacitación, al esquema empleado en la HOC y al número de ciclo en el cual se realizó la IIU. Al momento de analizar las pacientes normo y pobres respondedoras, sería relevante tener en cuenta a la causa de la infertilidad como factor determinantede la respuesta ovárica. En cuanto a los resultados obstétricos, éstos son comparables a lo reportado en la literatura. En conclusión, la IIU es una TRA de baja complejidad, efectiva para el tratamiento de la infertilidad en aquellas pacientes cuidadosamente seleccionadas. REFERENCIAS 1.- Dokras A, Duleba A. Value of superovulation combined with intrauterine insemination. Infertil and Reprod Med Clin Nor Amer 2000;11:481-94 2.- Martínez A, Bernardus R, Vermeiden J, Schoemaker J. Basic Questions on Intrauterine Insemination: An Update. Obstet Gynecol Surv 1993;48:811-28. 3.- Duran H, Morshedi M, Kruger T, Oehnninger S. Intrauterine insemination: a systematic review on determinants of success. Human Reprod Update 2002;8:373-84. 4.- Iberico G, Vioque J, Ariza N, Lozano J, Roca M, Yacer J, Bernabeu R. 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