Diseno-elaboracion-y-caracterizacion-de-vectores-farmaceuticos-a-partir-de-nanoparticulas-polimericas-y-sonogeles-de-SiO2

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
DE MÉXICO 
 
 
 
 
 
PROGRAMA DE MAESTRÍA Y DOCTORADO EN CIENCIAS 
QUÍMICAS 
 
 
 
 
“DISEÑO, ELABORACIÓN Y CARACTERIZACIÓN DE VECTORES FARMACÉUTICOS 
A PARTIR DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS Y SONOGELES DE SiO2” 
 
 
 
 
TESIS 
PARA OPTAR POR EL GRADO DE 
 
DOCTOR EN CIENCIAS 
 
 
 
PRESENTA 
 
M. en C. ELIZABETH PIÑÓN SEGUNDO 
 
 
 
 
 
 
TUTOR: DR. DAVID QUINTANAR GUERRERO 
 
AÑO: 2008 ~ --
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
Restricciones de uso 
 
DERECHOS RESERVADOS © 
PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL 
 
Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal 
del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). 
El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea 
objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para 
fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo 
mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, 
reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el 
respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
JURADO ASIGNADO 
 
 
 
Presidente: Dr. Andrés Navarrete Castro 
 
 
Primer Vocal: Dra. Flora Adriana Ganem Rondero 
 
 
Segundo Vocal: Dra. Luz María Melgoza Contreras 
 
 
Tercer Vocal: Dra. Susana Elisa Mendoza Elvira 
 
 
Secretario: Dra. Helgi Jung Cook 
 
 
Primer Suplente: Dra. Susana Patricia Miranda Castro 
 
 
Segundo Suplente: Dr. Rafael Villalobos García 
 
 
 
 
 
Tutor: Dr. David Quintanar Guerrero 
 
 
 
Lugar donde se desarrolló la tesis: Laboratorio de Posgrado en Farmacia, 
Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán, 
Universidad Nacional Autónoma de México. 
 
 Departamento de Química Analítica. 
 Facultad de Química, 
Universidad de Barcelona. 
UN Me 
P~O~S,-""G=íRf----!=-D~O,~ 
. Oiencias 
___________ Químicas 
 
 
AGRADECIMIENTOS. 
 
 
 
A el Dr. David Quintanar Guerrero y a la Dra. Adriana Ganem Rondero por su paciencia y apoyo 
incondicional; gracias por impulsar el desarrollo de este proyecto. 
 
 
Al Consejo Nacional de Ciencia y Tecnología, por el otorgamiento de la Beca-Crédito 145133. 
 
 
Al Consejo Mexiquense de Ciencia y Tecnología, por el apoyo económico brindado a través de su 
Programa de Becas-Tesis. 
 
 
A la Dirección General de Estudios de Posgrado de la Universidad Nacional Autónoma de México y 
a la Universidad de Barcelona por la beca de intercambio internacional para realizar una estancia de 
investigación en el grupo CECEM (Cromatografía, Electroforesis Capilar y Espectrometría de Masas) de la 
Facultad de Química de la Universidad de Barcelona. 
 
 
A el Dr. José Manuel Saniger Blesa y al Dr. José Ocotlán Flores Flores por compartir conmigo sus 
conocimientos y experiencia con los sonogeles de SiO2 y por permitirme preparar estos sistemas en su 
laboratorio. 
 
 
A la Dra. Luz María Melgoza Contreras y al Dr. Andrés Navarrete Castro por sus aportaciones y 
consejos durante las reuniones semestrales con el Comité Tutelar. 
 
 
A la Dra. Maria Teresa Galceran Huguet, al Dr. Lluís Puignou García, al Dr. Ramsés Sanz Jurado y a 
la M. en C. Maite García Prieto de la Universidad de Barcelona por el apoyo recibido para conocer y 
aplicar la técnica de Field Flow Fractionation. Muchas gracias. 
 
 
A el Técnico Rodolfo Robles de la FES Cuautitlán, por su asistencia en los estudios de Microscopía 
Electrónica de Barrido. 
 
 
A el Técnico Draucin Jiménez del Taller de Soplado de Vidrio de la FES Cuautitlán, por la manufactura 
del sistema de recirculación para preparar nanopartículas usado en este proyecto. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
DEDICATORIA. 
 
 
 
 
 
Con amor y gratitud dedico este trabajo a mis padres Rosario y Joel; a mis hermanos Alejandra, 
Sandra, José Agustín y David; a mis tíos Pola y Rubén; a mis amigas Hilda, Fabiola, Alma, Jovana, 
Rosario, Jasha y Sara; y de manera muy especial a Mauricio Paniagua, mi gran amor y compañero. 
 
ÍNDICES 
 
 
 
i 
ÍNDICE GENERAL. 
ÍNDICE GENERAL. i
ÍNDICE DE FIGURAS. v
ÍNDICE DE TABLAS. vii
LISTA DE ABREVIATURAS. viii
RESUMEN ix
ABSTRACT x
1. INTRODUCCIÓN. 1
2. MARCO TEÓRICO. 5
2.1. SISTEMAS ACARREADORES DE FÁRMACOS. 5
2.2. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS. 6
2.3. PREPARACIÓN DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS. 7
2.3.1. Generalidades. 7
2.3.2. Métodos de preparación. 10
2.3.2.1. Emulsificación-Evaporación. 11
2.3.2.2. Desplazamiento de solvente. 12
2.3.2.3. “Salting-out”. 14
2.3.2.4. Emulsificación- Difusión. 14
2.4. SÍLICAS. 17
2.4.1. Sílicas naturales y sintéticas. 17
2.5. PREPARACIÓN DE SÍLICAS AMORFAS. 18
2.5.1. Proceso de sol-gel. 20
2.5.1.1. Mezclado. 21
2.5.1.2. Gelificación. 24
2.5.1.3. Envejecimiento. 25
2.5.1.4. Secado. 25
2.5.1.5. Sinterizado. 26
2.6. SONOQUÍMICA. 27
ÍNDICES 
 
 
 
ii 
2.7. SONOGELES. 29
2.7.1. Obtención de sonogeles sin catalizadores. 31
3. JUSTIFICACIÓN E HIPÓTESIS. 35
4. OBJETIVOS. 37
5. PARTE EXPERIMENTAL. 39
5.1. POLÍMEROS. 39
5.2. REACTIVOS. 39
5.3 MATERIAL Y EQUIPO. 40
5.4 NANOPARTÍCULAS OBTENIDAS POR EL MÉTODO DE EMULSIFICACIÓN-
DIFUSIÓN. 
41 
5.4.1. Preparación de Nanopartículas. 41
5.4.2. Evaluación de las nanopartículas. 43
5.4.2.1. Tamaño de partícula. 43
5.4.2.2. Morfología. 43
5.4.2.3. Determinación del PVAL residual en nanopartículas de PLGA y PLA. 43
5.4.2.4. Determinación del PVAL residual en nanopartículas de CAP. 44
5.4.2.5. Determinación de triclosán en las nanopartículas de PLGA y PLA. 45
5.4.2.6. Determinación de triclosán en las nanopartículas de CAP. 45
5.4.2.7. Calorimetría Diferencial de Barrido. 45
5.4.2.8. Estudios de liberación in vitro. 46
5.5. NANOPARTÍCULAS OBTENIDAS POR EL MÉTODO DE DESPLAZAMIENTO 
DE SOLVENTE. 
48 
5.5.1. Preparación de nanopartículas por el método convencional. 48
5.5.2. Preparación de nanopartículas con un sistema de reflujo. 49
5.5.3. Evaluación de las nanopartículas. 50
5.5.3.1 Tamaño de partícula. 50
5.5.3.2. Eficiencia del Proceso. 51
5.5.4. Análisis estadístico. 51
5.5.5. Encapsulamiento de fármacos modelo. 51
ÍNDICES 
 
 
 
iii 
 
5.6. PREPARACIÓN DE SONOGELES DE SiO2. 52
5.6.1. Preparación de sonogeles de SiO2 sin catalizadores. 52
5.6.2. Incorporación de compuestos en sonogeles de SiO2. Pruebas preliminares. 54
5.6.3. Incorporación de Amarillo FD&C No. 6 en sonogeles de SiO2. 54
5.6.4. Evaluación del efecto del tamaño de gránulo, cantidad de colorante y 
temperatura de secado sobre la liberación “in vitro” de Amarillo FD&C No. 6 a 
partir de sonogeles de SiO2. 
 55 
5.6.5. Caracterización de los sonogeles de SiO2 con amarillo FD&C No. 6 por 
Microscopía Electrónica de Barrido (MEB) y Calorimetría Diferencial de Barrido 
(CDB). 
 57 
5.7. INCORPORACIÓN DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS EN SONOGELES 
DE SiO2 . 
57 
5.7.1. Preparación de nanopartículas. 58
5.7.2. Evaluación de las nanopartículas. 58
5.7.2.1. Tamaño de partícula. 58
5.7.2.2. Estudios de liberación in vitro. 58
5.7.3. Preparación de sonogeles. 59
5.7.4. Incorporación de las nanopartículas en sonogeles. 59
5.7.5. Estudios de liberación in vitro de triclosán a partir de nanopartículas 
incluidas en sonogeles. 
 59 
6. RESULTADOS Y DISCUSIÓN. 61
6.1. PREPARACIÓN DE NANOPARTÍCULAS POR EL MÉTODO DE 
EMULSIFICACIÓN-DIFUSIÓN.
61 
6.2. PREPARACIÓN DE NANOPARTÍCULAS POR EL MÉTODO DE 
DESPLAZAMIENTO DE SOLVENTE.
76 
6.3. PREPARACIÓN DE SONOGELES DE SiO2. 87
6.3.1. Preparación de sonogeles de SiO2 sin catalizadores. 88
6.3.2. Incorporación de compuestos en sonogeles de SiO2. Pruebas preliminares. 89
6.3.3. Incorporación de Amarillo FD&C No. 6 en sonogeles de SiO2. 90
ÍNDICES 
 
 
 
iv 
6.3.4. Evaluación del efecto del tamaño de gránulo, cantidad de colorante y 
temperatura de secado sobre la liberación“in vitro” de Amarillo FD&C No. 6 a 
partir de sonogeles de SiO2. 
 91 
6.3.5. Caracterización de los sonogeles de SiO2 con Amarillo FD&C No. 6 por 
Microscopía Electrónica de Barrido (MEB) y Calorimetría Diferencial de Barrido 
(CDB). 
 104 
6.4. INCORPORACIÓN DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS EN SONOGELES 
DE SiO2. 
109 
7. CONCLUSIONES. 111
8. REFERENCIAS. 113
9. ANEXO. I
ÍNDICES 
 
 
 
v 
ÍNDICE DE FIGURAS. 
 
