Efecto-neuroprotector-de-la-citicolina-en-pacientes-del-Servicio-de-Medicina-Interna-del-Hospital-Central-Norte-de-PEMEX-con-evento-vascular-cerebral-isquemico-agudo-parte-II

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO 
FACULTAD DE MEDICINA 
DIVISION DE ESTUDIOS DE POSGRADO 
HOSPITAL CENTRAL NORTE 
PETROLEOS MEXICANOS 
 
EFECTO NEUROPROTECTOR DE LA 
CITICOLINA EN PACIENTES DEL SERVICIO 
DE MEDICINA INTERNA DEL HOSPITAL 
CENTRAL NORTE DE PEMEX 
CON EVENTO VASCULAR CEREBRAL 
ISQUÉMICO AGUDO 
PARTE II 
 
TESIS DE POSGRADO 
 
 
MEDICINA INTERNA 
PRESENTA: 
DR. MANUEL ANTONIO RODRÍGUEZ RAMÍREZ 
 
ASESORES: 
DRA. MARTHA LAURA CRUZ ISLAS 
DR. LUIS JAVIER CASTRO D´FRANCHIS 
DR. FERNANDO ROGELIO ESPINOSA LÓPEZ 
 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 2 
 
ASESORES 
 
 
 
Dra. Martha Laura Cruz Islas 
Jefe del Enseñanza e Investigación del Hospital Central Norte PEMEX 
 
 
 
Dr. Luis Javier Castro D´Franchis 
Medico adscrito al Servicio de Medicina Interna del Hospital Central Norte PEMEX 
 
 
 
 
Dr. Fernando Rogelio Espinosa López 
Jefe del Servicio de Medicina Interna del Hospital Central Norte PEMEX 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 3 
Vo. Bo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dr. Jaime Eloy Esteban Vaz 
Director del Hospital Central Norte de PEMEX 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dr. Fernando Rogelio Espinosa López 
Jefe de Servicio Medicina Interna 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 4 
AGRADECIMIENTOS 
 
Agradezco la enorme ayuda, confianza, paciencia, conocimiento, apoyo 
moral, al Dr. Fernando Rogelio Espinosa López, que me brindo en estos 
cuatro años, que sin conocer quien era, brindándome este sustento y la 
gran oportunidad de trabajar con usted, en donde he tratado de seguir una 
meta, al tratar de tener el carácter, decisión, y coraje al estar en diferentes 
problemáticas y que siempre sale adelante. Que aunque nunca se lo he 
comentado lo considero como un gran Maestro. Gracias. 
Al Dr. Luís Javier Castro D´Franchis por ser un pilar en esta etapa de la vida, 
que siempre estuvo a nuestro lado como maestro, compañero de trabajo y 
principalmente como un gran amigo, que nos ha forjado y nos ha dado la 
espina de seguir adelante. Gracias. 
A un gran amigo que siempre estuvo en las guardias, enseñándome, 
castigandome, que me enseño haciendo procedimientos, y que no tengo 
palabras como agradecerle, que siempre estuvo ahí para detectar un 
buen diagnostico, siempre estuvo en mis procedimientos sin 
complicaciones, de abrir las puertas de su casa para conocer a su familia y 
sentirme gran parte de ellos. Dr. Miguel Ángel Labastida Bautista. Gracias. 
Gracias a pesar que son pocas las palabras para decirles Dr. Mendiola, Dr. 
Ruiz, Dr. Teran, Dra. Cruz. Dr. Londais. Dr. Nieto, Dra. Muzquiz. Dr. Mijangos. 
Gracias de todo corazón. 
A los directivos del Hospital, Dr. Esquivel, Dr. Vaz. 
A los que me vieron crecer y poder hacer la residencia, Kary, José, Fer, Ivete 
levu, Víctor Rodríguez, Garduño, Chivito, Celia, Vázquez y Oscarin que 
siempre les pude aprender, en esta residencia, y me consideraron un amigo. 
A mis compañeros de generación, Cesar, Julio, Sandra, Marcelino que 
fueron como mis hermanos, 
Deseo ampliar mi agradecimiento a mis compañeros Jorge, German, Lety, 
Ivan, Karen, Emilio, Paquito, Chan-goleon, Ime, Roger, Kalet, Felipe, Luz, 
Wendy Ariadna, Adan. A los compañeros residentes de otras especialidades 
 5 
que espero siempre llevarme bien con ellos. A las enfermeras que no puedo 
decir solo del sexto piso si no de todo el hospital, a mis jefas queridas 
Martha, Licha Cirugia, Ruth, Licha Nefro, que son grandes compañeros del 
Hospital 
 
A la UNAM por haber sido mi casa de estudio y por brindarme la oportunidad 
de prepararme mental, espiritual y psicológicamente así como por fortalecer 
mis principios de carácter social. 
 
A mis abuelos, padres, hermanos, tíos, primos por brindarme su apoyo y 
paciencia incondicional, así como estar a mi lado en todo momento y ser 
ejemplo en mi vida. Gracias por sus preocupaciones y por todo esto que me 
han dado y que no tengo con que pagar, les doy las gracias y espero que se 
sientan orgullosos de mi. 
 
Pero sobre todo a ti Paty que siempre has formado parte de mi vida, que 
siempre has estado en todo momento a mi lado y que ha pesar de 
obstáculos que tengamos, siempre haces que siga adelante. Pensando en ti, 
en nuestros sueños, nuestras metas, nuestros logros. A pesar de mis malas 
decisiones siempre estas conmigo, espero que siempre sigas así y nunca 
me abandones. Gracias Amor. 
 
INDICE 
1 INTRODUCCION 7 
2 MARCO TEORICO 7 
 ASPECTOS EPIDEMIOLOGICOS 7 
 ASPECTOS NEUROQUIMICOS EN LA ISQUEMIA CEREBRAL 9
 LESION ISQUEMICA 17 
 CAMBIOS TISULARES DISTANTES A LA ZONA DE ISQUEMIA 20 
 MUERTE NUERONAL 20 
 GENETICA EN LOS EVENTOS CEREBRALES VASCULARES 21 
 MANEJO DE LOS EVENTOS VASCULARES CEREBRALES 22 
 NEUROPROTECCION EN EVENTOS VASCULARES CEREBRALES 26 
 CITICOLINA 26 
3 JUSTIFICACIÓN 36 
4 OBJETIVOS 37 
5 HIPOTESIS 38 
6 MATERIAL Y METODOS 39 
 TIPO DE ESTUDIO 39 
 UNIVERSO 39 
 MUESTRA 39 
 CRITERIOS DE INCLUSION 39 
 CRITERIOS DE EXCLUSION 40 
 CRITERIOS DE ELIMINACION 40 
 SELECCIÓN Y ALEATORIZACION DE LOS PACIENTES 41 
 DEFINICION DE LAS VARIABLES 41 
 OPERACIONALIDAD DE LAS VARIABLES 41 
 RECURSOS HUMANOS Y MATERIALES 42 
 ANALISIS ESTADISTICO 42 
 ASPECTOS ETICOS 42 
 CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 43 
 ADMINISTRACION DEL FARMACO 44 
 MEDICION DE LAS VARIABLES 44 
 EFECTOS SECUNDARIOS 44 
 
7 RESULTADOS 45 
8 DISCUSION 64 
9 CONCLUSIONES 65 
10 ANEXOS 67 
11 BIBLIOGRAFÍA 82 
 7 
INTRODUCCIÓN 
La enfermedad vascular cerebral constituye la segunda causa de muerte y principal causa 
de invalidez en el mundo, y la repercusión que los eventos isqémicos cerebrales representan 
en el ámbito de salud queda de manifiesto al revisar los datos epidemiológicos en relación a 
la evolución natural de la enfermedad; la recurrencia de los eventos vasculares es del 5 al 
15% durante el primer año, y hasta del 40% a los 5 años, la mortalidad durante el evento 
agudo es del 25 al 30%, durante el primer año de 15 a 25% y de hasta el 60% a los 5 años, 
observándose la reducción de la esperanza de vida, entre 25 y 40 % de los supervivientes 
permanecen con secuelas que llevan a la dependencia parcial o total, y se estima que hasta 
30% de estos desarrollan demencia en los meses siguientes. Es por lo anterior que en la 
actualidad se han desarrollado recursos en el ámbito terapéutico encaminados a incidir en la 
morbimortalidad de los pacientes con evento vascular cerebral, de los cuales, aquellos que 
se han enfocado a la protección del tejido cerebral potencialmente viable sometido a 
isquemia, han mostrado resultados favorables, y sin embargo, en nuestro medio aun son 
pocos los recursos encaminados en este rubro, es por lo anterior que la finalidad de este 
estudio se centra en la evaluación del tratamiento neuroprotector de pacientes con evento 
vascular cerebral isquemico agudo , con la finalidad de aportar fundamento solidó para el 
establecimiento formal de tales recursos en la practica diaria en nuestro medio. 
 
 7MARCO TEORICO 
 
ASPECTOS EPIDEMILOGICOS EN ENFERMEDAD VASCULAR CEREBRAL 
 
La mortalidad ha sido evaluada en el corto, mediano y largo plazo, ya desde mediados del 
siglo pasado se han reportado series epidemiológicas que se refieren a la mortalidad, 
Fratiglioni y cols. Así como benito Schuilte (16) describen datos de 33 países, de 1967 a 
1973 en la población de Estados Unidos, observaron cifras de mortalidad alrededor de 
35.8/100 000 habitantes al año, y la mayoría de países tenían tasas cercanas a los 
100/100000 habitantes al año. En el estudio Rochester (17) la tasa de mortalidad fue de 
 8 
64.3 %, el 72% de los decesos que ocurren luego del primer evento vascular cerebral, al 
igual que el 43 % de los que ocurren en la etapa aguda se pueden atribuir a la propia 
evolución del evento vascular, la recurrencia y las complicaciones cardiovasculares son los 
factores más importantes que inciden en la mortalidad a largo plazo. (18) 
Datos recogidos del Northern Maniatan Study (NOMAS) indican que aproximadamente 
8% de los pacientes que han sufrido un evento vascular isquémico, mueren a los 30 días, 
21% al año, 31% a los 3 años, y 44% a los 5 años, las tasas de mortalidad por eventos 
vasculares se incrementan en relación directa con la edad, con un predominio en varones 
(18). 
 
