Efecto-de-la-adrenalectomia-sobre-algunas-de-las-acciones-farmacologicas-del-Agonista-Serotoninergico1A-la-8Hidroxi2dinpropilaminotetralina

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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTÓNOMA 
 DE MÉXICO 
 
 
 
 
 FACULTAD DE CIENCIAS 
 
 
 
 
 
“Efecto de la Adrenalectomía sobre algunas de 
las Acciones Farmacológicas del Agonista 
Serotoninérgico-1A la 8-Hidroxi-2-(di-n-
propilamino) tetralina” 
 
 
 
 
T E S I S 
 
 QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
 
 B I Ó L O G A 
 
 
 P R E S E N T A: 
 
 
 ADRIANA PEDRAZA CASTRO 
 
 
 
 TUTORA: 
 
 DRA. CAROLINA LÓPEZ RUBALCAVA 
 
 
 2007 
 
UNAM – Dirección General de Bibliotecas 
Tesis Digitales 
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respectivo titular de los Derechos de Autor. 
 
 
 
 
FACULTAD DE CIENCIAS 
División de Estudios Profesionales 
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_;\-1.EJr'O 
ACT. MAURICIO AGUllAR GONZÁLEZ 
Jefe de la División de Fstudios Profesionales 
Facultad de Ciencias 
Presente. 
Por este medio hacemos de su conocimiento que hemos revisado el trabajo escrito titulado: 
"Efecto de la Adrenalectomía sobre algunas de las Acciones Farmacológicas del Agonista 
Serotoninérgico-lA la 8-Hidroxi-2-(di-n-propilamino) tetralina" 
realizado por Pedraza Castro Adriana, con número de cuenta 098296536 quien opta por titularse en la 
opción de Tesis en la licenciatura en Biología. Dicho trabajo cuenta con nuestro voto aprobatorio. 
Propietario 
Propietario 
Tutor(a) 
Propietario 
Suplente 
Suplente 
Dra. Gabriela Rodríguez Manzo 
Dra. Erika Monserrat Estrada Camarena G 
~t? Dra. Carolina López Rubalcava 
Dra. Lucía Alba Martínez Mota ~ 
Dr. Ofir Picazo Picazo 
Ate n t ame n te mEJ'M>DBcmNCIAS 
"POR MI RAZA HABLARÁ EL ESPÍRITU" ~ 
Ciudad Univer' a 16 de mayo del 20()7 
COORDINADOR DE IA D EÑANZA DE BIOLOGÍA 
IINi™.D DB ENSEl~A.'IZA 
DE 9IOLOGIA 
Señor sinodal: antes de firmar este documento, solicite al estudiante que le muestre la versión digital de su 
trabajo y verifique que la misma incluya todas las observaciones y correcciones que usted hizo sobre el mismo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
El presente trabajo se realizó bajo la dirección de la Dr. Carolina 
López Rubalcava. El trabajo experimental se llevó a cabo en el 
laboratorio de Psicofarmacología del Departamento de 
Fármacobiología del Centro de Investigación y de Estudios 
Avanzados del IPN (CINVESTAV) Sede- Sur. Para la realización de 
este proyecto se recibió apoyo financiero del Consejo Nacional de 
Ciencia y Tecnología (40895). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agradecimientos: 
 
 
 
 
Le doy mi más profundo agradecimiento a la Dra. Carolina López Rubalcava, por 
su guía, paciencia, amistad y apoyo que me ha brindado. Gracias Caro!!! 
 
 
Agradezco también a la Dra. Gabriela Rodríguez Manzo y la Dra. Silvia Lorenia 
Cruz Martín del Campo por todas las enseñanzas que me han aportado tanto en 
lo académico como en mi vida personal. La tres son un ejemplo a seguir. 
 
 
Agradezco a los miembros del comité de sinodales. 
 
Dra. Gabriela Rodríguez Manzo, Dra. Erika M Estrada Camarena, Dra. Lucía A 
Martínez Mota, Dr. Ofir Picazo Picazo por su tiempo, por sus valiosos 
comentarios, consejos y acertadas críticas. 
 
 
Un agradecimiento a la técnico Isabel Beltrán Villalobos primeramente por su 
amistad y por su gran paciencia para transmitirme sus conocimientos, también 
por el apoyo que me brindo en la parte experimental. 
 
Un especial agradecimiento a mis amigas las ratas por dejarme vivir esta 
experiencia 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Agradecimientos: 
 
 
 
 
 
A todos mis compañeros de maestría: Karis, Uli, Albetr, Gaby, Oyuki, Tere, Nelly, 
Omar, David, Lauris, Eve, Ruth y Alfonsini. Por su gran amistad, por ser como 
son y por su gran apoyo para salir de esta y de la que sigue!!! 
 