Figura 1. Apertura del anillo de lactonas cíclicas para obtener los monómeros de: a) 
Poli-ε-caprolactona (PCL); b) Ácido poliglicólico (PGA) y c) Ácido poliláctico (PLA). 
 8
Figura 2. Representación esquemática del método de desplazamiento de solvente 
para preparar nanoesferas y nanocápsulas. 
 13
Figura 3. Representación esquemática del método de “emulsificación-difusión” para 
preparar nanoesferas y nanocápsulas. 
 16
Figura 4. Representación esquemática de la cavitación acústica. 28
Figura 5. Dispositivo empleado para las pruebas de disolución. 47
Figura 6. Representación esquemática de la preparación de NPs por el Método 
Convencional. 
 48
Figura 7. Representación esquemática de la preparación de NPs con el Sistema de 
Reflujo. 
 49
Figura 8. Representación esquemática de la preparación de sonogeles de SiO2 . 53
Figura 9. Influencia de la cantidad de TCS sobre el tamaño promedio de las NPs (n = 
3). NPs-PLGA (♦);NPs-PLA (■) y NPs-CAP(○). 
 64
Figura 10. Micrografías de NPs-PLGA con diferente contenido de TCS. 10000X. 
Barra= 1 μm. A) Lote 2 (1.23% de TCS), B) Lote 3 (4.76% de TCS), C) Lote 4 (9.09% 
de TCS), D) Lote 5 (16.67% de TCS), E) Lote 6 (23.08% de TCS) and F) Lote 7 
(33.33% de TCS). 
 65
Figura 11. Termogramas de TCS; PVAL; PLGA; NPs-PLGA sin TCS (1) y NPs-PLGA 
con TCS, lotes 2 a 7 (2 - 7). 
 67
Figura 12. Termogramas de TCS; PVAL; PLA; NPs-PLA sin TCS (8) y NPs-PLA con 
TCS, lotes 9 a 11 (9 - 11). 
 69
Figura 13. Termogramas de PVAL; CAP; NPs-CAP sin TCS (12) y NPs-CAP con TCS, 
lotes 13 a 15 (13 - 15). 
 70
Figura 14. Perfiles de liberación del TCS a partir de NPs-PLGA. Valores promedio y 
desviaciones estándar (barras), n = 3. Porcentajes de TCS: Lote 2, 1.23% (♦); Lote 3, 
4.76% (■); Lote 4, 9.09% (▲);Lote 5, 16.67% (◊);Lote 6, 23.08% (□) y Lote 7, 33.33% 
(∆). 
 71
Figura 15. Perfiles de liberación del TCS a partir de NPs-PLA. Valores promedio y 
desviaciones estándar (barras), n = 3. Porcentajes de TCS: Lote 9, 1.23% (♦); Lote 10, 
4.76% (■) y Lote 11, 9.09% (▲). 
 72
ÍNDICES 
 
 
 
vi 
 
Figura 16. Perfiles de liberación del TCS a partir de NPs-CAP. Valores promedio y 
desviaciones estándar (barras), n = 3. Porcentajes de TCS: Lote 13, 1.23% (♦); Lote 
14, 4.76% (■) y Lote 15, 9.09% (▲). 
 73
Figura 17. Representación esquemática de la formación de NPs por el método de 
desplazamiento de solvente basado en un mecanismo de turbulencia interfacial. (A) 
Método Convencional y (B) Sistema de Recirculación, dónde la recirculación del agua 
evita una posible saturación del agua que entra en contacto directo con la fase 
orgánica. 
 79
Figura 18. Influencia de la velocidad de inyección y de recirculación sobre la eficiencia 
del proceso; usando el método convencional (◊) y el sistema de recirculación. 
Velocidades de recirculación: 27.5 ml/min(♦), 55.0 ml/min (■) y 83.0 ml/min (▲). 
Concentración de PCL: 7.5 %. 
 84
Figura 19. A) Sonogel de SiO2 puro, B) Sonogel con naproxeno sódico, C) Sonogel 
con naproxeno base y D) Sonogel con carbamazepina. 
 90
Figura 20. Perfil de liberación para Amarillo FD&C No. 6 de sonogeles de SiO2 
secados a 25 ºC con tamaño de granulo de 630μm (superior) y 1125 μm (inferior). 
Porcentajes de Am.6: 2.7% (♦), 7.7% (▲), 12.2% (○) y 18.2% (∆). 
 93
Figura 21. Perfil de liberación para Amarillo FD&C No. 6 de sonogeles de SiO2 
secados a 40 ºC con tamaño de granulo de 630 μm (superior) y 1125 μm (inferior). 
Porcentajes de Am.6: 2.7% (♦), 7.7% (▲), 12.2% (○) y 18.2% (∆). 
 94
Figura 22. Perfil de liberación para Amarillo FD&C No. 6 de sonogeles de SiO2 
secados a 80 ºC con tamaño de granulo de 630 μm (superior) y 1125 μm (inferior). 
Porcentajes de Am.6: 2.7% (♦), 7.7% (▲), 12.2% (○) y 18.2% (∆). 
 95
Figura 23. Cantidad de Amarillo FD&C No. 6 liberada a partir de sonogeles secados a 
40 ºC, después de 1.5 h. de la prueba de liberación in vitro. ■ 630 μm y □ 1125 μm. 
 98
Figura 24. Fotografías de sonogeles de SiO2 con Amarillo FD&C No. 6. y sonogeles 
de SiO2 sin comolrante. (A) Lote 1, 1125 μm. (B) Lote 1, 630 μm. (C) Lote 2, 630 μm. 
(D) Lote 5, 630 μm. (E) Lote 10, 1125 μm. (F) Sonogel de SiO2 puro. 
 105
Figura 25. Micrografías obtenidas por M.E.B. de sonogeles de SiO2 y sonogeles de 
SiO2 con Amarillo FD&C No. 6; 45X (barra =1μm). (A) Sonogel de SiO2 puro. (B) Lote 
5, 630 μm. (C) Lote 10, 1125 μm. (D) Lote 7, 1125μm. (E) Lote 9, 630 μm. (F) Lote 4, 
630 μm. 
 106
Figura 26. Micrografías obtenidas por M.E.B. de sonogeles de SiO2 con Amarillo 
FD&C No. 6; 4500X (barra =1μm). (A) Lote 5, 630 μm. (B) Lote 7, 1125 μm. 
 107
Figura 27. Termogramas de Amarillo FD&C No. 6 y Sonogeles de SiO2 puros y con 
colorante. De arriba hacia abajo: Amarillo FD&C No. 6; Sonogel de SiO2 puro; 
Sonogeles con Amarillo FD&C No. 6: Lote 5, Lote 6, Lote 7 y Lote 8. 
 108
 
ÍNDICES 
 
 
 
vii 
ÍNDICE DE TABLAS. 
 
Tabla 1. Clasificación de las sílicas. 19
Tabla 2. Composición de las nanopartículas obtenidas por el método de 
emulsificación-difusión. 
 42
Tabla 3. Condiciones óptimas para la preparación de los xerogeles. 54
Tabla 4. Composición de los lotes de sonogeles con Amarillo FD&C No 6. Se 
obtuvieron dos fracciones de cada lote con diámetro promedio de 630 y 1125 μm. 
 56
Tabla 5. Propiedades de las NPs: diámetro promedio, porcentaje de triclosán cargado, 
porcentaje de estabilizante residual, eficiencia de encapsulamiento (EE) y eficiencia 
del proceso (EP). 
 63
Tabla 6. Constantes de la velocidad de liberación de TCS a partir de NPs de acuerdo 
con el Modelo de Higuchi. 
 75
Tabla 7. Tamaño promedio (nm) y desviación estándar de las NPs obtenidas por el 
método convencional y usando el sistema de recirculación; n = 5. 
 80
Tabla 8. Resumen del ANADEVA para el tamaño de partícula promedio de las NPs 
obtenidas con el sistema de recirculación. 
 82
Tabla 9. Rendimiento del proceso (%) y desviación estándar de las NPs obtenidas por 
el método convencional y usando el sistema de recirculación; n = 5. 
 83
Tabla 10. Resumen del ANADEVA para el rendimiento del proceso de las NPs 
obtenidas con el sistema de recirculación. 
 85
Tabla 11. Tamaños de gránulo, cantidad de colorante infiltrado y temperatura de 
secado de sonogeles de SiO2 utilizados para los estudios de liberación “in vitro”. 
 92
Tabla 12. Coeficientes difusionales (n) para los sonogeles de SiO2 con Amarillo FD&C 
No. 6. 
 99
Tabla 13. Constantes de Higuchi (KH) para los sonogeles de SiO2 con Amarillo FD&C 
No. 6. 
 102
 
ÍNDICES 
 
 
 
viii 
LISTA DE ABREVIATURAS. 
 
Am-6 Amarillo FD&C No.6 
ANADEVA Análisis de Varianza 
CAP Acetato ftalato de celulosa 
CDB Calorimetría Diferencial de Barrido 
EE Eficiencia de encapsulamiento 
EP Eficiencia del proceso 
KH Constante de Higuchi 
MEB Microscopía Electrónica de Barrido 
Mt Cantidad liberada al tiempo t 
Mα Cantidad máxima liberada 
n Coeficiente difusional 
NPs Nanopartículas 
NPs-CAP Nanopartículas de acetato ftalato de celulosa 
NPs-PLA Nanopartículas de ácido poli(D,L-láctico) 
NPs-PLGA Nanopartículas de ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) 50:50 
PLA Ácido poli(D,L-láctico) 
PLGA Ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) 50:50 
PVAL Alcohol polivinílico 
T Temperatura 
TCS Triclosán 
TEOS Tetraetoxisilano 
Tg Temperatura de transición vítrea 
tgel Punto de gelación 
TMOS Tetrametoxisilano 
US Ultrasonido 
 
 
 
RESUMEN 
 
 
 
 
 
ix 
RESUMEN. 
 
