Desarrollo-de-una-goma-de-mascar-con-acido-ascorbico-y-naproxeno-sodico

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA
DE MÉXICO
FACULTAD DE QUÍMrrCA
"DESARROLLO DE UNA GOMA DE MASCAR CON
ÁCIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO"
T E s 1 s
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE:
QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLÓGICA
P R E S E N T A:
NORMA ESCOBEDO HERNÁNDEZ
MÉXICO, D.F. RQnstoAALES 2005
eXAMENE8 P nc '" uMfCA
FAC)Ul.TAP~ W'oJT
{) 3 :50:</ s
 
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JURADOASIGNADO:
PRESIDENTE
PROF.ERNESTINA HERNÁNDEZGARCÍA
VOCAL
PROF.RAúL LUGO Vll..LEGAS
SECRETARIO
PROF.MARTÍNRUEDA ESPINOSA
ler . SUPLENTE
PROF. IVAN ALEJANDRO FRANCOMORALES
2do. SUPLENTE
PROF. CASIMIRO FRAUSTOCAMPOS
EL TEMAFUEDESARROLLADO EN EL INSTITUTONACIONAL DE PEDIATRÍA
ASESOR
M. en. C. ErnestinaHernándezGarcía
SUSTENTANTE
Norma EscobedoHernández
-, ,
DEDICATORIAS
Gracias a Dios, por haberme dado fuerzas para seguir adelante, por abrirme el
entendimiento y pennitinne terminareste ciclo de mi vida. Además, por haberme regalado
la familia tan maravillosa que tengo.
A mi Papá.
Gracias papito, por enseñarme tanto de la vida, tantos principios y por darme tu tiempo, tu
comprensión, tu apoyo incondicional, por enseñarme a esforzarme, a confiar en Dios,
gracias papi por ser mi PADRE. Tal vez no seas el padre perfecto, pero eres el mejor que
Dios me pudo haber regalado.
Ami Mamá.
Mamita, gracias por todo, por tu apoyo incondicional, por tus consejos, por tu tiempo, por
tu comprensión, por tu paciencia, por esos desayunos que le hiciste a mis compañeros, por
ser esa amiga fiel, por enseñarme a valorar lo que tengo, a valorar el trabajo y el esfuerzo
que hacen mi papá y tú por mi hermano y por mí, por todos esos valores y principios que
has dejado en mí. Gracias por ser mi MADRE.
GRACIASa los dos porque por ustedes soy lo que soy y soy quien soy ahora y ésta tesis no
es mía solamente, es de ustedes, porque por ustedes es posible esto.
A mi Hermano.
Marianin, tu sabes cuanto te quiero hermanito, y aunque no siempre estamos juntos
físicamente, se que lo estamos en el corazón y en la mente, gracias manito por ser mi amigo
y mi confidente. Le doy gracias a Dios por haberte hecho parte de mi vida, por haber
pasado tanto tiempo juntos, divirtiéndonos, jugando, peleándonos, llorando, etc. Gracias
por ser mi HERMANO.
A mi Tía Norma, a mi Abuelita Elvira y a mi Primo Memo.
Gracias también a ustedes, porque forman parte de esta gran familia, de esta gran fortaleza,
que siempre está unida en las buenas y en las malas, y en las peores. Gracias también por
esos momentos maravillosos que hemos pasado juntos, tantas navidades, cumpleaños, etc.
Gracias tita por ser como una amiga, como una confidente, y también por enseñarme a
esforzarme, a seguir trabajando y no desfallecer. Gracias a los tres por ser mi FAMILIA.
A mi Tío José y Familia
Porque me cuidaron los primeros meses de mi vida y por compartir con ustedes tantos años
de mi crecimiento. Gracias por ser parte de mi FAMILIA.
A mis Amigos, Chabetty, Ruth, Carlos Juárez, Carlitos y Magaña
Gracias por pennitinne conocerlos, por regalarme su amistad y por su ayuda en muchas
ocasiones, por sus risas, por sus anécdotas, por su tiempo, por sus enojos, por sus lágrimas,
por su confianza, por aquellos momentos que pasamos juntos en tantos años de carrera Y
por todos los que conocí durante cinco años y que igualmente compartimos muchas cosas.
Un agradecimiento especial a Gabriela Escobar Padilla, Lizzette V. Henestroza Cruz y
Mayra Hemández Trujillo, por que este proyecto también es de ustedes, y gracias a las tres
por haberme dado la oportunidad de que yo continuara con éste trabajo.
AGRADECIMIENTOS
A la Universidad por haberme dado la oportunidad de ser parte de ella, de la gran casa de
estudios; al igual agradezco a la Facultad de Química, por haberme dado tanto
conocimiento y forjado como profesionista, además de ser como mi segunda casa.
Al Instituto Nacional de Pediatría, en especial al Laboratorio de Neuroquímica, a Nancy,
Mariano y Sr. David; al Laboratorio de Farmacología, al Dr. Hugo Juárez, Francis, Janett ,
Carmen, Marcela; por darme el espacio para seguir desarrollando la tesis, compartir
conmigo su conocimiento, gracias por la oportunidad que me dieron de tener experiencia
con otros proyectos, por su paciencia y por la amistad que muchos me brindaron.
Un agradecimiento especial a la M. en C. Emestina Hemández y a su esposo pM. en C.
David Calderón por guiarme con su experiencia en éste proyecto, y por enseñarme a tener
paciencia; de igual manera gracias por su amistad
Í N D 1 C E
Páginas
INTRODUCCIÓN
OBJETIVOS GENERALES
OBJETIVOS PARTICULARES
CAPÍTULO 1
GENERALIDADES
1.1 AINES
1.2 MECANISMO DE ACCION DE LOS
ANTIINFLAMATORIOS NO ESTEROIDES
1.3 ARTRITIS REUMATOIDE
1.4 MONOGRAFÍADEL NAPROXENO SÓDICO
1.5 VITAMINAS
1.6 ÁCIDO ASCÓRBICO (VITAMINA C)
1.7 MONOGRAFÍADEL ÁCIDO ASCÓRBICO
1.8 MONOGRAFÍADE LOS EXCIPIENTES
1.8.1 Goma Base
1.8.2 Monoesterato de Glícerilo
1.8.3 Glucosa líquida
1.8.4 Sacarosa
1.9 DESARROLLOFARMACÉUTICO
1.9.1 Prefonnulación
1.9.2 Formulación
1.9.3 Evaluación
1.9.4 Estabilidad
1.10 DESARROLLO Y VALIDACIÓNDE
MÉTODOS ANALÍTICOS
1.11 GENERALIDADES SOBRE CROMATOGRAFÍA
DE LÍQUIDOS
1.11.1 Fase Móvil
4
4
6
6
7
10
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15
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19
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23
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25
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28
1.11.2 Sistema de bombeo
1.11.3 Sistema de inyección
1.11.4 Columna
1.11.5 Sistema de detección
1.12 VENTAJAS Y DESVENTAJAS EN HPLC
CAPÍTULO 2
METODOLOGÍA EXPERIMENTAL
2.1 PREFORMULACIÓN
2.1.1 Caracterización del principio activo
2.1.1.1 Descripción
2.1.1.2 Solubilidad
2.1.1.3 Punto de Fusión
2.1.2 Determinación de productos de degradación
2.1.3 Compatibilidad con excipientes
2.2 PLANTEAMIENTO DEL DISEÑO DE EXPERIMENTOS 2K
2.3 PRUEBAS DE CICLADO
2.4 DESARROLLO Y VALIDACIÓN
DEL MÉTODO ANALÍTICO
CAPÍTULO 3
RESULTADOS y ANÁLISIS
3.1 PREFORMULACIÓN
3.1.1 Ácido Ascórbico
3.1.1.1 Caracterización del principio activo
3.1.1.1.1 Descripción
3.1.1.1.2 Solubilidad
3.1.1.1.3 Punto de Fusión
3.1.1.2 Productos de degradación
3.1.1.3 Compatibilidad con excipientes
3.1.2 Naproxeno sódico
3.1.2.1 Caracterización del principi o activo
29
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30
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51
51
3.1.2.l.l Descripción
3.1.2.1.2 Solubilidad
3.1.2.1.3 Punto de Fusión
3.1.2.2 Productos de degradación
3.1.2.3 Compatibilidad con excipientes
3.1.3 Goma Base
3.1.3.1 Características del principio activo
3.1.3.l.l Descripción
3.1.3.1.2 Solubilidad
3.1.3.1.3 Punto de Fusión
3.2 PLANTEAMIENTO DEL DISEÑO DE EXPERIMENTOS 2K
3.3 PRUEBAS DE CICLADO
3.4 DESARROLLO Y VALIDACIÓN
DEL MÉTODO ANALÍTICO
3.4.1 Validación del Sistema
3.4.1.1 Linealidad
3.4.1.2 Precisión
3.4.2 Validación del Método
3.4.2.1 Linealidad
3.4.2.2 Exactitud y Repetibilidad
3.4.2.3 Precisión
3.4.2.4 Estabilidad
3.4.2.5 Selectividad
CAPÍTULO4
CONCLUSIONES
BIBLIOGRAFÍA
Páginas
51
52
52
52
53
54
54
54
54
54
55
61
62
62
62
62
64
64
65
65
65
67
69
ÍNDICE DE TABLAS
TABLA Páginas
VENTAJAS y DESVENTAJAS EN HPLC 33
2 TÉRMINOS DE SOLUBILIDAD 36
3 REACTIVOS PARA PRODUCTOS DE DEGRADACIÓN 37
4 DENOMINACIÓN DE LOS FACTORES 41
5 DETERMINACIÓN DE LOS FACTORES Y NIVELES 41
6 ALEATORIZACIÓN DE LOS EXCIPIENTES 41
7 DILUCIÓN PARA CURVA ESTÁNDAR 44
8 CONDICIONES CROMATOGRÁFICAS45
9 DENOMINACIÓN DE LOS FACTORES B 55
10 DETERMlNACÓN DE VALORES 57
11 DISEÑO EXPERIMENTAL 2k 57
12 MÉTODOS DE CONTRASTES 58
13 DEFINICIÓN Y OBTENCIÓN DEL MODELO 59
14 ANÁLISIS DE VARIANZA 59
15 FORMULACIÓN 60
16 CARACTERÍSTICAS INICIALES DE LA GOMA 61
17 CARACTERÍSTICAS FINALES DE LA GOMA 61
18 RELACIÓN ANALISTA-DÍAS 65
ÍNDICE DE DIAGRAMAS
DIAGRAMA Páginas
I ETAPASDELDESARROLLO FARMACÉUTICO 22
TI PROCESO DE FABRICACIÓN DE LA GOMADE MASCAR 43
1II EXTRACCIÓN DELNaproxenoSÓDICO 45
IV MODELO DE CONTRASTES 58
ÍNDICE DE GRÁFICAS
GRÁFICA Páginas
LINEALIDAD DEL SISTEMA 63
2 LINEALIDAD DELMÉTODO 64
3 ESTABILIDAD DE LAMUESTRA 66
4 CROMATOGRAMA DE SELECTIVIDAD 67
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDI CO
INTRODUCCION
La humanidad desde sus comienzos se ha preocupado por buscar formas que ayuden a
conservar la salud y aliviar el dolor. A finales de la edad media aparecen las preparaciones
medicamentosas a base de extractos vegetales y sustancias arcillosas, dando así inicio a 10
que actualmente conocemos como Industria Farmacéutica (1)
En México se presentan enfermedades muy comunes en invierno, como son los
resfriados o infecciones agudas de las vías respiratorias superiores con reacciones febriles;
los cuales conllevan a complicaciones. Es común que se recomiende la administración de
Ácido Ascórbico como preventivo o profiláctico en los primeros síntomas de la gripe;
aunado a esto se utiliza como terapia concomitante el Naproxeno sódico cuando se
presentan dolores musculares agudos.