 
A todos mis compañeros y amigos del laboratorio: Ivone, Pao, Christian, Gaby, 
Bryan, Eduards, Julián, Rebe, Dra.Pao, Moni, Don Vic, Ángeles y Juanita, por 
que de todos ellos aprendí algo. 
 
 
A todos mis amigos de la Facultad de Ciencias Tio, Liz, Alex, Chris, Rulis, a mi 
amiga Alda gracias por su amistad!!! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Dedicatorias: 
 
 
A mi gran amigo Dios por caminar junto a mi en cada momento de mi vida, en la 
alegría y tristeza, por levantarme y siempre ver que hay otro sendero. Por las 
todas cosas buenas y malas que me ha brindado, por ser lo que soy. 
 
A mi ángel y a mi niña Blanca, por estar siempre en el momento justo, 
protegerme y no quitarme la sonrisa. 
 
A mi Padre 
 
 Crisoforo Pedraza Rodríguez por su infinito amor, por sus invaluables consejos, 
simplemente por ser mi padre y amigo. 
 
A mi Madre 
 
Juana Castro Chávez por no dejarme de sorprender como mujer y como madre, 
por todo el apoyo y amor que me ha dado, por ser el más claro ejemplo para salir 
adelante. A los dos gracias por darme la vida. 
 
A mí amado Dedgart 
 
Por todo el amor que he aprendido a sentir por ti y que me has dado, por todo lo 
que he aprendido a tu lado por que antes y después de ti simplemente soy otra. 
 
A mis hermanas 
 
Blanca por su amor, apoyo y complicidad de toda la vida. A Luisa por gran su 
apoyo. 
 
A mi tía Elva por ser como una segunda madre para mí. 
 
A mis sobrinos el pequeño Adrian (Serper) y Viri (Satra) por todo el amor que les 
tengo y por hacerme amenos los días. 
 
A todos mis nenes los que están y los que se han ido. Gracias por su amor y por 
estar siempre con migo!!! 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
PENSAMIENTOS 
 
 
 
 
 
 
"Felicidad no es hacer lo que uno quiere sino querer lo que uno hace." 
 
 JP Sartre. 
 
“Nunca desistas de un sueño. Sólo trata de ver las señales que te lleven a 
él.” 
 Paulo Coelho. 
 
 
“Creo que los animales ven en el hombre un ser igual a ellos que ha perdido 
de forma extraordinariamente peligrosa el sano intelecto animal, es decir, 
que ven en él al animal irracional, al animal que ríe, al animal que llora, al 
animal infeliz.” 
 
 F Nietzsche. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ÍNDICE 
 
Capítulo 1. SEROTONINA 
1.1 Definición 
1.2 Síntesis 
1.3 Degradación de la Serotonina 
1.4 Sistema Serotoninérgico 
1.5 Funciones Fisiológicas de los Núcleos del Rafé 
 
Capitulo 2. RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS 
2.1 Tipos y subtipos de receptores a Serotonina 
 2.1.1 Receptores 5-HT1 
 2.1.2 Receptores 5-HT2 
 2.1.3 Receptores 5-HT3 
 2.1.4 Receptores 5-HT 4, 5-HT5, 5-HT6 y 5-HT7 
2.2 Familia de receptores 5-HT1 
 
Capítulo 3. El RECEPTOR 5-HT1A 
3.1 Localización del Receptor 5HT-1A 
3.2 Ligandos del Receptor 5-HT1A 
3.3 Implicaciones funcionales del Receptor 5HT1A 
3.4 El receptor 5-HT1A y la Hipotermia 
3.5 El Receptor 5-HT1A y el Síndrome Serotoninérgico 
3.6 Receptor 5-HT1A y Depresión 
3.7 Significancía clínica y preclínica del receptor 5-HT1A. 
 
Capítulo 4. EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-ADRENAL Y SISTEMA 
SEROTONINÉRGICO 
4.1 La Glándula suprarrenal 
4.2 El Eje Hipotálamo-Hipófisis –Suprarrenal 
4.3 Corticosteroides 
4.3.1 Glucocorticoides: Efectos fisiológicosy Mecanismo de acción 
4.4 Interacciones entre la Serotonina y el Eje HHA 
4.5 El receptor 5HT1A y los corticosteroides 
 
Capítulo 5. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 
 
Capítulo 6. HIPOTESIS 
 
Capítulo 7. OBJETIVO GENERAL 
7.1Objetivos particulares 
 
 Capítulo 8. MATERIAL Y METODOS 
8.1 Sujetos experimentales 
8.2 Fármaco 
8.3 Cirugías 
8.3.1 ADX 
8.3.2 SHAM 
8.3.3 Intactos 
8.4 Modelos experimentales 
8.4.1 Registro de la inducción de hipotermia 
8.4.2 Registro conductual: Síndrome Serotoninérgico 
8.4.3 Registro conductual: Modelo de Nado Forzado 
8.5 Estadística 
 