El presente trabajo tiene como finalidad el diseño de un sistema de liberación formado a 
partir de nanopartículas poliméricas incluidas en un sonogelde SiO2. Esta investigación 
fue dividida en tres etapas. 
 
a) En la primera parte se desarrollaron y caracterizaron nanopartículas poliméricas 
biodegradables obtenidas por dos distintos métodos preparación: el método de 
emulsificación-difusión y el método de desplazamiento de solvente. Con el primer 
método se logró incorporar un principio activo (Triclosán) en nanopartículas de 
ácido poli(D,L-láctico), ácido poli(D,L-láctico-co-glicólico) y acetato ftalato de 
celulosa; obteniendo los perfiles de liberación del activo a partir de las matrices 
poliméricas. Además los sistemas coloidales fueron caracterizados de acuerdo con 
su distribución del tamaño de partícula (dispersión de luz dinámica), eficiencia de 
encapsulamiento, morfología (microscopía electrónica de barrido) e interacciones 
entre los componentes de la nanopartícula (calorimetría diferencial de barrido). Las 
experiencias relacionadas con el método de desplazamiento de solvente, se 
dirigieron a la detección y estudio de las variables que influyen en el proceso de 
formación de nanopartículas, evaluando el efecto de éstas sobre el tamaño de 
partícula y eficiencia del proceso de obtención. En forma paralela, se diseñó un 
sistema de recirculación que permite mejorar la eficiencia del proceso de 
obtención de nanopartículas; el sistema de recirculación permite transformar 
mayores cantidades de polímero en nanopartículas, ofreciendo una clara opción 
para el escalamiento de este tipo de sistemas. Adicionalmente, se realizó el 
análisis de nanopartículas por medio de la técnica de fraccionamiento por campo y 
flujo, técnica que permite la separación de partículas de acuerdo a su tamaño y 
densidad. 
 
b) En la segunda etapa, la investigación fue dirigida hacia el estudio de sonogeles de 
SiO2. Los sonogeles fueron obtenidos por un método novedoso que no involucra el 
uso de ningún tipo de catalizadores ni solventes; sólo se requiere agua, 
tetraetilortosilicato y una fuente de ultrasonido. Se logró incorporar un compuesto 
modelo (Amarillo FD&C No.6) en los sonogeles y se evaluó el efecto de la 
temperatura de secado y el tamaño de gránulo sobre la velocidad de liberación del 
colorante a partir de estas matrices porosas. Complementariamente, se 
caracterizaron estos sistemas por calorimetría diferencial de barrido y microscopía 
electrónica de barrido. 
 
c) Finalmente, en una última etapa, se incorporan nanopartículas poliméricas en los 
soportes de SiO2, demostrando que la unión de las nanopartículas y el sonogel 
permite, por un lado, la protección del principio activo que contiene la partícula y 
por otro, un control adecuado sobre la velocidad de liberación. Además de ofrecer 
la posibilidad de que estos sistemas puedan ser administrados por diferentes vías 
de administración. 
 
ABSTRACT 
 
 
 
 
 
x 
ABSTRACT. 
 
The principal goal of this work was to design a delivery system using polymeric 
nanoparticles and SiO2 sonogels. The present study is divided in three parts: 
 
 
a) In the first part, biodegradable polymeric nanoparticles were prepared by the 
emulsification-diffusion and solvent displacement methods. Using the first method, 
nanoparticles with different amounts of triclosan were obtained using poly(D,L-
lactide-co-glycolide) acid, poly(D,L-lactide) acid and cellulose acetate phthalate. In 
vitro release studies were carried out. Furthermore, these colloidal systems were 
characterized according to their mean particle size (photon correlation 
spectroscopy), entrapment efficiency, morphology (scanning electron microscopy) 
and interactions among the components of the nanoparticles (scanning differential 
calorimetry). Regarding the solvent displacement method, the influence of some 
variables on mean particle size and process yield were studied. At the same time, 
a new recirculation device allowing the recirculation of the aqueous phase was 
designed. The recirculation system offered a novel option to produce nanoparticles 
even at high polymer concentrations. 
Additionally, the nanoparticle analysis by the field flow fractionation technique was 
performed in order to separate these particles according to their size and density. 
 
 
b) In the second step, the research was guided to the study of SiO2 sonogels. The 
sonogels were obtained by a new catalyst-free method. A neutral distilled 
water/TEOS mixture was sonicated in order to obtain these porous systems. A 
certified color additive (sunset yellow) was used as model compound for release 
experiments; the effect of drying temperature and granule size on release behavior, 
was also analyzed. In addition, sonogels were characterized by scanning electron 
microscopy and scanning differential calorimetry. 
 
 
c) Finally, in the last part, nanoparticles were incorporated into sonogels. The bond 
between the nanoparticles and the sonogel favours the protection of the drug 
incorporated into the nanoparticles and renders an improved controlled release. 
Furthermore, sonogels offer the possibility of administering these kinds of systems 
through different administration routes. 
INTRODUCCIÓN 
 
 
 
 
 
1 
1. INTRODUCCIÓN. 
 
El término sistemas de liberación de fármacos agrupa una gran variedad de técnicas 
usadas para llevar agentes terapéuticos hacia el cuerpo humano y obtener un efecto 
determinado. Las vías de administración que han sido más utilizadas para suministrar 
fármacos son la vía oral, la intravenosa y la intramuscular. En los últimos treinta años se 
han explorado nuevas formas para poder administrar principios activos de manera más 
eficiente; entre éstas encontramos sistemas transdérmicos, transmucosales (a través de 
mucosa bucal, intestinal, rectal, vaginal o nasal), transoculares, implantes subcutáneos, 
etc. Las características en común de estos sistemas son el incremento de la eficacia 
terapéutica y una mejor aceptación por parte del paciente (Venkatraman et al., 2000). 
 
Los sistemas coloidales acarreadores de fármacos (liposomas, micropartículas, 
microemulsiones y nanopartículas) son capaces de liberar principios activos en sitios 
específicos del cuerpo. Las nanopartículas pueden ser definidas como partículas 
coloidales sólidas con talla submicrónica (entre 10 y 1000 nm). Están formadas 
generalmente por materiales macromoleculares biodegradables o no y pueden utilizarse 
como acarreadores de fármacos. Comparadas con otros acarreadores coloidales, las 
nanopartículas presentan una mayor estabilidad cuando están en contacto con fluidos 
biológicos y su naturaleza polimérica las hace susceptibles de convertirse en sistemas de 
liberación prolongada y controlada; además ofrecen posibilidad de escalamiento. 
 
En otras áreas de investigación se ha demostrado que utilizando la técnica de sol-gel es 
posible obtener diferentes compuestos a base de SiO2, tales como: crIogeles, xerogeles, 
aerogeles y sonogeles. Los primeros trabajos referentes al uso de xerogeles de sílica en 
el área farmacéutica fueron presentados en 1983 por Unger y colaboradores. En años 
recientes se han desarrollado diferentes investigaciones para utilizar este tipo de sistemas 
con aplicaciones farmacéuticas, incorporando diferentes principios activos en la matriz del 
gel (Böttcher et al., 1997; Böttcher et al., 1998; Ahola, et al.,1999; Kortesuo, et al., 2000a; 
Kortesuo, et al., 2000b; Kortesuo, et al., 2001a; Kortesuo, et al., 2001b; Wu et al., 2004). 
Sin embargo, en todos los trabajos publicados hasta el momento, los geles son obtenidos 
por procesos de hidrólisis y condensación de alcoxisilanos (Si(OR)4) catalizados por 
INTRODUCCIÓN 
 
 
 
 
 
2 
ácidos o bases fuertes. En este trabajo de investigación se plantea la utilización de 
sonogeles porosos de SiO2 obtenidos por un método de reciente innovación que no 
involucra el uso de catalizadores de ningún tipo, lo cual por sí mismo resulta atractivo para 
fines farmacéuticos. 
 
Como propósito final del presente proyecto se plantea el diseñode un sistema de 
liberación formado a partir de nanopartículas poliméricas incluidas en un sonogel de SiO2. 
Para alcanzar dicho objetivo el trabajo de tesis doctoral fue dividido en tres etapas. 
 
La primera etapa se enfocó en el estudio de nanopartículas poliméricas biodegradables. 
Se emplearon dos distintos métodos de obtención de estos sistemas coloidales: el método 
de emulsificación-difusión y el método de desplazamiento de solvente. En esta etapa, 
retomando algunas experiencias previas de la tesis de maestría de la doctorante, se 
caracterizaron los perfiles de liberación de un principio activo a partir de nanopartículas de 
tres polímeros distintos. Además se logró optimizar el método de desplazamiento de 
solvente, analizando cuales son las variables que influyen en el proceso de formación de 
nanopartículas y cuales alteran el tamaño de las mismas; paralelamente, se diseñó un 
sistema de recirculación que permite mejorar la eficiencia del proceso de obtención de 
nanopartículas. Las nanopartículas obtenidas por estos métodos fueron caracterizadas 
utilizando diferentes técnicas: dispersión de luz dinámica, microscopía electrónica de 
barrido y calorimetría diferencial de barrido. 
 
Adicionalmente, se incluyen en el anexo los resultados obtenidos para el análisis de 
nanopartículas por medio de la técnica de fraccionamiento por campo y flujo; este trabajo 
fue realizado durante una estancia de investigación en la Universitat de Barcelona y 
aporta elementos interesantes que pueden fortalecer una de las líneas de investigación 
que se siguen en el Laboratorio de Posgrado en Farmacia de la FES-Cuautitlán, lugar 
donde se desarrolló la mayor parte de esta investigación. 
 
En la segunda etapa, la investigación fue dirigida hacia el estudio de sonogeles de SiO2. 
El método de preparación elegido para obtener los sonogeles es un método novedoso, 
recientemente propuesto por un grupo de investigadores del Centro de Ciencias Aplicadas 
y Desarrollo Tecnológico de la U.N.A.M., que no requiere el uso de ningún tipo de 
INTRODUCCIÓN 
 
 
 
 
 
3 
catalizadores ni solventes (Ocotlán-Flores y Saniger, 2006). Sólo es necesaria agua, 
tetraetilortosilicato y una fuente de ultrasonido. Se logró incorporar un compuesto modelo 
(Amarillo FD&C No.6) en los sonogeles y se evaluó el efecto de la temperatura de secado 
y el tamaño de gránulo sobre la velocidad de liberación del colorante a partir de estas 
matrices porosas. Considerando que los sonogeles de SiO2 pueden ser considerados 
como un sistema matricial, los resultados obtenidos en las pruebas de liberación fueron 
analizados de acuerdo con el modelo de Higuchi. Complementariamente, se 
caracterizaron estos sistemas por calorimetría diferencial de barrido y microscopía 
electrónica de barrido. 
 
Finalmente, en una última etapa, se incorporaron nanopartículas poliméricas en los 
soportes de SiO2, demostrando que la unión de las nanopartículas y el sonogel permite, 
por un lado, la protección del principio activo que contiene la partícula y por otro, un 
control adecuado sobre la velocidad de liberación. Además ofrece la posibilidad de que 
estos sistemas puedan ser administrados por diferentes vías. 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
5 
2. MARCO TEÓRICO. 
 
 
2.1. SISTEMAS ACARREADORES DE FÁRMACOS. 
 
 
En la actualidad uno de los principales objetivos del formulador farmacéutico es el diseño 
de nuevos sistemas o dispositivos de liberación de fármacos que controlen la liberación 
del agente farmacológico en el sitio de acción a una velocidad terapéuticamente óptima. 
De forma general, todos los sistemas de liberación controlada tratan de mejorar la eficacia 
de un tratamiento controlando la liberación temporal y espacial del fármaco. En lo 
referente al control temporal, el propósito de los sistemas de liberación controlada es 
liberar el fármaco durante un mayor periodo de tiempo, o bien, entregarlo a un tiempo 
específico durante el tratamiento. El control de la distribución espacial del fármaco permite 
a los sistemas de liberación controlada dirigir el fármaco a un sitio específico dentro del 
cuerpo (Uhrich et al., 1999). 
 