Las tasas de incidencia que registran las principales fuentes epidemiológicas tienen algunas 
diferencias pero se sitúan en un valor promedio de 200 casos nuevos por cada 100 000 
habitantes y por año (19). En términos de prevalencia, los datos del National Survey of 
AVC en Estados Unidos para pacientes menores de 45 años fue de 66 por cada 100 000 
habitantes al año, en el caso de pacientes de 45 a 65 años fue de 998 por cada 100000 
habitantes, y en el caso de pacientes mayores de 65 años fue de 5063 100 000 habitantes, 
las tasa de enfermedad vascular cerebral en todo el mundo es de aproximadamente 500 a 
700 por 100 000 habitantes (20). 
Observamos entonces que los eventos cerebrovasculares representan un importante 
problema de salud en el ámbito epidemiológico, , tanto por el gasto que en los sistemas de 
salud representa, así como por la repercusión que estos tienen en los aspectos de 
morbilidad, mortalidad y calidad de vida de la población, de acuerdo a las cifras aportadas 
por los diferentes estudios , sin embargo si consideramos los factores que se han 
relacionado con el riesgo de presentar eventos cerebrovasculares, los que a su vez gozan de 
elevadas cifras de incidencia y prevalencia en la población el riesgo se duplica, tal es el 
caso de la hipertensión arterial, en donde se ha observado una relación directa de presión 
arterial y riesgo de eventos cerebrovasculares consistente e independiente de otros factores 
de riesgo, ya que para individuos de 40 a 70 años, cada incremento de la presión arterial en 
20mmHg de presión sistólica, así como 10mmHg en presión sistólica (21). 
Otros factores de riesgo directamente implicados en la incidencia de eventos 
cerebrovasculares son los trastornos del ritmo cardiaco, coronariopatías y valvulopatías. La 
 9 
diabetes mellitus(22) es uno de los principales factores que duplica la posibilidad de 
padecer un evento vascular cerebral, se ha observado también un decremento de eventos 
isquémicos en pacientes con hipercolesterolemia tratados con estatinas, factores 
hematológicos observados mas frecuentemente en paciente jóvenes tales como déficit de 
proteína C, proteína S, y antitrombina III, presencia de anticuerpos antifosfolípidos y 
anticoagulante lúpico, incremento en los niveles de lipoproteína, resistencia a la proteína C 
activada, mutación del factor V Leiden, uno de los trastornos descritos en los últimos años 
como la presencia de la variante termolábil de la metilen tetrahidrofolato reductasa 
(MTHFR), presencia de la variante genética del factor II G20210 A, y el incremento del 
factor inhibidor del activador del plasminógeno (PAI), así como la hiperfibrinogenemia 
también como factor de riesgo para eventos cerebrovasculares. Otros factores de riesgo 
implicados directamente son la hiperhomocisteinemia, la obesidad, el tabaquismo, 
alcoholismo, y el uso de anticonceptivos orales (13). 
 
ASPECTOS NEUROQUIMICOS EN LA ISQUEMIA CEREBRAL 
 
CINETICA CEREBRAL DE OXÌGENO 
 
La función neuronal se mantiene mediante la oxidación continua de sustratos químicos, 
proceso que consume oxigeno y que se expresa como el volumen de oxigeno consumido 
por minuto. El consumo de oxígeno o VO2 disminuye en condiciones de hipotermia, 
parálisis o hipotiroidismo y aumenta durante el ejercicio, la fiebre, crisis convulsivas, 
agitación psicomotora, lesiones hipotalámicas, aumento del nivel de catecolaminas así 
como presencia de mediadores proinflamatorios. 
El oxigeno se transporta desde los pulmones hasta el tejido cerebral a través de la sangre. 
La cantidad de oxigeno transportado es el producto del contenido de oxigeno en sangre 
arterial por el gasto cardiaco. En condiciones normales, el contenido arterial de oxigeno 
(Cao2) es de 20 ml/dl, mientras el índice cardiaco normal es de 3.2 l/m2/min. Por 
consiguiente, el transporte de oxigeno (DO2) normal es de 600 ml/O2/m2/min. 
La isquemia cerebral se define como un aporte inadecuado de oxígeno y sustratos al tejido 
cerebral en relación a sus necesidades de consumo. Cuando el FSC se deteriora, son 
 10 
activados mecanismos compensadores como la vasodilatación. Sin embargo, cuando la 
presión de perfusión cerebral cae a niveles que no pueden ser compensados por 
mecanismos de autorregulación locales, se incrementa la fracción de extracción de oxígeno 
(FEO2) en un intento de mantener la concentración intracelular de oxigeno en niveles 
óptimos, sin embargo, este mecanismo compensador es superado por las demandas y en 
etapas críticas, cuando el aporte de oxigeno (DO2) disminuye progresivamente, el VO2 se 
deteriora en forma paralela y la célula es incapaz de extraer mas oxígeno, se inicia un 
metabolismo cerebral anaeróbico con producción de lactato, disminución del pH cerebral
1
 y 
activación de mecanismos neuroquímicos que también inducen lesión cerebral secundaria. 
 
 
Cuando el FSC disminuye por debajo de 10 - 12 ml/min/100 gr. de tejido se provoca 
depleción del trifosfato de adenosina cortical (ATP) que condiciona falla del transporte 
iónico transmembrana dependiente del mismo y salida de potasio con ingreso de sodio y 
agua al citoplasma. El aumento de sodio intracelular despolariza la neurona causando 
activación de los canales del calcio sensibles a voltaje que permiten el ingreso masivo de 
calcio y secundariamente liberación presináptica de glutamato, en un proceso denominado 
exitotoxicidad, activación de receptores de glutamato, activación de la vía del ácido 
araquidónico, liberación de radicales libres de oxígeno y mayor lesión neuronal que llevan 
a la muerte celular. 
 
 
 
 ESTRUCTURA MOLECULAR DEL GLUTAMATO 
 11 
 
 
 Normalmente el glutamato actúa como neurotransmisor excitador, se une a su receptor en 
la membrana neuronal, interviene en la despolarización y posteriormente es depurado por 
los astrocitos. La concentración extracelular de glutamato es de 1 – 5 mmol/L, mientras que 
dentro de la célula es de 5 – 10 mmol/L. Esta concentración permanece estable gracias a la 
acción de la bomba Na
+
, K
+
 ATPasa que favorece el intercambio de iones por glutamato. 
Sin embargo, la capacidad del Glutamato de producir muerte neuronal es conocida, desde 
mediados del siglo pasado, y aunque a los 15 a 20 min después de la oclusión de una 
isquemia transitoria los valores del glutamato en el área que rodea al centro necrótico 
retornan a la normalidad, se ha identificado un segundo aumento en la concentración de 
glutamato en el espacio extracelular inducido por la reperfusión del área isquémica, ya que 
se debe hacer notar que el efecto citotóxico del glutamatoes mayor en presencia de 
radicales libres de oxígeno que en un área de anoxia completa. (11). 
La liberación no sináptica de glutamato ocurre en la neurona o en la glía, sin embargo, en 
presencia de isquemia cerebral su efecto sobre la membrana neuronal se incrementa debido 
tanto por mayor liberación como por alteración en su depuración. Este incremento en el 
glutamato local causa despolarización de la membrana, se activan los canales de calcio 
(Ca
2+
) sensibles a voltajes y se favorece su ingreso al citoplasma; por otro lado también los 
organelos citoplasmáticos que guarda Ca2+ son estimulados para liberarlo con lo que se 
incrementa notablemente su concentración intracelular, lo que estimula una serie de 
reacciones bioquímicas que abarcan sobre todo, las vías de la xantiooxidasa y de la 
ciclooxigenasa, que produce superóxido y otros radicales libres. Estas sustancias altamente 
reactivas entrañan el peligro de lesionar las proteínas celulares, las membranas neuronales y 
los ácidos nucleicos. 
Existen dos subclases de receptores de Glutamato clasificados en función de sus agonistas 
principales: inotrópicos y metabotropicos. En primer lugar, los receptores para glutamato 
inotrópicos mas conocidos son el N-metil-D-aspartato (NMDA), el alfa-amino-3-hidroxi-5-
metil-4-isoxalapropionato (AMPA), y el cianato. El aumento en la concentración 
extracelular de glutamato estimula receptores AMPA. Cianato, y NMDA con la 
consecuente entrada de sodio y calcio a la célula a través de dichos canales, el incremento 
 12 
en la concentración intracelular de calcio, induce la activación de enzimas (proteasas, 
nucleasas, sintasa de óxido nítrico, las cuales median la destrucción de estructuras intra y 
extracelulares (11). 
 
 
 
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 13 
 
 
 
Una vez que se ha llevado a cabo oclusión del vaso cerebral, y el mecanismo citotóxico 
mediado por el glutamato se ha establecido, las concentraciones de calcio disminuyen de 
manera abrupta hasta 0.1 mmol como consecuencia del flujo de este ión al espacio 
intracelular, donde la concentración en el citosol aumenta de 10
8 
mmol en condiciones 
basales, hasta aproximadamente 25 de incremento. Los mecanismos por los cuales el 
incremento del calcio citosólico induce muerte neuronal incluyen activación de la enzima 
sintetasa de oxido nítrico, activación de calpaína, generación de radicales libres a través de 
los fosfolípidos de membrana, daño mitocondrial y disrupción del citoesqueleto mediado 
por calmodulina. (11). 
En el caso especifico del daño a la membrana las reacciones de peroxidación de lípidos, 
mecanismo mediante el cual la estructura membranas se ve comprometida, es un proceso 
por medio del cual los radicales libres alteran la estructura de las cadenas laterales de los 
ácidos grasos de las membranas celulares. Esto a su vez altera la permeabilidad de la 
membrana, lo que impide más aún la recuperación de la célula durante la isquemia y/o 
reperfusión. 
 14 
 
