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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA DE MÉXICO F A C U L T A D D E M E D I C I N A DIVISIÓN DE ESTUDIOS DE POSGRADO HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO, O.D. TRIPLE MARCADOR NEGATIVO COMO FACTOR DE RECAIDA TEMPRANA EN PACIENTES CON CANCER DE MAMA EN ETAPA CLINICA I y II TESIS DE POSGRADO QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE LA ESPECIALIDAD EN: ONCOLOGÍA MÉDICA P R E S E N T A DRA. GEORGINA GARNICA JALIFFE TUTOR DE TESIS DR. JUAN JESÚS SERRANO RUIZ HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO DRA. JAZMÍN FIGUEROA VADILLO HOSPITAL GENERAL DE MÉXICO MÉXICO, DF, 2008 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. DRA. ROSALVA BARRA MARTÍNEZ JEFATURA DE ENSEÑANZA SERVICIO DE ONCOLOGIA UNIDAD 111 DRA. JAZMIN FIGUEROA VADILLO TUTOR DE TESIS, JEFA SERVICIO ONCOLOGIA MÉDICA DR. JUAN JESÚS SERRANO RUIZ TUTOR DE TESIS, MÉDICO ADSCRITO AL SERVICIO ONCOLOGIA MÉDICA AGRADECIMIENTOS A DIOS Gracias por permitirme vivir cada momento en la forma en que sucedieron cada uno de ellos, por mostrarme tu cercanía y tu amor. A TODOS LOS MÉDICOS DEL SERVICIO DE ONCOLOGÍA Especialmente a la Dra. Jazmín Figueroa Vadillo. Gracias a todos por sus consejos, gracias por compartir conmigo todas sus enseñanzas. A MI PAPÁ, JOSELUIS GARNICA RANGEL Gracias por cada palabra de aliento, por mostrarme que la vida no es fácil, por ese ejemplo de vida que eres para mí: un hombre trabajador, honesto y recto. Gracias por el tiempo que me dedicaste y por creer en mí. A MI MAMÁ, MARÍA ANTONIETA JALIFFE RANGEL Qué te puede decir mamá? Qué hubiera hecho sin ti?, Gracias por haberme me apoyado cuando más lo necesitaba, porque a pesar de que la vida nos separó, también supo ponernos en el camino en el tiempo justo. I A MI ESPOSO, CARLOS GABRIEL RAMÍREZ ARGUMEDO Buhito lindo, en verdad muchas gracias por haber andado este camino conmigo mi vida, gracias por tu apoyo incondicional y por toda tu paciencia. Gracias por levantarme el ánimo cuando lo necesité y por demostrarme siempre tu amor. Te amo, te amo y TE AMO…Lo logramos amor!!! A MI HIJO, HÉCTOR GABRIEL RAMÍREZ GARNICA Hijito lindo, mi más grande tesoro, a ti mi amor, te agradezco que me hayas esperado… no sabes cuántas veces quise dejar todo por dedicarte más tiempo y que estuviéramos juntos, pero esto, es para ti también amor, y espero que algún día te sientas orgulloso de ser mi hijo. A MIS HERMANOS, GUSTAVO Y DAVID GARNICA JALIFFE Gracias por cada momento que marcó nuestras vidas de una manera tan especial, gracias por demostrarme siempre que les importo y que me quieren… yo los adoro a los dos. A MI TÍA, MA. DEL ROSARIO GARNICA RANGEL Muchas gracias tía por todos tus consejos, porque siempre me demostraste cuánto confiabas y creías en mí, pero más que todo te agradezco tu cariño y tu amor, te quiero muchísimo. A MIS SUEGROS, JUVENTINO RAMÍREZ Y ESTELA ARGUMEDO Infinitamente les agradezco todo el apoyo que nos han brindado, gracias por ser parte de esta historia. Los quiero mucho. II A OS, TOMAS CASTILLO TELLEZ Os, si hay una persona que ha sido fundamental en mi vida, ese eres tú, no tengo palabras para agradecerte todo lo que has representado y sigues representado en mi vida, gracias por estar a mi lado, por cuidarme y por creer en mí, este también es tu logro! A SERGIO GÓMEZ GUERRERO Y LUPITA PACHECO ESTRADA Sergio, gracias por tu gran apoyo, de verdad has sido increíble, gracias por cada momento que le regalaste a mi tesoro y porque siempre que lo necesité, estabas ahí. Lupita, gracias también por apoyarnos, y por darnos siempre una palabra de aliento y de optimismo, te quiero mucho. A MIS CUÑADOS, MARCO ANTONIO Y HÉCTOR ARMANDO RAMÍREZ ARGUMEDO Muchas gracias por demostrarme siempre su cariño, y por querer tanto a mis dos tesoros, Mi Buho y Mi Chaparrito. A MARINEÉ TORRES Y CONSUELO I GUTIERREZ Pues parece que lo hicimos!!, aún nos falta la parte más difícil y espero que sigamos juntas, a pesar de todos los malos entendidos, las quiero mucho y les deseo que la vida le dé muchas bendiciones. III III ÍNDICE PÁGINA 1. INTRODUCCIÓN ………………………… 1 2. FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS ………………………… 2 4 TRIPLE MARCADOR NEGATIVO ………………………… 9 5 PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA ………………………… 17 6 OBJETIVO GENERAL ………………………… 18 7 HIPÓTESIS ………………………… 19 8 JUSTIFICACIÓN ………………………… 20 9 MATERIAL Y MÉTODOS …………………………. 21 10 RECURSOS …………………………. 24 11 RESULTADOS …………………………. 26 12 DISCUSIÓN ………………………… 45 13 CONCLUSIONES ………………………… 47 14 ANEXOS ………………………… 48 15 BIBLIOGRAFÍA ………………………… 49 INTRODUCCIÓN El cáncer mamario constituye la segunda causa por defunción por enfermedad neoplásica en población femenina mayor de 25 años, después del cáncer de cérvix. De acuerdo con datos del INEGI, la mortalidad por cáncer mamario mantiene una tendencia ascendente. En 2002 se notificaron 3,822 muertes por esta causa, que corresponde a una tasa de mortalidad de 15.18 defunciones por 100 mil mujeres de 25 años y más, lo que significa que diariamente mueren 10 mujeres por esta causa. Los factores pronósticos y predictivos que son utilizados actualmente para identificar y tratar a pacientes de riesgo para desarrollar recurrencias no incluyen a un subgrupo de pacientes, recientemente identificado, conocido como Cáncer de mama Triple Negativo, esto hace alusión a la falta de expresión de receptores celulares de estrógenos, progesterona y HER 2 neu. Este subgrupo de pacientes que en términos generales representa del 12% al 20% de los cánceres de mama, tiene características especiales en su patrón de recaída local y a distancia, siendo importante su reconocimiento para poder administrar el tratamiento más apropiado. Por tal motivo, es importante conocer el porcentaje de pacientes de nuestra población con estas características, así como identificarlas en el momento adecuado. Con este estudio, deseamos conocer si es que el triple marcador negativo es un factor de recurrencia temprana en las pacientes con cáncer de mama en etapas tempranas y dar a conocer la importancia del mismo. 