La propuesta de crear sistemas dirigidos de entrega de fármacos fue introducida por Paul 
Ehrlich en 1906 con su concepto de “balas mágicas”. Ehrlich imaginó que podrían 
desarrollarse sistemas que únicamente actuaran sobre un sitio blanco, depositando en él 
la sustancia activa. Los acarreadores coloidales de fármacos por su pequeña talla de 
partícula (generalmente menor a 1μm) parecieran hacer posible la propuesta de Ehrlich 
(Kreuter, 1994). 
 
Los Sistemas Coloidales Acarreadores de Fármacos (SCAF) incluyen liposomas, 
niosomas, sistemas micelares, complejos macromoleculares, microemulsiones y sistemas 
micro- y nanoparticulados. Todos estos sistemas son semejantes en tamaño y forma. 
Debido principalmente a los problemas de estabilidad y de potencial escalamiento 
industrial de los liposomas, las nanopartículas se han posicionado como los SCAF más 
prometedores. Reflejo de ello son el gran número de investigaciones destinadas a probar 
su efectividad. 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
6 
El sistema coloidal acarreador de fármacos ideal, debe satisfacer los siguientes criterios: 
1. Ser aceptado farmacéuticamente, ser estable y de fácil administración. 
2. Ser susceptible de esterilización (si se contempla para uso parenteral). 
3. Debe de transportar el fármaco al sitio de acción deseado. 
4. Debe liberar el fármaco a una velocidad adecuada y conveniente hacia el sitio de 
acción. 
5. El acarreador debe ser no tóxico y biodegradable. (Marty et al., 1978 y Oppenheim, 
1986). 
 
Es difícil que alguno de los sistemas coloidales cumpla a la perfección con todos los 
puntos anteriores. 
 
 
2.2. NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS. 
 
 
Las nanopartículas pueden ser definidas como partículas coloidales sólidas con talla 
submicrónica (entre 10 y 1000 nm). Están formadas generalmente por materiales 
macromoleculares biodegradables o no y pueden utilizarse como acarreadores de 
fármacos. Comparadas con otros acarreadores coloidales, las nanopartículas presentan 
una mayor estabilidad cuando están en contacto con fluidos biológicos y su naturaleza 
polimérica las hace susceptibles de convertirse en sistemas de liberación prolongada y 
controlada; además de ser estables durante el almacenamiento, ofrecen posibilidad de 
escalamiento (Quintanar-Guerrero et al., 1998a). 
 
Generalmente, el término nanopartícula es usado como el nombre colectivo para describir 
tanto a las nanoesferas como a las nanocápsulas. La diferencia entre estas dos formas 
está ligada a la morfología y a la arquitectura de la entidad. Las nanoesferas están 
formadas por una densa matriz polimérica donde el principio activo puede ser dispersado 
y/o adsorbido en la superficie de la partícula. Las nanocápsulas están compuestas de un 
núcleo aceitoso envuelto por una membrana polimérica; de tal manera que los activos 
pueden ser adsorbidos en la superficie, pueden ser disueltos en un aceite constituyendo 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
7 
el corazón lipofílico de la nanocápsula o bien, el mismo aceite puede ser la sustancia 
terapéutica (Quintanar-Guerrero et al., 1997a). Algunos autores (Alonso et al., 1996) 
utilizan como sinónimos únicamente los términos nanoesfera y nanopartícula, 
separándolos de las nanocápsulas; sin embargo, las definiciones de estos conceptos son 
las mismas que se señalaron con anterioridad. En este trabajo se manejará el término 
nanopartícula para incluir tanto a nanoesferas como a nanocápsulas. 
 
 
2.3. PREPARACIÓN DE NANOPARTÍCULAS POLIMÉRICAS. 
 
 
2.3.1. Generalidades. 
 
 
Las nanopartículas pueden ser preparadas por polimerización de monómeros dispersos y 
por dispersión de polímeros preformados. La tendencia actual es el uso de polímeros 
biodegradables y biocompatibles para la preparación de sistemas deliberación debido a 
su habilidad para ser reabsorbidos por el cuerpo, lo cual evita que deban extraerse 
después de un lapso de tiempo. Algunos de estos polímeros fueron originalmente 
investigados para otras aplicaciones biomédicas por lo que existen suficientes 
publicaciones que soportan su seguridad y varias formulaciones con estos materiales han 
sido autorizadas para uso humano. Las rutas más comunes de biodegradación in vivo son 
la hidrólisis y el rompimiento o división de la cadena principal del polímero por acción 
enzimática. Sin embargo, para algunos polímeros, la división de la cadena principal por 
alguno de los extremos puede producir polímeros u oligómeros solubles en agua que 
pueden ser excretados (Brannon-Peppas, 1995; Alonso, 1996; Urich et al.,1999). 
. 
 
Dentro de los polímeros naturales hidrofílicos se incluyen dos categorías de polímeros: 
proteínas tales como gelatina y albúmina; y polisacáridos, tales como alginato, dextrán y 
quitosán. El uso de polímeros naturales presenta algunas desventajas como 
incertidumbre de su origen, potencial antigenicidad y problemas de reproducibilidad lote a 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
8 
lote, además de requerir condiciones específicas para su degradación. La información 
disponible acerca de la seguridad del uso de este tipo de polímeros es limitada; se 
requiere llevar a cabo mayores investigaciones para asegurar la inocuidad de estos 
sistemas, sobre todo en lo referente a la administración parenteral. 
 
Los poliésteres son el sistema biodegradable mejor caracterizado y más ampliamente 
estudiado. En el año 1967 se reporta la primera patente para el uso de una sutura 
resorbible de PLA, en 1970 se comercializa la primera sutura biodegradable de PGA y 
hacia 1971 el PLA ya es estudiado como un material para la liberación de fármacos (Jain, 
2000). 
 
Los poliésteres derivados de tres monómeros (láctico, glicólico y caprolactona) son los 
más comúnmente empleados en el área clínica. La ruta sintética predominante para 
producción de poliésteres es por polimerización de los monómeros obtenidos después de 
la apertura del anillo de la lactona cíclica correspondiente (Figura 1). 
 
 
 
 
Figura 1. Apertura del anillo de lactonas cíclicas para obtener los monómeros de: a) Poli-ε-
caprolactona (PCL); b) Ácido poliglicólico (PGA) y c) Ácido poliláctico (PLA). 
 
a) o • ~o" 
b) Q • ~o-...... 
O 
o¡ ~ .~ 
O 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
9 
El ácido láctico es una molécula quiral por lo que existen isómeros L y D. Las formas 
ópticamente activas son el ácido poli-L-láctico (L-PLA) y el ácido poli-D-láctico (D-PLA). 
La mezcla racémica ópticamente inactiva es el poli-D,L-láctico (DL-PLA). El homopolímero 
L-PLA y el copolímero PLGA o ácido poliláctico-co-glicólico son los más utilizados. La 
forma en que se encuentra en la naturaleza el ácido láctico es la forma L, por lo que se 
considera que el L-PLA es más biocompatible. Estos polímeros son derivados a partir de 
monómeros que son metabolitos naturales del cuerpo; así, la degradación de estos 
materiales produce el correspondiente hidroxiácido convirtiéndolos en sistemas seguros 
para su uso in vivo. La biocompatibilidad de los monómeros es el fundamento de la 
biocompatibilidad del polímero. El ácido láctico y el glicólico entran al ciclo de los ácidos 
tricarboxílicos o ciclo de Krebs, son metabolizados y posteriormente eliminados del cuerpo 
como bióxido de carbono y agua. 
 
El PGA es altamente cristalino debido a la carencia del sustituyente metilo del PLA; la 
mezcla racémica del PLA es amorfa. El PLA es más hidrofóbico que el PGA; se degrada 
más lentamente ya que el grupo metilo le da cierta protección a la hidrólisis. Por lo 
anterior, los copolímeros de PLGA con alta proporción de monómeros del ácido láctico 
son menos hidrofílicos, absorben menos agua y en consecuencia se degradan más 
lentamente. Las propiedades físicas tales como el peso molecular y el índice de 
polidispersidad afectan la fuerza mecánica del polímero y su habilidad para ser formulado 
como un dispositivo para liberación de fármacos. También estas propiedades pueden 
controlar la velocidad de degradación del polímero y su hidrólisis. 
 
La fuerza mecánica, la capacidad para resistir la hidrólisis y la velocidad de degradación 
están directamente relacionadas con la cristalinidad del polímero. La cristalinidad del 
PLGA es dependiente del tipo y relación molar de los monómeros que lo componen 
(láctico y glicólico). El PLGA con una relación 50:50 de láctico y glicólico son hidrolizados 
mucho más rápido que aquellos que contienen una mayor proporción de cualquiera de los 
dos monómeros. Copolímeros del PLGA preparados con L-PLA y PGA son cristalinos 
mientras que aquellos preparados con D,L-PLA y PGA son amorfos. El grado de 
cristalinidad y el punto de fusión esta relacionado directamente con el peso molecular del 
polímero. 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
10 
 
Todos los polímeros de esta familia son insolubles en agua pero se degradan por ataque 
hidrolítico del enlace éster. Las propiedades de degradación son afectadas por la 
cristalinidad, el peso molecular, la temperatura de transición vítrea y la hidrofobicidad del 
monómero. La solubilidad de los polímeros en solventes orgánicos es un factor importante 
que debe ser considerado en la fabricación de sistemas de liberación de fármacos. Los 
homopolímeros de DL-, D-, y L-láctico son muy solubles en hidrocarburos halogenados, 
acetato de etilo, tetrahidrofurano, dioxano y algunos otros solventes. Los copolímeros de 
láctico-glicólico con contenido de glicólico menor al 50 % muestran características 
similares a los homopolímeros de láctico. El ácido poli-glicólico y los copolímeros ricos en 
glicólico son prácticamente insolubles (Brannon-Peppas, 1995; Li y Vert, 1999; Urich et 
al., 1999; Griffith, 2000 y Jain, 2000). 
 
 
2.3.2. Métodos de preparación. 
 
 
Las nanopartículas pueden ser preparadas por métodos que involucran la polimerización 
de monómeros dispersos o por dispersión de polímeros preformados utilizando materiales 
de origen natural o sintético. De forma general, la preparación de nanopartículas a partir 
de la polimerización de monómeros presenta diversos inconvenientes pues los productos 
de la reacción pueden ser no compatibles entre sí o con el activo o incluso provocar 
irritación, además de dejar residuos más o menos tóxicos tales como monómeros, 
oligómeros, catalizadores e iniciadores. Además, cuando la polimerización es inducida por 
radiación se pueden degradar los componentes de las nanopartículas. Por lo anterior, 
desde el punto de vista farmacéutico, se prefiere la preparación de nanopartículas a partir 
de polímeros ya formados. 
 