Los pacientes con artritis reumatoide juvenil, también son tratados con fármacos
antiintlmatorios no esteroideos, entre los cuales se encuentra el Naproxeno y puede ser
administrado sobretodo en niños que están en edad escolar.
En el mercado existen diversas presentaciones farmacéuticas de éstos dos principios
activos; en el caso del Acido Ascórbico podemos encontrarlo como tabletas, tabletas
masticables, tabletas efervescentes, gomas suaves, etc. Para el Naproxeno sódico sólo
encontramos la presentación de tabletas. Aún no se tienen antecedentes de medicamentos
en la presentación de goma de mascar que contenga ambos principios activos, la única que
es más conocida es goma de mascar de nicotina.
Dentro de las diversas presentaciones, existen varias desventajas como por ejemplo;
las tabletas requieren de ser administradas con un líquido, no son fáciles de deglutir y la
liberación del fármaco no es rápida. Por otro lado, las tabletas masticables en ocasiones no
son fáciles de fraccionar, además de quedar adheridas en los dientes hasta que se desintegra
la Forma Farmacéutica y el principio activo se disuelve; por otro lado las efervescentes, al
ser disueltas en el agua, se pierde principio activo que se adhiere a las paredes del vaso.
Norma Escobedo Hemández
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
En ocasiones el paciente ambulatorio no le agrada o no puede administrarse alguna
de éstas presentaciones, es por eso, que se pretende desarrollar una nueva forma
farmacéutica, como goma de mascar, que contenga Ácido Ascórbico y Naproxeno sódico.
Debido al estrés y la forma de vida en la ciudad, la gente siempre busca todo lo que
sea más fácil, más sencillo y más rápido, es por eso, que éste producto innovador presenta
una forma de administración más efectiva, ya que no se necesita de agua por ejemplo, para
poderlo administrar, aunado a esto, el proceso de masticación provocará que los fármacos
sean liberados de la goma de mascar y los principios activos se disuelvan inicialmente con
la saliva, posteriormente pasen por el tracto gastrointestinal ya disueltos y se absorban
rápidamente a nivel del intestino delgado.
El desarrollo de ésta Forma Farmacéutica involucra la investigación de las
propiedades fisicas y químicas de los principios activos por sí solos y en combinación con
los excipientes; estos estudios se definen como aquellos que preceden al establecimiento de
la fórmula final y de las especificaciones que guían la fabricación del producto.
No debemos olvidar que éste producto es muy versátil, ya que puede ser utilizado
para diversas enfermedades.
Para que un producto sea totalmente confiable, es necesario que cumpla con
criterios de calidad, por lo que se requiere de un método analítico para la goma de mascar
con el cual se determine la cantidad de principio activo en el producto; por lo que es
necesario que el método sea validado.
La goma de mascar aún no es considerada como Forma Farmacéutica, aunque
cumple con la definición especificada en la NOM-073-SSAl-1993, Estabilidad de
Medicamentos; en la cual dice que una Forma Farmacéutica es la mezcla de uno o más
fármacos con o sin aditivos, que presentan características para su adecuada dosificación,
conservación y administración.
Norma Escobedo Hemández 2
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
El presente trabajo consistió en el desarrollo de la formulaci ón para goma de mascar
con Naproxeno sódico y Ácido Ascórbico; así como la validación de un método analítico
por Cromatografia de Líquidos de Alta Resolución (CLAR) con detector de UV para
cuantificar Naproxeno sódico en la goma de mascar.
Los parámetros para la validación del método analítico contemplan lo siguiente:
Para el sistema; linealidad y precisión; y para el método; linealidad, exactitud y
repetibilidad, precisión, estabilidad y selectividad.
NormaEscobedoHernández 3
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
OBJETIVOS GENERALES
+ Desarrollar una nueva forma farmacéutica en la presentación de una goma de mascar,
que contenga Naproxeno sódico y Ácido Ascórbico y pueda ser utilizada en el
tratamiento de la artritis reumatoide y la artritis reumatoide juvenil, o como profiláctico
en los primeros sintomas del resfriado común.
+ Desarrollar y validar un método analítico para la cuantificación del Naproxeno sódico
presente en la goma de mascar que pueda ser útil en el control de calidad del producto
terminado.
OBJETIVOS PARTICULARES
Preformulación.
+ Seleccionar la mejor formulación utilizando herramientas tales como el Diseño de
Experimentos para obtener una goma de mascar suave, de buen sabor y buena
apariencia, para que sea agradable al paciente.
Estabilidad
+ Obtener un producto que sea estable a temperaturas bajas como O - 3"C Y a
temperaturas altas como 37 - 40°C, con el fin de que ésta goma de mascar mantenga
sus características fisicas y químicas y a la vez sea confiable.
Desarrollo y Validación del Método Analítico
+ Proponer y desarrollar un método analítico bajo las condiciones cromatográficas más
adecuadas para cuantificar Naproxeno sódico en la goma de mascar y así obtener un
producto de buena calidad.
NormaEscobedoHernández 4
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
CAPÍTULO 1
G E N E R A L 1
Norma Escobedo Hemández
DAD E s
5
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
1.1 AINE'S
Los fármacos anti-inflamatorios, analgésicos y antipiréticos no esteroidales
(AINE'S) incluyen muy diversos compuestos que casi nunca tienen relación química
alguna (aunque casi todos son ácidos orgánicos). El compuesto prototipo sería el Ácido
Acetilsalicílico (Aspirina), y en algunos señalamientos se les conoce como "Fármacos
similares a la Aspirina", pero el nombre más usado es el de Anti-Inflamatorios No
Esteroides, y como tales son nombrados.
Se han sucedido notables progresos con objeto de dilucidar el mecanismo de acción
de los antiinflamatorios no esteroides. Se piensa que el aspecto más importante del
mecanismo de acción de estos compuestos es la inhibición de la ciclooxigenasa, enzima
encargada de la biosíntesis de prostaglandinasy otros autacoides similares. (14)
1.2 MECANISMO DE ACCIÓN DE LOS ANTI-INFLAMATORIOS NO
ESTEROIDES
Los Anti-InflamatoriosNo Esteroides inhiben muydiversas reacciones in vitro, pero .
antes de 1971, no sehabían definido sus efectos antiinflamatorios, antipiréticos y
analgésicos. En esa fecha, se tenían algunas pruebas de que las prostaglandinas participan
en la patogenia de la inflamación y la fiebre, y ello reforzó la hipótesis de que la inhibición
de la biosíntesis de dichos autacoides podría explicar diversas acciones clínicas de esos
medicamentos.
Los AINE's son inhibidores de la enzima ciclooxigenasa, la cual es responsable en
la inhibición directa de la bios íntesis de las prostaglandinas y de los tromboxanos
provenientes del Ácido Arnquidónico. Existen dos tipos de ciclooxigenasa, la COX-l, la
cual es en sí la forma constituida de la enzima y COX-2, que es la forma inducida en
presencia de la inflamación.
Norma Escobedo Hemández 6
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDI CO
La inhibición de COX-2 es por lo tanto o se piensa que es responsable de al menos
algunas de las propiedades analgésicas, antipiréticas y antiint1amatorias de los AINE's;
mientras que la inhibición de la COX-l, se piensa que produce algunos de sus efectos
tóxicos, particularmente en el tracto gastro intestinal. (14)
Como antipiréticos, los AINE's aminoran la temperatura corporal en estados
febriles; todos los productos de éste tipo son antipiréticod y analgésicos, pero algunos no
son idóneos en el empleo sistemático o duradero dada su toxicidad.
La aplicación clínica principal de estos compuestos es como antiint1amatorios en el
tratamiento de trastornos músculo esqueléticos como la ARTRITIS REUMATOIDE.
En términos generales, los AINE's brindan únicamente alivio sintomático del dolor
y de la inflamación que acompañan a las enfermedades y no detienen la evolución de la
lesión patológica de tejidos durante episodios graves.(14)
1.3 ARTRITIS REUMATOIDE
La artritis reumatoide es un desorden variable y complejo. Es una enfermedad
inflamatoria crónica, recidivante y sistémica, que afecta principalmente las articulaciones.
Puede prevalecer durante unos cuantos días o durante 50 años, afectando una o 60
coyunturas y puede ser severa, dolorosa o simplemente puede presentarse como sintomas
moderadamente fastidiosos. (15)
Los sintomas constitucionales incluyen malestar general, fiebre y pérdida de peso.