MECANISMOS IMPLICADOS EN EL ESTABLECIMIENTO DE LA ZONA DE INFARTO Y PROGRESION DE LA 
PENUMBRA 
 
 
Existe evidencia de otros cationes que participan activamente en el proceso de muerte 
neuronal en condiciones de isquemia, tal es el caso del Zinc, el cual se encuentra en todas 
las células donde interviene tanto en funciones estructurales como parte de ciertas 
metaloenzimas, así como de neurotransmisor y neuromodulador. El zinc se encuentra en las 
terminales presinápticas, y se ha demostrado que su liberación al espacio extracelular es 
tóxica para las terminales postsinápticas neuronales, produciendo disminución del ATP, 
con un aumento significativo de intermediarios de la vía glucolítica, así como mediando el 
comienzo de la muerte celular por apoptosis. (11). 
Bajo condiciones fisiológicas, la velocidad de producción y eliminación de radicales libres 
de oxígeno son iguales, las enzimas superoxidodismutasa, catalasa, y glutatión peroxidasa, 
catalizan la conversión de radicales superóxido en peroxido de hidrogeno, radicales 
hidroxilo y agua. Este incremento de radicales libres en el área de penumbra se da en las 
primeras horas del inicio de la isquemia, y es potenciado por el efecto de repercusión. 
 15 
Durante la isquemia cerebral la producción de radicales libres aumenta en forma 
desproporcionada a su eliminación por cuatro mecanismos básicos: 1) la oxidación de 
xantina/hipoxantina, en esta, la disminución del ATP producida por la disminución en el 
suministro de glucosa y oxígeno induce la acumulación de hipoxantina en los primeros 10 
minutos después del comienzo del daño isquémico, y la hipoxantina es metabolizada a 
xantina oxidasa, la cual es per se otra fuente de radicales libres. 2) En la acumulación de 
eicosanoides, la degradación de fosfolípidos de membrana produce acumulación de acido 
araquidónico la cual al final lleva a producir radicales libres. La síntesis de ciclooxigenasa -
2 en las primeras 6 a 24 horas de isquemia es una de las causas más importantes de 
acumulación de eicosanoides y por tanto, de radicales libres. 3) deterioro de la función 
mitocondrial, lo cual determina incremento masivo de radicales superóxido y 4) 
acumulación y activación de neutrófilos, en donde la activación de sistemas enzimáticos 
intracelulares, el incremento en la concentración e radicales libres, y la hipoxia por si 
misma, estimulan la producción de genes proinflamatorios a través de la síntesis de 
factores de trascripción como el factor nuclear κβ, el factor 1 regulatorio de interferón y el 
STAT3, todo ello trae consigo la activación de mediadores de la inflamación como el factor 
activador de plaquetas, el factor de necrosis tumoral α , y la interleucina 1β las cuales son 
producidas por células cerebrales isquemicas. El resultado final de este proceso es la 
inducción de moléculas de adhesión en la superficie endotelial incluyendo a las moléculas 
de adhesión intercelular 1 (ICAM-1) y las selectinas P y E (11). 
Estos factores actúan en receptores de la membrana de los neutrófilos los cuales de esta 
manera atraviesan la pared endotelial y llegan al parénquima cerebral. Otras moléculas 
como la interleucina 8, y la proteína 1 quimiotáctica de monolitos producidas por las 
células isquemicas, guían la migración de células inflamatorias sanguíneas, aunque también 
debe tenerse en cuenta , que la reacción inflamatoria del cerebro isquémico no solo procede 
de la sangre, es así como seis horas después de la oclusión de la circulación cerebral, los 
astrositos se hipertrofian y la microglía adopta una forma ameboide que es característica de 
las células microgliales activadas. Los efectos deletéreos de la reacción inflamatoria en el 
cerebro isquémico son los siguientes: obstrucción microvascular por monolitos con 
empeoramiento del daño isquemico, producción de la forma inmunológica de la enzima 
sintetasa de oxido nítrico y producción de ciclooxigenasa 2. 
 16 
 
Otro mediador que participa en las reacciones implicadas de muerte neuronal es el oxido 
nítrico, el cual es la molécula con el mas alto índice de difusión conocido en los sistemas 
biológicos, debido a su naturaleza hidrofóbica, puede atravesar con libertad la membrana 
celular con una distancia media de difusión de casi 540µ , lo cual es un tamaño 
suficientemente grande cuando se le compara con el tamaño de una neurona. En el sistema 
nervioso central el oxido nítrico s encuentra en áreas de alta vulnerabilidad al daño 
isquemico, tales como la corteza, el hipocampo, y el cerebelo. 
El oxido nítrico es sintetizado a partir de L-arginina por la enzima sintetasa de oxido 
nítrico, la cual es activada por el sistema calcio/calmodulina. Su participaciónen el 
mecanismo isquemico radica en su incremento secundario a la activación por glutamato, el 
cual incrementa los niveles de calcio intracelular y consecuentemente activación de 
sintetasa de oxido nítrico, donde incrementa sus concentraciones y produce la combinación 
de radicales superóxido con formación de peroxinitrato, la interferencia con el metabolismo 
del hierro, y un aumento adicional en la liberación del glutamato, perpetuando de este modo 
el ciclo excitotoxico. 
Existen tres isoformas de la enzima sintetasa de oxido nítrico, cada una con funciones 
diferentes, la forma neuronal, la endotelial, y la inflamatoria, las dos primeras (neuronal y 
endotelial) aumentan en los primeros minutos de isquemia y retornan a valores normales en 
pocas horas, en tanto que la forma inflamatoria es producida por los neutrófilos aumenta de 
6 a 12 veces después del comienzo del evento isquemico y se mantiene elevada por 
periodos mas prolongados. 
 
 
 
En base a lo anterior, tenemos que son múltiples los mecanismos que intervienen en la 
lesión cerebral secundaria, por lo que consideramos se requieren medidas que permitan 
mejorar el pronóstico de este grupo de pacientes. Una de ellas es la administración de 
medicamentos neuroprotectores. 
 
 
 17 
 
LA CASCADA ISQUEMICA (31) 
 
LESION ISQUEMICA 
Una vez que se interrumpe el flujo sanguíneo cerebral, se forma un área con afectación 
irreversible propio del proceso isquemico llamada centro necrótico, esta se define en 
términos de cinética cerebral de oxígeno como aquella zona cerebral que sufre un daño 
irreversible después del evento isquemico, la cual se observa cuando el flujo sanguíneo 
cerebral disminuye por debajo de 10ml/100g de tejido cerebral/minuto , Los primeros en 
esta área están precedidos por la disminución de fosfatos de alta energía, debido a la falta 
de sustratos, como resultado se estimula la glucólisis anaerobia, aumento en la producción 
de lactato, y acidosis . Además, la falta de sustratos de energía produce falla en las bombas 
iónicas dependientes del ATP, con acumulación de potasio en el compartimento 
extracelular, y de sodio en el espacio intracelular, con despolarización de la membrana y 
 18 
activación de canales de calcio dependientes de voltaje dando como resultado todos 
aquellos fenómenos subsecuentes al incremento del calcio en el compartimento intracelular 
comentados previamente. 
El área de penumbra isquémica, se define como aquella zona en la cual existe preservación 
del metabolismo energético a pesar de la disminución del flujo sanguíneo, con valores de 
25 a 55 mL/100 g de tejido /min. En primer lugar, con valores por debajo de 55mL/100g de 
tejido cerebral/min la síntesis de proteínas disminuye y desaparece casi en su totalidad con 
valores inferiores a 35ml/100g de tejido cerebral/min., y por debajo de este nivel, el 
consumo de glucosa se incrementa para posteriormente disminuir con valores mas bajos. 
En el área de penumbra, donde aun se conserva cierto grado de perfusión cerebral, las 
células aun pueden repolarizarse a expensas de grandes consumos de energía, estas 
despolarizaciones se denominan despolarizaciones periinfarto , y se han observado durante 
6 a 8 horas después de un evento cerebrovascular isquemico agudo, y pueden extenderse 
como una onda de depresión eléctrica cerebral hasta áreas remotas a la zona isquémica, con 
el tiempo, el numero de despolarizaciones aumenta en frecuencia y duración con 
consecuente crecimiento del centro necrótico (11). 
 
 
OCLUSION DE ARTERIA CEREBRAL MEDIA Y LAS DIFERENTES ZONAS DE LESION ISQUEMICA 
 
 19 
 
MODELO TEORICO DEL COMPORTAMIENTO DEL AREA DE PENUMBRA 
 
ICTUS ISQUEMICO ESTABLE, LA PENUMBRA DE CORTA DURACIÓN SE TRANSFORMA EN INFARTO 
 
 
 
ICTUS PROGRESIVO, ADEMAS DE LA CONVERSION DE LA PENMBRA EXISTE OLIGOEMIA QUE SE INCORPORA 
A LA ZONA DE INFARTO 
 
 
 
VENTANA TERAPEUTICA PROLONGADA CON EL BENEFICIO DE LA NEUROPROTECCION 
 20 
CAMBIOS TISULARES DISTANTES A LA ZONA DE ISQUEMIA 
Los cambios estructurales y funcionales que se han descrito en el tejido cerebral como 
resultado de el proceso isquemico de los eventos vasculares se han clasificado en tres 
rubros: 1) aquellos que son producidos por el edema asociados al área de isquemia, este es 
resultado de las fallas de las bombas iónicas dependientes de ATP, cerca de 6 a 9 horas mas 
tarde hay disrupción de la barrera hematoencefálica , todo lo cual contribuye al desarrollo 
de edema, y alcanza su máximo a las 72 horas después del comienzo del proceso 
isquemico. 
2) Los inducidos por la propagación de las ondas de despolarización preinfarto, estás se 
producen, de 6 a 8 horas después de la interrupción del flujo sanguíneo, las cuales se 
propagan hasta envolver no solo el área de penumbra, sino también zonas remotas del 
cerebro en territorios vasculares diferentes al isquemico. El aumento de estas ondas 
incrementa las demandas metabólicas del tejido cerebral e inducen entre otras, la expresión 
de genes tempranos-inmediatos y de proteínas de estrés. 
3) Los cambios asociados al proceso de recuperación también conocidos como plasticidad 
reactiva. 
 
MUERTE NEURONAL 
Existen tres formas diferentes de muerte celular luego del daño isquemico producido por el 
cese de perfusión a tejido cerebral, apoptosis, autofagocitosis y necrosis. 
La necrosis es el mecanismo predominante luego de una oclusión vascular aguda y 
permanente. Las características de la muerte celular por necrosis son edema celular 
temprano con pérdida de la integridad de la membrana citoplasmática y desintegración 
celular final. 
La apoptosis es el mecanismo predominante de muerte celular, generalmente se presenta en 
aquellas áreas donde el proceso isquémico es transitorio y moderado, y se caracteriza por 
preservación de los organelos celulares, y por la condensación de la cromatina y 
membranas nucleares en estructura ovales llamadas “cuerpos apoptoticos”. 
La muerte por apoptosis puede ser un evento fisiológico en condiciones tales como el 
desarrollo embrionario, o patológicos como en el caso de los eventos de isquemia, y los 
eventos bioquímicos subyacentes derivan de complejos mediados por una familia de 
 21 
proteínas ricas en cisteína denominadas caspasas, las cuales inactivan el inhibidor de la 
nucleasa responsable por la fragmentación del DNA denominada Icad/DFF45, y el bloqueo 
de una serie de proteínas que normalmente inhiben el proceso de apoptosis como la bcl-2. 
Además inciden sobre la estructura de la lámina nuclear, la cual se encuentra por debajo de 
la membrana nuclear y desempeña un papel fundamental en el proceso de organización de 
la cromatina. 
Otro mecanismo de acción de las caspasas son la destrucción de proteínas encargadas de la 
regulación del citoesqueleto celular (gelsolina, cinasas de adhesión focal, y p21-cinasa 
activada, así como la inactivación y desregulación de proteínas importantes para la 
reparación y replicación del DNA. 
 