La elección del método de producción de nanopartículas depende esencialmente del tipo 
de polímero que se utilizará (biocompatibilidad, degradación, perfil de liberación deseado, 
etc.); de las características del activo que será asociado con las partículas (solubilidad, 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
11 
toxicidad, etc.) y de la vía de administración y la aplicación biomédica que se pretende 
(De Jaeghere et al., 1999). 
 
Quintanar-Guerrero y colaboradores (1998a) clasifican las técnicas de preparación de 
nanopartículas a partir de polímeros preformados en cuatro categorías: 
a) Emulsificación-evaporación. 
b) Desplazamiento de solvente. 
c) Efecto “Salting-out” o inmiscibilidad por soluciones salinas. 
d) Emulsificación-difusión. 
 
Las técnicas anteriores presentan ciertos aspectos en común, tales como el uso de 
solventes orgánicos que contienen los componentes de la nanopartícula y que funciona 
como fase interna durante la preparación y el uso de una fase acuosa externa que 
contiene los estabilizantes (medio de dispersión). Todas tienen baja eficiencia de 
encapsulación para activos parcialmente y altamente solubles al agua incluyendo péptidos 
y proteínas) debido a sutendencia a dirigirse a la fase externa. Todos los métodos 
anteriores permiten la preparación de nanoesferas pero las nanocápsulas sólo pueden 
prepararse por el método de desplazamiento de solvente y el de emulsificación-difusión. 
 
A continuación se describen de manera muy general las etapas más importantes en estas 
técnicas, señalando algunos aspectos importantes para las dos técnicas que serán 
empleadas en este proyecto: desplazamiento de solvente y emulsificación-difusión. 
 
 
2.3.2.1. Emulsificación-Evaporación. 
 
En esta técnica el polímero y el activo son disueltos en un solvente orgánico volátil 
inmiscible al agua, el cual es emulsificado en una solución acuosa que contiene un 
estabilizante formando una emulsión aceite en agua (o / w). Esta emulsión cruda es 
expuesta a una fuente de alta energía tal como un dispositivo de ultrasonido o pasada a 
través de homogeneizadores, molinos coloidales o microfluidizadores; con el objeto de 
reducir el tamaño del glóbulo. Finalmente se remueve el solvente orgánico, a temperatura 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
12 
ambiente o con calor por agitación y/o con rotavapor a presión reducida, para obtener una 
dispersión fina de nanoesferas. 
 
 
2.3.2.2. Desplazamiento de solvente. 
 
Esta técnica fue patentada por Fessi y colaboradores en 1988. Involucra el uso de un 
solvente orgánico que es completamente miscible con la fase acuosa, típicamente 
acetona aunque también puede emplearse etanol o metanol. Este método permite la 
obtención de nanoesferas y nanocápsulas sin necesidad de formar previamente una 
emulsión. La Figura 2 esquematiza el proceso de obtención de nanopartículas por este 
método. 
 
En este caso, la precipitación del polímero es inducida directamente en un medio acuoso 
(que contiene o no un surfactante) por la adición de la fase acuosa a la solución del 
polímeros con agitación magnética. Después de la formación de las nanopartículas, el 
solvente es removido a presión reducida. La aplicación de este método se limita a 
fármacos que son muy solubles en solventes polares, pero ligeramente solubles en agua 
para evitar pérdida de fármaco durante la difusión del solvente, por ejemplo, 
indometacina. De hecho, la principal limitante del método es la difícil selección del sistema 
polímero / fármaco / solvente / no-solvente que permita altas eficiencias de 
encapsulamiento y rendimientos aceptables. En general, este método se ha llevado a 
cabo con bajas concentraciones de polímero en la fase orgánica. En esos casos, la 
dispersión del polímero y partículas de tamaños pequeños se obtienen fácilmente. En 
contraste, cuando se aumenta la cantidad de polímero en la fase orgánica (por ejemplo, 
para lotes más grandes) se forman agregados y se tienen bajos rendimientos. 
 
El mecanismo de formación de las nanopartículas por esta técnica ha sido explicado por 
la turbulencia interfacial generada durante el desplazamiento del solvente. La mutua 
miscibilidad entre solventes provoca una violenta propagación del solvente polar de donde 
las minúsculas gotas son arrancadas de la interfase durante el proceso de difusión. Estas 
gotas son rápidamente estabilizadas por el agente usado para este propósito (alcohol 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
13 
polivinílico, por ejemplo), hasta que se completa la difusión del solvente y entonces se da 
la agregación del polímero. 
 
Este método también se conoce con el término nanoprecipitación; sin embargo, es 
importante señalar que de acuerdo con el mecanismo descrito, la formación de las 
nanopartículas es debida a la agregación del polímero desde las gotas de la emulsión y 
aparentemente no se involucran fenómenos de nucleación y crecimiento del cristal 
(Quintanar-Guerrero et al., 1998a y De Jaeghere et al., 1999). 
 
SOLUCIÓN ORGÁNICA
Polímero, principio activo 
y estabilizante en un solvente 
polar.
SOLUCIÓN ACUOSA
Estabilizante en agua.
SOLUCIÓN ORGÁNICA
Polímero, principio activo 
y estabilizante en un solvente 
polar.
SOLUCIÓN ACUOSA
Estabilizante en agua.
 
 
Figura 2. Representación esquemática del método de desplazamiento de solvente para preparar 
nanoesferas y nanocápsulas. (Modificado de Quintanar-Guerrero et al., 1998a) 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
14 
2.3.2.3. “Salting-out”. 
 
Este proceso fue propuesto por Bindschaedler y colaboradores en 1990 y posteriormente 
fue optimizado por Allémann y colaboradores (1992). 
 
Está basado en la separación (inmiscibilidad) de un solvente originalmente acuosoluble de 
soluciones acuosas por el efecto de la adición de sales. Generalmente se utiliza acetona 
como solvente acuosoluble, debido a sus propiedades solubilizantes y su conocida 
separación de soluciones por electrolitos. El polímero y activo son disueltos en acetona y 
esta solución se emulsifica con agitación mecánica vigorosa en un gel acuoso que 
contiene el electrolito (acetato de magnesio o cloruro de magnesio) y un estabilizante 
coloidal como el polivinilalcohol. Esta mezcla se diluye con agua o soluciones acuosas 
para permitir la difusión de la acetona hacia la fase acuosa, induciendo así la formación 
de nanoesferas. Finalmente el solvente y el electrolito son eliminados por fitración 
tangencial. Cabe señalar que Allémann y colaboradores (1992) utilizaron como solvente 
orgánico el tetrahidrofurano y como agente “salting out” la sucrosa (no electrolito), lo que 
resalta la versatilidad de este método. 
 
Aunque el mecanismo de formación no ha sido propuesto, éste puede tener cierta 
similitud con el observado por la técnica de desplazamiento de solvente. Las ventajas de 
esta técnica radican en la posibilidad de incorporar altas cantidades de polímero y activo 
con excelentes rendimientos; además existe la posibilidad de escalamiento industrial. Por 
otro lado, está técnica se limita a activos lipofílicos, electrolitos que permitan separación 
de fases sin precipitación y estabilizantes solubles y compatibles con los electrolitos y que 
no coacerven en presencia del solvente orgánico (Quintanar-Guerrero et al., 1998a y De 
Jaeghere et al., 1999). 
 
 
2.3.2.4. Emulsificación- Difusión. 
 
Este método puede ser considerado como una modificación del proceso de “salting-out”, 
pero suprimiendo el uso de sales y por tanto evitando prolongadas etapas de purificación. 
Involucra el uso de solventes parcialmente miscibles con agua, los cuales son 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
15 
previamente saturados en agua con el objeto de asegurar el equilibrio termodinámico de 
ambos líquidos. El polímero es disuelto en el solvente (saturado con agua) y esta fase 
orgánica se emulsifica con agitación vigorosa en una solución acuosa que contiene el 
estabilizante. La subsecuente adición de agua al sistema causa que el solvente difunda 
hacia la fase externa, dando como resultado la formación de nanopartículas (Quintanar-
Guerrero et al., 1998a y De Jaeghere et al., 1999). El proceso es esquematizado en la 
Figura 3. 
 
El mecanismo de formación de nanopartículas por este método ha sido revisado bajo 
diferentes condiciones de preparación y por métodos turbidimétricos (Quintanar-Guerrero 
et al., 1997b). Se ha reportado que cada gota de la emulsión produce varias 
nanopartículas y que estas son formadas por fenómenos interfaciales durante la difusión 
del solvente. Sin embargo, estos fenómenos no pueden ser explicados completamente 
por los efectos de convección causados por la turbulencia interfacial, por lo que se sugiere 
que las nanopartículas se forman debido a una inestabilidad fisicoquímica producida por 
el transporte de solvente por un mecanismo similar al usado para explicar los procesos de 
emulsificación espontánea. La idea básica es que la difusión del solvente desde los 
glóbulos acarrea moléculas hacia la fase acuosa, formando regiones locales de 
supersaturación, desde las cuales son formados nuevos glóbulos o agregados de 
polímeros (no totalmente desolvatados).La estabilización de estas “protonanopartículas” 
por la presencia de un estabilizante es muy importante para evitar su coalescencia y la 
formación de aglomerados. Entonces, si el estabilizante permanece en la interfase líquido-
líquido durante el proceso de difusión y su efecto protector es adecuado, se formarán las 
nanopartículas después de que se ha completado la difusión del solvente (Quintanar-
Guerrero et al., 1998a). 
 
Algunos solventes que han sido utilizados son: alcohol bencílico, carbonato de propileno, 
acetato de etilo, acetato de metilo, acetato de isopropilo y metiletilcetona; como 
estabilizantes pueden utilizarse poloxameros o polivinilalcohol. El tipo de solvente y 
estabilizante a utilizar se selecciona de acuerdo al tipo de polímero y al fármaco que se 
pretende encapsular. 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
16 
Esta técnica ofrece algunas ventajas sobre los otros métodos, tales como el uso de 
solventes orgánicos aceptados farmacéuticamente, no requiere de etapas de 
homogeneización, se obtienen altos rendimientos del proceso, se tiene alta 
reproducibilidad lote a lote y es susceptible de escalamiento industrial. Las principales 
desventajas son que se requiere eliminar grandes volúmenes de agua de la suspensión y 
la pérdida de activos acuosolubles hacia la fase acuosa saturada durante la etapa de 
emulsificación (Quintanar-Guerrero et al., 1997c y Quintanar-Guerrero et al., 1998a). 
 