1 FACTORES PRONÓSTICOS Y PREDICTIVOS El carcinoma de la mama es una enfermedad heterogénea y está descrito en la literatura que del 40% al 50% de las pacientes mueren por la enfermedad. La perspectiva de vida podría mejorar con terapia adyuvante. Idealmente esta terapia debería ser restringirla a pacientes con factores de riesgo para recurrencia o muerte por la enfermedad. Se ha considerado que el factor pronóstico más importante en estadios tempranos es la presencia o ausencia de tumor metastático en ganglios linfáticos axilares, sin embargo ha cobrado importancia el estado de los receptores hormonales y el estado del receptor del HER 2 neu 1. Las particularidades de comportamiento de un tumor se han dividido en Factores Pronósticos, que son de aspecto clínico, patológico y biológico relacionados con laprobabilidad de enfermedad recurrente o supervivencia; reflejan la habilidad del tumor primario de proliferar, invadir y/o diseminarse. Un biomarcador pronóstico implica una asociación con un intervalo libre de enfermedad o con una supervivencia media en ausencia de un manejo sistémico. Los Factores Predictivos, son también aspectos clínicos, patológicos y biológicos que se utilizan para estimar la probabilidad de una respuesta a un tipo particular de terapia adyuvante 2,3,, conlleva una asociación con respuesta o falta de respuesta a un tratamiento en particular. Tamaño Tumoral Es un factor pronóstico importante que tiene una asociación directa con la sobrevida. Existe una relación directa entre tamaño tumoral y la probabilidad de metástasis ganglionares axilares; las metástasis están presentes en el 26% de los tumores de 1 cm o menos de diámetro, comparado con el 78% en los que tiene más de 10 cm 2,3. 2 Estado Ganglionar Actualmente se considera que una disección de axila es adecuada cuando incluye 10 ganglios. Aproximadamente el 20% al 30% de las pacientes con ganglios negativos presentan recurrencia dentro de los primeros 10 años, en comparación con el 70% de las pacientes con ganglios axilares positivos. La supervivencia en etapas tempranas es aproximadamente del 87% y con presencia de algún ganglio positivo disminuye al 75%, a 64.5% con uno a tres ganglios positivos y al 34.5% con cuatro o más. Aquellas pacientes con 4 o más ganglios afectados tienen un pronóstico más sombrío4. Grado Histológico Es un factor pronóstico importante ya que ha mostrado tener valor para predecir la sobrevida en pacientes con cáncer de mama. Todos los carcinomas invasivos con excepción del carcinoma medular deben ser graduados. Actualmente se utiliza el sistema modificado de Scarff-Bloom-Richardson que consta de los siguientes parámetros: Formación de túbulos, Grado nuclear, Número de mitosis. Con base en lo anterior la calificación menor es de tres y la mayor de nueve. La calificación de 3 a 5 representa el grado I (bien diferenciado), de 6 a 7 es grado II (moderadamente diferenciado) y suma de 8 y 9 corresponde a grado III (poco diferenciado). El alto grado histológico se ha relacionado con mayor frecuencia de metástasis a ganglios axilares, recurrencias tumorales, muerte por enfermedad metastásica, menor intervalo libre de enfermedad y supervivencia global más corta 5,6. Permeación Linfática y vascular Los émbolos tumorales dentro de los vasos linfáticos predicen recurrencia local y supervivencia global más corta y se encuentran en 10% a 15% de las pacientes con ganglios negativos. 3 Se reporta en la literatura como un factor pronóstico independiente, confirmar este hallazgo, se han utilizado técnicas de inmunotinción para antígeno relacionado con el Factor VIII, Ulex europeus, CD 31 o CD 34, que tiñen el endotelio vascular7. Receptores hormonales La especificidad de las hormonas y su capacidad para identificar el blanco son posibles gracias a la presencia de receptores en las células efectoras. Los receptores hormonales son proteínas que unidas a hormonas circulantes actúan mediando los efectos celulares de dichas hormonas. Los receptores más extensamente estudiados en carcinoma de mama, son los receptores unidos a estrógenos y progesterona (ER y PR). Son importantes por su valor predictivo en cuanto a la posibilidad de respuesta al tratamiento endocrino o con quimioterapia, inclusive en pacientes premenopáusicas, en quienes se observó una frecuencia de receptores hormonales positivos 86%8. En mujeres con tumores con RE positivos, el uso de tamoxifen se asocia con una reducción en el riesgo de recurrencia de 50% y una mortalidad de 28%; en pacientes que no se definió su estado en cuanto a los receptores hormonales, la reducción en el riesgo de recurrencia es del 37% y una mortalidad del 21% y, por último, en aquellas con tumores con RE negativos no se encontró ningún beneficio en la recurrencia ni en mortalidad9. HER 2 Neu La identificación y clonación del HER-2 neu hace casi dos décadas, representó un importante avance en la comprensión de la biología molecular de tumores sólidos en general y en particular cáncer de mama. Después de los reportes iniciales que describen en cáncer primario de mama, la correlación de la amplificación o sobreexpresión de HER-2 neu con otras características ya conocidas con pronóstico adverso y del éxito de terapia dirigida contra la anormalidad molecular, se destacó la importancia de este gen como un posible factor pronóstico nuevo y un razonable blanco terapéutico8. 4 El proto-oncogen Her-2neu fue localizado sobre el cromosoma 17q11, es un miembro de la familia de oncogénes de la tirosin-cinasa, codifica para una glicoproteína transmembrana (receptor HER-2), también llamada p85/HER-2 que fue identificada en 1985. La proteína HER-2 es un mediador para la transformación a través de la transmisión de señales de crecimiento, desde la membrana celular al núcleo, las que aumentan la división celular9,10. El HER 2 neu pertenece a la familia de receptores de factores de crecimiento epidérmico, se conocen cuatro miembros (erbB-1-2,3,4). La expresión de cantidades anormales del receptor HER-2 se observa en aproximadamente la cuarta parte de tumores de mujeres con cáncer de mama, sugiriendo que la sobrexpresión del factor puede contribuir a la transformación maligna10. El método más utilizado es la determinación por inmunohistoquímica, este estudio es más semicuantitativo que cualitativo, es necesario establecer la relación