La enfermedad tiene un inicio caracteristico en las articulaciones pequeñas de manos y pies.
Son frecuentes las deformidades.
La edad habitual de inicio es de 20 a 40 años. En la mayor parte de los casos, la
enfermedad se presenta con manifestaciones articulares. Los sujetos experimentan rigidez y
NormaEscobedoHernández 7
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AClDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
dolor articular. Estos síntomas se acompañan de signos de inflamación articular como
inflamación, aumento de temperatura, eritema y dolor a la palpación.
Las grandes articulaciones (rodillas, caderas, codos, tobillos y hombros), en general
se afectan más tarde en el curso de la enfermedad.
El dolor articular ocasiona espasmo muscular, limitación del movimiento y, en
casos avanzados, contracciones musculares.
La causa de la AR sigue siendo desconocida. Ocurre cuando el sistema
inmunológico natural del cuerpo ataca las articulaciones o coyunturas y los tejidos sanos,
causando una inflamación y daño en las articulaciones. La genética puede desempeñar un
papel en la oportunidad de desarrollar la enfermedad. Algunos científicos creen que las
bacterias o un virus pueden accionar la enfermedad Otros creen que ciertas hormonas
pueden desempeñar un papel. Esta enfermedad afecta a millones de personas en el mundo.
El 60% de ellas son mujeres.
No existe un tratamiento curativo para la AR. El éxito del tratamiento depende de su
diagnóstico precoz y de una terapia agresiva antes de que se produzca un deterioro
funcional o un daño irreversible en las articulaciones. Generalmente requieren tratamiento
de por vida que incluye diversos medicamentos, fisioterapia, ejercicio, educación y
posiblemente cirugía.
Inicialmente pueden usarse fármacos antiinflamatorios, pero los pacientes con AR
en las articulaciones son candidatos para el tratamiento con fármacos capaces de modificar
el curso de la enfermedad Entre estos se incluyen el Oro intmmuscular, Metotrexato es el
más utilizado; Cloroquina, Sulfasalacina, Azatioprina y D-Penicilamina. Puede ser
necesario añadir pequeñas dosis de córticoesteroides para controlar los síntomas, mantener
la funcionalidad y ayudar a disminuir la progresión de la enfermedad. Para las
manifestaciones extraarticulares, pueden requerirse tratamientos con dosis elevadas de
córticoesteroides y otros fármacos.
Norma Escobedo Hemández 8
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIOO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Los AlNE's pueden proporcionar beneficio sintomático a sujetos con artritis
reumatoide. Su mecanismo de acción es incierto, inhiben de manera eficaz la producción de
prostaglandinas, y de esa manera disminuyen la inflamación. Los trastornos gástricos son
comunes, pero pueden aliviarse en par con el uso de antiácidos.(21)
La elección entre diversos AINE's para tratar la artritis se basa en gran medida en
datos empíricos. Es posible elegir un fármaco y administrarlo durante una semana o más. Si
sus efectos terapéuticos son adecuados, se continúa la administración salvo que surja
toxicidad. El grupo de diferentes compuestos de tipo AINE's se muestra a continuación.
Los Salicilatos, suelen aliviar dolor de baja intensidad que surgen de estructuras
tegumentarias más que vísceras, en especial cefalea, mialgia y artralgias. Su
utilización prolongada no lleva a la tolerancia ni a la adicción y la toxicidad es
menor que con los analgésicosopiáceos.
Los Derivados Pirazolónicos, en donde se incluye a la Fenilbutazona,
Oxifenilbutazona, Antipirina, Aminopirina, Dipirona y un agregado más reciente,
Apazona. Los efectos antiinflamatorios de la Fenilbutazona son semejantes a los de
los salicilatos, pero su toxicidad difiere en forma significativa. Al igual que la
Aminopirina, la Fenilbutazonapuede causar agranulocitosis.
Derivados del Paraaminofenol. Los derivados analgésicos de alquitrán de hulla,
Fenacetina y su metabolito activo, Acetaminofeno, son alternativas efectivas de la
Aspirina como agentes analgésicos y antipiréticos.
Indometacina y Sulindac. La Indometacina fue producto de una búsqueda de
compuestoscon propiedades antiinflamatorias.
Derivados del Ácido Propiónico. Estos fármacos representan un grupo de agentes
tipo Aspirina efectivos y útiles, pueden ofrecer ventajas significativas sobre la
Aspirina, la Indometacina y los derivados Pirazolónicos, ya que pueden ser
tolerados; sin embargo, su rápida proliferación en número y la densa promoción de
estos fármacos dificultan la elección racional. El grupo que abarca son: el
lbuprofeno, el Naproxeno, el Flurbiprofeno, el Fenoprofeno y el Ketoprofeno.
Norma Escobedo Hemández 9
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACmO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Diclofenaco. El Diclofenaco es el primero de una serie de derivados del ácido
fenilacético que fue desarrollado específicamente como agente antiinflamatorio.
Posee actividad analgésica, antipirética y antiinflamatoria; es un inhibidor de la
ciclooxigenasa y su potencia es sustancialmente mayor que la de la Indometacina, el
Naproxeno u otros agentes.
Sin embargo, existen alternativas para el tratamiento de la artritis reumatoide con
otro tipo de compuestos diferentes a los no esteroides, que son los esteroides.(23)
Durante los últimos años, los fármacos antiinflmatorios no esteroideos más recientes
han conquistado en grado dominante, la aceptación médica para la reducción de la
inflamación y el dolor en la artritis reumatoide y otros padecimientos reumáticos. Algunos
han ganado preferencia al grado de haber desplazado el Ácido Acetilsalicílico de su
posición tradicional como el fármaco de elección en una diversidad de indicaciones. (5)
Estos compuestos han demostrado tener un orden elevado de eficiencia en aliviar la
inflamacióny el dolor en un amplio espectro de padecimientos reumáticos. Más
recientemente se ha encontrado que el Naproxeno y Naproxeno sódico son potentes
inhibidores de las agregaciones plaquetarias; por lo tanto, útil en la profilaxis de los ataques
de migraña. (6)
El Naproxeno es un antiinflamatorio no esteroidal administrado oralmente, el cual
tiene propiedades analgésicas y antipiréticas. Es administrado generalmente para el
tratamiento de la artritis reumatoide, osteoartritis y artritis juveniles.
1.4 MONOGRAFÍA DEL NAPROXENO SÓDICO.(25 y 26)
Fórmula desarrollada
Norma EscobedoHernández 10
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AClDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Masa molecular
252.24 g/mol
Nombre químico
Sal sódica del ácido (d)-2-(6-metoxi-2-naftil)propiónico
Aspecto fisico
Polvo cristalino, blanco o ligeramente crema, sabor amargo y picante, sin olor o casi
inodoro.
Moderadamente higroscópico, absorbe un promedio de 1% a 35% de humedad relativa.
Solubilidad
Muy soluble en agua y metanol; soluble en etanol, ligeramente soluble en acetona y
cloroformo y muy ligeramente soluble en tolueno y benceno.
Punto de fusión
255 "C con descomposición
Estudios de estabilidad
Estabilidad acelerada, En condiciones de calor (60°C) y humedad (79% H.R.) durante 6
semanas, no se presenta descomposición o cambio de apariencia que afecte la
estabilidad.
Estabilidad a largo plazo. No presenta ningún cambio a temperaturas de 25°, 37° Y
45°C por un periodo de 31 meses.
Norma Escobedo Hernández 11
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Farmacocinética y Farmacodinamia
La sal de naproxeno ha sido desarrollada como un analgésico de absorción más
rápida Es un fármaco antiinflamatorio analgésico no esteroideo.
Es un derivado del ácido propiónico. Como todas los fármacos antiinflamatorios de
su tipo anhibe la actividad de la enzima ciclooxigenasa, lo que resulta en una disminución
de la formación de los precursores de prostaglandinas y tromboxanos a partir del ácido
araquidónico. El resultado de esta acción sobre varios tejidos puede ser responsable de
muchas de sus acciones terapéuticas, así como de sus efectos indeseables.
Como antiinflamatorio, su mecanismo de acción exacto no ha sido determinado.
Puede actuar reduciendo la actividad de prostaglandinas en dichos tejidos e inhibiendo la
síntesis y/o la acción de enzimas lisosómicas y pueden estar involucradas otras acciones
sobre otros procesos celulares e inmunológicos en el tejido meseriquimatoso y conjuntivo.
Se absorbe completamente cuando se administra por vía oral. La rapidez de su
absorción se modifica con los alimentos. Su pico máximo de concentración ocurre entre l a
2 horas después de una dosis por vía oral. La vida media en plasma es de alrededor de 13
horas y este valor está aumentando al doble en los ancianos, por lo que estos pacientes
necesitan ajuste de dosis. Los metabolitos se excretan casi por completo por vía urinaria
Alrededor de 30% se convierte en 6-desmetilación y la mayoria de este metabolito y del
compuesto original se excretan como glucuronatos y otros conjugados (95%). Se une a
proteínas casi en su totalidad (99%) en las dosis terapéuticas habituales. Cruza la placenta
de 20 aJO minutos después de su administración por vía oral y aparece en la leche materna
aproximadamente el 1% de la concentración plasmática materna
Reacciones secundarias
Las reacciones de hipersensibilidad pueden ser similares a las reportadas para el
ácido acetilsalicflico, por ejemplo, rinosinusitis, asma, angiodema o urticaria. Se han
NormaEscobedoHernández 12
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reportado reacciones anafi l ácticas tanto en pacientes sensibles a ácido acctilsalicílico como
en aquellos sin antecedentes de hipersensibilidad.
Sus acciones antiinflamatorias y analgésicas pueden enmascarar síntomas de la
presencia de infecciones severas.
La sobredosis con cualquier derivado del ácido propiónico puede ocasionar pocos
síntomas o ser relativamente leves en el SNC (Ietargia, vértigo), en el aparato digestivo
(dolor abdominal, náuseas, vómito). Sin embargo, se han reportado efectos indeseables más
graves con estos fármacos, como por ejemplo, hemorragias gastrointestinal , insuficiencia
renal, convu1siones y coma. También se ha reportado hipoprotrombinemia.