 
 
SOLUCIÓN ORGÁNICA
Polímero y principio activo 
en un solvente parcialmente 
miscible en agua.
SOLUCIÓN ACUOSA
Estabilizante en agua.
ó
SOLUCIÓN ORGÁNICA
Polímero y principio activo 
en un solvente parcialmente 
miscible en agua.
SOLUCIÓN ACUOSA
Estabilizante en agua.
ó
Agua 
 
 
 
Figura 3. Representación esquemática del método de “emulsificación-difusión” para preparar 
nanoesferas y nanocápsulas. (Modificado de Quintanar-Guerrero et al., 1998a) 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
17 
2.4. SÍLICAS. 
 
 
2.4.1. Sílicas naturales y sintéticas. 
 
 
El término sílica comprende una amplia gama de productos con la fórmula general SiO2 ó 
SiO2 · xH2O. La sílica es un material presente en la naturaleza en minerales como el 
cuarzo y el pedernal y en plantas como bambú, arroz y cebada. Sin embargo, la mayoría 
de las sílicas utilizadas en aplicaciones químicas son de origen sintético. En su forma 
natural se presenta generalmente en su fase cristalina, aunque pueden formarse 
diferentes fases dependiendo de la temperatura, la presión y el grado de hidratación. A 
presión atmosférica, la sílica cristalina anhidra puede ser clasificada en las fases 
siguientes, de acuerdo con la temperatura: 
 
 
 
 
 
A 1700 ºK la cristobalita se trasforma en sílica vítrea amorfa. La forma cristalina implica un 
alto grado de ordenamiento en una estructura densa. La superficie activa, la cual puede 
interactuar física o químicamente, está limitada a la superficie externa de las partículas 
cristalinas. Por lo tanto, el área superficial específica es similar a su superficie geométrica. 
 
La sílica amorfa puede presentarse en varias formas: fibras, hojas, soles, geles y polvos. 
El principal interés en las formas amorfas de la sílica se centra en la porosidad que 
poseen gracias a la gran área superficial dentro de las partículas. Esta propiedad las hace 
más interesantes que las sílicas cristalinas para diversas aplicaciones físicas y químicas 
(Vansant et al., 1995). 
 
En general, las sílicas amorfas sintéticas pueden ser divididas en cuatro clases: sílicas 
coloidales, geles de sílica, sílicas precipitadas y sílicas pirogénicas o sílicas anhidras. Las 
propiedades químicas de la superficie de las sílicas depende del contenido de grupos 
Cuarzo Tridimita Cristobalita 
870 ºK 1470 ºK
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
18 
funcionales hidroxilo (-OH) y alcóxido (-OR). La química de los grupos siloxano (Si-O-Si) 
depende del grado de deshidroxilación de las sílicas; es decir, las propiedades químicas 
de una sílica parcialmente deshidroxilada son completamente diferentes a las de una 
sílica con superficie completamente hidroxilada (Lee, 1990; Setzer et al., 2002). 
 
 
2.5. PREPARACIÓN DE SÍLICAS AMORFAS. 
 
 
Actualmente están disponibles diversas tecnologías para la síntesis de sílicas amorfas. 
Estos procesos han sido optimizados para producir sílicas con estructuras y propiedades 
específicas requeridas para diversas aplicaciones. Cada método de preparación permite 
modificar, esencialmente, cuatro parámetros principales: área superficial, volumen y 
tamaño de los poros y tamaño de las partículas obtenidas. Estas cuatro variables 
determinan el comportamiento químico y físico de las sílicas. En al Tabla 1 se muestra un 
compendio de los tipos de sílicas obtenidas por los diferentes procesos (Vansant et al., 
1995; Lee, 1990; Setzer et al., 2002). 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
19 
Tabla 1. Clasificación de las sílicas. (Modificado de Vansant et al., 1995) 
 
 
I. Sílicas naturales Tienen una área superficial específica, similar a 
su superficie geométrica 
II. Sílicas sintéticas o amorfas De interés comercial. Poseen área superficial, 
tamaño y volumen de poro y tamaño de partícula 
variable 
 1. Sílica coloidal y soles de sílica Dispersiones estables o soles de partículas 
discretas de sílica amorfa 
 2. Geles de sílica Red tridimensional, rígida y coherente de 
partículas contiguas de sílica coloidal 
 2.1. Hidrogeles Sílica gel en las que los poros son ocupados por 
agua 
 2.2. Xerogeles Geles en los cuales ha sido removido el líquido 
de los poros por secado convencional 
 2.3. Aerogeles Geles secos obtenidos por la remoción del 
líquido de los poros por secado supercrítico 
 2.4. Criogeles Polvos obtenidos por la liofilización de los geles 
de sílica 
 3. Sílicas pirogénicas Sílicas preparadas a altas temperaturas 
 3.1. Sílicas ahumadas 
 (“fumed sílicas”) 
Aerosil®. Polvo esponjoso y blanco obtenido por 
hidrólisis de clorosilanos (SiCl4) en una flama de 
oxígeno-hidrógeno 
 3.2. Sílicas de arco eléctrico Obtenidas por reducción de arena de alta pureza 
en un horno 
 3.3. Sílicas de plasma Polvos de sílica ultrafina obtenidos por 
volatización directa de arena en un jet de plasma
 3.4. Sílicas fundidas o 
 sílicas vítreas 
Producidas por fusión de cuarzo de alta pureza 
a altas temperaturas 
 4. Sílicas precipitadas Obtenidas por la acidificación de soluciones de 
silicato de sodio o silicatos metálicos alcalinos 
 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
20 
2.5.1. Proceso de sol-gel. 
 
 
En sentido estricto, el proceso de sol-gel es la síntesis de una red de óxido por una 
polimerización inorgánica iniciada con precursores monoméricos en solución. Sin 
embargo, este término se utiliza frecuentemente para hacer referencia a la preparación de 
óxidos inorgánicos por química húmeda (Blanco, 1999). La técnica de sol-gel es la ruta 
más estudiada y mejor documentada para preparar sílicas amorfas. Este proceso se lleva 
a cabo en medio líquido a bajas temperaturas (T<100 ºC) y permite sintetizar materiales 
sólidos que son el resultado de una polimerización que involucra la formación de enlaces 
M-OH-M o M-O-M entre átomos metálicos de los compuestos precursores (Setzer et al., 
2002). 
 
Al inicio del proceso, se forman partículas coloidales independientes con diámetros de 
rango coloidal (1-1000 nm); estas partículas son dispersadas en el medio líquido. Cada 
una de estas partículas tiene estructuras internas parcialmente entrecruzadas. Esta 
suspensión coloidal es conocida como sol (Suttiruengwong, 2005). 
 
Posteriormente, estas partículas coloidales son enlazadas unas con otras para construir 
un enrejado tridimensional que finalmente se transforma en una red sólida interpenetrada 
por un líquido. Estos sistemas son usualmente conocidos como geles coloidales y son 
clasificados de acuerdo con el líquido que contienen. De esta manera, podemos hablar de 
hidrogeleso acuageles, alcogeles y aerogeles (para agua, alcohol y aire, 
respectivamente) (Smirnova, 2002). 
 
La síntesis de geles de sílica usando silicato de sodio como materia prima fue 
documentada desde los años 1970’s por diversos grupos de investigación (Setzer et al, 
2002). En 1968, Stöber y colaboradores reportaron la hidrólisis y condensación de 
tetraetoxisilano (TEOS) en una mezcla de amonio, agua y alcoholes para obtener 
pequeñas partículas esféricas de sílica. 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
21 
En los años 1980’s se realizaron varias investigaciones relacionadas con el estudio de 
alcoxisilanos como precursores en la obtención de sílicas. En estas investigaciones se 
hace énfasis en el análisis y mejoramiento del proceso, así como en el control y 
manipulación del mismo para modificar la composición y microestructura a nivel molecular 
de los materiales obtenidos (Vansant et al., 1995; Setzer et al, 2002). 
 
En el proceso de sol-gel se involucran las siguientes etapas: 
1) Mezclado 
2) Gelificación 
3) Envejecimeinto (“aging”) 
4) Secado 
5) Sinterizado. 
 
Cabe señalar que algunos autores denominan a la etapa de mezclado como hidrólisis-
condensación y otros prefieren analizar por separado la hidrólisis y la condensación. 
Considerando que estos fenómenos pueden llevarse a cabo de forma simultánea, se 
decidió adoptar la denominación propuesta por el grupo de Nicolás de la Rosa –Fox 
(2002). A continuación se describen, de manera general, los fenómenos que ocurren en 
cada etapa. 
 
 
2.5.1.1. Mezclado. 
 
Para llevar a cabo el proceso, se requiere seleccionar un monómero apropiado que pueda 
polimerizarse para formar estructuras del tipo M-O-M. Los alcóxidos metálicos son 
compuestos que satisfacen estos requerimientos, son representados como M(OR)n, 
donde M representa un átomo metálico y R un radical alquilo. Los compuestos más 
utilizados para la preparación de geles de sílica son el tetrametoxisilano, Si(OCH3)4 y el 
tetraetoxisilano Si(OC2H5)4; conocidos como TMOS y TEOS, respectivamente. 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
22 
En esta etapa, el precursor de alcóxido de sílica Si(OR)4, que es un líquido, reacciona con 
agua y sufre reacciones de hidrólisis y condensación en presencia de un solvente 
(comúnmente etanol). Las reacciones se efectúan de acuerdo con el siguiente esquema: 
 
Hidrólisis: Los grupos alcóxido son reemplazados por grupos hidroxilo, OH. R= grupo 
alquilo (CxH2x+1). 
 
≡Si-OR + H2O → ≡Si-OH + ROH 
ó 
Si(OR)4 + 4H2O → Si(OH)4 +4ROH 
 
Condensación: Las moléculas del ácido silícico se condensan para formar enlaces 
siloxano con liberación de agua. 
 
≡Si-OH + HO-Si≡ → ≡Si-O-Si≡ + H2O 
ó 
Si(OH)4 + Si(OH)4 → 2SiO2 + 4 H2O 
 
La condensación también se puede efectuar por la reacción del alcoxisilano con un grupo 
silanol, liberando alcohol y formando enlaces siloxano. 
 
≡Si-OH + RO-Si≡ → ≡Si-O-Si≡ + ROH 
ó 
Si(OH)4 + Si(OR)4 → 2SiO2 + 4ROH 
 
Ambos procesos se producen de manera simultánea y generalmente las reacciones 
quedan incompletas pero se obtiene el óxido deseado. El resultado final de estas 
reacciones es una dispersión coloidal de partículas extremadamente pequeñas (1-2 nm), 
las cuales finalmente forman un enmarañado o red tridimensional del óxido inorgánico 
correspondiente. Las velocidades de las reacciones de hidrólisis y condensación pueden 
ser modificadas utilizando un catalizador ácido o básico. Dependiendo de la cantidad de 
agua presente, la hidrólisis puede continuar o detenerse cuando el metal está 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
23 
parcialmente hidrolizado. Generalmente se utiliza un alcohol como solvente adicional 
debido a que el agua y los alcoxisilanos son inmiscibles; es decir, se utiliza como un 
disolvente común o agente homegeneizador. 
 