Capítulo 9 RESULTADOS 
9.1 Registro de la inducción de hipotermia 
9.2 Registro conductual: Síndrome Serotoninérgico 
9.3 Registro conductual: Modelo de Nado Forzado 
 
Capítulo 10 DISCUSIÓN 
10.1 Hipotermia 
10.2 Síndrome Serotoninérgico 
10.3 Modelo de Nado Forzado 
 
Capítulo 11 CONCLUSIÓN 
Capítulo 12 BIBLIOGRAFÍA 
 
Abreviaturas: 
 
 
 
5-HIAA Ácido 5-hidroxi indolacético 
5-HT 5-hidroxitriptamina o serotonina 
5-HTP 5–hidroxitriptofano 
5,7-DHT 5,7-dihidroxitriptamina 
8-OHDPAT 8-hidroxi-2-(di-n-propiamino) tetralina 
AC Adenilato ciclasa 
ACTH Hormona adrenocorticotropica 
ANOVA Análisis de varianza 
ATC Antidepresivo tricíclico 
CAS Catecolaminas 
CMI Clorimipramina 
CRH Hormona liberadora de corticotropina 
GR Receptor de glucocorticoide 
HHA Eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal 
HRE Elemento de respuesta a hormona 
IMAO Inhibidor de la monoaminoxidasa 
IRND Inhibidores de la recaptura de noradrenalina y dopamina 
ISRNa Inhibidor selectivo de la recaptura de noradrenalina 
ISRS Inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina 
KO Knock Out 
LC Locus coeruleus 
MAO Enzima monoaminoxidasa 
MR Receptor de mineralocortcoide 
NA Noradrenalina 
PRL Prolactina 
PVN Núcleo paraventricular 
SHAM Falsamente operados 
SNC Sistema Nervioso Central 
TH Triptofano hidroxilasa 
WAY100635 Antagonista de receptores 5-HT1A 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Resumen: 
 
 Se han establecido interacciones funcionales entre el eje hipotálamo-hipófisis-
adrenal (HHA) y el sistema serotoninérgico. De esta forma, se ha reportado que los 
corticosteroides incrementan la síntesis de serotonina, haciendo que aumente la 
actividad de la enzima triptofano hidroxilasa, y que la adrenalectomía (ADX) 
disminuye su actividad. Por otro lado, se sabe que de una hora a una semana, 
después de la ADX, la densidad de receptores serotoninérgicos 5-HT1A aumenta en 
el hipocampo (receptores postsinápticos), pero no en el núcleo del rafé (receptores 
presinápticos) de la rata. 
 Por lo descrito anteriormente, el siguiente trabajo tiene por objetivo, analizar si 
la disminución de corticosteroides circulantes por efecto de la ADX puede modificar 
las respuestas funcionales del receptor 5-HT1A a nivel presináptico y/o 
postsináptico, a través del agonista selectivo de este receptor, la 8-OH-DPAT. 
 Para cumplir el objetivo, se utilizaron tres modelos, que sirvieron para describir 
la funcionalidad del receptor 5-HT1A. Con el primer modelo se evaluó el síndrome 
serotoninérgico, el cuál, indica que los receptores 5-HT1A presinápticos y 
postsinápticos están funcionales, dado que algunas de las conductas que lo 
componen son mediadas por receptores postsinápticos y otros por receptores 
presinápticos (específicamente la conducta de “retracción de labio inferior”). El 
segundo modelo consistió en la inducción de hipotermia tras la administración del 
agonista específico 5-HT1A, la 8-OH-DPAT y el tercer modelo consistió en la prueba 
de nado forzado, este último modelo, también indica la funcionalidad de los 
receptores 5-HT1A pre-y postsinápticos, a diferencia de los otros dos modelos, en el 
de nado forzado se presenta una segunda condición experimental, la influencia del 
estrés en la respuesta de los receptores 5-HT1A. 
 Se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar, con un peso entre los 250-300 g; 
divididas en 3 grupos: grupo 1, adrenalectomizadas; grupo 2 falsamente operadas 
(SHAM) y grupo 3 control (intacto). La 8-OH-DPAT fue administrada por vía s.c. a 
una dosis de 1.0 mg/kg y se evaluó el efecto de hipotermia, el síndrome 
serotoninérgico y su efecto antidepresivo en el modelo de nado forzado a una dosis 
de 0.5 mg/Kg. 
 Los resultados revelan que tanto la respuesta de hipotermia como algunas 
conductas del síndrome serotoninérgico, son producidas por estimulación de 
receptores 5-HT1A postsinápticos, ya que se vieron incrementadas en animales 
adrenalectomizados, sugiriendo así, que los receptores postsinápticos siguen 
siendo funcionales después de la ADX, e incluso que son más responsivos. En el 
experimento de hipotermia, el grupo SHAM presentó una menor respuesta de 
hipotérmia, probablemente debido a la manipulación quirúrgica mayor aumento de 
estrés (un incremento mayor de concentración de corticosteroides circulantes) 
produjo una disminución del efecto de la 8-OH-DPAT. En la prueba de nado el 
efecto del 8-OH-DPAT fue parcialmente bloqueado por la ADX. Los datos indican 
que los receptores 5-HT1A, pese a que se regulan en número, por la presencia y/o 
ausencia de corticosteroides, permanecen funcionales. Por los resultados 
encontrados en esta investigación, se sugiere, que más que la función de los 
receptores, los niveles de serotonina son los que pudieran modificar e incluso 
bloquear las acciones de compuestos serotoninérgicos en situaciones de estrés 
como en el modelo de nado forzado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CAPITULO 1. SEROTONINA 
1.1 Definición. 
La 5-hidroxitriptamina o serotonina (5-HT) (fig.1), es una sustancia 
perteneciente a las aminas biogénicas (por sintetizarse a partir de un solo 
aminoácido), cuyo peso molecular es de 176 daltones. Actúa como 
neurotransmisor y se distribuye por todo el organismo ejerciendo múltiples 
funciones (Page ,1976). 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 1 Molécula del neurotransmisor serotonina 
 