El sodio que contiene el naproxeno sódico debe tomarse en cuanta cuando se
administre a pacientes que tienen necesidad de restringir su ingestión de sodio.
En pacientes con síntomas de pólipos nasales asociados con broncospasmo,
angioedema o anafilaxia y otras reacciones alérgicas inducidas por el ácido acetilsalicí lico y
otros antiinflamatorios analgésicos no esteroides (hay un riesgo alto de reacciones alérgicas
graves por sensibilidad cruzada). Debe valorarse el riesgo-beneficio en presencia de anemia
o de asma (pueden exacerbarse).
Está contraindicado en condiciones clínicas que predispongan a toxicidad
gastrointestinal como alcoholismo activo, úlcera péptica activa, colitis ulcerativa y
antecedentes de enfermedad ácido péptica o sangrado del tubo digestivo superior. También
en pacientes con predisposición a la retención de líquidos como: en la insuficiencia
cardiaca y en la hipertensión (puede retener líquidos y presentar edema y la hipertensión
puede exacerbarse). En la insuficiencia cardiaca, en la diabetes mellitus, en el edema
preexistente, en la depleción de volumen y en la sepsis (hay un aumento de riesgo de
insuficiencia renal).
NormaEscobedoHemández 13
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIOO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
1.5 VITAMINAS
Hace siglos los médicos describieron muchas enfermedades que ahora se consideran
carencias vitamínicas, especialmente ceguera nocturna (deficiencia de vitamina A), beriberi
(deficiencia de tiamina), pelagra (deficiencia de niacina), escorbuto (deficiencia de Ácido
Ascórbico) y requitismo (deficiencia de vitamina D). Mucho antes de conocerse las
vitaminas se consideraba que factores dietéticos intervenían en todos estos estados, pero la
eventual identificación del factor activo de la dieta exigía generalmente la reproducción de
la enfermedad en un animal de experimentación que recibía una dieta semejante a la que
presuntamente causaba ese estado en el hombre, seguida de la prevención o cura de la
enfermedad por medio del agregado de ciertos alimentos o extractos de alimentos a la dieta
experimental.
El escorbuto se identificó como enfermedad en la Edad Media y en 1747, Lind
demostró que las frutas CÍtricas podrán curarlo, pero la demostración en 1907 de que una
dieta de avena y salvado provocaba escorbuto en cobayos permiti ó pruebas de actividad
antiescorbútica en fracciones de frutas cítricas, que culminan en la identificación del Ácido
Ascórbico en 1932.
Aun cuando las vitaminas tienen amplias diferencias de estructura y función,
podemos aplicar a todas ellas algunas características generales. Lasvitaminas hidrosolubles
sólo se acumulan en forma limitada y para mantener su saturación en los tejidos es
necesario su consumo frecuente. Las vitaminas liposolubles pueden acumularse en
cantidades considerables y esta propiedad les confiere la posibilidad de que provoquen
graves intoxicaciones, en mucho mayor medida que las del grupo hidrosoluble.
Las vitaminas pueden definirse como sustancias orgánicas que deben figurar en
pequeñas cantidades en la alimentación para posibilitar la síntesis en los tejidos de
cofactores que son esenciales para diversas reacciones metabólicas.(24)
Norma Escobedo Hemández 14
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1.6 ÁCIDO ASCÓRBICO (VITAMINA C)
El Ácido Ascórbico es un compuesto de seis carbonos que tiene relación estructural
con la glucosa y otras hexosas . Se oxida reversiblemente en el organismo a ácido
dehidroascórbico. Este último compuesto posee plena actividad vitamínica C. Una
consecuencia de la fácil oxidación del Ácido Ascórbicoes la rapidez con que puede
destruirse por exposición al aire, especialmente en medio alcalino y si hay cobre como
catalizador. Puede decirse que la vitamina C posee pocas acciones farmacológicas.
Debido a la pérdida de gran parte del Ácido Ascórbico infundido por la orina se
necesitan dosis diarias de 200 mg para mantener concentraciones plasmáticas normales de
lmg/dL.(24)
1.7 MONOGRAFIA DEL ACIDO ASCÓRBICO. (25, 26 Y27)
Fórmula desarrollada.
HOH2?OH° hO
H
HO OH
Masa molecular
176.13 g/mol
Nombre químico
Ácido L-ascórbico
3,4-Dihidroxi-5-[(R)-I,2-hidroxietil)-2,5-dihroxifuran-2-ona
NormaEscobedo Hemández 15
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Aspecto fisico
Cristales blancos (generalmente en placas o agujas) o polvo ligeramente amarillo
Solubilidad
Soluble en agua, ligeramente soluble en alcohol, insoluble en éter, cloroformo,
benceno, éter de petróleo, aceite y grasas, estable al aire cuando está seco.
Punto de fusión
192 -c
Farmacocinética y Farmacodinamia
Absorción: Después de administración oral, el ácido ascórbico se absorbe con facilidad.
Después de dosis muy altas, la absorción puede limitarse porque la absorción es un
proceso activo. La absorción también puede reducirse en pacientes con diarrea o
enfermedades gastrointestinales. Las concentraciones plasmáticas normales de ácido
ascórbico son de unos 10 a 20 ug/ml; Aquellas por debajo de 1.5J.1g/rnL coinciden con
escorbuto. Sin embargo, las concentraciones de leucocitos (aunque no suelen medirse),
pueden reflejar mejor la saturación de tejidos con ácido ascórbico. En el cuerpo se
almacena aproximadamente 1.5 g de ácido ascórbico. En unos 3 a 5 meses de
deficiencia de ácido ascórbico se vuelven objetivos los signos clínicos del escorbuto.
Distribución: El ácido ascórbico se distribuye ampliamente en el cuerpo, con grandes
concentraciones presentes en hígado, leucocitos, plaquetas, tejidos glandulares y en el
cristalino del ojo. El ácido ascórbico cruza la placenta; las concentraciones en la sangre
del cordón umbilical suelen ser de 2 a 4 veces más que las de la sangre materna. El
ácido ascórbico se distribuye en la leche materna. El almacenamiento se realiza en
todos los órganos, pero su concentración es mayor en los de granactividad metabólica
NormaEscobedoHernández 16
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AcmO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
como: la hipófisis, suprarrenal, timo, hígado, riñón, cerebro, glándulas sexuales y
tiroides.
Metabolismo: El ácido ascórbico se metaboliza en el hígado.
Excreción: El ácido ascórbico se oxida reversiblemente en ácido deshidroascórbico.
Algo se metaboliza a compuestos inactivos que se excretan en la orina. El umbral renal
es de aproximadamente 14 ug/ml., Cuando el cuerpo está saturado y las
concentraciones en sangre exceden las del umbral, se excreta en la orina ácido
ascórbico sin cambios. La excreción renal es directamente proporcional a las
concentraciones sanguíneas. El ácido ascórbico también es extraído mediante
hemodiálisis.
Mecanismo de acción. La vitamina C es esencial para la activación de la propilhidralasa, la
cual, induce la hidroxilación de la prolina, elemento indispensable en la formación de la
colágena; por lo que la presencia de ésta vitamina es indispensable para la formación
adecuada y el mantenimiento del tejido conjuntivo en general, el cartílago, los huesos, los
dientes, etc., y previene el escorbuto.
Acción nutricional. El ácido ascórbico, es una vitamina que interviene con las oxidaciones
biológicas usadas en la respiración celular. En el cuerpo el ácido ascórbico es oxidado
reversiblemente a ácido dehidroascórbico e influye en el metabolismo de la tirosina, la
conversión del ácido fólico en ácido folínico, el metabolismo de los carbohidratos, la
resistenciaa las infecciones y la respiración celular.
La falta de la vitamina C causa escorbuto y la ingestión adecuada de ácido ascórbico
interviene completamente en la inversión de los síntomas de su deficiencia. Son
conflictivos los datos sobre el uso de ácido ascórbico como acidificante urinario.
Reacciones secundarias
Se ha descrito que puede favorecer la litiasis renal cuando se emplean altas dosis.
Las reacciones adversas más frecuentes son: gastritis, nauseas, vómito, diarrea; rara
vez cefálea.
Norma Escobedo Hemández 17
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AQDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
A diferentes niveles las reacciones pueden ser las siguientes:
SNC: Desmayo o mareo con administración intravenosa rápida.
GI: Diarrea y ardor epigástrico
GU: Cálculos renales de oxalato o de urato.
Dérmicas: malestar en el sitio de inyección
Otras: erosión dental después del uso prolongado de tabletas masticables.
En casos de sobredosificación se puede presentar una irritación gástrica severa, diarrea.
Esta debe ser contrarrestada por medidas generales y específicas:
Proteger la mucosa gástrica y vigilar el posible sangrado.
Se pueden administrar antagonistas H2 o bloqueadores de la bomba de intercambio
iónico en caso necesario.
Se debe reforzar la ingesta de líquidos para producir la inducción de diuresis abundante
y disminuir el riesgo de litiasis.
Debido a lo indicado en la información anterior se ha dicho que el Naproxeno
sódico ha sido utilizado para el tratamiento de la artritis reumatoide, y debido a sus
características organolépticas, la única forma farmacéutica que se encuentra en el mercado
es la tableta. En el caso del Ácido Ascórbico, como ya se sabe se utiliza parael tratamiento
de los primeros síntomas de la gripe, pero de éste fármaco sí existen diversas
presentaciones, como son las tabletas, tabletas masticables, tabletas efervescentes y
gomitas.
Hasta la fecha no se ha desarrollado una presentación de Naproxeno sódico como
ésta; en goma de mascar, la más conocida es en tableta, la cual, presenta diversas
desventajas, ya que muchos pacientes no pueden deglutir fácilmente y tienen que recurrir al
fraccionamiento de ésta; aunado a esto el sabor de éste fármaco es muy amargo, por lo que
el enmascaramiento es dificil.