GENETICA EN LOS EVENTOS CEREBRALES VASCULARES 
Cuando las células de cualquier sistema biológico son sometidas a estrés proveniente del 
medio que les rodea, éstas tienen la capacidad de alterar sus propiedades genómicas de 
manera tal que el proceso de síntesis proteica se concentra en la producción de una serie de 
proteínas conocidas como “proteínas de estrés” (heat shock proteins HSP). 
La característica mas sobresaliente en este fenómeno es el hecho de que únicamente las 
células mas vulnerables a la lesión isquémica son capaces de expresar estas proteínas, en 
tanto que aquellas que tienen un alto grado de vulnerabilidad o aquellas que están 
muriendo en el centro necrótico no lo hacen, de lo cual se puede concluir que el sentido 
biológico de tales mecanismos es que células normalmente vulnerables se vuelven 
resistentes al daño isquemico. 
Pocos minutos después de la interrupción del flujo sanguíneo cerebralse activan genes 
inmediatos –tempranos, los cuales establecen programas de recuperación celular y de 
plasticidad neuronal. Entre esa familia de genes los mas ampliamente estudiados son los 
fos, (c-fos, fos-B) y los jun (jun-C, D-jun) así como los denominados genes con dedos de 
zinc (NGFI-A y krox-20). La expresión de estos genes se observa no solo en el área de 
isquemia sino también en zonas distantes a esta, debido a la onda de despolarización 
preinfarto. 
Poco después de la expresión de los genes inmediatos –tempranos, se observa la expresión 
de las proteínas HSP, estas desempeñan un papel primordial en las funciones de 
 22 
recuperación y sobrevivencia del tejido cerebral en la isquemia, pero a diferencia de los 
genes inmediatos-tempranos, estas no se expresan en zonas distantes, sino únicamente en la 
sonda de isquemia, y su producción no solo ayuda a disminuir los efectos del daño 
isquemico, sino que también protege contra episodios futuros de isquemia en un proceso de 
preacondicionamiento denominado tolerancia isquémica. 
Cuando el flujo sanguíneo cerebral disminuye al 50% existe un decremento significativo de 
de la síntesis de proteínas ribosómicas, lo cual al final bloquea la síntesis de proteínas de la 
célula. Entre las consecuencias de este fenómeno se encuentra la activación de la HSP-90, 
la cual se une a las proteínas desnaturalizadas estimulando de este modo la producción de 
los factores de estrés, los cuales a su vez, inducen la transcripción y producción de la HSP-
70 en los vasos sanguíneos del centro isquemico y en neuronas y astrositos del área de 
penumbra en un intento por renaturalizar las proteínas(11). 
 
MANEJO DE LOS EVENTOS CEREBROVASCULARES 
 
Los recursos terapéuticos que tienen mayor impacto en la incidencia de la enfermedad 
vascular cerebral son aquellos que se enfocan en la prevención primaria de los factores de 
riesgo (comentados anteriormente) implicados en la incidencia de tales eventos, sin 
embargo los recursos con los que actualmente se cuenta para el manejo de pacientes con 
infartos cerebrales instalados son limitados, por una parte por la baja disponibilidad de 
tales recursos que las instituciones de salud tienen, así como por el bajo índice de 
efectividad que estos pueden tener en relación con el momento de su aplicación. En este 
respecto existen variados estudios que aportan información sobre la utilización del uso del 
activador del plasminógeno tisular (rtPA) en el manejo del evento vascular cerebral agudo. 
The seven ACCP Conference on Antithrobotic and Trobolytic therapy: Evidence-Based 
Guidelines (23) donde la utilización de factor activador de plasminógeno a dosis de 0.9 mg 
por KG de peso administrando el 10% de la dosis en bolo y el 90% durante 60 minutos 
mostró beneficio únicamente en pacientes con menos de 3 horas de evolución del evento 
isquémico (23). 
En otra publicación (24) se citan los resultados de los estudios Norteamericanos de los 
Institutos Nacionales de Salud (NINDS) en el cual se aplicó la misma posología de rtPA en 
 23 
EVC isquémico en las tres primeras horas, llegando a la conclusión que en el 39% de los 
pacientes mostraron recuperación completa o casi completa en los tres meses siguientes, 
comparado con los pacientes en el grupo placebo, con un beneficio mantenido durante un 
año. 
En estudios europeos sobre trombolisis (ECASS-I) se incluyeron pacientes con infarto 
carotídeo de hasta seis horas de evolución con rtPA a dosis de 1.1 mg/Kg administrados 
durante un minuto, tales estudios reportaron que no existía diferencia significativa entre los 
grupos tratados y los grupos control, sin embargo en una segunda fase del estudio 
(ECASS-II) pacientes con seguimiento de hasta seis horas con rtPA a dosis de 0.9 mg/Kg 
no mostraron diferencia estadísticamente significativa entre sus grupos, con los que queda 
demostrado que la utilización de activador de plasminógeno tisular después de tres horas 
del inicio del evento isquémico no se asocia con pronostico favorable y sí con una elevada 
frecuencia de hemorragia cerebral (24). Existen diversas publicaciones enfocadas a la 
utilización de rtPA en EVC, con resultados igualmente interesantes los cuales se citan en el 
apartado correspondiente. (25, 26, 27, 28, 29, 30) 
Entre otros recursos de tratamiento para los pacientes con infarto cerebral agudo se 
encuentran los antitrombóticos del tipo del ácido acetilsalicílico, donde se recomienda 
comenzar el tratamiento con aspirina precozmente, dentro de las primeras 48 horas tras un 
infarto cerebral salvo contraindicación con un grado de evidencia A, niveles I y II.(30) (5), 
lo cual indica que el beneficio para el paciente tras estas medidas se ve disminuido en 
relación con el retraso para el inicio de la medicación, y aun así existen estudios que aun no 
encuentran beneficio concluyente en el manejo del ictus con este tipo de 
antitrombóticos(31). 
Entre las medidas generales que deben tomarse en cuenta para todos los pacientes con 
diagnostico de evento vascular cerebral isquémico, y que han mostrado cierto grado de 
beneficio reflejado en los diferentes niveles de evidencia (figura 1), son las siguientes (1): 
Todos los pacientes deben atenderse con carácter de urgencia en el medio hospitalario 
(grado C). 
La evaluación de pacientes con diagnostico de evento vascular cerebral debe llevarse a 
cabo por un especialista en neurología (grado C). 
 24 
El ingreso de pacientes debe darse en unidades de ictus agudo con la dotación necesaria 
(grado A). 
En ausencia de unidades de ictus se recomienda la atención por equipos de ictus (grado B). 
Monitorizar la saturación de oxigeno mediante oximetría de pulso en todos los pacientes 
(grado C). 
Si la oximetría de pulso muestra una saturación de oxigeno inferior al 95% o la gasometría 
arterial revela hipoxemia se administrara oxigenoterapia a 3L/min (grado C). 
Se debe aportar ventilación y soporte ventilatorio a los pacientes con afectación de la vía 
aérea (grado C). 
Se monitorizará la tensión arterial con tomas al menos cada 4 horas o más frecuentemente 
en caso necesario. En la mayoría de los pacientes la hipertensión arterial no debe recibir 
tratamiento, pues es un fenómeno reactivo que tiende a la normalización (grado C). 
Se debe tratar con fármacos antihipertensivos si la tensión arterial sistólica es mayor de 
220mmHg o la diastólica mayor de 120mmHg. En términos generales se recomiendan 
cifras tensionales menores a 180/110 para reducir el riesgo de hemorragia cerebral. 
En la fase aguda no deben usarse antagonistas de calcio (grado C). 
Cuando exista hipotensión se recomienda corregir con expansores del plasma y dopamina si 
fallan los primeros (grado C). 
La temperatura se tomará cada 6 horas, pueden usarse antipiréticos o medidas físicas en los 
pacientes con una temperatura axilar superior a 37.5 grados (grado A). 
 
Se debe dar atención a la hiperglucemia o hipoglucemia durante la fase aguda del ictus. No 
deben administrarse soluciones glucosadas al 5%, deben usarse soluciones glucosadas al 33 
o al 50% (grado C). 
La hiperglucemia por encima de 180-200mg/dL se tratará mediante la administración de 
insulina (grado B). 
Debe evaluarse la presencia de disfagia para prevenir la posibilidad de broncoaspiración, y 
proceder a la alimentación mediante sonda nasogástrica en caso necesario (grado C). 
En caso de imposibilidad para la deglución considerar la necesidad de alimentación enteral 
tras las primeras 24 a 48 horas (grado C). 
La movilización de los pacientes encamados debe iniciarse en las primeras 24 horas. 
 25 
Se empleará en forma precoz técnicas de fisioterapia y rehabilitación para mejorar la 
recuperación (grado A). 
La cabecera de la cama debe elevarse de 20 a 30 grados (grado C). 
Los corticoides o los barbitúricos no deben emplearse en el tratamiento farmacológico del 
edema cerebral de causa isquémica (gradoA). 
En caso de edema cerebral se recomienda osmoterapia con manitol al 20% (0.25-
0.50g/kg/6h) o bien glicerol al 10%. La osmolaridad plasmática debe mantenerse por 
debajo de 320mOsm/L (grado C). 
La hiperventilación mediante intubación para procurar una caída de la PCO2 de 5/10mmHg 
debe complementarse con otras medidas para el control permanente de la hipertensión 
endocraneal (grado C). 
El drenaje ventricular debe ofrecerse a los pacientes con hipertensión intracraneal debida a 
hidrocefalia (grado A). 
No se recomienda tratar las crisis comiciales aisladas con fármacos, pero sí las recurrentes 
o tardías. El estado epiléptico debe tratarse con fenitoína (15-18mg/kg disueltos en solución 
fisiológica para 2 horas como dosis de carga y monitorización cardiaca) o ácido valproico 
(15mg/kg en bolo en 5 minutos y posteriormente perfusión intravenosa de 1mg/kg/h) si no 
se consigue el control debe instaurarse tratamiento en la USI con barbitúricos. 
En las primeras 48 horas se recomienda monitorización cardiaca y electrocardiograma 
seriados (grado C). 
 