Aunque la 5-HT es muy importante como neurotransmisor, sólo un pequeño 
porcentaje del total corporal se encuentra en el cerebro (1-2%) (Cooper et al., 
1996), mientras que el resto está distribuido en las células enterocromafines del 
aparato digestivo (> 90%) y en las plaquetas de la sangre (8-10 %) (Cooper et al., 
1996). 
Las células enterocromafines se localizan en la mucosa del tubo digestivo 
(con mayor densidad en el duodeno) y a partir del aminoácido triptofano sintetizan 
5-HT, la cual es almacenada junto con otros autacoides, como el péptido 
vasodilatador, la sustancia P y otras cininas. Se propone que la 5-HT en estas 
células su función es la de estimular la motilidad de las células enterocromafines 
por medio de la redecilla mientérica de neuronas localizadas entre las capas del 
músculo liso (Gershon, 1991). 
Las plaquetas no sintetizan 5-HT por carecer de la enzima triptofano 
hidroxilasa (TH). En este caso, la 5-HT es captada de la circulación y almacenada 
en gránulos secretores por un mecanismo de transporte activo que se encuentra 
en la membrana de las plaquetas, para su posterior liberación (Goodman y Gilman 
1996). 
 En el sistema nervioso central existen neuronas que sintetizan 5-HT como 
neurotransmisor. (García-Domingo 2005). Estas neuronas tienen sus cuerpos 
neuronales en los llamados núcleos del rafé, localizados en el tronco cerebral y 
dirigen sus proyecciones hacia áreas corticales, sistema límbico (tálamo, 
hipotálamo, hipocampo, etc) y astas posteriores de la médula espinal (García-
Domingo 2005). La 5-HT está implicada en múltiples procesos fisiológicos entre 
los que destacan los mecanismos del sueño, vigilia, la regulación de las hormonas 
hipotalámicas e hipofisiarias (liberación de prolactina), la termorregulación y la 
presión arterial entre otras (Leonard.1994). En la glándula pineal es precursora de 
la melatonina (García-Domingo 2005). 
 
1.2Síntesis. 
La 5-HT es una sustancia hidrofílica, por lo tanto, no traspasa la barrera 
hematoencefálica, de tal forma que sus niveles en el sistema nervioso central 
(SNC) dependen de su síntesis local (García- Domingo 2005). 
La síntesis de 5-HT (fig.2) está limitada por la disponibilidad del aminoácido 
L-triptofano en el líquido extracelular que baña las neuronas. El triptofano del 
cerebro proviene de la dieta, un déficit de este aminoácido en la dieta causada por 
la desnutrición puede conducir rápidamente a una depleción de 5-HT cerebral 
(Dale et al., 2001). 
El pasó inicial en la síntesis de la 5-HT, es el transporte facilitado del 
aminoácido L-triptofano de la sangre hacia el SNC a través de un transportador de 
captación cerebral de monoaminas, que introduce al triptofano dentro de las 
vesículas de centro claro. Las concentraciones de triptofano en el encéfalo se ven 
influidas no sólo por su concentración plasmática, sino también por las 
concentraciones plasmáticas de otros aminoácidos (como son tirosina, valina, 
leucina e isoleucina) ya que todos ellos compiten por el mismo transportador de 
captación cerebral (Goodman y Gilman. 1996). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig 2. Síntesis y degradación de la serotonina (Modificado de Goodman and Gilman, 
2002). 
 