Tampoco se ha desarrollado alguna presentación donde se encuentren los dos
principios activos (Ácido Ascórbico y Naproxeno sódico), los cuales dan versatilidad al
nuevo producto que hemos desarrollado, ya que éste puede ser utilizado paratoda una gama
Norma Escobedo Hemández 18
DESARROLW DE GOMA DE MASCAR CON ACmO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
de enfermedades. Además, se facilita la administración de los mismos fármacos tanto para
adultos como para niños . El enmascaramiento del mal sabor del Naproxeno sódico es
logrado en ésta goma de mascar, por lo que no causa problema al momento de deglutir.
También es importante mencionar las características y propiedades de los
excipientes de la goma, ya que algunos de ellos pudieran presentar reacciones adversas,
impedir la liberación de los fármacos o interferir en la determinación de los mismos.
1.8 MONOGRAFíA DE WS EXCIPIENTES (26, 28 - 30)
1.8.1 GOMA LACA
La goma laca es un material purificado obtenido de la secreción resinosa de la
hembra del insecto Kerria Laca (Kerr) Lindinger (Laccifer Laca Kerr). Hay cuatro tipos de
gomas lacas dependiendo de la naturaleza del tratamiento de la secreción cruda: gomas
lacas con ceras, gomas lacas blanqueadas, gomas lacas sin ceras y gomas lacas sin ceras y
blanqueadas.
Descripción.
Se presenta como copos de color naranja parduzco o amarillo , brillantes,
traslúcidos, duros o frágiles, más o menos finos (gomas lacas con ceras y gomas lacas sin
ceras), o como polvo blanco crema a amarillo parduzco (gomas lacas blanqueadas y gomas
lacas blanqueadas y sin ceras).
Solubilidad.
Son insolubles en agua, parcialmente solubles en éter dietílico. Con etanol dan una
disolución opalescente (gomas lacas con cera y gomas lacas blanqueadas) o una disolución
Ifmpida (gomas lacas sin cera y blanqueadas, gomas lacas sin ceras). Cuando se calientan,
son poco solubles en disoluciones alcalinas.
NormaEscobedoHernández19
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1.8.2 MONOESTERATO DE GLICERILO
Descripción
Sólido céreo, blanco puro o crema; olor débil, grasiento y de sabor agradable. Se
altera por la luz, p.f. 58-59°C, densidad 0.97, dispersable en agua caliente.
Solubilidad
Soluble en alcohol caliente, aceites e hidrocarburos. Combustible.
1.8.3 GLUCOSA LIQUIDA
Esta compuesta principalmente de dextrosa, dextrinas, maltosa y agua. Es un
producto obtenido de la hidrólisis incompleta del almidón.
Descripción.
Liquido viscoso, espeso, incoloro a amarillento.
Solubilidad.
Miscible con agua, poco soluble en etanol al 95 % v/v.
NormaEscobedoHernández 20
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1.8.4 SACAROSA
Es un azúcar obtenido del Saccarum officinarium Linné (Fam. Gramineae), del Beta
vu/garis Linné (Fam. Quenopodiáceas) y otras fuentes. No contiene sustancias agregadas.
Descripción.
Terrones o polvo duro blanco, cristales secos, sabor dulce, inodoro.
Solubilidad.
Soluble en agua, ligeramente soluble en alcohol, densidad 1.5877, descompone a
160-186°C,rotación óptica + 33.6. Combustible.
La investigación bibliográfica es uno de los pasos más importantes dentro del
Desarrollo Farmacéutico, el cual nos lleva a la formulación de nuestro producto. Esto se
detalla a continuación.
NormaEscobedoHemández 21
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AQDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
1.9 DESARROLLO FARMACÉUTICO.
El desarrollo farmacéutico es un conjunto de actividades que se realizan dentro del
conocimiento de la ciencia, la tecnología y la ética profesional, destinado a obtener el
máximo aprovechamiento de un medicamento.
Revlslon
BibliográfICa
No
No
Compatibilidad
Principio actlvo-Exciplentes
Producto Final
DIAGRAMA I. Etapas del Desarrol1o Farmacéutico
NormaEscobedoHernández 22
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
1.9.1 Preformulación.
Es el proceso dentro del desarrollo de medicamentos que involucra la aplicación de
parámetros fisicos, químicos y biológicos que permitan analizar las propiedades del
principio activo así como de los componentes a utilizar, con la finalidad de detectar las
posibles incompatibilidades que se puedan presentar al desarrollar el producto.
La finalidad de los Estudios de Preformulación es diseñar el mejor sistema para su
aplicación dando como resultado una formulación estable, eficaz, de fácil administración y
segura que además cumpla con las características deseadas y con la finalidad para la cual se
desea desarrollar el producto.(16, 17, 18)
Para poder llevar a cabo los Estudios de Preformulación es necesario primero
realizar una Búsqueda Bibliográfica. Gracias a esta revisión tendremos la información
necesaria que nos permita conocer las propiedades fisicas, químicas, farmacológicas y
toxicológicas del príncipio activo y de los posibles excipientes a utilizar.
En estas pruebas además de llevarse a cabo la caracterización del princ ipio activo,
se efectúan pruebas de degradación y pruebas de compatibilidad del fármaco con los
excipientes, las cuales nos proporcionarán la información necesaria para llevar a cabo la
formulación más adecuada así como la elección del proceso de manufactura más viable.
La importancia de estos estudios radica en que nos permite saber cual es la forma
farmacéutica más conveniente para desarrollarse, así como el saber los posibles problemas
que se puedan presentar durante el desarrollo y de esta forma saber como enfrentarlos.
1.9.2 Formulación.
En esta parte se debe de llevar a cabo la selección de los excipientes, tomando en
cuenta la información derivada de los Estudios de Preformulación. Como parte de la etapa
Norma Escobedo Hemández 23
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
de Formulación se selecciona la Forma Farmacéutica a desarrollar, así como el proceso de
manufactura más adecuado.(l6 y 18)
El primer paso es determinar la formulación tentativa para el desarrollo del
producto, después de esto es necesario saber que tan óptimo es el sistema seleccionado.
Para obtener la mejor formulación es necesario hacer uso de las herramientas que nos
permitan cumplir con esto. La herramienta con la que se cuenta es conocida como Diseño y
Análisis de Experimentos, el cual por medio de técnicas estadísticas y matemáticas nos
facilita esta tarea. En éste trabajo se realizó un Diseño de Experimentos completo factorial
2 k. (16 Y 18)
1.9.3 Evaluación
La importancia de esta etapa radica en que mediante ella podemos evaluar nuestro
producto, con la finalidad de saber que el producto cumpla con las características para las
cuales esta siendo diseñado . Las pruebas para ésta evaluación se apoyan en la gran
diversidad de métodos analíticos y de validación existentes.
Es necesario que durante el proceso de desarrollo contemos con diferentes métodos
que nos apoyen con el análisis del principio activo, así como con los diferentes estudios
como evaluación de los excipientes, estudios de cinética de descomposición, evaluación de
la estabilidad del medicamento, establecimiento de las condiciones de almacenaje y uso; así
como fecha de caducidad del producto.
1.9.4 Estabilidad
El objetivo de los estudios de estabilidad es el de contar con evidencia documentada
de las características fisicas, químicas, microbiológicas y biológicas del medicamento, las
cuales varían con el tiempo. Los factores que van a estar involucrados en estos cambios son
la temperatura, la humedad y la luz.
NormaEscobedoHemández 24
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDQ ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Es importante considerar la durabilidad del principio activo, excipientes y producto
final, este tiene que ser capaz de soportar las condiciones a las cuales podría estar expuesto
tales como: calor, frío, luz, humedad, condiciones de transporte y almacenamiento, así
como su uso.
En éste trabajo se realizaron pruebas de ciclado, que consta de someter la muestra a
temperaturas de 40°C y 40C por un periodo de una semana, alternando las temperaturas
cada 24 horas. La estabilidad que se realizó, fue a corto plazo, por 24 horas en refrigeración
de O- 3°C Yen estufa de 37 - 40°C.
Debido a que se tiene un producto innovador, es necesario que se desarrolle un
método analítico y que éste mismo sea validado, ya que es importante demostrar que se ha
obtenido un producto confiable porque cuenta con un control de calidad, el cual avala que
puede ser administrado libremente. Este Desarrollo Analítico es descrito a cont inuación.
1.10 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DE MÉTODOS ANALÍTICOS
La ciencia farmacéutica es una disciplina dinámica, en que todos los días hay
nuevas reglas para corregir los problemas del ayer. Esta es una dificultad para establ ecer o
dirigir la validación de métodos. Sin embargo es muy importante validar los
procedimientos asociados a los diferentes tipos de análisis para el estudio de fármacos.(4)
Es indispensable llevar acabo la validación de los métodos analiticos empleados
para la determinación cuantitativa de fármacos, para poder confiar en los resultados
analíticos, sobre todo en estudios de biodisponibilidad y poder así determinar con toda
certeza la disponibilidad biológica del o (los) principio(s) activo(s) contenido(s) en una
forma farmacéutica.(5)
NormaEscobedoHernández 25
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Se presentan algunas definiciones para poder entender el concepto de validación:
Exactitud. A la concordancia entre el valor obtenido experimentalmente y el valor de
referencia.
Linealidad. A la capacidad de un método analítico, en un intervalo de trabajo, para obtener
resultados que sean directamente proporcionales a la concentración del compuesto en la
muestra.
Límite de detección. A la mínima concentración de un compuesto en una muestra el cual
puede ser detectado, pero no necesariamente cuantificado, bajo las condiciones de
operación establecidas.Precis ión. Al grado de concordancia entre resultados analíticos individuales cuando el
procedimiento se aplica repetidamente a diferentes porciones de una muestra homogénea
del producto, se evalúa como repetibilidad y reproducibilidad
Repetibilidad A la precisión de un método analítico que expresa la variación dentro del
mismo laboratorio obtenida entre determinaciones independientes realizadas en las mismas
condiciones.
Recuperación absoluta. A la eficiencia de un método analítico para cuantificar el o los
compuestos por analizar en la muestra.