La velocidad relativa de la hidrólisis y la condensación determina la estructura del gel. En 
condiciones ácidas la hidrólisis es más rápida que la condensación. Al disminuir la 
velocidad de condensación aumenta el número de uniones siloxano alrededor del átomo 
central de silicio, originando una red con ramificaciones débiles. Por el contrario, en 
condiciones básicas se favorece el proceso de condensación, incrementando el número 
de enlaces siloxano, formando redes con muchas bifurcaciones. Esto genera la formación 
de estructuras más grandes, voluminosas y altamente ramificadas. La reacción de 
condensación permite maximizar el número de enlaces Si-O-Si y minimiza el número de 
grupos hidroxilo terminales por condensación dentro de los poros. De esta manera se 
forman anillos o aros a los cuales se adicionan más monómeros, iniciando la formación de 
las partículas tridimensionales (Vansant, 1995). 
 
En el caso de que sean utilizados diversos cationes para formar redes de óxidos 
mezclados se requiere una etapa previa de complejación para obtener el complejo mixto. 
Los precursores alcóxido tienen diferentes velocidades de hidrólisis, dependiendo del 
metal que contengan, por ejemplo, Al o Ti con respecto al Si. Por esta razón, si se van a 
utilizar diferentes precursores, se recomienda un tratamiento previo de pre-hidrólisis del 
alcoxisilano. Después de una compleja secuencia de reacciones de polimerización, la 
formación del sol y la gelación, se obtiene un gel microporoso de gran área superficial 
constituido por partículas pequeñas (≈2nm), con la siguiente fórmula aproximada: 
 
(MO)x(M’O)x’(OH)yOR)z 
 
Los radicales –OH y –OR son la razón de la presencia de subproductos que pueden llegar 
a formar un compuesto tridiemensional del tipo –M-O-M’-O-M- que preconfigura la red 
vítrea del óxido correspondiente. 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
24 
2.5.1.2. Gelificación. 
 
Conforme pasa el tiempo, la policondensación de alcóxidos de silicón produce partículas 
coloidales que se enlazan unas con otras para formar una red tridimensional. En este 
proceso, el catalizador juega un papel muy importante debido a la carga iónica de las 
partículas de sílica y tiene influencia directa sobre la velocidad de la reacción de 
policondensación. Por ejemplo, a bajos pH’s, las partículas de sílica soportan una carga 
iónica pequeña y pueden chocar y agregarse en cadenas formando un gel semejante a 
los geles poliméricos, cuya estructura pudiera compararse con un plato de espagueti. Este 
efecto es producido alrededor del punto isoeléctrico de la sílica (pH=1.7), justo cuando la 
carga en la superficie es cero. En contraste, a elevados pH’s, dónde la solubilidad es 
mayor, las partículas crecen en tamaño promedio y disminuyen en número ya que las 
partículas más pequeñas se disuelven y sobre las más grandes se deposita la sílica. De 
este modo, se forma el gel coloidal, que bien puede compararse con un tazón de frijoles. 
Si bien las comparaciones pueden parecer un tanto burdas nos permiten entender, por 
analogía y en otra escala de tamaños, la estructura de los geles mencionados. Es 
importante remarcar que los geles coloidales presentan una densidad menor a la 
observada en los geles poliméricos (de la Rosa-Fox et al., 2002). 
 
La conversión de sol a gel es un proceso gradual fácilmente detectado de forma 
cualitativa pero es difícil de medir analíticamente. El punto de gelación tgel es definido 
como el punto donde el esfuerzo elástico es mantenido. El tgel no es una propiedad 
intrínseca del gel, sino que es influenciado por el tamaño del contenedor, el pH de la 
solución, la naturaleza y concentración del solvente, el tipo de grupo alcoxi inicial y la 
cantidad de agua. La velocidad de gelación influencia la estructura porosa del sistema 
obtenido. Una gelación rápida origina estructuras abiertas porque las partículas son 
conectadas rápidamente y no pueden sufrir re-arreglos posteriores (Vansant et al., 1995). 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
25 
2.5.1.3. Envejecimiento. 
 
Cuando el gel se mantiene en contacto con el líquido que rellenasus poros, tras la 
gelificación, su estructura y propiedades continúan evolucionando. Este proceso se 
conoce como envejecimiento. Durante este periodo, se presentan algunos fenómenos que 
afectan la estructura porosa y el área superficial de los geles de sílica, tales como: 
continuación de la polimerización (policondensación), sinéresis, y maduración. La 
polimerización de los grupos hidroxilo que no habían reaccionado aumenta la 
conectividad de la red; este proceso sucede a la vez que se genera un cierto 
encogimiento. 
 
La sinéresis es el encogimiento espontáneo e irreversible de la red gelificada, como 
resultado de la expulsión del líquido de sus poros. El encogimiento es causado por la 
condensación de grupos superficiales dentro de los poros, lo cual provoca un 
estrechamiento de los poros. En sistemas de geles acuosos el tamaño de los poros es 
controlado por un equilibrio entre las fuerzas de repulsión electrostáticas y atracciones de 
Van Der Waals. La velocidad de la contracción por sinéresis es afectada por la 
concentración del gel, la temperatura y el tipo de solvente. 
 
Finalmente, la maduración se refiere al proceso de disolución y reprecipitación debido a 
las diferencias de solubilidad que hay entre superficies con distintas curvaturas. Este 
proceso no produce encogimiento alguno de la red pero influye en el fortalecimiento del 
gel, y depende de factores que afectan a la solubilidad, como la temperatura, el pH, la 
concentración y el tipo de disolvente. 
 
 
2.5.1.4. Secado. 
 
Uno de los principales problemas a la hora de preparar materiales masivos (monolíticos) 
es evitar la fractura del gel durante el secado, debido a las tensiones provocadas por las 
fuerzas capilares asociadas a las interfases líquido-vapor. La solución directa es hacer 
que el líquido se evapore a una velocidad muy reducida. Esta técnica, aunque es efectiva, 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
26 
no es práctica debido a los tiempos de secado excesivamente largos que se necesitan. 
Por ejemplo, el formar un monolito de gel seco (xerogel) puede llevar semanas, o incluso 
meses. 
La manera más eficiente de neutralizar los efectos indeseables de la tensión superficial es 
eliminar la interfase líquido-vapor. Esto se consigue tratando el gel en un autoclave bajo 
condiciones supercríticas del disolvente, teniendo cuidado en que el camino del 
tratamiento térmico no cruce la curva de equilibrio. Para suprimir la interfase sólido vapor 
y cruzar el punto crítico se pueden usar dos estrategias:(1) añadir un volumen extra de 
líquido en el autoclave y calentar; (2) aplicar presión extra con un gas inerte antes del 
calentamiento. El producto resultante es un gel con los poros rellenos de aire (aerogel). 
 
Cuando el secado se hace por liofilización el material resultante es un criogel. 
 
 
2.5.1.5. Sinterizado. 
 
Es un proceso de densificación de la red conducido por la energía interfacial. La red sólida 
se mueve por flujo viscoso o por difusión para eliminar la porosidad. En geles con gran 
superficie porosa, la fuerza que gobierna este proceso es suficientemente grande como 
para producir el sinterizado a temperaturas excepcionalmente bajas, donde los procesos 
de transporte son relativamente lentos. De hecho, la cinética de la densificación en los 
geles no es sencilla debido a los procesos de deshidroxilación y de relajación estructural 
(de la Rosa-Fox et al., 2002). 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
27 
2.6. SONOQUÍMICA. 
 
La sonoquímica es la aplicación del ultrasonido a reacciones y procesos químicos (Cains 
et al., 1998; Maynard, 2000). El ultrasonido se define como un sonido de una frecuencia 
demasiado alta para ser detectada por el oído humano, es inaudible (Mason, 2006). El 
ultrasonido es una parte del espectro del sonido que va de 20 kHz a 10 MHz y puede ser 
subdividido en tres regiones: 
 
1) Ultrasonido de baja frecuencia y alto poder (20-100 kHz) 
2) Ultrasonido de alta frecuencia y poder medio (100 kHz – 1MHz) 
3) Ultrasonido de alta frecuencia y bajo poder (1-10 MHz) 
 
El rango de 20 kHz a 1 MHz, aproximadamente, es utilizado en sonoquímica; mientras 
que frecuencias superiores a 1 MHz son utilizadas para ultrasonido de diagnóstico y otros 
fines médicos. 
 
El ultrasonido se transmite en un medio a través de ondas, induciendo el movimiento 
vibracional de las moléculas; éstas comprimen y expanden alternativamente la estructura 
molecular del medio debido a diferencias de presión. Las regiones densas en las que un 
gran número de moléculas se acercan mucho entre sí se llaman compresiones. En tanto 
que las regiones que tienen relativamente pocas moléculas se conocen como 
rarefacciones. 
 
Las ondas ultrasónicas que actúan sobre un líquido ocasionan la formación de diminutas 
burbujas llenas de gas o vapor que llegan a colapsar. Esta formación de cavidades se 
denomina cavitación; del latín cavus, cavidad. Estos fenómenos son esquematizados en 
la Figura 4 (Cains et al., 1998; Suslick, et al, 1998; Mason, 2006). 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
28 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Representación esquemática de la cavitación acústica. 
 
 
 
El colapso cavitacional de las bubujas produce un calentamiento local intenso y altas 
presiones en tiempos de vida muy pequeños. El colapso de múltiples burbujas en un 
campo de cavitación produce sitios críticos con temperaturas de ~5000 ºK, presiones de 
~1000 atm y temperaturas de enfriamiento y calentamiento de más de 1010 ºK/s. El 
tamaño, tiempo de vida y destino de la burbuja de cavitación depende de los siguientes 
parámetros: intensidad de frecuencia (presión acústica), solvente, gas de las burbujas, 
temperatura y presión (Suslick et al, 1998; Iida et al., 2005). 
 
La energía generada por cavitación puede ser utilizada en diferentes procesos químicos. 
Existen tres probables sitios de reacción al momento del colapso: la cavidad interior, los 
Formación de burbujas Crecimiento de burbujas(ciclos sucesivos) Tamaño inestable Colapso
COMPRESIÓN COMPRESIÓN
RAREFACCIÓN RAREFACCIÓN RAREFACCIÓN
COMPRESIÓN
Formación de burbujas Crecimiento de burbujas(ciclos sucesivos) Tamaño inestable Colapso
COMPRESIÓN COMPRESIÓN
RAREFACCIÓN RAREFACCIÓN RAREFACCIÓN
COMPRESIÓNCOMPRESIÓN COMPRESIÓN
RAREFACCIÓN RAREFACCIÓN RAREFACCIÓN
COMPRESIÓN
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29 
alrededores de la burbuja y el medio de disolución (Cains et al., 1998; Suslick et al, 1998; 
Mason, 2006). 
 