entre el número de receptores HER 2 /neu en la superficie celular, la distribución y la intensidad de la inmunotinción. Utilizando líneas celulares es posible establecer un sistema de puntuación en el cual las células que contienen menos de 20,000 receptores no se teñirían (0), aproximadamente 100,000 receptores con una tinción en menos del 10% de las células (1+), las células con más de 500,000 receptores mostrarían tinción intermedia de la membrana celular en más de 10% de las células (2+) y las células que contienen aproximadamente 2, 300,000 receptores y una tinción de la membrana completa en más del 10% de las células (3+)10. La amplificación de Her-2 puede asociarse con mal pronóstico y/o con relativa sensibilidad o resistencia a varios tipos de terapia incluyendo terapia endocrina, quimioterapia, radioterapia y trastuzumab. Otro aspecto muy interesante en la evaluación de la expresión de HER-2 neu es con relación a quimiosensibilidad. La determinación del estado de HER-2 neu puede eventualmente, tener implicaciones para terapia adyuvante en pacientes con estadios tempranos de cáncer de mama. 5 En un estudio prospectivo se evaluó el valor pronóstico de la amplificación de HER-2 neu en mujeres con ganglios negativos, la amplificación fue un factor pronóstico independiente para recurrencia. El riesgo relativo para pacientes con amplificación del gen fue de 2.11 en el grupo no tratado y contradictoriamente de 6.22 para el grupo que recibió quimioterapia, esto sugiere que la sobrexpresión de HER-2 neu puede conferir resistencia relativa a quimioterapia10. La activación del receptor de HER-2 neu conduce a una alta regulación de proteína topoisomerasa-2 y a la fosforilación de residuos de tirosina, esta actividad catalítica aumentada de topoisomerasa 2, lleva a un aumento de la sensibilidad de doxorubicina (inhibidor de topoisomerasa 2) y resistencia a ciclofosfamida. Unos pocos estudios aleatorizados revelan una correlación directa entre expresión de C-erB-2 y la resistencia a metotrexate11. Bcl-2 Inhibe la apoptosis, impidiendo la liberación de citocromo-c y previene la activación de caspasa 3. BCL-2 es clásicamentesobrexpresado en asociación con linfoma folicular, un tumor de bajo grado y crecimiento lento. Es menos conocido acerca de Bcl-2 en cáncer de mama, ocurre su sobrexpresión en el 25% al 50% de tumores, frecuentemente se correlaciona con bajo índice de proliferación y receptores positivos. Como implicación pronóstica la sobrexpresión de Bcl-2 parece ser similar a linfoma y que la resistencia a quimioterapia y radioterapia asociada con esta proteína en linfoma se pueda también aplicar a cáncer de mama. A Bcl-2 se le ha llamado “el guardián de la integridad de los microtúbulos y drogas como docetaxel, son capaces de inducir fosforilación de Bcl-2 y muerte apoptótica a concentración más baja que paclitaxel en células con cáncer de mama. 6 Catepsina D Contribuye a la proliferación e invasión, así como al desarrollo de metástasis en carcinoma mamario, está localizada en lisosomas y fagolisosomas de células de carcinoma mamario y también en macrófagos, se ha empleado anticuerpo monoclonal para medir su expresión. Algunos estudios reportan su expresión como predictor independiente de sobrevida, sin embargo no está totalmente claro la forma que la enzima catepsina D está relacionada al curso clínico del carcinoma mamario12. Cadherinas Son una familia de glicoproteínas que actúan como adhesivos entre células epiteliales. La pérdida de cadherinas puede favorecer el comportamiento maligno del tumor por permitir la fácil disgregación de las células, que entonces pueden invadir localmente o metastatizar. La reducción de la expresión de cadherina E, se ha encontrado en muchos tipos de cánceres incluyendo; esófago, colon, mama, ovario, próstata y otros4. Ki-67, KiS1/topoisomerasa II, histona H3 y mitosina Son antígenos nucleares de proliferación celular. El más estudiado es Ki-67. Ki-67 identifica las células proliferando dentro de un tumor, la determinación de la fracción Ki-67 puede reflejar información significante acerca del componente de células proliferando en un tumor. La señal positiva con IHQ de Ki-67 refleja "fracción de crecimiento", fracción de crecimiento más alta se correlaciona con mayor agresividad del tumor13. 7 Recientemente se han evaluado la expresión de ciertos factores de crecimiento endotelial. VEGF es el más potente mitógeno endotelial y también es un regulador de permeabilidad vascular, se perfila como una herramienta pronóstica. Se menciona que pacientes con etapa temprana de cáncer de mama que presentan elevados los niveles de VEGF, tienen alto riesgo de recurrencia. Otros factores Incluidos en la amplia y extensa categoría de factores biológicos relacionados con pronostico o predictividad, en cáncer de mama se investigan entre otros: Proteínas y Enzimas proteoliticas; activador plasminogeno uroquinasa (uPA): Actividad proliferativa y ritmo de crecimiento del tumor; citometría de flujo (DNA), valoración inmuno-histoquímica de proliferación; bromodeoxiuridina (BrdU), Ki 67, PCBA/Ciclina, KiSi, expresión de ciclinas A, B1 Y D1. Marcadores en sangre y tejidos; antígeno carcinoembrionario, glicoproteina preñez específica1, Ca 15.3. Marcadores en tejidos; lactalbumina μ, gonadotrofina coriónica, componente secretorioglicoproteina, isoantigenos de grupo sanguíneo, complejo de glicoproteínas TAG72, proteína S-100, proteína de quistes de enfermedad fibroquística (GCDGP-15), interleucina 65,6, receptores de estrógeno (ER) y progesterona (PgR). Proteínas transmembrana de adhesión celular; cadherinas e integrinas. Proteínas de matriz extracelular; fibronectinas, tenascinas colagenasa tipo IV, stromelisinas. oncogénes; Ras, HER-2 neu c-erb, p53, c-myc, Pradi/ciclina D1, INT2 Bcl-2 y BRCA-1, BRCA-2 Factores de crecimiento; factor de crecimiento epidérmico (EGFR), factor de crecimiento transformante (TGF), factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF)(7), angiogenesis y otros.4 8 CANCER DE MAMA TRIPLE NEGATIVO La naturaleza heterogénea del cáncer de mama tiene implicaciones para los médicos y sus pacientes de tipo pronóstico y predictivo. Los carcinomas de mama representan un grupo heterogéneo de tumores