Se debe establecer en forma precoz el tratamiento antimicrobiano para las complicaciones 
infecciosas. 
Se recomienda el uso de heparinas de bajo peso molecular o aspirina para la prevención de 
trombosis venosa profunda o embolismo pulmonar en pacientes inmovilizados o con 
parálisis grave de los miembros inferiores (grado A). 
En pacientes con contraindicación para la medicación antitrombótica se deben utilizar 
medidas de compresión intermitentes (grado B). 
Se recomienda iniciar el tratamiento con acido acetilsalicílico en las primeras 48 horas 
salvo contraindicación (grado A). 
 26 
Las heparinas de bajo peso molecular no deben utilizarse en los primeros 14 días tras un 
infarto cerebral, con otro objeto que no sea la prevención de trombosis venosas (grado A). 
Se recomienda el tratamiento trombolítico con rtPA intravenoso para el tratamiento del 
infarto cerebral agudo de menos de 3 horas de evolución (grado A). (5) 
 
NEUROPROTECCION EN EVENTOS VASCULARES CEREBRALES 
 
En el arsenal terapéutico para los pacientes con eventos vasculares cerebrales , vemos que 
los recursos con alta efectividad, y con buenos niveles de evidencia para pacientes con 
infarto cerebral instalado son pocos, ya que la mayoría están enfocados en la prevención 
primaria , y los descritos para tratamiento especifico tales como la terapia trombolítica 
sistémica o endovascular no están disponibles en todas las unidades de salud por el costo, 
los requerimientos técnicos y de infraestructura, y en aquellas unidades en las que se 
aplican , se reportan altas tasas de complicaciones. Es por esto, que últimamente se han 
desarrollado los estudios encaminados a limitar el daño en el tejido nervioso posterior a la 
presentación de la isquemia cerebral, lo cual exige un amplio conocimiento de los eventos 
fisiopatológicos vasculares, celulares y bioquímicos que suceden posteriores al cese del 
flujo sanguíneo cerebral. Tales acontecimientos se conocen en conjunto como la cascada 
isquémica, la cual se produce por una interacción dinámica entre astrocitos, fibroblastos, 
células musculares lisas, y células endoteliales que interactúan con los elementos formes de 
la sangre y que finalmente determinan la muerte neuronal. 
 
Acciones Generales de Neuroprotección 
 
Una de las principales medidas encaminadas a mantener la viabilidad del tejido nervioso 
sometido a isquemia es el mantenimiento de la presión arterial normal, con lo que se 
asegura la perfusión cerebral. La perfusión cerebral depende de un adecuado flujo 
sanguíneo cerebral el cual cambia de acuerdo con las necesidades metabólicas del cerebro, 
el estado de autorregulación cerebral se describe como autorregulación metabólica, y 
describe la respuesta de la vasculatura cerebral de cambiar el diámetro de arteriolas de 
mediano y pequeño calibre. 
 27 
El rango de funcionamiento de autorregulación cerebral también es dependiente de una 
presión de perfusión cerebral normal, la cual está determinada por la presión arterial media 
menos la presión intracraneal. La autorregulación cerebral dependiente de presión funciona 
con rangos de presión de perfusión cerebral de 50 a 150 mmHg en enfermos sin 
antecedentes de hipertensión arterial sistémica, y de 70 a 170 mmHg en pacientes 
hipertensos. (12) 
El mantenimiento de la temperatura corporal es otra de las medidas con buena evidencia de 
neuroprotección. La hipertermia es reconocida en la literatura como predictora de mal 
pronóstico en enfermos con eventos vasculares, ya que por cada grado centígrado de 
aumento de la temperatura corporal el riesgo relativo de mal pronóstico se incrementa en 
2.2 (95% de intervalo de confianza, 1.4-3.5, p<0.002) (33). 
El cerebro puede utilizar cuerpos cetónicos como fuente de energía, así también lactato, 
glicerol, ácidos grasos y aminoácidos, pero la mayor demanda se satisface a través del 
metabolismo de la glucosa. Por lo que es factible considerar que el adecuado aporte de 
glucosa al cerebro es necesario para mantener la viabilidad neuronal, sin embargo la 
contraparte es igualmente importante; en isquemia global, la hiperglucemia parece 
condicional mayor acidosis y mayor isquemia. (34) 
El metabolismo cerebral depende de un optimo aporte de oxígeno, la tasa metabólica del 
cerebro oscila en 46ml/min, lo que corresponde a 3.8 ml por 100g de tejido por minuto, 
para que este aporte se cumpla, es necesario conservar una relación adecuada entre el 
consumo de oxígeno cerebral y el aporte, es decir, un adecuado flujo sanguíneo cerebral, y 
contenido de oxígeno en sangre (cifras de hemoglobina, presión parcial de oxígeno, y 
saturación de hemoglobina). La lesión isquémica depende de una disminución de oxígeno 
cerebral por obstrucción (trombosis o embolia), o incremento de la demanda (fiebre, crisis 
convulsivas). 
 
Medidas farmacológicas de neuroprotección 
 
Se han desarrollado drogas neuroprotectoras con la intención de modificar la cascada de 
eventos bioquímicos iniciados por la isquemia cerebral o el fenómeno de repercusión 
algunos de ellos con favorables. 
 28 
Los mecanismos en los que intervienen los fármacos neuroprotectores conocidos hasta la 
fecha incluyen el metabolismo del calcio intracelular, aminoácidos excitatorios, mediadores 
inflamatorios, metabolismo del oxido nítrico y reacciones oxidantes. 
Uno de los fármacos más estudiados es el nimodipino el cual se menciona en 3 reportes, 
uno clínico aleatorizado, doble ciego y placebo controlado administrado por vía oral 30mg 
cada 6 horas después del inicio del evento isquémico, y dos revisiones de la literatura y en 
las tres concluyen resultados no satisfactorios. (35) 
Existen otras revisiones que mencionan protocolos con fármacos neuroprotectores que 
actúan a otros niveles de la cascada isquémica cerebral con resultados no concluyentes; 
acciones contra el estrés oxidativo por radicales libres de oxígeno (36), modulación del 
metabolismo del oxido nítrico (37), uso de medicamentos agonistas del ácido amino gama-
butírico, administración de magnesio bloqueando la entrada de calcio a la neurona. (38, 3) 
En las guías para el manejo de pacientes con infarto cerebral se mencionan otros recursos 
terapéuticos como medidas de neuroprotección con diferentes niveles de evidencia, entre 
las cuales se citan: 
El uso de flunarizina el cual mostró resultados negativos (nivel 1). 
Los antagonistas de los receptores NMDA del glutamato proporcionan datos negativos 
(aptiganal lubeluzole celfotel) (nivel 1). 
El tirilazad un eliminador de radicales libres aumentó la mortalidad (nivel 1). 
Agentes antioxidantes (ebselen) con efecto positivo únicamente en las primeras 24 horas 
(nivel 1). (30) 
Se citan en la literatura fármacos neuroprotectores aun en fase preclínica o con resultados 
no concluyentes; como el factor beta de crecimiento fibroblastico,inhibidores de la 
sintetasa del óxido nítrico, agonistas serotoninérgicos, inhibidores de los genes de apoptosis 
celular, inhibidores de las proteínas de shock térmico y magnesio están actualmente en 
estudio (13) 
 
CITICOLINA 
FARMACOLOGIA 
Los fosfolípidos son constituyentes esenciales de las células, específicamente de las 
membranas celulares y presentan una tasa de recambio elevada, lo que supone una síntesis 
 29 
continua de estos compuestos para garantizar el buen funcionamiento de las membranas 
celulares y, por ende, de las células. Los principales fosfolípidos en el hombre son la 
fosfotidilcolina, fosfatidiletanolamina, el fosfatidilinositol y la esfingomielina. Su principal 
función consiste en formar parte de las estructuras de las membranas celulares, que son 
imprescindibles para el cumplimiento de las funciones de membrana, entre las que destaca 
el mantenimiento de la homeostasis y de la división de compartimientos celulares, así como 
de las actividades enzimáticas asociadas a los sistemas membranosos y el acoplamiento 
entre receptor y señal intracelular. En el caso de la membrana neuronal se añaden las 
funciones específicas de conducción y transmisión del impulso nervioso. 
La citocolina (citidinadifosfocolina, ester de colina histidina 5`-pirofosfato, CDPC, CDP-
Colina; C14H26N4O11P2) es un compuesto endógeno natural, formado por ribosa, citosina, 
pirofosfato y colina, originalmente identificado por Eugene Kennedy en 1956 como 
intermediario en la síntesis de fosfatidilcolina de la membrana (un fosfolípido estructural de 
la membrana neuronal esencial para su integridad y reparación). La citocolina también 
participa en la síntesis de esfingolípidos y en la de esfingomielina, un constituyente 
fundamental de la membrana neuronal. Además la citocolina se relaciona con el 
metabolismo de acetilcolina, de esta forma su administración supone una fuente exógena de 
aporte de colina para la síntesis de acetilcolina. 
 
 30 
 
RELACION DE LA CDP-COLINA CON EL METABOLISMO DE LA COLINA, LOS FOSFOLIPIDOS CEREBRALES Y LA 
ACETILCOLINA (2) 
 
La citocolina es hidrolizada en el intestino y en la circulación a colina e histidina, estos 
componentes cruzan la barrera hematoencefálica, alcanzando el sistema nervioso central, 
donde se incorporan a la fracción fosfolipídica de la membrana y los microsomas. 
Posterior a la administración por vía oral la absorción fue prácticamente completa, se 
recuperó de las heces fecales solo 1% de la dosis. Galleti y colaboradores realizaron un 
análisis farmacocinético posterior a la administración vía oral de citocolina doblemente 
marcada. Los autores concluyeron que el metabolismo de la molécula se caracterizó por 
una utilización diferente de ambos componentes de la molécula de citocolina (colina y 
citidina) El hígado es el órgano más activo en la utilización de citocolina con captación 
preferencial del fragmento de colina, mientras que la molécula de histidina parece 
incorporarse a la fracción de ácido nucleico mediante el grupo nucleótido de histidina. 
Aunque la captación de citocolina por el cerebro parece baja, se observa una buena 
utilización metabólica del fármaco, ya que la utilización de colina en la biosíntesis 
fosfolipídica de novo es importante. Los autores señalaron que el destino metabólico de la 
 31 
citocolina administrada por vía oral no difiere del observado posterior a la administración 
del fármaco por vía intravenosa. 
La captación cerebral de los metabolitos de citocolina se demostró a los 30 minutos de su 
administración. Diversos estudios han demostrado que se distribuye por las estructuras 
cerebrales, principalmente en las membranas neuronales como parte de los fosfolípidos. 
Cuando se administra citocolina marcada, se observa una eliminación muy lenta de la 
radioactividad por vía urinaria, fecal y por el CO2 espirado. 
Los mecanismos por los cuales citocolina actúa sobre la lesión cerebral son múltiples, se a 
demostrado que 1) Interfiere con el metabolismo energético cerebral; 2) estimula la 
neurotransmisión central; 3) activa los mecanismos de reparación celular, 4) Reduce el 
volumen de la lesión isquémica, 5) Inhibe la apoptosis asociada a la isquemia, 6) posee 
efectos sinérgicos con fármacos trombolíticos y neuroprotectores. Algunos de estos efectos 
son descritos en diversos estudios clínicos.(2) 
 
 
ESTRUCTURA QUIMICA DE LA CDP COLINA 
 
 
La citocolina (citidina-5-difosfocolina) o CDP-colina, es un precursor esencial para la 
síntesis de fosfatidilcolina, un importante componente de las membranas celulares (7). 
Como fármaco se utiliza desde hace 2 décadas para el tratamiento de procesos cerebrales 
que cursan con deterioro neuronal principalmente de enfermedades neurodegenerativas. 
Tras su administración oral o parenteral la citocolina libera sus 2 componentes; citidina y 
colina. Su absorción por vía oral es prácticamente completa, así, su biodisponibilidad oral 
es igual a la intravenosa. La citocolina atraviesa la barrera hematoencefálica y llega al 
cerebro donde aumenta rápidamente la producción de acetilcolina y la neurotransmisión 
 32 
colinérgica. En forma crónica la citocolina estimula la síntesis de fosfatidilcolina y se 
incorpora a los fosfolípidos de membrana celular y de la fracción microsomal (14). 
Otros efectos implicados de la citocolina es el incremento de los niveles de dopamina y 
noradrenalina, restaura la actividad de la ATPasa mitocondrial y de la ATPasa dependiente 
de sodio y potasio de la membrana, inhibe a la fosfolipasa A2 y acelera la reabsorción del 
edema cerebral. 
 