Una vez introducido el L- triptofano a la neurona, éste es encapsulado en el 
soma de la neurona dentro en las vesículas de centro claro viajando hasta la 
terminal o botón sináptico de las neuronas serotoninérgicas donde se encuentra la 
enzima TH, que convierte el triptofano en 5-hidroxitriptofano (5-HTP). La enzima 
TH tiene una distribución muy limitada, encontrándose sólo en aquellas células 
que sintetizan 5-HT requiriendo oxígeno molecular y del cofactor tetrahidro 
biopterina para su funcionamiento (Nestler et al., 2002). 
La TH es sintetizada en los somas de las neuronas serotoninérgicas y es 
transportada mediante transporte axonal lento a las terminales nerviosas donde se 
lleva acabo la síntesis de la 5-HT (Meek y Neff, 1972). Esta enzima es la 
responsable del paso limitante en la biosíntesis del neurotransmisor (Fernstrom y 
Wurtman 1971). 
El siguiente paso de la síntesis es la descarboxilación del 5-HTP por la 
enzima descarboxilasa de los aminoácidos L-aromáticos, que convierte 5-HTP en 
5-HT. Esta enzima está presente no sólo en las neuronas serotoninérgicas, sino 
también en las neuronas catecolaminérgicas, donde convierte 3,4-
dihidroxifenilalanina (DOPA) a dopamina (Goodman y Gilman, 1996). 
La hidroxilación inicial del triptofano parece ser el paso limitante en la 
síntesis más que la descarboxilación del 5-HTP. La evidencia que apoya este 
punto de vista incluye el hecho de que el 5-HTP se encuentra sólo en pequeñas 
cantidades en el cerebro, presumiblemente por que es descarboxilado casi tan 
rápidamente como se forma (Frazer y Hensler, 1994). 
Como con otros neurotransmisores amino-biogénicos, la 5-HT es 
almacenada primeramente en vesículas y es liberada por un mecanismo 
exocitotico (Hjorth y Sharp, 1991). 
La actividad de la 5-HT liberada en la sinapsis termina, principalmente por 
su recaptura en terminales serotoninérgicas (fig.3). Esta recaptura representa el 
mecanismo más importante por el cual la neurotransmisión serotoninérgica es 
terminada y es mediada por el transportador de serotonina (SERT por sus siglas 
en inglés) (Nestler et al., 2002). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig.3 Esquema de una neurona serotoninérgica donde se representa su recaptura por el transportador y su 
acción sobre receptores pre- y postsinápticos (Tomado de Puig 2004). 
 
 
1.3 Degradación de la Serotonina. 
La vía catabólica primaria para la 5-HT es la desaminación oxidativa por 
acción de la enzima monoamino-oxidasa (MAO; fig. 2) (Goodman y Gilman 1996, 
Nestler et al., 2001). Esta enzima mitocondrial es la encargada del primer paso de 
la degradación de las monoaminas en general (Goodman y Gilman 1996, Nestler 
et al., 2001). En particular, la MAO convierte a la 5-HT en acetaldehído del 5-
hidroxindol, y este producto es oxidado por la enzima aldehído deshidrogenasa 
dependiente de NAD+ para formar el ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA), 
principal metabolito de la 5-HT en el cerebro (Goodman y Gilman 1996, Nestler et 
al., 2001). 
 
1.4 Sistema Serotoninérgico. 
Las neuronas serotoninérgicas están presentes en la línea media del 
mesencéfalo, tienen su soma en los núcleos del rafé en el tallo cerebral, de ahí 
envían proyecciones dendríticas y axónicas al resto del SNC (Puig, 2004). Estas 
neuronas se conocen desde 1911 por Santiago Ramón y Cajal, pero fueron 
Dahlström y Fuxe quienes demostraron que dichas neuronas contenían 5-HT 
(citado en Felmans et al., 1996). Estos autores describieron que la mayoría de 
estas células se encontraban agrupadas en 9 núcleos celulares del tallo que 
denominaron B1 - B9. Se puede establecer una subdivisión de los núcleos B5, 
B6, B7, B8, y B9 conforman el grupo rostral o superior del rafé, y los grupos B1, 
B2, B3, y B4 conforman el grupo caudal o inferior del rafé (Törk, 1990). 
Estos grupos a su vez se dividen en los siguientes sistemas: a) el caudal, 
que manda proyecciones del tallo cerebral hacia la médula espinal; b) el rostral del 
tallo cerebral que contiene el 80% de las neuronas serotoninérgicas, incluye a las 
neuronas del rafé dorsal y medial y sus proyecciones hacia el cerebro anterior 
formando varias vías; c) el cerebelar, en el que la región B5 proyecta hacia la 
corteza cerebelar y núcleo profundo del cerebelo; y d) el difuso que son fibras que 
se proyectan abajo de la corteza hacia diversas estructuras entre las que se 
encuentran el locus coeruleus, el núcleo dorsal tegmental, el núcleo de la oliva 
inferior, el núcleo solitario, la formación reticular y algunos nervios craneales 
incluyendo el trigémino (Felman et al., 1996 citado en Estrada-Camarena 2004). 
 