que son diferentes en comportamiento y respuestas a la terapia14. El desarrollo de tratamientos hormonales y de terapias blanco ha reforzado la importancia de diferenciar entre los cánceres de mama que son negativos o positivos para los receptores de estrógenos y progesterona, así como aquellos que presentan amplificación o sobreexpresión del receptor HER2 neu en estudios de inmunohistoquímica. Inicialmente, el tamoxifeno se utilizó para tratar todos los tipos de cánceres de mama, posteriormente fue reconocido que únicamente los tumores con receptores hormonales positivos se beneficiarían de este tratamiento, de la misma manera que los tumores Her 2 neu +++ se benefician con el uso de trastuzumab15,16. Los estudios de expresión genética utilizando microarreglos de DNA han identificado subtipos de cáncer de mama que no son identificados utilizando los métodos tradicionales de histopatología y actualmente este tipo de neoplasia puede ser subdividido tomando en cuentas características histopatológicas, alteraciones genéticas y expresión de perfiles genéticos15,16. Para seleccionar el tratamiento adecuado, es deseable caracterizar los tumores malignos de la glándula mamaria, predecir su biología con la finalidad de obtener la mejor respuesta posible en función de las características del tumor. Existe también la necesidad de desarrollar un tratamiento sistémico efectivo para aquellos tumores en los que no existe en la expresión de receptores conocidos como ER, PR y C-erbB-2 (HER 2)14. El cáncer de mama triple negativo se define como la deficiencia en la expresión de receptores de estrógenos, progesterona y HER 2 neu17. La población de mujeres con este tipo de tumor representa el 15% de todos los tipos de cáncer de mama, y se ha visto mayor incidencia en grupos de mujeres afroamericanas y que son premenopáusicas. 9 Debido a la ausencia de guías de tratamiento específicas para este subgrupo de mujeres, estas son tradicionalmente manejadas con el tratamiento estándar. Histológicamente estos tumores son pobremente diferenciados, muchos de ellos cuentan con marcadores como por ejemplo citokeratina 5/6, y comparten características con el cáncer de mama asociado a la mutación del gen BRCA-118. El cáncer de mama con receptores de estrógenos positivo representa el 75 al 80% y los receptores positivos de progesterona y receptores HER 2 neu representan el 15 al 20%, el resto 10 a 15% son llamados carcinomas de mama triple negativos 18,20. Es por ello que esta agresiva enfermedad es resistente a tratamientos dirigidos como trastuzumab y tratamientos hormonales. Las vías que llevan a la proliferación de estos tumores aún está poco entendida, sin embargo, una vez que se conozcan se podrían desarrollar agentes dirigidos, lo cual daría como resultado, una mejor respuesta para pacientes con este tipo de cáncer20 Los tratamientos potenciales dirigidos incluyen: receptores de superficie como EGFR o componentes de protein kinasa, c-Kit, MAP kinasas, vías de protein kinasa B, inductores de daño específico al DNA por agentes específicos de quimioterapia, como agentes que causan rompimientos monocatenarios o bicatenarios en este tipo de tumores 20 Definición Hasta hace poco tiempo, el cáncer de mama era subclasificado con base en la morfología celular y la presencia de algunos receptores llamados ER, PR y HER 2 neu, identificados únicamente por inmunohistoquímica20,21. Los marcadores tumorales han incrementado su importancia en el cáncer de mama debido a su impacto en el pronóstico, tratamiento y supervivencia, y porsu relación con los subtipos de cáncer de mama22. Esta clasificación ha permitido desarrollar índices pronósticos, y también realizar guías de tratamiento, por ejemplo las guías propuestas en el consenso de St Gallen. Perou et al mostraron una clasificación basada en la heterogeneidad molecular. En ella se describieron 5 tipos diferentes de canceres de mama, dos fueron derivados de los receptores ER positivos, referidos como subtipos luminal (A y B), debido a las características que compartían con las células epiteliales luminales. 10 Tres subtipos más fueron derivados de los receptores estrogénicos negativos (ER-): el subtipo basal-like, el HER2 positivo y el subtipo normal-like23. El subgrupo basal-like comparte características con células epiteliales mamarias normales20, 18 y se caracteriza por ausencia de receptores ER, PR y HER 2 neu. Se asume que estos tumores surgen de la capa basal externa de los conductos mamarios (cels mioepiteliales). El perfil ER-, HER2-, CK5/6+ y EGFR+ parece correlacionarse bien con el perfil de expresión genética de este subtipo18. El término cáncer de mama triple negativo es un término reciente que se refiere al cáncer que no expresa ER, PR y HER 2 neu. Se conoce además que el 80% al 90% de los canceres triple negativo corresponden al perfil basal-like y tienen un comportamiento similar28,18 . Algunos autores han utilizado ambos términos como sinónimos, basados en el perfil genético que expresan y en los resultados de los estudios con inmunohistoquímica29. Para efectos descriptivos, en esta revisión utilizaremos el término cáncer de mama triple negativo (CMTN) para referirnos al subtipo basal like, aunque sabemos que existen otras de variedades inmunohistoquímicas del subtipo basal like 20,24. Características moleculares El CMTN representa el 15% de todos los cánceres de mama20,22. Las características de este subgrupo equivalen a aquellos llamados basal like en su mayoría, los cuales a su vez expresan citoqueratinas 5/6 y 17 y su característica morfológica consiste en una alta tasa de proliferación, necrosis central22,24, así como alto grado, pueden tener fenotipo medular típico o atípico y pueden tener frecuentemente alteraciones genéticas como mutaciones del P5319. Se ha identificado también vimentina en 55% y Ki67 en 46%11 Estudios con microarreglos han mostrado una sobreexpresión alta de EGFR (57%), también llamado HER-119,31. EL c-KIT está presente en 31%.20, 21 así como IGF-IR en 77%, además se ha encontrado pérdida de la proteína tirosina fosfatasa en 14%, de la misma manera la fosforilación de la AKT cinasa se encuentra significativamente alta en el cáncer triple negativo36. 