 
2.7. SONOGELES. 
 
 
Como se señaló anteriormente, para producir geles de sílica se requiere un solvente 
común para hacer reaccionar la mezcla de alcóxido con agua (generalmente un alcohol). 
La mayoría de los trabajos de investigación y síntesis de estos materiales se enfocó 
durante mucho tiempo al uso de sistemas alcóxido-alcohol-agua en presencia de 
catalizadores ácidos hasta que a mediados de los años 1980’s Tarasevich propuso una 
nueva técnica en la que el solvente común para el alcóxido y el agua es sustituido por una 
intensa irradiación ultrasónica de la mezcla alcóxido – agua. Actualmente, los geles 
obtenidos utilizando una sonda de ultrasonido son denominados sonogeles (Tarasevich, 
1984; Zarzycki, 1994; Ocotlán-Flores y Saniger, 2006). 
 
Las reacciones de hidrólisis y condensación del alcóxido son producidas en las pequeñas 
burbujas provocadas por el fenómeno de cavitación. La cavitación acústica tiene lugar 
dentro de las burbujas dispersadas en el líquido; la rápida compresión – descompresión 
de la onda sónica (~ 20 kHz) origina que el radio de la burbuja oscile y se equilibre entre 
varios tamaños hasta que finalmente se colapsa. Cuando se utilizan fuentes ultrasónicas 
de alto poder (~ 100 W) se forman sitios con condiciones extremadamente críticas en el 
líquido que atraviesan 3 etapas: nucleación, crecimiento y colapso implosivo. Las 
condiciones severas generadas en el colapso de la burbuja permiten el rompimientode 
enlaces y la formación de radicales libres. Así, pueden ser identificadas tres áreas en el 
sistema de cavitación: 
♦ El centro de los sitios críticos, lugar dónde se lleva a cabo la recombinación de 
átomos y radicales. 
♦ El líquido heterogéneo circundante que, relativamente, no sufre afectaciones; 
aunque las especies generadas dentro de la burbuja pueden difundir hacia fuera 
y reaccionar con los reactivos presentes en el líquido. 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
30 
♦ La región interfacial que muestra diferentes y amplios gradientes de temperatura, 
presión, tensión superficial, campo eléctrico y un rápido movimiento de moléculas 
que conduce a un eficiente mezclado. 
 
Es importante señalar que la presencia de partículas extrañas promueve la cavitación ya 
que actúan como sitios de nucleación (de la Rosa-Fox et al., 2002). 
 
Después de que Tarasevich (1984) reportó la reacción entre TEOS y agua bajo la acción 
del ultrasonido, otro grupo de investigación en Francia, inició un trabajo exhaustivo para 
establecer los efectos del ultrasonido sobre la cinética, textura y características de los 
sonogeles (de la Rosa-Fox et al., 1987). Por otro lado, en España, el grupo de 
investigación de Esquivias y colaboradores ha utilizado los sonogeles para encapsular 
nanocristales semiconductores, colorantes orgánicos e hibridos de materiales orgánicos e 
inorgánicos (de la Rosa-Fox et al., 2002; Ocotlán-Flores y Saniger, 2006). Estos trabajos 
incluyen sistemas de SiO2 puro, SiO2-P2O5, SiO2-TiO2, SiO2-Al2O3-MgO y silicatos 
orgánicamente modificados (Ormosil). Además, los sonogeles han sido utilizados como 
matrices pasivas para partículas de SiO2, Al2O3 o ZrO2 y fibras. 
 
En la gran mayoría de estos casos los sonogeles han sido preparados en un contenedor 
de vidrio abierto en el que la mezcla inicial de alcóxido-agua acidificada es hidrolizada por 
la exposición a ondas ultrasónicas (~ 20 kHz) que son generadas por una sonda 
ultrasónica de alto poder con una punta de titanio de 13 mm. El tiempo de irradiación es 
controlado para modificar las propiedades del gel. Es importante enfatizar que en todos 
estos proyectos se utiliza agua acidificada (pH<1) . 
 
Como un dispositivo experimental alterno puede utilizarse un baño ultrasónico. 
Obviamente, la intensidad ultrasónica aplicada a los reactivos es mucho menor y 
consecuentemente, las muestras resultantes no poseen las mismas características de los 
sonogeles obtenidos con dispositivos de alto poder (Blanco et al., 1999; de la Rosa-Fox et 
al., 2002). 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
31 
2.7.1. Obtención de sonogeles sin catalizadores. 
 
Recientemente, en el Centro de Ciencias Aplicadas y Desarrollo Tecnológico (CCADET) 
de la Universidad Nacional Autónoma de México (UNAM) fue propuesto un novedoso 
método para la obtención de sonogeles de SiO2 sin el uso de catalizadores, obtenidos por 
la sonicación de una mezcla de agua neutra y TEOS (Ocotlán-Flores y Saniger, 2006). De 
acuerdo con la información analizada, éste es el primer reporte de obtención de 
sonogeles sin el empleo de catalizadores ácidos o agua con pH cercano a 1. 
 
Existe un trabajo publicado (Zhan y Zeng, 1999) en el que se incluye la obtención de 
monolitos de SiO2 por un método de sol-gel libre de catalizadores ácidos; sin embargo, el 
efecto catalítico del ácido es reemplazado por un efecto autocatalítico asociado con la 
formación de uniones Si-O-Zr. Como puede observarse, el método desarrollado en el 
CCADET es muy práctico y altamente útil pues sólo se requiere agua, TEOS y una fuerte 
de ultrasonido. 
 
Como se señaló anteriormente, la sonicación de líquidos puros o mezclas líquidas trae 
como resultado la formación de radicales activos (de la Rosa-Fox et al., 2002). El 
mecanismo de las reacciones que permiten la formación del sonogel de SiO2 sin el uso de 
catalizadores ha sido propuesto por Flores y Saniger (2006). En las páginas siguientes se 
incluye una breve descripción de las reacciones que se incluyen en dicho proceso. 
 
 
 
 
 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
32 
Al sonicar la mezcla de agua y TEOS se pueden formar los siguientes radicales: 
 
 
H2O H • + • OH (1) 
 
 
 
(CH3-CH2-O)4Si (CH3-CH2-O)3Si • + • O-CH2-CH3 
 
 (CH3-CH2-O)3Si-O • + • CH2-CH3 
 
 H3C • + • CH2-O-Si(O-CH2-CH3)3 (2)
 
 
 
Asumiendo la formación de estos radicales, combinaciones posteriores originan la 
formación de hidroxilos, alcoholes, peróxidos, Si-etóxidos, etc. Algunas de las 
posibles recombinaciones serían las siguientes: 
 
 
(CH3-CH2-O)3Si • + • OH → (CH3-CH2-O)3Si-OH (3) 
 
 
(CH3-CH2-O)3Si-O • + • H → (CH3-CH2-O)3Si-OH (4) 
 
 
(CH3-CH2-O)3Si • + • H → (CH3-CH2-O)3Si-H (5) 
 
 
(CH3-CH2-O)3SiO • + • OH → (CH3-CH2-O)3Si-O-OH (6) 
 
 
H • + • O-CH2-CH3 → HO-CH2-CH3 (7) 
 
 
HO • + • CH2-CH3 → HO-CH2-CH3 (8) 
 
 
US 
US 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
33 
CH3-CH2-O • + • O-CH2-CH3 → CH3-CH2-O-O-CH2-CH3 (9) 
 
 
CH3-CH2 • + • O-CH2-CH3 → CH3-CH2-O-CH2-CH3 (10) 
 
 
 
Las reacciones (3), (4), (7) y (8), son las que originan hidroxi-etoxi-silanos y etanol 
que son los productos típicos de la catálisis del TEOS. Otras reacciones de 
propagación que pueden formar hidroxi-etoxi-silanos son las reacciones (11) y (12). 
 
 
(CH3-CH2-O)3Si • + H2O → (CH3-H2-O)3Si-OH + • H (11) 
 
 
(CH3-CH2-O)3SiO • + H2O → (CH3-CH2-O)3Si-OH + • OH (12) 
 
 
De forma similar, la sonólisis de especies de Si-monohidroxiladas pueden formar di, 
tri y tetra hidroxil silanos. 
 
 
(CH3-CH2-O)3Si-OH (CH3-CH2-O)2(OH)Si-O • + • CH2-CH3 (13) 
 
 
(CH3-CH2-O)2(OH)SiO • + • H → (CH3-H2-O)2Si-(OH)2 (14) 
 
 
Finalmente, se propone que reacciones de condensación permiten la formación de 
especies oligoméricas de Si. 
 
 
(CH3-CH2-O)3SiO • + • Si(CH3-H2-O)3 → (CH3-CH2-O)3Si-O-Si(CH3-CH2-O)3 (15) 
 
 
Considerando que la sonicación de las mezclas TEOS/agua se lleva a cabo en 
periodos alternos de irradiación, puede afirmarse que durante los periodos de 
US 
MARCO TEÓRICO 
 
 
 
 
 
34 
sonicación el efecto predominante es la formación de radicales. En cambio, en la 
ausencia de irradiación, las reacciones predominantes son las recombinaciones de 
radicales. Este esquema de irradiación, con periodos de irradiación cortos e 
intermitentes, permite la formación de especies oligoméricas. De hecho, el 
fenómeno de cavitación ocasiona el rompimiento de enlaces fuertes, por lo que la 
formación de largas cadenas moleculares no es posible. Bajo estas codiciones, la 
aplicación de largos periodos de irradiación ocasiona la formación de especies 
hidroxiladas y, eventualmente, especies oligoméricas de Si, más que la formación 
de especies polimerizadas de cadenas largas. 
 
El proceso final de gelación ocurre después de la etapa de sonicación. Después de 
la irradiación, la mezcla sonicada se mantiene en un contenedor cerrado por varias 
horas. En este periodo se pueden llevar a cabo reacciones de policondensación a 
una velocidad lenta debido a la ausencia de catalizadores: 
 
 
 (OH)x(CH3-CH2-O)4-(x+1) Si-OH + OH-Si(O-CH2-CH3)4-(x+1)(OH)x → 
 
→ (OH)x(CH3-CH2-O)4-(x+1) Si-O-Si + (O-CH2-CH3)4-(x+1)(OH)x + H2O (16) 
 
 
El proceso de gelación (o policondensación) puede ser activado térmicamente. El 
tiempo de gelación a 40 ºC es de unas 24 horas, mientras que a 20 ºC es de 5 días. 
 
Es importante remarcar que en la etapa de irradiación ultrasónica en ausencia de 
catalizadores se promueve la formación de especies hidrolizadas por sonólisis, proceso 
equivalente