Fig.4 Representación de un corte sagital de cerebro de rata mostrando la localización de los núcleos 
serotoninérgicos según la clasificación de Dahlstrtöm y Fuxe (1964) así como de las principales 
oyecciones de los mismos. Modificado de Frazer y Hensler 1994. 
 
pr
El sistema rostral se divide a su vez en dos vías: 1) La vía ascendente 
ventral (B6-B8) que envía proyecciones al diencéfalo, ganglios básales, sistema 
límbico, corteza, sustancia nigra, área ventral tegmental y núcleos 
interpendunculares (Felman et al., 1996 citado en Estrada-Camarena 2004), y 2) 
la vía ascendente dorsal que se origina principalmente en las regiones B7 y B8, y 
proyectan hacia la sustancia gris mesencefálica y los colículos superiores e 
inferiores. Forma parte del haz medial del cerebro anterior y junto con las fibras 
del sistema ascendente ventral inerva algunas estructuras del cerebro anterior 
(Felma
idades por mm3 (Audet et al., 1989; Oleskevich y 
Desca
rvación a lo 
rgo de la evolución (Underwood et al., 2003 citado en Puig, 2004). 
 
ción en numerosos procesos fisiológicos y patológicos dentro y fuera del 
SNC. 
oconstrictor según la zona de circulación o 
el esta
el ciclo
n et al., 1996 citado en Estrada-Camarena 2004). 
Las proyecciones de las neuronas serotoninérgicas constituyen uno de los 
sistemas anatómico-funcionales más complejos y extensos del cerebro de los 
mamíferos. Como muestra de dicha complejidad podemos decir que aunque la 
proporción de las neuronas serotoninérgicas respecto al resto de las neuronas del 
SNC es muy baja (1/200,000), su capacidad de inervar estructuras anteriores, 
como la corteza cerebral o el hipocampo, es muy alta, estimándose de 3 a 6 
millones el número de varicos
rries 1990, Puig, 2004). 
Dentro del Núcleo del Rafé Dorsal (NDR), las neuronas están relativamente 
empaquetadas mientras que en el Núcleo del RaféMedial (NMR) están menos 
organizadas. La estructura interna y los tipos celulares del NDR presentan poca 
variación entre distintas especies, lo que sugiere una elevada conse
la
1.5 Funciones Fisiológicas de los Núcleos del Rafé. 
La amplia distribución de la 5-HT en el organismo se traduce en su 
implica
Fuera del SNC la 5-HT está involucrada en la regulación de la contracción 
del músculo liso, la motilidad gastrointestinal, en mecanismos secretores 
periféricos. A nivel circulatorio está involucrada en la agregación plaquetaria y 
puede actuar como vasodilatador o vas
do de la misma (Fozard, 1989). 
En el SNC, la 5-HT está relacionada con numerosas funciones fisiológicas 
como son la regulación del dolor, la temperatura corporal, la ingesta de comida y 
bebida, el control del vómito, la regulación neuroendocrina, la actividad motora, el 
control de la función cardiovascular, la contracción muscular, la actividad sexual, 
 sueño-vigilia y en procesos de memoria y aprendizaje (Bradley et al, 1992). 
Por otra parte, se ha implicado al sistema serotoninérgico en la regulación 
de enfermedades psiquiátricas como son la depresión, la esquizofrenia, el 
trastorno de pánico, la ansiedad, el trastorno obsesivo-compulsivo y la 
anorexia/bulimia (Coccaro et al., 1990). Además, la 5-HT está relacionada con la 
sintomatología de algunas enfermedades neurodegenerativas como son el 
Parkinson (Chinaglia et al., 1993), la enfermedad de Alzheimer (Toghi et al., 
1992), la Corea de Huntington (Cross, 1990) y en algunos trastornos neurológicos 
como la migraña (Villalón et al., 2003). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
CAPITULO 2. RECEPTORES SEROTONINÉRGICOS 
rsos tejidos de mamíferos, 
contabilizándose hasta el momento al menos 16 subtipos diferentes (Fig.5), 
comprendidos en 7 familias (Barnes y Sharp 1999). 
 