11 A pesar de las diferencias en las plataformas de ensayo, el CMTN ha sido consistentemente caracterizado por genes del ciclo celular. El carcinoma basal like tiene por lo menos 2 subtipos con distinción por medio de microscopía y características inmunohistoquímicas25. El grupo basal-like subtipo 1 fue diferenciado por expresión alta de metaloproteinasa 7, topoisomerasa IIα, MAD2L1, CDC2 y antígenos nucleares de proliferación celular. El subtipo basal-like 2 sobreexpresa c-fos, c-jun, fos B, factor de transcripción 3, caveolina 1 y 2, factor de crecimiento de hepatocitos, receptor del factor de crecimiento β II19. Los tumores triple negativo tiene baja positividad a bcl-2 y niveles altos de Ki-6718. Los carcinomas medulares y los carcinomas medulares atípicos también muestran características fenotípicas de CMTN, de hecho el carcinoma medular representa el CMTN por excelencia, porque no solo comparte alteraciones genómicas con el cáncer de mama basal like, sino que tiene características únicas, tales como un alto índice de pérdidas y ganancias cromosómicas, alto índice de expresión de la CK 5/6 , pérdidas cromosómicas recurrentes, ganancias cromosómicas recurrentes y amplificaciones cromosómicas recurrentes. Estudios de Inmunohistoquímica han demostrado que tanto el carcinoma medular típico como el atípico pueden clasificarse como CMTN23 Características clínicas Los CMTN se caracterizan por un comportamiento agresivo, con resultados menos favorables en comparación con los HER 2 neu positivos18. La edad promedio de presentación es de 47.7 años a 55 años23. También presentan una incidencia más alta de metástasis viscerales en comparación con metástasis óseas, y una alta tasa de metástasis cerebrales22.23.33 con una menor incidencia de recurrencia local36. Este fenotipo suele presentarse en mujeres afroamericanas con predominio en mujeres premenopausicas16,17,18 algunos datos preliminares sugieren que existen factores de riesgo particulares en el CMTN de mujeres premenopasicas, como son edad de la menarca regularmente encontrada a los 13 años, la edad del primer embarazo a término de 23.7 años y un Indice de masa corporal en la premenoapusia de 23.5. No se han encontrado diferencias en el uso de terapia hormonal de reemplazo, historia familiar de cáncer, historia personal de cáncer de mama, edad de la menopausia y número de embarazos con respecto a los demás subtipos de cáncer23. 12 Perou22 reportó que las mujeres con CMTN tienen una supervivencia libre de recaída más corta con respecto a mujeres con otros subtipos, tienen una frecuencia más alta de recurrencias a distancia y de muerte, con una frecuencia más alta durante los primeros 4 años, el riesgo declina rápidamente después de este periodo16. En el estudio de Tischkowitz se observó que el pronóstico es menos favorable durante los 3 primeros años, pero que posteriormente disminuye. Además se menciona que el CMTN tiene mala respuesta a la quimioterapia después de una recurrencia19. Estas pacientes categorizadas en el subgrupo triple negativo, tienen tumores relativamente más grandes, habitualmente mayores de 2 cm, y una alta incidencia de ganglios positivos (54%) con respecto a los no triple negativo 17,28. Se ha sugerido también que los CMTN presentan una tasa de crecimiento muy rápido, este estado de proliferación tan alto explica por qué son llamados “canceres de mama de intervalo”, ya que crecen rápidamente entre las mamografías anuales24 El hecho de que estas pacientes tienen una proporción de recaídas locales similar a los tumores no triple negativo, indica que estos tumores no son resistentes a la radiación22 Tabla I Características del fenotipo triple negativo Presentación frecuente como cáncer de intervalo Poco relación con el estado ganglionar Aumento rápido en el riesgo de recurrencia después del diagnóstico Mayor riesgo de recurrencia entre el 1er y 3er año del diagnóstico Recurrencia a distancia rara vez precede a la recurrencia local Recurrencia local no es predictiva de recurrencia a distancia Mortalidad incrementada en los primeros 5 años del diagnóstico Rápida progresión de la recurrencia a distancia a la muerte Perfil genómico Los CMTN también son caracterizados en función del número de anormalidades en la copia de los genes que se observa al utilizar la técnica de hibridación genómica comparativa. 13 Las alteraciones en el número de copias de ADN ocurren con mayor frecuencia en este tipo, comparado con otros subtipos de cáncer de mama, sugiriendo un alto grado de inestabilidad genética, por ejemplo: el 6p21-p25 está amplificado en el CMTN y algunos oncogenes como DEK, E2F3, NOTCH4, PIM1 Y CCND3 residen dentro de esta región28, también muestran un mayor número de polimorfismos en nucléotidos, la gran expresión de polimorfismos entre el tejido normal y el tumoral se considera como pérdida de la heterocigocidad expresada en los alelos. Una alta frecuencia de pérdida de heterocigocidad indica daño del ADN y una consiguiente inestabilidad. El locus 5q11 está perdido en el 100% de los canceres basal-like, muchospuntos de control de reparación de ADN y tumores supresores de genes están localizados en 5q, incluyendo MSH3, RAD17, APC, RAD50 y XRCC420. También se han documentado ganancias en el cromosoma 1q y 8q, así como pérdidas recurrentes como en el 4p, o amplicones en los cromosomas 1q, 8p, 10p y 12p30 Características compartidas con cáncer relacionado con mutación del gen BRCA-1 Existen muchas características compartidas entre el cáncer de mama triple negativo y los tumores que surgen a causa de la mutación BRCA-1, como son: negatividad del ER, alto grado nuclear, positividad para Ki-67, expresión de CK5/6 y expresión de EGFR, ambos grupos de pacientes tienen una perspectiva baja independientemente del estado ganglionar.31 además de ha encontrado que el fenotipo de el CMTN se encuentra en un 44%-88% de los cánceres con mutación en el gen BRCA-124 Entre las funciones del BRCA-1, se destaca la reparación de la doble cadena de ADN rota por la recombinación homóloga. Una pérdida del BRCA-1 resulta en una reparación del ADN con más errores, lo que conduce a una inestabilidad genómica y así a la predisposición a cáncer. Se desconoce la razón del por qué la ausencia de BRCA-1 resulta en el fenotipo basal-like, pero pudiera relacionarse con otras recombinaciones homólogas. Debido a sus similitudes fenotípicas, los análisis de microarreglos de ARN, han mostrado que los tumores con mutaciones BRCA-1 y los tumores esporádicos triple negativo tienen vías de carcinogénesis similares32 14. De la misma manera que en el cáncer esporádico triple negativo, se han descrito anormalidades citogenéticas que son comunes a la mutación relacionada con el gen BRCA-1, además se han descrito algunas anormalidades incluyendo la pérdida de 5 q y la mutación del p53 (aunque el espectro de mutación es distinto de los que se ven en los canceres triple negativo). 