 
 
La fosfatidilcolina es uno de los componentes de la membrana celular que durante la 
isquemia cerebral, se degrada en ácidos grasos libres y radicales libres de oxigeno que son 
 33 
altamente citotóxicos. La citocolina protege la membrana neuronal por un doble mecanismo 
neto: 
 
a) Acelera la síntesis de fosfatidilcolina. 
b) Suprime la liberación de ácidos grasos libres (radicales libres) (14) 
 
Desde el punto de vista de su seguridad, la citocolina carece de efectos adversos 
importantes tanto en estudios animales como en ensayos clínicos. 
Es el único fármaco que ha mostrado beneficio en estudios aleatorizados con escasa 
toxicidad en pacientes en fase aguda, limitando la zona de infarto, disminuyendo la morbi 
mortalidad y el déficit neurológico( 7, 8, 9). 
 
En resumen, la Citicolina: 
 Interfiere con el metabolismo energético cerebral 
 Estimula la neurotransmisión central 
 Activa los mecanismos de reparación celular 
 Reduce el volumen de la lesión isquemica 
 Inhibe la apoptosis asociada a la isquemia 
 Posee efectos sinérgicos con fármacos trombolíticos y neuroprotectores (2) 
 
 
 
 
 
 
 
 34 
 
 
 
 
 
Características comerciales del Fármaco 
Nombre genérico: Citicolina. 
Nombre comercial: Somazina. 
Presentaciones: 
–Inyectable 200, 500, 1 000 mg. 
–Gotas 100 mg/ml (5 ml/gota) frasco de 3 000 mg en 30 ml. 
Biodisponibilidad (92%). 
Posología: 
–2000mg cada 24 horas por vía intravenosa, oral o intramuscular. 
 
 35 
 
EVALUACIÓN DE LA EFICACIA 
 
Existen en la literatura ensayos clínicos disponibles aleatorizados doble ciego que 
comparan la eficacia de citocolina frente a placebo. 
Clark (1997, 1999, 2001), compara la efectividad de citocolina contra placebo a dosis de 
500, 1000 y 2000mg. La dosis de 1000mg no mostró beneficio clínico y la dosis de 
2000mg, que si fue eficaz se desestimó por el mayor riesgo de vértigos y daños 
accidentales. (39, 7, 8) 
Warch, Ann Neurology 2000, evaluó la recuperación de Blas lesiones isquémicas medidas 
por resonancia magnética tras tratamiento con citocolina a 500mg al día durante 12 
semanas; aunque las diferencias no fueron significativas se demostró un aumento en el 
volumen de la lesión en pacientes tratados con placebo de 180% vs 34%.(41) 
Dávalos A. Stroke 2002, evalúa en unmetanalisis los 4 estudios anteriores los cuales fueron 
realizados en Estados Unidos con un total de 1652 pacientes. En este metanalisis se indica 
que la única dosis que ha mostrado resultados de eficacia ha sido la de 2000mg sin 
diferencias en términos de mortalidad. (40) 
 
TOXICIDAD DE LA CITICOLINA 
La toxicidad aguda por administración única de citocolina se ha estudiado en diversas 
especies animales y por distintas vías de administración. La dosis letal 50 (DL50) por vía 
intravenosa resulta ser unas 44 veces superior a la DL50 del clorhidrato de colina, a dosis 
equivalentes, habiéndose constatado que dosis de colina que producen crisis colinérgicas no 
dan lugar a signo alguno de toxicidad cuando se administran a dosis equivalentes de CDP-
colina. (2) 
Se reporta en estudios previos sobre tratamiento con citocolina efectos adversos tales como: 
 
–Vértigo 12%. 
–Accidentes 15%. 
 36 
JUSTIFICACIÓN 
 
La enfermedad vascular cerebral continua siendo una de las principales causas de morbi 
mortalidad en el mundo. 
El costo que la enfermedad representa a nivel institucional derivado de la alta prevalencia, 
creciente incidencia, días hospitalarios, demanda de recursos multidisciplinarios, costo del 
manejo, rehabilitación y años laborales perdidos es elevado; implicando la utilización de 
recursos humanos, económicos y materiales para las instituciones de salud y tales cifras 
siguen en aumento. 
Actualmente los únicos recursos terapéuticos avalados con nivel de evidencia I para 
pacientes con EVC son el uso de aspirina, el manejo trombolítico y la terapia endovascular 
y cada una de estas con sus implicaciones técnicas y económicas, además del alto índice de 
complicaciones que se derivan de su utilización, de tal manera que la única estrategia para 
el manejo de estos pacientes es la encaminada a limitar el daño tisular, es decir, el 
tratamiento neuroprotector, disminuyendo las secuelas neurológicas y consecuentemente, 
ejerciendo beneficio en la calidad de vida de los pacientes y en la economía de las 
instituciones. 
Es por lo anterior que todos aquellos estudios encaminados a evaluar nuevas alternativas en 
el campo de la neuroprotección farmacológica están perfectamente justificados, y hemos 
constatado, que específicamente en el manejo de los pacientes con CDP-colina, se logra 
mejoría en el pronostico de los pacientes, con un bajo índice de efectos secundarios y un 
costo relativamente bajo si se compara con el costo de las secuelas y demás factores 
previamente comentados. 
 
 
 
 37 
OBJETIVOS 
OBJETIVO PRIMARIO 
 
Determinar el efecto en términos de la calificación obtenida en la escalas de Ictus del 
National Institutes of Health (NIH), Rankin modificada, y el índice de Barthel, obtenidos al 
inicio del tratamiento, a las tres semanas y a las seis semanas, por la administración de 
citicolina como neuroprotector en pacientes con evento vascular cerebral isquémico agudo. 
 
OBJETIVOS SECUNDARIOS 
 
Determinar la naturaleza y frecuencia de los efectos adversos derivados del uso de 
citicolina. 
Determinar la incidencia, prevalencia y mortalidad de los eventos cerebrovasculares en los 
pacientes en estudio y durante el tiempo de duración del estudio por grupo de edad y sexo. 
 
 38 
HIPOTESIS 
 
La administración de 2000mg de citicolina al día durante un periodo de 6 semanas en 
pacientes con Evento Vascular Cerebral agudo se asocia a una mejoría en la evaluación 
funcional, global y neurológica, así como en el grado de dependencia representado en la 
escalas de Ictus del National Institutes of Health (NIH), Rankin modificada, y el índice de 
Barthel comparados con pacientes en grupo control. 
 
 39 
MATERIAL Y MÉTODO 
 
TIPO DE ESTUDIO 
El estudio constituye un ensayo clínico, longitudinal prospectivo, con grupo control en 
pacientes con evento vascular cerebral isquemico agudo del Servicio de Medicina Interna 
del Hospital Central Norte de PEMEX. 
 
UNIVERSO 
Todos los pacientes ingresados al Servicio de Medicina Interna durante el periodo 
comprendido de febrero a julio del 2007 con diagnostico de Evento Vascular Cerebral 
Isquemico Agudo, que cumplan criterios de inclusión. 
 
 
MUESTRA 
 
La muestra se obtuvo en razón de la formula estadistica para comparación de medias para 
un nivel de significancia de 0.05 
 
 
Grupo en tratamiento: 20 pacientes. 
Grupo control: 20 pacientes. 
 
CRITERIOS DE INCLUSION 
 
Todos los pacientes con diagnostico clínico* y/o topográfico de Evento Vascular Cerebral 
Isquemico agudo hospitalizados en el servicio de Medicina Interna del Hospital Central 
Norte de PEMEX. 
Contar con consentimiento informado firmado por el paciente o por un familiar responsable 
o representante legal y dos testigos. 
 40 
Pacientes varones o mujeres mayores de 18 años. 
Aleatorización dentro de las primeras 24 horas de iniciado el evento isquémico. 
* Déficit neurológico focal con duración de más de 60 minutos que persista desde la 
instauración del cuadro y hasta el momento de iniciar el tratamiento. 
Contar con una exploración física completa y neurológica compatible con un evento 
vascular cerebral isquémico o tomografía compatible con EVC isquémico. 
 
CRITERIOS DE EXCLUSIÓN 
No contar con consentimiento informado. 
Tiempo de evolución del evento desconocido. 
Evidencia tomográfica de tumor cerebral hemorragia subaracnoidea o intracerebral o 
intraventricular, edema cerebral con efecto de masa que provoque un desplazamiento 
significativo de la línea media y la compresión de los ventrículos. 
Sospecha de adicción a drogas psicoactivas . 
Enfermedad sistémica coexistente con mal pronostico para la vida, tales como enfermedad 
neoplásica en fase terminal, disrritmia ventricular, infarto al miocardio en las primeras 72 
horas del reclutamiento, angina inestable o insuficiencia cardiaca congestiva 
descompensada. 
Pacientes que requieran cirugía en las siguientes 24 horas. 
Pacientes trombolizados. 
Embarazo. 
Lactancia. 
Insuficiencia renal crónica (IFG < 20 ml/min). 
Fallecimiento del paciente. 
CRITERIOS DE ELIMINACIÓN 
Solicitud verbal o por escrito por parte del paciente, familiar responsable o representante 
legal de salir del estudio. 
Pacientes previamente ingresados con diagnostico clínico y reporte tomográfico ulterior 
diferente al de evento vascular cerebral isquemico. 
Abandono de la exposición al fármaco (omisión del tratamiento). 
 
 41 
SELECCIÓN Y ALEATORIZACIÓN DE LOS PACIENTES 
Se seleccionarán a todos los pacientes con diagnostico clínico de Evento Vascular cerebral 
Isquemico agudo clínico y/o tomografito sobre la base de los criterios de inclusión 
prescritos para el estudio y expuestos previamente. 
Realizar historia clínica completa, exploración física completa y evaluación neurológica 
completa así como realización las escalas de Barthel, INH y Rankin Modificada a todos los 
pacientes al ingreso, a las 3 semanas y a las 6 semanas del tratamiento. 
El mecanismo de aleatorización se realizará en las primeras 24 horas de iniciado el déficit 
neurológico en todos los casos, mediante la utilización de tarjetas asignadas previamente 
con alguna de las dos leyendas siguientes: 
1) manejo convencional 
2) manejo convencional mas citocolina 
 
y seleccionada al azar mediante un tercero no relacionado al estudio, con lo cual los 
pacientes serán asignados al grupo en tratamiento o grupo control. 
 