 
Fig 5. Tipos y subtipos de receptores serotoninérgicos 
n bloqueados por dibenzilina (receptores 5-HT-D, musculotrópicos) 
y otro
ceptores 5-
 
2.1 Tipos y Subtipos de Receptores a Serotonina. 
 
En los últimos 15 años se han caracterizado y clonado un número 
importante de receptores serotoninégicos en dive
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
La primera identificación de los receptores serotoninérgicos fue descrita 
por Gaddum y Picarelli en 1957 quien los clasificó en dos subtipos, M y D, de los 
cuales unos era
s bloqueados por morfina (receptores 5HT-M, neurotrópicos) (Lafumey y 
Hamon, 2004). 
Para 1979 Peroutka y Snyder a través de las técnicas de radioligandos 
(binding) a través de radioligandos como [3H]-5-HT y [3H]-spiperona, asignaron 
como receptores 5-HT1 a los que tenían mayor afinidad por [3H]-5-HT, y aquellos 
que tenían mayor afinidad por [3H]-espiperona se designaron como re
HT2. Muchos experimentos subsecuentes mostraron que el receptor D y el 
ceptor 5-HT2 eran farmacológicamente iguales (Hoyer et al., 2002). 
 
 
 
re
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Tabla 1. Subtipos de receptores a 5-HT. 
 
 
 
 
 
Receptor 
 
Localización 
preferente 
 
 Agonistas 
 Selectivos 
 
Antagonistas 
selectivos 
 
Segundos 
mensajeros
 
5-HT1A 
DNR, Sistema límbico, Corteza 
entorrinal, Hipotálamo, Hipocampo 
Médula espinal. 
 
8-OH-DPAT 
Buspirona 
 
WAY 100 635 
Pindolol 
Inhibición de la 
AC 
AMPc (-) 
Canal de K+ 
 
5-HT1B 
 
Sustancia nigra, 
Subículum, Rafé 
 
CP 93 129 
CGS 12066 
 
SB 224289 
Cianopindolol 
 
Inhibición de la 
AC 
AMPc (-) 
 
 
5-HT1D 
 
Sustancia negra, G Pálidus, 
Estriado, Amígdala 
Rafé. 
 
Sumatriptan 
L 624947 
 
GR 127935 
SB 224289 
Inhibición de la 
AC 
AMPc (-) 
 
 
5-HT1E 
 
 
Ganglios basales, Corteza , 
Hipocampo 
 
Triptan 
zolmitriptan 
5-CT 
 
 
Metiotepina 
Inhibición de la 
AC 
AMPc (-) 
 
 
5-HT1F 
Hipocampo,Nervios 
craneales,Núcleo 
interpenduncular,Cerebelo 
 
5-CT 
LY344864 
 
Metisergida 
 
Inhibición de la 
AC 
AMPc (-) 
 
 
5-HT2A 
 
Corteza, Estriado, Claustrum, 
Bulbo olfatorio,Plaquetas,Músculo 
liso 
 
α-Metil-5-HT- 
DOI, DOB ,DOM 
Ketanserina 
LY53857 
MDL 100 907 
 
Activación de la 
PLC 
 
 
5-HT2B 
 
Sistema Gastrointestinal 
 
Ro-6000175 
 BW-723C86 
 
Rauwolscina 
LY53857 
 
Activación de la 
PLC 
 
 
5-HT2C 
Plexos coroideos, Estriado, Tronco 
del Encéfalo, Hipocampo 
,Hipotálamo 
 
α-Metil-5-HT- DOI 
 
Mesulergina 
SB 242084 
 
Activación de la 
PLC 
 
 
5-HT3 
Nervios periféricos, Área 
postrema, Hipocampo, Tubo 
digestivo 
α-Metil-5-HT 
m-clorofenil- 
biguanida 
Granisetron 
Ondansetron 
Tropisetron 
Canal iónico 
Activación de la 
AC. 
 
5-HT4 
Tubérculo olfatorio, Estriado, G 
Pálido,Sustancia negra,Hipocampo 
 
Metoclopramida 
Renzaprida 
 
GR 113808 
SB 204070 
 
AMPc(+) 
5-HT5 
(5-ht5A y 5-
ht5B) 
(RNA mensajero) 
Corteza, Hipocampo, Habénula, 
Cerebelo, T olfatorio, Rafe 
 
Ergotamina 
5-HT 
 
LSD 
 
Se ignora 
 
5-HT6 
(RNA mensajero) 
Estriado, Tubérculo olfatorio, 
Corteza, Hipocampo, N. 
Accumbens 
 
 
5-methoxytryptamina 
Sumat(inactivo) 
 
Metiotepina 
SB271046 
Clozapina 
 
AMPc(+) 
Activación de la 
AC. 
 