20 La mutación del BRCA-1 es poco frecuente en los canceres esporádicos, pero se especula que el BRCA-1 u otras vías asociadas pueden llegar a ser inactivados por medio de otras vías como la metilación de genes promotores.20 Se ha visto que la expresión del ARNm está disminuida 2 veces en el cáncer de mama basal- like, que en los controles, adicionalmente, ID4, un regulador negativo de BRCA-1 fue expresado 9.1 veces más en los canceres basal-like33. Más aún, aunque BRCA-1 promueve la metilación, un mecanismo silenciador de genes, fue común en el cáncer metaplásico subsecuente a cáncer basal-like, la promoción de la metilación no toma lugar más frecuentemente que en los controles en canceres basal like no seleccionados. Esto sugiere que una deficiencia de BRCA-1 puede sustentar el fenotipo triple negativo, y su deficiencia puede ocurrir por varios mecanismos20 Tratamiento Aunque se han diseñado terapias efectivas para pacientes con enfermedad con receptores hormonales positivos o HER2 neu positivo, la quimioterapia es la única modalidad de tratamiento sistémico para pacientes con CMTN35. Hasta el momento no existe un régimen de tratamiento recomendado para éste tipo de cáncer, ya que la mayoría sobreexpresan EGFR y podrían ser candidatos a terapias anti-EGFR y/o tratamientos anti factor de crecimiento del endotelio vascular17. Tischkowitz menciona que, como tratamiento neoadyuvante las pacientes con ER – y HER2 neu negativo tienen alta sensibilidad a las antraciclinas y tienen alta tasa de respuestas patológicas completas(45%)18,29 15 .Keam estudió un grupo de pacientes con cáncer de mama Etapas II y III, a estos pacientes se les administró tratamiento neoadyuvante con docetaxel y doxorrubicina y encontró que el porcentaje de respuestas fue de 83% en los CMTN vs 62.2% en los tumores no triple negativo, y una respuesta patológica completa de 17% vs 3.1%19. También se sabe que son sensibles a la radiación21. Este grupo de pacientes no son candidatas a tratamiento hormonal o con trastuzumab. Los datos sugieren que los defectos moleculares que han surgido en los canceres de mama asociados a mutaciones de gen BRCA1 también ocurren en los canceres triple negativo y que por lo tanto comparten tratamiento que pudiera ser apropiado35. En este contexto se ha incrementado la evidencia de que los defectos del ADN característicos de los cánceres relacionados con el gen BRCA1, especialmente los defectos en la recombinación homóloga, confiere sensibilidad a ciertos agentes sistémicos. En estudios realizados In vitro se ha visto extrema sensibilidad a agentes que realizan enlaces cruzados intercatenarios, como el agente alquilante bifuncional Mitomicina C y drogas platinadas, también se ha visto sensibilidad a aquellos fármacos que rompen la doble cadena de ADN como el inducido por el etopósido y la bleomicina,. Igualmente en estos estudios se ha observado resistencia a antineoplásicos dirigidos al huso mitótico como son los taxanos y los alcaloides de la vinca20. Hasta el momento no hay tratamiento sistémico recomendado para este tipo de cáncer, se ha reportado resistencia a antracicilinas en cáncer con p53 mutado y no se ha esclarecido el papel de este gen en la resistencia a taxanos. También se ha propuesto el uso de anticuerpos monoclonales contra EGFR como el cetuximab o inhibidores de la fosforilación de su receptor como gefitinib o erlotinib, actualmente se está investigando el uso de carboplatino más cetuximab en la enfermedad metastásica36. Actualmente se encuentra corriendo el estudio TNT(triple negative breast cáncer trial), es un estudio fase III, que evaluará el tratamiento con carboplatino y lo comparará con docetaxel en pacientes con cáncer de mama metastásico o localmente avanzado con recurrencia y que sean triple negativo, el estudio contempla alrededor de 450 pacientes y se abrió en enero de 2008 y se cerrará en diciembre de 2010. 16 5. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA De acuerdo con el Registro histopatológico de neoplasias Malignas, el cáncer de mama representa el 2º lugar de las neoplasias en la mujer en México. El cáncer de mama tradicionalmente se ha clasificado con base en su tipo histológico, sin embargo ahora cada vez está tomando más importancia especificar las características moleculares de esta neoplasia. Los tumores triple negativo se caracterizan por la ausencia de receptores de estrógenos, progesterona y HER2 neu, y generalmente son más altos los porcentajes de recaída a distancia más que locales. Los estudios reportados hasta el momento actual, se han realizado en población europea y norteamericana. Con la realización de este estudio queremos confirmar que la presencia de marcador triple negativo en la población mexicana tiene un comportamiento igual ante este subtipo molecular tan especial. 17 6. OBJETIVO GENERAL Establecer la importancia del CMTN en la recaída temprana local y a distancia. OBJETIVOS PARTICULARES • Establecer el porcentaje de pacientes con cáncer de mama triple negativo en EC I y II • Establecer el tiempo de recurrencia local y a distancia, • Establecer los sitios de recaída más frecuentes asociados al marcador triple negativo 18 7. HIPOTESIS Los cánceres de mama triple negativo exhiben un patrón de recurrencia diferente al resto de los subtipos de cáncer de mama, por lo tanto recaerán con mayor frecuencia comparados con los cánceres de mama No triple negativo y lo harán en mayor número a distancia que localmente y en menor tiempo con respecto al resto de los subtipos de cáncer de mama. 19 8. JUSTIFICACIÓN El cáncer de mama triple negativo representa el 12% al 20% de todos los cánceres demama. Este porcentaje considerable es de pacientes que hasta el momento está siendo tratada con algún esquema convencional de quimioterapia que probablemente no sea el adecuado. Es importante identificar este subgrupo de pacientes, conocer la biología molecular y poder asegurar un tratamiento más efectivo, disminuyendo la incidencia de recaídas locales y a distancia, mejorando los períodos libes de enfermedad, la sobre vida global y la calidad de vida de las pacientes. 