DEFINICION DE LAS VARIABLES 
 
La variable independiente corresponde a la administración del fármaco en cada uno de los 
grupos en estudio y a las dosis y tiempo de administración señaladas. 
Las variables dependientes las conforman las diferentes escalas utilizadas, tales como: 
escala de INH, escala de Barthel y el índice de Rankin Modificado. 
 
Las escalas de medición y el índice de Rankin modificado corresponden a escala de 
medición cuantitativa continua.OPERACIONALIDAD DE LAS VARIABLES 
 
Independencia del paciente: Calificación en la escala de Barthel mayor a 60 
Incapacidad leve: Calificación en el índice de Rankin de 2 
Incapacidad moderada: Calificación en el índice de Rankin de 3 
Incapacidad moderadamente grave: Calificación en el índice de Rankin de 4 
Incapacidad grave: Calificación en el índice de Rankin de 5 
 42 
RECURSOS HUMANOS Y MATERIALES 
 
1. Medico Residente del Servicio de Medicina Interna para valoración de pacientes en 
estudio y personal de enfermería del Hospital Central Norte PEMEX para cuidados 
generales y administración del fármaco. 
 
2. Citicolina (somazina) donada por laboratorios Ferrer. 
 
3. Biometría hemática, química sanguínea, electrolitos séricos, gasometría arterial, 
pruebas de función hepática, tiempo de protrombina, tiempo parcial de 
tromboplastina activada, RIN, perfil de lípidos, electrocardiograma, tomografía 
axial computarizada de cráneo, radiografía de tórax. 
 
4. Material de papelería: hojas para formatos de base de datos de pacientes, tarjetas de 
aleatorización. 
 
5. Programa estadístico SPSS versión 12.0 
 
 
ANÁLISIS ESTADISTICO 
Se obtendrán las frecuencias de cada variable en forma independiente para cada grupo de 
estudio (media, mediana, moda y desviación estándar y sumatoria). 
Los resultados obtenidos en cada escala de valoración neurológica se analizarán por 
separado con el procedimiento mediante prueba de T pareada y grupos indepenientes, por 
medio del programa estadístico SPSS versión 12.0. 
 
ASPECTOS ETICOS 
 
El presente estudio está aprobado por el comité de investigación del HCN así como de la 
jefatura del servicio de medicina interna, y se apega a las consideraciones de los principios 
de investigación médica establecidos en Helsinki en 1975 y enmendados en Hong Kong en 
 43 
1989, así como al reglamento de la Ley General de Salud de los Estados Unidos 
Mexicanos. 
 
Se brindó a los pacientes y familiares explicación precisa de las dudas e inquietudes que 
hubieran surgido en cualquier momento durante el estudio, así como se les dio información 
sobre su derecho a retirarse del estudio sin que esto repercutiera en la atención médica o 
administrativa. 
 
 
 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 
 
ACTIVIDAD INICIO DEL 
ESTUDIO 
SEMANA 3 SEMANA 6 
ALEATORIZACION 
DE PACIENTES 
X 
HISTORIA CLINICA X 
ESTUDIOS DE 
LABORATORIO, 
GABINETE Y 
TOMOGRAFIA 
X X 
ESCALA INH X X X 
ESCALA BARTHEL X X X 
INDICE DE RANKIN X X X 
ANALISIS 
ESTADISTICO 
 X 
PRESENTACION DE 
RESULTADOS 
 X 
CONCLUSIONES 
DEL ESTUDIO 
 X 
 
 
 
 
 44 
ADMINISTRACION DEL FARMACO 
 
Se administrará citicolina (Somazina) a los pacientes elegidos en grupo en tratamiento en 
su presentación de ámpula de 1 g con la posología siguiente: 
Citicolina 1 g cada 12 horas por vía intravenosa o intramuscular durante la hospitalización 
y continuar con 1 g cada 12 horas por vía oral o intramuscular posterior a su egreso en 
forma ambulatoria durante un plazo de 6 semanas y en forma ininterrumpida. 
 
 
MEDICION DE LAS VARIABLES Y SEGUIMIENTO DE LOS PACIENTES 
 
Se realizará determinación de las escalas de Ictus del National Institutes of Health (NIH), 
Rankin modificada, y en el índice de Barthel, al inicio del estudio (reclutamiento), el 
seguimiento de los pacientes se realizará mediante determinación de las escalas 
previamente mencionadas a las tres y seis semanas del día de reclutamiento sea durante su 
estancia intrahospitalaria, o mediante cita programada en el servicio de Medicina Interna en 
el caso de pacientes ambulatorios. 
 
EFECTOS SECUNDARIOS 
 
La determinación de la incidencia de efectos adversos se realizará mediante interrogatorio 
directo, o indirecto el caso de imposibilidad por parte del paciente para referirlos, y 
exploración física completa diaria de los pacientes en estudio durante su estancia 
intrahospitalaria, y en sus valoraciones programadas posteriores al egreso hospitalario. 
 
 
 
 
 
 45 
RESULTADOS 
UNIVERSO DE ESTUDIO 
 
Ingresaron al estudio un total de 50 pacientes, de los cuales 16 fueron del sexo masculino 
(32%) y 34 del sexo femenino (68%). Se excluyeron un total de 2 pacientes (4%), las 
causas de exclusión fueron fallecimiento en ambos casos, quedando como resultado final 
un universo en estudio de 48 pacientes, 15 del sexo masculino (31%), y 33 del sexo 
femenino (69%). Del grupo de sexo masculino 6 recibieron tratamiento convencional mas 
citicolina (40%), y 9 de ellos recibieron únicamente tratamiento convencional (60%). Del 
grupo de sexo femenino 17 pacientes recibieron tratamiento convencional mas citocolina 
(51%) y 16 fueron controles (49%). 
 
 
SEXO
69%
31%
Mujeres Hombres
 46 
FRECUENCIAS 
Las frecuencias para las diferentes variables en estudio se muestran en las siguientes 
tablas: 
 
 
GRUPO CON TRATAMIENTO CONVENCIONAL MÁS CITICOLINA 
 
 
 BARTHEL INH RANKIN 
 
BARTHEL 
SEMANA 0 
BARTHEL 
SEMANA 3 
BARTHEL 
SEMANA6 
INH 
SEMANA 0 INH SEMAN 3 
INH 
SEMANA 6 
RANKIN 
SEMAN 0 
RANKIN 
SEMANA3 
RANKIN 
SEMANA 6 
MEDIA 26.1 52.8 75.0 27.09 9.48 4.30 4 2.57 1.52 
MEDIANA 20.00 50.00 75.00 27.00 10.00 03.00 4.00 2.00 1.00 
MODA 0 45 105 30 5 2 3 2 1 
DESVIACION 
ESTÁNDAR 
24.12 24.39 26.02 6.01 5.46 4.52 0.85 0.79 0.79 
MAXIMO 85 100 105 41 25 22 5 4 4 
MINIMO 0 0 5 18 3 0 3 1 1 
SUMATORIA 600 1215 1725 623 218 99 92 59 35 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
GRUPO CON TRATAMIENTO CONVENCIONAL (CONTROL) 
 
 BARTHEL INH RANKIN 
 
CONTROL 
0 
CONTROL
3 
CONTROL
6 
CONTROL
0 
CONTROL 
3 
CONTROL
6 
CONTROL 
0 
CONTROL
3 
CONTROL
6 
MEDIA 28.80 25.8 27.4 21.52 20.52 19.76 3.52 3.28 3.44 
MEDIANA 20.00 25.00 25.00 20.00 19.00 19.00 4.00 3.00 3.00 
MODA 0 0 40 30 19 19 4 3 3 
DESVIACION 
STANDAR 
26.35 23.57 19.26 10.65 9.79 9.71 0.92 0.84 0.87 
MINIMO 0 0 0 2 2 5 1 1 2 
MAXIMO 85 85 55 45 45 45 5 5 6 
SUMATORIA 720 645 685 538 513 494 88 82 86 
 
 
 
 47 
RESULTADOS DE LA PRUEBA DE T 
 
Se compararon las variables en estudio mediante prueba de T pareada en forma 
independiente, (escala de Barthel, escala INH, índice de Rankin modificado), al inicio del 
tratamiento, a las 3 semanas y a las 6 semanas, con un nivel de significancia estadistica del 
95% (p < 0.05). 
 
Se encontró que para la valoración con escala de Barthel del grupo con citicolina existe 
diferencia estadísticamente significativa comparada con el grupo en tratamiento 
convencional sin citocolina, con un valor de p = <0.05 a las tres semanas. A las 6 semanas 
el valor de p = <0.01, mostrando diferencia entre ambos grupos. 
 
En la comparación de los grupos mediante valoración con escala INH, en el valor obtenido 
a las 3 semanas de seguimiento (P=<0.05) si se observó diferencia significativa y de igual 
forma, a las 6 semanas de seguimiento se encontró diferencia significativa con valor de 
P=<0.05. 
 
En lo que respecta al índice de Rankin Modificado, a las 3 semanas de seguimiento no se 
encontró diferencia al reportar valores de P=0.05, sin embargo en la valoraron de la sexta 
semana ambos grupos si mostraron diferencia significativa con P=<0.05. 
 