Selectividad A la capacidad de un método analítico para cuantificar exacta y
específicamente el compuesto a analizar, en presencia de otros compuestos que pudieran
estar presentes en la muestra.(34)
Norma Escobedo Hemández 26
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
1.11 GENERALIDADES SOBRE CROMATOGRAFÍA DE LÍQUIDOS
La cromatografía es un método que permite separar, identifícar y aislar los
componentes de una mezcla de compuestos químicos mediante la distribución de una
muestra entre dos fases: una estacionaria y otra móvil. La fase estacionaria puede ser un
sólido o un líquido, la fase móvil puede ser un líquido o un gas.(ll)
La forma común de la separación cromatográfica es la retención selectiva de cada
uno de los componentes de una muestra en la fase estacionaria, esta retención selectiva es
debida a diferencias en adsorción, partición, solubilidad, presión de vapor, tamaño
molecular o carga iónica entre el soluto y la fase estacionaria involucrando también un
sistema de transporte o fase móvil. Las diferentes velocidades de elusión de cada
compuesto dependen de la distribución relativa o partición de dicho soluto entre las dos
fases.(12)
La cromatografía líquida de alta resolución es una modalidad de la cromatografía de
líquidos en la cual la fase estacionaria se encuentra empaquetado en una columna y la fase
móvil, es un líquido que fluye a través de la primera.(13)
Las interacciones de los solutos con las fases móvil y estacionaria pueden ser
manipuladas a través de diferentes selecciones de columnas y solventes. Como un
resultado, HPLC adquiere un alto grado de versatilidad no encontrado en otros sistemas
cromatográfícos. Así HPLC, tiene la capacidad paraseparar fácilmente una amplia variedad
de mezclas químicas.
. Existen 4 tipos de cromatografía líquida, los cuales están basados en las diferentes
variacionesentre la estacionaria y sus interacciones.
1) Cromatografía por exclusión de partícula (SEC)
2) Cromatografía líquido-líquido o mecanismo de distribución.
3) Cromatografíade Intercambio iónico.
4) Cromatografía líquido-sólido o de adsorción.
NormaEscobedoHernández 27
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AQDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Esta última se basa en la competencia entre las moléculas de la muestra y las de la
fase móvil o disolvente ocupar los sitios en la superficie de un sólido se aplica a moléculas
de peso molecular no mayor de 1000, columnas de 1 y 25 cm y entre 2 y 3mm. La sílice se
somete a procesos de desactivación para disminuir el proceso de retención de moléculas
muy polares de esta manera se mantiene la superficie en condiciones uniformes, en muchos
casos es necesario aumentar la polaridad de la fase móvil debido a la fuerte adsorción o
retención de los componentes. Este tipo de cromatografia es la más conveniente para
separar compuestos de diferentes polaridades.
Si una molécula tiene más de un grado funcional, el más polar tendrá mayor efecto
y será el que determine el tiempo de elución del compuesto. Por esta razón la cromatografia
de adsorción generalmente separa la mezcla en clases de compuestos. Agrupándolos según
el grupo o grupos funcionales de mayor polaridad Se elige una fase móvil de una polaridad
aproximadamente igual a la de la muestra o ligeramente inferior, en esta forma el flujo
constante con la misma polaridad hace que la muestra rompa su unión con la fase
estacionaria y así sea eluida.
1.11.1 Fase móvil. (11)
Aunque la fase móvil no es parte del instrumental propiamente dicho , el control de
la presión, el flujo y la composición de la fase móvil es muy importante.
La fase móvil es el transporte de la muestra por lo cual debe reunir las siguientes
caracteristicas:
l. Debe disolver la muestra.
2. No debe degradar o disolver la fase estacionaria.
3. Debe tener baja viscosidad.
4. Debe tener la polaridad adecuada para permitir una retención conveniente de la muestra
en la columna.
5. Debe ser de alta pureza.
Norma Escobedo Hemández 28
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
6. No debe ser corrosiva (No debe interaccionar con las partes internas del cromatografo,
como tuberías, válvulas, celdillas, etc.)
La fase móvil puede ser un disolvente o una mezcla de disolventes.
Los más comúnmente usados en cromatografía de líquidos de alta presión son:
Para fase reversa acetonitrilo, metanol, etanol yagua.
Para fase normal cloroformo, hexano y tolueno.
1.11.2 Sistema de bombeo. (11, 12 Y 14)
Las columnas utilizadas en cromatografía de líquidos de alta presión, están rellenas
de materiales especiales de partículas muy pequeñas, lo cual hace que la resistencia al flujo
de la fase móvil sea muy elevada. Por esta razón, se requiere un sistema de bombeo que
haga fluir la fase móvil a un flujo razonable, pues por lo contrario los análisis serían muy
lentos.
Los aspectos más importantes de todo sistema de bombeo son:
1. Presión máxima de operación (400 bar)
2. Intervalos de volúmenes obtenibles entre 0.5 y 10 mUmin.
3. Reproducibilidad y constancia de flujo.
4. El flujo debe ser continuo.
También son importantes la resistencia a líquidos corrosivos, la facilidad para
efectuar el cambio de fases móviles y la limpieza del sistema.
NormaEscobedoHemández 29
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
1.11.3 Sistema de inyección (11 y 14)
En cromatografía de líquidos de alta eficiencia es muy importante contar con un
inyector adecuado que no tenga deficiencias ya que estas provocarán que los componentes
de la muestra se distribuyan en forma de bandas anchas y largas y ni la mejor columna
podría resolver picos altos y delgados; para evitar los problemas anteriores el inyector debe
contar con una zona pequeña que pueda ser barrida en su totalidad por la fase móvil
evitando la difusión de la muestra y la dilución exponencial.
Existen varias formas de realizar la inyección.
a) Inyección con jeringa a través de Septum.
b) Inyección con paro de flujo.
e) Inyección por medio de válvulas.
La introducción de la muestra se realiza con una jeringa de capacidad muy pequeña (10
a 250 J.1L). La muestra se deposita en una pequeña cámara donde posteriormente es disuelta
y arrastrada por la fase móvil.
Actualmente se emplean inyectores automáticos, es decir, válvulas inyectoras, que
realizan las funciones de un analista cuando eran inyectores manuales.
Los sistemas de inyección se fabrican de materiales inertes, como el teflón y el acero
inoxidable, el diseño es tal que resisten presiones muy elevadas.
1.11.4 Columna (11, 12 y 14)
La columna junto con la fase móvil, son la parte vital de un sistema cromatográfíco.
En la columna es donde se va ha llevar a cabo la separación de los compuestos de la
mezcla.
NormaEscobedoHernández 30
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SODJCO
Básicamente la columna consiste en un segmento de tubo de algún material inerte,
de diámetro uniforme y capaz de resistir altas presiones, el que comúnmente se utiliza es el
acero inoxidable.
Los avances en tecnologia de columnas pueden resumirse como sigue:
1. Elaboración de partículas de tamaño muy reducido (3~)
2. Uniformidad del tamaño de partículas.
3. Refinamiento en los procesos de relleno de las columnas.
4. Procesos químicos muy eficientes en la preparación de materiales de fase estacionaria
químicamente unida .
Existe un conjunto de parámetrosque pueden determinar el máximo rendimiento del
sistema cromatográfico como son: tiempo de retención, velocidad de la fase móvil,
resolución, eficiencia de la columna y concentración máxima que puede ser inyectada
Todos estos parámetros pueden combinarse en infinidad de maneras, de modo que
es posible atacar el problema de la optimización mediante varias teorias distintas, muchas
de las cuales no son viables en la practica. (11)
1.11.5 Sistema de detección (11)
El detector es el que va ha indicar la respuesta de la señal que se este obteniendo.
Un detector ideal para cromatografia de líquidos seria uno con las siguientes
características:
- Tener una alta sensibilidad y la misma respuesta predecible.
Responder a todos los solutos, o de otro modo, especificidad predecible.
Tener un amplio rango de linealidad.
No ser afectado por cambios en la temperatura o en el flujo de la fase móvil.
NormaEscobedoHemández 31
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Responder independientemente a la fase móvil utilizada
No contribuir a un ensanchamiento de las bandas.
Ser confiable y conveniente su uso
Tener una respuesta que aumente linealmente con la cantidad de soluto.
Ser no destructivo.
Proveer información cualitativa del pico detectado.
Tener una respuesta rápida
Uno de los detectores más utilizados en la cromatografia de liquidos de alta resolución
es el de luz ultravioleta
Su funcionamiento se basa en la absorción de luz por parte de la muestra al pasar a
través de ella un haz de luz monocromática ultravioleta.
Haytres tipos de detectores de luz ultravioleta.
a) El de longitud de onda variable: que no solo es, de aplicación más variada y sensible,
sino también más costoso.
b) El fotómetro de luz ultravioleta, es rela tivamente insensible a los cambios de flujo y de
temperatura, siempre y cuando el disolvente no absorba en grado apreciable en la longitud
de onda que opera el fotómetro.
e) El detector ultravioleta por arreglo de diodos. La diferencia de este con el detector
ultravioleta convencional, es que este posee un fotomultiplicador o fotodiodo que consiste
generalmente de 211 elementos o diodos, cada uno con SO¡.un de amplitud que nos permite
obtener un espectro completo desde 190 a 600nm. Realizando el barrido en 10 msec. Con
este tiempo todos los 211 fotodiodos son leídos y generalmente se obtienen algo así como
20,000 datos puntuales por segundo. Este detector se usa generalmente en cromatografia de
líquidos para determinar pureza de pico.
Norma EscobedoHernández 32
DESARROLW DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
El detector fotométrico de ultravioleta tiene su fundamento en que la concentración
de la muestra en la celda de flujo esta relacionado con la cantidad de luz transmitida a
través de la celda por la ley de Beer:
A=Sbc
En cromatografla de liquidos puede mejorarse la selectividad por:
A) El cambio de fase móvil por ejemplo aumentando la polaridad, PH. y/o la fuerza iónica.
B) Cambio de fase estacionaria, el cambio de columna, variar el tamaño de partícula.
C) Temperatura, puede cambiarse la selectividad aumentando o disminuyendo la
temperatura, utilizando un horno paracolumnas o una circulación de agua.