20 9. MATERIAL Y METODOS Se realizo un estudio retrospectivo, Descriptivo, Transversal de pacientes con el diagnostico de Cáncer de Mama en estadio clínico I y II en la unidad de Oncologia Médica del Hospital General de México O,D en el periodo comprendido de Enero de 2005 a junio de 2007. Se revisaron los expedientes directamente del archivo de Oncología y se utilizó una hoja de recolección de datos (ver anexo). CRITERIOS DE INCLUSIÓN • Sexo femenino • Diagnóstico histológico de cáncer de mama • Subtipos ductal infiltrante o lobubulillar infiltrante • Etapas clínicas I y II • Tinción de inmunohistoquímica para receptores hormonales de estrógeno y progesterona • Inmunohistoquímica para HER 2 neu • Tratadas con quimioterapia sistémica • Cirugía conservadora o cirugía radical • Haber recibido tratamiento con RT en caso de cirugía conservadora o tumor mayor de 5 cm con ganglios positivos (4) • Expediente clínico completo • Reporte Histopatológico de cirugía realizada completo 21 CRITERIOS DE EXCLUSIÓN • Pacientes biopsiadas fuera de la unidad • Pacientes operadas fuera de la unidad • Subtipos histológicos diferentes al ductal o lobulillar infiltrante • Reporte de inmunohistoquímica incompleto • HER 2 neu ++ sin prueba de FISH confirmatorio • tratamiento de quimioterapia o de radioterapia incompleto • abandono del tratamiento • expediente clínico incompleto • Reporte histopatológico de cirugía realizada incompleto Análisis estadístico Se realizó un análisis descriptivo de las variables cualitativas en escala nominal, indicando sus atributos y su frecuencia de aparición y se presentaron en tablas de distribución de frecuencias Se realizó un análisis descriptivo de las variables cualitativas en escala ordinal. Se realizó un análisis descriptivo de las variables cuantitativas en escala de intervalo o de razón calculando medidas de tendencia central como la media aritmética, y medidas de dispersión: rango y desviación estándar. Para determinar si la asociación era estadísticamente significativa se trabajó con la hipótesis nula de que la asociación del triple marcador negativo con las diferentes variables pro nósticas y la mortalidad es igual a cero: H0 : ρ=0 22 Se utilizaron tablas de contingencia para calcular la asociación entre la variable independiente y las variables dependientes y se calculó el valor de p con la chi cuadrada de Pearson y la prueba exacta de Fisher cuando algunos valores de las tablas era menor a 5. Se calcularon curvas de sobrevida utilizando el método de Kaplan-Meier y se compararon con el método de log Rank. Un valor de p a 0.05 fue considerado estadísticamente significativo. Para el cálculo se utilizó el paquete estadístico SPSS 16.0 para Windows ® obtenido de la página de internet de dicho programa 23 25 11. RESULTADOS De enero de 2005 a Junio de 2007 se encontraron 133 expedientes de pacientes de sexo femenino y con diagnóstico de cáncer de mama en Etapa clínica I y II. De ellos 29 expedientes fueron excluidos: 29 no tenían el reporte de inmunohistoquímica completo, de ellos 11 no recibieron quimioterapia, 1 no recibió radioterapia aún con tumor de 7 cm. Los expedientes evaluados fueron 104. La edad promedio fue de 52.27 años, con un rango de 25 a 84 años. El 70.2% fueron postmenopáusicas y el 29.8% premenopáusicas 26 Las etapas clínicas más frecuentes fueron IIA 48.1% y IIB 44.3%, la etapa I representó el 7.7%. 27 44.2% de las pacientes tuvieron el receptor estrogénico positivo y 55.8% negativo. 28 El receptor de progesterona fue positivo en 59.6% y negativo en 40.4%. 29 De las 104 pacientes evaluadas, el 76.9% tuvieron por lo menos un receptor positivo (ER, PR o HER 2 neu) y 23.1% tuvieron los 3 receptores negativos. El grado histológico más frecuente fue el grado 2 con un porcentaje del 71.2%, grado 3 17.3%, grado 1 8.7% y 2.9% no fueron reportados. El grado SBR más frecuente fue el 6 con un 38.5%, 30 La histología ductal representó el 94.2% y el lobulillar el 5.8%. Tuvieron permeación linfovascular el 26.9%, no la tuvieron el 59.6% y no fue reportada en el 13.5%. 31 Hubieron 5 recaídas locales que representaron el 4.8% y 95.2% no recayeron en forma local. 32 P=<0.0001 33 El 5.8% de las pacientes recayeron a distancia mientras que el 94.2% no lo hicieron. 34 P=<0.0001 35 Características de las pacientes Características Número Porcentaje Total 104 100% Edad (años) • ≤50 • >50 48 56 46.1% 53.9% Estado menopáusico • Postmenopausia • Premenopausia 73 31 70.2% 29.8% Tamaño del tumor • ≤ 2 cm • 2.1 a 5 cm • > 5 cm 31 63 10 29.8% 60.5% 9.7% Receptor Estrogénico • Positivo • Negativo 46 58 44.2% 55.8% Receptor Progesterona • Positivo • Negativo 62 42 59.6% 40.4% HER 2 Neu • Positivo • Negativo 6 98 5.8% 94.2% Triple marcador negativo • Si • No 24 80 23.1% 76.9% Histología • Ductal • Lobulillar 98 6 94.2% 2.8% Grado Histológico • 1 • 2 • 3 • No reportado 9 74 18 3 8.7% 71.2% 17.3% 2.9% Permeación LV • Si • No • No reportado 28 62 14 26.9% 59.6% 13.5% Fuente: Hoja de recolección de datos 36 De las 104 pacientes, 80 pacientes tuvieron por lo menos 1 marcador positivo y 24 tuvieron los 3 marcadores negativos. Del grupo de 104 pacientes, 52 (50%) fueron posmenopáusicas y 28 (26.9%) fueron premenopáusicas del grupo No TMN. Fueron posmenopáusicas 21 pacientes del grupo TMN (20.2%) y 3 (2.8%) fueron premenopáusicas. De las 24 pacientes con triple marcador negativo, 21 (87.5%) son postmenopausicas y 3 (12.5%) premenopausicas con una p=0.35. 37 La etapa clínica más frecuente en el grupo No TMN fue la IIA con 42 pacientes y el 39.4%. y la Etapa IIB fue más frecuente en el grupo TMN con 13 pacientes y 12.5%. La etapa más frecuente fue IIB en 13 pacientes (54.2%) p=0.5. 