A continuación se muestra un concentrado de los datos obtenidos así como la 
representación grafica del comportamiento que presentó cada una de las variables en 
estudio en función del tiempo de seguimiento, así como la comparación entre el grupo en 
tratamiento con citocolina y el grupo control. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 48 
IrdepeOOent Samies Test 
Levene's Testfor 
Equa li~ ofVanances 14e51 lar Equa li~ 01 I,1 eans 
95% Confidence 
Intervaloftlle 
Mean std, Error Dlfterence 
F Sig I ~ Sig (2, ,,led) Difterence Difterence Lower Upper 
8!RTHEL3 Equal vanances 
.1 54 .696 3903 46 .000 2703 6.925 13087 40.965 assumed 
Equal vanances 
3.897 45.353 .000 27.03 6.935 13061 40.991 no! assumed 
8!RTHEL6 Equal vanances 
assum ed .977 .328 7242 46 .000 47.60 6.573 34.370 60.830 
Equal va nan ces 
7.1 52 40.367 .000 47.60 6.655 34.15l 61047 
no! assumed 
INH3 Equal va nan ces 
assumed 2.492 .1 21 4.767 46 .000 -1104 2.316 -15.704 -6380 
Equal va nan ces 
4.875 ~205 .000 -11 04 2265 -15.626 -6.458 no! assumed 
INH6 Equal vanances 
8.188 .006 ., 970 46 .000 -15.46 2217 -1 9.919 -10.992 assumed 
Equal va nances 
-7.164 34.543 .000 -1 5.46 2.157 -1 9.838 -11074 no! assumed 
RIII~N3 Equal vanances 
.164 .687 -3.029 46 .004 -.71 236 -11 90 -240 assumed 
Equal va nan ces 
-3.037 45.985 .004 -.71 235 -11 88 -241 no! assumed 
RIII~N6 Equal va nances 
.143 .707 -7.973 46 .000 -192 241 -2.403 -1434 assumed 
Equal vanan ces 
-8005 45.995 .000 -192 240 -2.401 -1436 no! assumed 
 49 
COMPARACION DE VALORES OBTENIDOS EN CADA ESCALA DE 
MEDICION EN FUNCION DEL TIEMPO DE EVOLUCION POR GRUPO 
INDEPENDIENTE 
 
CALIFICACION EN LA ESCALA DE BARTHEL DE PACIENTES EN GRUPO 
CON TRATAMIENTO CON CITICOLINA 
 
 
SEMANA 0 3 6 
PACIENTES 
1 65 100 105 
2 0 0 50 
3 20 45 85 
4 0 45 60 
5 40 75 95 
6 20 20 35 
7 0 50 100 
8 20 15 5 
9 15 60 105 
10 30 55 75 
11 0 35 55 
12 0 50 70 
13 0 45 85 
14 30 45 85 
15 45 75 95 
16 55 60 75 
17 30 55 75 
18 60 85 105 
19 85 95 105 
20 10 45 55 
21 20 55 65 
22 10 30 45 
23 45 75 95 
TOTAL 600 1215 1725 
MEDIA 26.1 52.8 75 
 
 50 
 
 
 
26.1
52.8
75
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
ESCALA BARTHEL EN GRUPO TRATAMIENTO
Barthel
 51 
CALIFICACION EN LA ESCALA DE INH DE PACIENTES EN GRUPO CON 
TRATAMIENTO CON CITOCOLINA 
 
SEMANA 0 3 6 
PACIENTES 
1 21 5 3 
2 37 13 4 
3 25 3 2 
4 30 11 5 
5 27 5 2 
6 27 25 22 
7 39 11 3 
8 22 4 1 
9 29 4 0 
10 21 14 4 
11 28 15 10 
12 41 10 4 
13 31 15 2 
14 22 5 3 
15 23 4 2 
16 30 5 2 
17 23 5 3 
18 18 4 2 
19 20 14 4 
20 28 11 3 
21 30 10 5 
22 28 15 10 
23 23 10 2 
TOTAL 623 218 99 
MEDIA 27 9.48 4.3 
 
 52 
 
 
 
 
 
27
9.48
4.3
0
5
10
15
20
25
30
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
ESCALA INH EN GRUPO TRATAMIENTO
INH
 53 
CALIFICACION EN EL INDICE DE RANKIN MODIFICADO DE PACIENTES 
EN GRUPO CON TRATAMIENTO CON CITOCOLINA 
 
 
SEMANA 0 3 6 
PACIENTES 
1 3 2 1 
2 5 4 3 
3 3 2 1 
4 5 4 1 
5 4 2 1 
6 4 3 4 
7 5 3 1 
8 3 1 1 
9 5 2 1 
10 3 2 1 
11 5 4 2 
12 5 3 2 
13 5 3 2 
14 3 2 1 
15 3 2 2 
16 4 3 1 
17 3 2 1 
18 4 3 2 
19 4 3 2 
20 5 3 2 
21 4 3 2 
22 4 2 1 
23 3 2 1 
TOTAL 92 59 35 
MEDIA 4 2.57 1.52 
 
 54 
 
 
 
 
4
2.57
1.52
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
ESCALA RANKIN MODIFICADA EN GRUPO 
TRATAMIENTO
RANKIN
MODIFICADA
 55 
 
CALIFICACION EN LA ESCALA DE BARTHEL DE PACIENTES EN GRUPO 
CONTROL 
 
 
SEMANA 0 3 6 
PACIENTES 
1 40 50 50 
2 75 60 40 
3 0 0 0 
4 55 55 40 
5 45 10 10 
6 60 25 25 
7 0 0 0 
8 35 0 0 
9 50 45 45 
10 45 10 10 
11 20 15 5 
12 85 85 30 
13 65 50 40 
14 0 0 20 
15 20 35 40 
16 0 0 55 
17 40 45 55 
18 20 25 25 
19 0 0 0 
20 20 35 45 
21 15 25 45 
22 30 45 55 
23 0 10 15 
24 0 10 15 
25 0 10 20 
TOTAL 720 645 685 
MEDIA 28.8 25.8 27.4 
 
 56 
 
 
 
 
 
 
28.8
25.8
27.4
24
24.5
25
25.5
26
26.5
27
27.5
28
28.5
29
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
ESCALA BARTHEL EN GRUPO CONTROL
Barthel
 57 
CALIFICACION EN LA ESCALA DE INH DE PACIENTES EN GRUPO 
CONTROL 
 
 
SEMANA 0 3 6 
PACIENTES 
1 13 11 9 
2 8 15 15 
3 44 45 45 
4 18 18 18 
5 19 19 19 
6 17 19 19 
7 30 30 30 
8 5 19 32 
9 9 9 9 
10 14 23 28 
11 19 20 22 
12 2 2 24 
13 15 13 11 
|14 20 15 8 
15 45 44 40 
16 22 18 18 
17 23 18 19 
18 30 19 17 
19 30 30 23 
20 19 18 5 
21 20 9 9 
22 28 23 14 
23 30 30 19 
24 30 20 19 
25 28 25 22 
TOTAL 538 513 494 
MEDIA 21.52 20.52 19.76 
 
 58 
 
 
 
 
 
21.52
20.52
19.76
18.5
19
19.5
20
20.5
21
21.5
22
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
ESCALA INH EN GRUPO CONTROL
INH
 59 
CALIFICACION EN EL INDICE DE RANKIN MODIFICADO DE PACIENTES 
EN GRUPO CONTROL 
 
 
SEMANA 0 3 6 
PACIENTES 
1 4 3 3 
2 2 3 3 
3 5 5 6 
4 3 4 4 
5 3 3 3 
6 3 4 4 
7 4 4 4 
8 2 4 5 
9 3 3 3 
10 4 3 4 
11 3 4 4 
12 1 1 4 
13 4 3 3 
14 3 2 2 
15 5 5 4 
16 4 3 3 
17 3 3 3 
18 4 3 3 
19 4 4 4 
20 4 3 3 
21 4 3 3 
22 4 3 3 
23 4 3 3 
24 4 3 3 
25 4 3 2 
TOTAL 88 82 86 
MEDIA 3.52 3.28 3.44 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3.52
3.28
3.44
3.15
3.2
3.25
3.3
3.35
3.4
3.45
3.5
3.55
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
ESCALA RANKIN MODIFICADA EN GRUPO CONTROL
RANKIN
MODIFICADA
 61 
COMPARACION DE VALORES OBTENIDOS EN CADA ESCALA DE 
MEDICION EN FUNCION DEL TIEMPO DE EVOLUCION EN AMBOS GRUPOS 
 
 
 
 
 
26.1
28.8
52.8
25.8
75
27.4
0
10
20
30
40
50
60
70
80
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
COMPARACION DE ESCALA DE BARRTHEL EN FUNCION DEL TIEMPO EN 
AMBOS GRUPOS
Citicolina
Control
27
21.52
9.48
20.52
4.3
19.76
0
5
10
15
20
25
30
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
COMPARACION DE ESCALA DE INH EN FUNCION DEL TIEMPO EN AMBOS 
GRUPOS
Citicolina
Control
 62 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
27
21.52
9.48
20.52
4.3
19.76
0
5
10
15
20
25
30
Semana 0 Semana 3 Semana 6
SEMANAS SEGUIMIENTO
COMPARACION DE INDICE DE RANKIN MODIFICADO 
EN FUNCION DEL TIEMPO EN AMBOS GRUPOS
Citicolina
Control
 63 
EFECTOS ADVERSOS 
Las reacciones adversas que se observaron durante el estudio fueron las siguientes: Durante 
el tiempo de hospitalización se observó efectos adversos derivados del acceso venoso tales 
como infiltración de soluciones en 3 pacientes, y flebitis en 1 paciente, sin embargo no se 
observó ningún efecto adverso derivado del tratamiento con citocolina. En el periodo de 
seguimiento ambulatorio se observó vértigo en 4 pacientes (8%). 
No se observaron reacciones adversas graves del tipo de las crisis colinérgicas en ninguno 
de los pacientes, tanto en el periodo hospitalario como en el seguimiento en forma 
ambulatoria. 
 
 
 
 
 
 
 
 
4
1
0
0
0.5
1
1.5
2
2.5
3
3.5
4
Vertigo Flebitis Crisis colinergicas
SEMANAS SEGUIMIENTO
EFECTOS ADVERSOS AL MEDICAMENTO
Citicolina
 64 
DISCUSION 
 
Se aceptó la hipótesis de investigación al obtener valores estadísticamente significativos en 
las valoraciones realizadas a los pacientes a las 3 y a las 6 semanas de iniciado el 
tratamiento con citicolina a las dosis señaladas (P=<0.05), no así en las valoraciones 
realizadas al inicio del tratamiento. 
 
Todos los pacientes fueron seleccionados en grupos, y evaluados en los términos y 
condiciones previamente establecidos. En relación al comportamiento de las variables en 
función del tiempo podemos decir que la diferencia estadística que se observó en ambos 
grupos y en cada una de las variables estudiadas, en el primer corte de medición es 
esperado, en la significancia estadística obtenida en cada uno de los grupos a las tres y a las 
seis semanas de seguimiento se observo una mejoria, con una diferencia significativa de 
todos los grupos comparados a las seis semanas de tratamiento, lo cual permite establecer 
con fundamento la dosis y el tiempo de administración del fármaco en pacientes de nuestro 
medio, que se aproxima en forma importante a los resultados que se han obtenido en otros 
estudios previos en lo referente al tema, y que ha sido y sigue siendo hasta la fecha motivo 
de controversia en los diferentes ensayos clínicos reportados en la literatura con 
anterioridad. 
 
En cuanto a los objetivos secundarios, se encontró una incidencia de efectos adversos del 
8%, lo cual entra en controversia con los que se encuentra en la literatura de 16% así como 
reacciones como la crisis colinergica reportado en la literatura, y sin embargo no se 
observaron efectos adversos graves derivados de la administración del fármaco, lo cual 
representa un fundamento sólido para la utilización del medicamento