1.12 VENTAJAS Y DESVENTAJAS EN HPLC (11)
VENTAJAS DESVENTAJAS
Mayor velocidad Instrumentación costosa
Alta resoluc ión Elevado costo de operaci ón
Buena sensibilidad Personal capacitado
Automatización
Amplio espectro de aplicaciones
Exactitud
TABLANo. 1 Ventajasy desventajas en HPLC
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DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
CAPÍTULO 2
M E T O D O L O G Í A
EXPERI
Norma Escobedo Hemández
M E N TAL
34
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
2.1 PREFORMULACIÓN
Es importante hacer pruebas preeliminares, para la identificación de los principios
activos y de los excipientes, para saber que tan factible puede ser el proceso de la nueva
forma farmacéutica. Estas pruebas serán descritas tales como se llevaron a cabo.
2.1.1 Caracterización del principio activo.
2.1.1.1 Descripción.
En este punto se contempla la descripción del principio activo abarcando color, olor,
apariencia; estas características son la base para comparar con futuros lotes.
Procedimiento.
a) Pesar 5 g de principio activo.
b) Colocar en una caja petri y extenderlo con una espátula cromo-niquel
perfectamente.
e) Determinar sus características organolépticas: color, olor y apariencia
2.1.1.2 Solubilidad
La solubilidad de una sustancia es la cantidad que se disuelve para formar una
solución saturada; siempre que se menciona la solubilidad, debe entenderse que se toma a
la temperatura de 25°C.
Estas pruebas se realizan a partir de lo que se indica en la monografla de los
fármacos y de los excipientes, y en la tabla que se encuentra en la FEUM 7", Edición, como
la siguiente:
Norma Escobedo Hernández 35
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AQDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
T érminos Partes de disolvente en volumen
requeridos para 1 parte de soluto.
Muy soluble Menos de una parte
Fácilmente soluble De 1 a 10 partes
Soluble De 11 a 30 partes
Poco soluble De 31 a 100 partes
Ligeramente soluble De 101 a 1000 partes
Muy ligeramente soluble De 1001 a 10 000 partes
Casi insoluble Más de 10 000 partes
TABLANo. 2. Términosde solubilidad
Se hizo 10 siguiente para Ácido Ascórbico, Naproxeno sódico y goma base.
Se solubiliza 0.1 g de Ácido Ascórbico en 1 rnL de agua destilada. Con 10 que
respecta al etanol se disolvió el principio activo en 10 rnL.
Debido a que el Ácido Ascórbico es casi insoluble en c1orofonno y éter según se
indica en la literatura, no se realizó éste ensayo debido a las cantidades de disolventes
requeridos (una parte de so1utopor 10,000 partes de disolvente).
En el caso de Naproxeno sódico se utilizó 0.1 g de la materia prima y 3 rnLde agua
destilada; para el metanol se utiliza la misma cantidad. Para acetona y c1orofonno se
solubilíza 0.00] g del principio activo en 10 rnL. de] disolvente.
Debido a que no se conocen los componentes exactos de la goma base, se comparó
con otras gomas como la goma laca y goma tragacanto para saber a partir de cual se elabora
la goma base utilizada en éste proyecto.
Se prueba la solubilidad de éstas gomas con diversos disolventes como son: Agua
fria y caliente, éter dietílico y etanol; sin embargo, ambas gomas fueron insolubles en
éstas.
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2.1.1.3 Punto de fusión
Es importante conocer este dato como referencia para la caracterización del
principio activo, ya que nos indica la pureza e identificación del fármaco.
Para determinar esta característica, es necesario colocar una cantidad visible entre
los cubreobjetos de principio activo, posteriormente colocarlos en la plancha y determinar
el punto de fusión.
2.1.2 Determinación de productos de degradación.
En la prueba de degradación los principios activos son sometidos a condiciones
extremas de acidez, basicidad y oxidación, con el fin de conocer la descomposición por
hidrólisis y oxidación.
El procedimiento para los productos de degradación es el siguiente: Pesar 100 mg
de principio activo dentro de un frasco vial, posteriormente someter a las condiciones
presentadas en la tabla, adicionando 1 ml, de cada uno de los reactivos. Realizar la
evaluación de las muestras 24 horas después, mediante una cromatografia de capa fina.
REACTIVOS
NaOH7N
TABLANo.J. Reactivos para productosde degradación
Para poder eluir la cromatoplaca es necesario saber el sistema de elusión más
adecuado para los principios activos.
Para Ácido Ascórbico el sistema de elusión fue:
Hexano : Acetato de etilo
70 :30
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DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACmO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Para Naproxeno sódico el sistema de elusión fue:
Tolueno : Tetrahidro-furano : Ácido Acético Glacial
30 : 3 : l
2.1.3 Compatibilidadcon excipientes.
Se tenian dos calidades de goma base, una era de "ADAMS" y otra goma
"BOMBA". Se tomó la decisión de utilizar la segunda, ya que es la que se tenia en mayor
cantidad, aunque no fuera la de mejor calidad.
Debido a que no se sabia el manejo de la goma base y la fabricación de la goma de
mascar se siguió primeramente como la indica el siguiente protocolo:
En un vaso de precipitados de 250 ml, colocar la base para la goma de mascar y
fundir a baño maria agitando constantemente con un agitador de vidrio, posteriormente
fundir igualmente a baño maria el edulcorante en liquido y el plastificante, una vez
fundidos éstos dos excipientes, adicionar esta mezcla al vaso que contiene la goma base.
Después adicionar el edulcorante en polvo poco a poco, agitando para evitar la formación
de grumos. Cuando la mezcla esté homogénea agregar 2.0 ml, de saborizante, agitar
vigorozamente y dejar enfriar.
Con éste protocolo se realizaron dos formulaciones, las cuales fueron divididas en
tres porciones y se le agregaron los principios activos como sigue:
Goma de mascar +Naproxeno sódico
Goma de mascar + Ácido Ascórbico
Goma de mascar +Mezcla (Naproxeno sódico + Ácido Ascórbico)
Norma Escobedo Hemández 38
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Todas las muestras fueron sometidas a 40°C en estufa alternando con refrigeración
durante una semana
Tanto para la compatibilidad con excipientes, como para la degradación de los
principios activos se evaluaron los siguientes aspectos:
Cambios fisicos: color de la goma, sabor, textura y consistencia
Cambios químicos: Fueron determinados por Cromatografía en Capa Fina (CCF); la
cual es una técnica de cromatografia de absorción que consiste en un absorbente sólido
(fase estacionaria) gel de sílica, distribuido uniformemente sobre una superficie plana,
generalmente vidrio. Este absorbente presenta cierta capilaridad dada por las partículas
finamente divididas y que permite que la fase móvil pase entre las partículas del
absorbente. La separación ocurre cuando uno de los componentes de la mezcla es
retenido en mayor grado por la fase estacionaria que los otros componentes. El
movimiento de cada sustancia es un determinado sistema es característico y puede ser
un dato valioso en la identificación de ella
Esta característica se conoce con el nombre de Rf (Relación al frente) y representa la
distancia recorrida por la fase móvil con respecto a la distancia recorrida por el
componente de la mezcla retenido, por lo que sus valores siempre oscilan entre Oy l.
Donde:
Do =Distancia recorrida por un compuesto desde el origen.
Dfm = Distancia recorrida por el frente de la fase móvil.
En la cromatoplaca aplicar a una distancia de 1.0 cm de la base la solución de
referencia y la muestra Introducir en la cámara cromatográfica para eluir y revelar en
una cámara de Iodo metálico.
La mancha de la referencia debe coincidir en color, tamaño y Rf. con las de las
muestras, de no ser asi, probablemente existe algún producto de degradación, el cual
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debe ser detectado. Cabe mencionar que debe ser observado el cambio fisico que
presentan a simple vista los principios activos.
2.2 PLANTEAMIENTO DEL DISEÑO DE EXPERIMENTOS (33)
Meta:
Obtener una goma de mascar con Ácido Ascórbico y Naproxeno sódico de aspecto
suave y con sabor agradable.
Objetivos:
Identificar los factores que influyen en el proceso de la goma de mascar con Ácido
Ascórbico y Naproxeno sódico.
Elegir los factores que afectan mayormente al proceso.
Obtener las condiciones de trabajo óptimas para el proceso y poder obtener la respuesta
deseada.
Para llegar a la meta planteada es necesario conseguir los objetivos diseñados; para
esto se realizó un Diseño de Experimentos factorial completo 2k donde el número de
experimentos a realizar es 4, tomando en cuenta que son 2 factores (k=2) es:
No. de experimentos = 2k = 22 =4
Cada experimento se realizó por duplicado. Cada formulación se denomina con la
letra minúscula del factor que domina; es decir, el factor que se encuentre en un nivel alto.
Si todos los factores se encuentran en niveles bajos la formulación se denomina con el
número l. Para presentar la interacción de los factores (niveles altos), la formulación se
denomina con varias letras. En la tabla se muestran los 4 experimentos a realizar y su
denominación para2 factores.
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DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
No. de experimentos Factor Denominación
A B
1 -1 -1 1
2 1 -1 a
3 -1 1 b
4 1 1 ab
TABLANo. 4. Denominación de Josfactores
Se determinaron los Factores y los respectivos Niveles.
FACTOR NIVEL
A = Monoesterato de Glicerilo Inferior = 0.2%
Superior = 0.3%
B = Saborizante Inferior = Limón dulce
Superior = Limón agrio
TABLANo. 5. Determinación de los Factoresy NIVeles
Para llevar a cabo cada uno de los experimentos es necesario aleatorizar así qué:
ORDEN EVENTONo.
1 4
2 2
3 1
4 3
TABLANo. 6. A1eatorización de los experimentos.
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Por lo tanto el primer evento es el número 4, esto es que los factores que se van a
utilizar son:
Factor A: Monoestemto de Glicerilo
Factor B: Saborizante
Los niveles que corresponden son los superiores esto es:
Nivel superior del Factor A ; 0.3% de Monoestemto de Glicerilo
Nivel superior del Factor B ; Saborizante Limón agrio.
Asi sucesivamente con los siguientes eventos, de acuerdo a lo indicado en las
Tablas 4 y 6. Ya que se elaboren los experimentos aleatorios, es necesario someter un cierto
número de muestms a las pruebas de ciclado, es importante que se seleccione la mejor
formulación para continuar.