38 Entre las pacientes No TMN el grado 2 fue el más frecuente con 62 pacientes y el 61.4%, y en el grupo TMN también el grado histológico 2 con 12 pacientes y el 11.88%. De las 24 pacientes con TMN, el grado histológico 2, se encontró en 12 pacientes (50%), seguido por grado 3 en 10 (41.6%) pacientes p= .002. 39 La histología ductal estuvo presente en el 100% de las pacientes con TMN. Hubo 1 caso de carcinoma medular y 1 de medular atípico, p=0.16. Hubo permeación linfovascular en 10 pacientes (41.6%)p=0.10. 40 El 100% de las pacientes recibieron tratamiento con FAC, 16 (66.6%) recibieron 6 tratamientos y 7 (29.2%) recibieron 4 tratamientos, 1 paciente (4.2%) recibió 3 ciclos de CMF p= 0.7 41 Ninguna paciente No TMN tuvo recaída local y del grupo TMN recayeron el 4.8%. Del total de pacientes con TMN, 5 (20.9%) recayeron en forma local <p= 0.001 42 No hubo recaídas a distancia en el grupo No TMN. Del grupo de TMN 5.8% recayeron a distancia, Hubieron 6 recaídas a distancia que equivale al 25% con una p<0.001, 5 de ellas recurrieron a pulmón, 2 a hígado 1 a hueso, 2 a ganglio supraclavicular, 1 a ganglio infraclavicular, 1 a pared torácica 43 Características de las pacientes con triple marcador negativo Características Número Porcentaje Total 24 100% Edad (años) • ≤50 • >50 12 12 50% 50% Estado menopáusico • Postmenopausia • Premenopausia 21 3 87.5% 12.5% Tamaño del tumor • ≤ 2 cm • 2.1 a 5 cm • > 5 cm 3 19 2 12.5% 79.2% 8.3% Histología • Ductal 24 100% Grado Histológico • 1 • 2 • 3 2 12 10 8.4% 50% 41.6% Recaída local • Si • No 5 19 20.9% 79.1% Recaída a distancia • Si • No 6 18 25% 75% Fuente: Hoja de recolección de datos 44 12. Discusión El cáncer de mama es un grupo de tumores heterogéneo, y puede ser subdividido con base en sus características histopatológicas, alteraciones genéticas y los perfiles de expresión genética. Utilizando técnicas de inmunohistoquímica se han identificado 5 subtipos de cáncer de mama, entre ellos el subtipo basal-like, que está caracterizado por la ausencia de receptores de estrógenos, progesterona y HER 2 neu, estos tumores también llamados CMTN se han encontrado con una mayor frecuencia en mujeres premenopaúsicas y de raza afroamericana, son tumores de crecimiento rápido, con alta tasa de recurrencia a distancia, sobre todo durante los primeros 4 años del diagnóstico. Estos tumores expresan citoqueratinas 5/6 y 17, vimentina, son positivos a Ki 67 y comparten características con el cáncer de mama con mutación BRCA 1. No se sabe a ciencia cierta si el pronóstico desfavorable de los canceres triple negativo se deba a sus características agresivas o a la falta de tratamiento dirigido5. Actualmente no existe un tratamiento dirigido para este subgrupo de cáncer, sin embargo algunos estudios muestran que son sensibles a antraciclinas y a agentes platinados, se ha probado la eficacia del tratamiento neoadyuvante con docetaxel y una antraciclina, también se ha observado que estos tumores son buenos respondedores al tratamiento, encontrándose altos porcentajes de respuestas completas. Hasta el momento no existe una guía para tratar este tipo de tumores, y habitualmente se están tratando con los esquemas tradicionales, sin embargo se encuentran en estudio algunos agentes dirigidos contra el receptor de EGFR o su fosforilación, como cetuximab, erlotinib y gefitinib además se encuentra en estudio el tratamiento con dasatinib. Aún faltan por esclarecer muchos puntos acerca de este subtipo de cáncer. Se necesitan estudios en humanos que avalen los resultados que se han obtenido in vitro. Debemos prepararnos para la nueva era de terapias blanco, así como la de tratamientos individualizados, utilizando la tecnología que nos permita identificar más características moleculares predictivas y su validación prospectiva, lo cual nos permita caracterizar a los CMTN de manera eficiente y así desarrollar las modalidades óptimas de tratamiento34 13. Conclusiones 1. La frecuencia del cáncer de mama con triple marcador negativo en nuestro hospital (23.1%), coincide con las cifras reportadas en la literatura. 2. El triple marcador negativo es un factor de riesgo para recaída tanto local como a distancia en pacientes con cáncer de mama EC I y II. 3. El Grado histológico más frecuentes en las mujeres con triple marcador negativo fue el grado 2, aunque no fue significativo estadísticamente. 4. A diferencia de lo reportado en la literatura internacional, el estado postmenopausico fue observado con mayor frecuencia en mujeres TMN. P no significativa. 5. El sitio más frecuente de recaída a distancia fue: pulmón, seguido del hígado y hubo únicamente 1 recaída ósea. 6. Hacen falta estudios que identifiquen las características poblacionales en nuestro medio para definir la importancia de este marcador molecular. 7. Teniendo resultados de inmunohistoquímica que identifique el estado de los 3 receptores podrá hacerse una adecuada planeación del tratamiento adyuvante para poder reducir la frecuencia de recaídas locales y a distancia 14. ANEXOS Hoja de levantamiento de datos exp edi ent e ed ad >5 0 a E d a d < 5 0 a prem enop ausic a post meno apusi ca t u m o r < 5 c m tu mo r>5 cm ga ng lio s 0 ga ng lio s 1‐ 3 ga ng lio s >4 hi st or ia fa m ili ar T N M E C E R + E R ‐ P R + P R ‐ H E R 2 + H E R 2 ‐ g r a d o I g r a d o II G ra d o III S B R His tol ogí a du cta l Per me aci ón LV Ot ra his tol ogí a qui mit era pia n o Q T R T N o R T p 5 3 re ca íd a lo ca l ti e m p o re caí da a dis ta nci a ti e m p o obs erva cion es ex p co m ple to Bibliografía 1. Berry DA; Cronin KA; Plevritis SK; Fryback DG; Clarke L; Zelen M; Mandelblatt JS; Yakovlev AY; Habbema JD; Feuer EJ Effect of screening and adjuvant therapy on mortality from breast cancer. N Engl J Med 2005 Oct 27;353(17):1784-92. 2. Gabino Hurtado Estrada, Ernesto Sánchez Forgach, Hernando Miranda Hernández.Factores de pronóstico en cancer de mama. Gamo Vol. 3 Núm. 2, Abr-Jun 2004 3. Cotran RS, Kumar V, Robins S. Patología estructural y funcional. 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Objetivo General 7. Hipótesis 8. Justificación 9. Material y Métodos 10. Recursos 11. Resultados 12. Discusión 13. Conclusiones 14. Anexos Bibliografía
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