Las respuestas que se están determinando en éste Diseño de Experimentos es el
sabor de la goma de mascar, si realmente se está enmascamndo el mal sabor del Naproxeno
sódico y la consistencia de la misma, si está dura o suave, si verdaderamente la goma es
masticable, sin llegar a adherirse en los dientes. Para esto es necesario probar la goma de
mascar.
Es necesario llevar a cabo un proceso de fabricación, para la realización de la goma
de mascar y asi poder desarrollar los experimentos de aleatorización indicados en el Diseño
de Experimentos, y entonces, conocer la formulación más adecuada, esto es, que cumpla
con las camcteristicas deseadas, o sea, obtener una goma de mascar suave, de sabor
agrndable y buena apariencia. El diagrama de flujo deéste proceso se indica a continuación.
Norma Escobedo Hemández 42
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Fundir la goma base a
bañomarra con agitación 1---,
constante
Fundir el edulcorantea
bañomarra, agregar
plastificante y espesante
con agitaciónconstante
Mezcla 1
Una vez homogénea la
mezclaanterior, agregar
saborizante poco a poco y
agitar vigorosamente
Homogenizargoma
1--.l)Bse fundida con
Mezcla 1
Mezcla 2
Adicionar los
principios activos y
agitar
constantemente
DIAGRAMA 11. Proceso de Fabricación de la Goma de Mascar .
2.3 PRUEBAS DE CICLADO
Las pruebas de ciclado consisten en someter los productos fabricados a condiciones
extremas de temperatura en un periodo determinado de tiempo para evaluar si son estables
fisicamente; es decir, que un producto desarrollado mantenga sus características durante su
vida esperada.
Procedimiento
Una vez propuesta la formulación óptima, se fabricaron tres lotes los cuales fueron
sometidos a las pruebas de ciclado, en los que se evaluó su estabilidad térmica. En este caso
los lotes fueron expuestos a 40°C y 4°C (refrigeración) , por un período de tiempo de una
semana, alternando las temperaturas cada 24 horas.
NormaEscobedoHernández 43
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AODO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
2.4 DESARROLLO Y VALIDACIÓN DEL MÉTODO ANALÍTICO
Como todo producto innovador es necesariocumplir con ciertos requisitos del
Control de Calidad, es por eso que con ayuda del Desarrollo Analítico, se ha validado un
método analítico, el cual sea útil para determinar la cantidad de Naproxeno sódico que debe
ser liberado de la Forma Farmacéutica.
El equipo utilizado para éste trabajo fue un Crornatógrado de Líquidos de Alta
Resolución (HPLC), equipado con software Turbochrom versión 4.1 (Perkin Elmer),
detector UV de longitud de onda variable (Spectra System UVIOoo); inyector manual
(Rheodyne); bomba de 4 gradientes LC-lISO (GBC); interfase de dos canales (perkin
Elmer) y columna Lichrospher 100RP-18 (Sllm) 3.9 mm x 2S0 mm.
Posteriormente se realizaron curvas estándar, para las cuales se siguió la siguiente
metodologia:
Se maceró en un mortero una tableta de Naproxeno sódico, se le adicionaron 10 mL
de agua y se tomó una alícuota de 1 mL de esta solución original y I mL de agua, esta
solución tiene una concentración de 12 000 1lg/20¡.lL (solución stock).
Para la curva se hicieron las siguientes diluciones:
1lg/2OIlL Vol. de Solo. Stock (IlL) Vol. de Agua (IlL)
100 400 600
ISO 600 400
200 800 200
2S0 Solo. Stock
300 600 (alícuota de la solución 400
original)
TABLANo. 7. Diluciones para CurvaStándar
NormaEscobedoHernández 44
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
De las diluciones anteriores se inyectaron únicamente 20,.u... al sistema.
Se determinaron las condiciones cromatográficas óptimas, para seguir con la
validación del método analítico.
FLUJO 2.0 mIlmin
PRESION 17Mpa
Vol. DE INYECCION 20,.u...
TEMPERATURA Ambiente
LONG. DE ONDA 254nm
TIEMPO DE CORRIDA 4min.
FASEMOVIL Acetonitrilo :Agua (70:30) con 25 ul, de
H2P04 conc. por cada 100 mL
de Fase Móvil
TABLANo. 8. Condiciones cromatográficas
Es necesario hacer la extracción del principio activo, cabe aclarar que en éste
estudio sólo se trabajó exclusivamente con Naproxeno sódico.
En un mortero se
coloca la goma de
mascar de 4 g.
aproximadamente
't Adicionar 10 roL de
--....~ Agua
Maceración
durante 4 minutos
1
Se toma una alícuota
de 1 roL de la muestra
. y 1 roL de Agua
Ira. Filtración en
un filtro millipore
L De ésta dilución seinyecta al sistema
cromatográfico 20 ¡.¡.L.
Diagrama Ill, Extracción del Naproxenosódico
NormaEscobedoHernández 45
DESARROLW DE GOMA DE MASCAR CON ACIDQ ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
En la validación de métodos analíticos es necesario determinar una serie de
parámetros los cuales deben cumplir con ciertos criterios que están especificados en la Guía
de Validación de Métodos Analíticos.
Parámetros de Validación del Sistema.
Linealidad Un analista debe preparar por lo menos por triplicado 5 niveles de
concentración (intervalo) de la solución de referencia ya sea por dilución o por pesadas
independientes. La concentración central debe ser igual a la que se prepara la solución
de referencia en el método o en ciertos casos, la concentración que represente el 100%
en la muestra procesada para su medición.
Criterios de Aceptación: ~ = 0.98
Precisión. Un analista debe preparar por lo menos un sextuplicado de soluciones a la
concentración del analito que represente la concentración de la solución de referencia
utilizada, o en ciertos casos, la concentración que represente el 100% de la muestra
procesada para su medición; pesadas por dilución o por pesadas independientes. Medir
la respuesta analítica bajo las mismas condiciones.
Criterios de Aceptación: CV s 1.5%
Parámetros de Validación del Método.
Linealidad Un analista debe preparar el placebo analítico con el tipo de componentes
que generalmente están presentes en la muestra. A la cantidad de placebo analítico
equivalente a una muestra analítica por triplicado, adicionarle la cantidad de analito
correspondiente al 100% de éste en la muestra. Seleccionar al menos dos niveles,
superior e inferior de la cantidad de analito (intervalo) y preparar el placebo adicionado
al menos por triplicado a cada nivel, manteniendo constante la cantidad de placebo
analltico en los tres niveles. Los placebos adicionados deben ser analizados por un
mismo analista bajo las mismas condiciones, utilizando como referencia, la sustancia
empleada en la adición al placebo analítico. Determinar la cantidad recuperada del
analito.
Norma Escobedo Hemández 46
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIPO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
Criterios de Aceptación: r = 0.98; el CV del porcentaje de recobro no debe ser mayor
de 2% si el método es cromatográfico.
Precisión. Analizar por triplicado una muestra homogénea del producto que tenga un
nivel cercano o igual al 100% o una muestra homogénea cuyo contenido esté incluido
en el intervalo lineal de concentración de linealidad del método.
Criterios de Aceptación: CV s 2% para métodos cromatográficos.
Exactitud y Repetibilidad. Un analista debe preparar el placebo analítico con el tipo de
componentes que generalmente están presentes en la muestra. A la cantidad de placebo
analítico equivalente a una muestra analítica por sextuplicado, adicionarle la cantidad
de analito correspondiente al 100% de éste en la muestra Los placebos adicionados
deben ser analizados por un mismo analista bajo las mismas condiciones, utilizando
como referencia, la sustancia empleada en la adición al placebo analítico. Determinar la
cantidad recuperada del analito.
Criterios de Aceptación: El IC(Il) debe incluir el 100% o que el promedio aritmético del
% de recobro se incluya en el intervalo: 98 -102% si el método es cromatográfico.
El CV del porcentaje de recobro no debe ser mayor que el 2%.
Estabilidad Para determinar la estabilidad analítica para muestras independientes, a
partir de una muestra homogénea, el analista debe analizar por triplicado.
Simultáneamente y de la misma muestra, procesar el número de muestras necesarias
para cada condición de almacenaje hasta la etapa preestablecida (preparaciones) al
menos por triplicado. Proseguir el análisis de cada una de las preparaciones al término
de cada condición de almacenaje, utilizando una solución de referencia recientemente
. preparada, si el método contempla el uso de una solución de referencia
Criterios de Aceptación: ldil ~ 2% para métodos cromatográficos.
Selectividad Se debe demostrar la selectividad del método para el fármaco ante otros
componentes de la muestra, cualquier interferencia no debe producir un error mayor al
aceptado en precisión y exactitud.
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DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON ACIDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
CAPÍTULO 3
R E S U .LTADOS
y
A N A L 1
Norma Escobedo Hemández
S 1 S
48
DESARROLLO DE GOMA DE MASCAR CON AQDO ASCÓRBICO y NAPROXENO SÓDICO
3.1 PREFORMULACIÓN
3.1.1 ÁCIDO ASCÓRBICO.
3.1.1.1 Caracterización del principio activo
3.1.1.I.I Descripción.
Polvo ligeramente amarillo, sabor ácido; inodoro.
La materia prima utilizada para éste ensayo tiene las mismas características de
descripción que lo indicado en la literatura.
3.1.1.1.2 Solubilidad
Se probaron solo dos disolventes: el primero fue agua destilada, en la cual se
observó que el principio activo es soluble en ésta; el segundo disolvente fue etanol, de éste
fue necesaria una cantidad mayor ya que el Ácido Ascórbico es poco soluble en él. Y como
ya se mencionó antes no se probó en cloroformo y éter, debido a las razones ya indicadas.
\
3.1.1.1.3 Punto de Fusión
Esta prueba es de las más importantes para la caracterización, ya que si se obtiene
un valor diferente a lo indicado en la literatura puede ser por alguna degradación de la
materia prima o alguna contaminación.
En el caso del Ácido Ascórbico se reporta un punto de fusión de 192°C y el
determinado en este trabajo fue de 192-194°C
Estas tres características nos lleva a analizar que la materia prima que se ha
utilizado, verdaderamente es Ácido Ascórbico y que no ha sufrido algún tipo de cambio ni
contaminación.
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