5-HT7 
(RNA mensajero) 
Tálamo, Hipotálamo, Hipo- 
Campo, Septum, Corteza, 
Colículus superior, Rafe 
 
LY215840 
Sumat (inactivo) 
Clozapina 
LY215840 
SB-258719 
AMPc(+) 
Activación de la 
AC. 
PLC; Fosfolipasa C, AMPc; Adenosín Monofosfato cíclico, AC; Adenilato Ciclasa. Tomado de Puig (2004). 
 
 
 
 
En 1986 Bradley et al., propusieron una clasificación de los tres principales 
tipos de receptores para 5-HT, usando el criterio farmacológico y las respuestas 
funcionales primarias en tejido periférico. Los receptores fueron llamados 5-HT1, 
5HT2 y 5-HT3. El desarrollo de antagonistas selectivos para los receptores 5-HT2, 
como la ketanserina facilitó la asignación certera de efectos mediados por la 5-HT 
y por el receptor 5-HT2 (Frazer y Hensler 1994). El receptor M, originalmente 
descrito en el íleo de cobayo, fue farmacológicamente distinto a todos los sitios de 
unión asociados con los receptores a 5-HT descritos, por lo que Bradley y cols., lo 
renombraron como el receptor 5-HT3. 
En la actualidad “The Serotonin Receptor Nomenclature Committee of the 
International Union of Pharmacology” (NC-IUPHAR) reclasificó los receptores de 
acuerdo a criterios estructurales (estructura molecular), operacionales (agonistas-
antagonistas) y transduccionales (mecanismos de transducción intracelular) 
(García- Domingo ,2005). Por lo anterior se pueden diferenciar dos formas básicas 
de receptores serotoninérgicos (fig. 6) de acuerdo al acoplamiento con un 
segundo mensajero: Receptores acoplados a canales ionicos (receptores 
ionotrópicos) como es el caso del receptor 5-HT3 (Peters et al., 1992), 2) todos los 
demás pertenecen a la familia de receptores acoplados a proteínas G (receptores 
matabotrópicos). Todos los miembros de esta última familia tienen una estructura 
de siete dominios transmembranales, el extremo amino-terminal en el exterior de 
la membrana celular y el extremo carboxilo-terminal en el interior de la célula. 
Estos receptores se dividen en siete familias (5-HT1 al 5-HT7) (Hoyer et al., 2002). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Abreviaciones: 3´-5´Adenosín monofosfato cíclico (AMPc), Fospolipasa C (PLC). 
 
 Fig. 6 Representación grafica de la clasificación actual de los receptores a 5-HT de 
acuerdo al sistema de segundos mensajeros al que están acoplados. Los receptores 
representados en minúscula no tienen una función fisiológica establecida (Tomado de 
Hoyer y Hannon 2002). 
 
 
2.1.1 Receptores 5-HT1. 
Los receptores 5-HT1 comprenden 5 subtipos diferentes, que comparten 
entre sí de 41-63% de la secuencia génica, están acoplados a proteínas Gi/Go 
que inhiben la formación de AMPc. Los receptores5-HT1A, 5-HT1B y 5-HT1D han 
sido encontrados en una gran variedad de tejidos (García-Domingo, 2005). Cabe 
señalar que los receptores 5-HT1C no forman parte de la clasificación actual ya 
que fueron reclasificados como 5-HT2C debido a la homología de su secuencia y a 
que su mecanismo transduccional es similar al de los receptores 5-HT2 
(acoplados positivamente a la fosfolipasa C) y no al de los receptores 5-HT1 
(Humphrey ,1993). Por último, se tiene al receptor 5-ht1E, cuya denominación en 
minúscula indica que, aunque el gen que codifica para este receptor ha sido 
identificado, su papel fisiológico no ha definido (García Domingo ,2005). 
2.1.2 Receptores 5-HT2. 
La familia de los receptores 5-HT2 posee tres subtipos, 5-HT2A, 5-HT2B ,5-
HT2C, todos acoplados al sistema de transducción de la fosfolipasa C, que 
comparten entre el 46-50% de su secuencia génica, acoplados a una proteína Gq 
para aumentar la hidrólisis de inositol trifosfato y aumentar el calcio citosólico. Los 
receptores, 5-HT2B y 5-HT2C tienen una mayor afinidad por 5-HT que cualquiera 
de los otros receptores identificados hasta hoy (García- Domingo ,2005). 
 
 
 
Fig.7 Estructura general de receptores serotoninérgicos 5-HT1, 2, 4, 5 ,6 y 7. 
(Tomado de Martin y Eglen, 1998). 
 
2.1.3 Receptores 5-HT3. 
 
Este receptor es el único miembro de la superfamilia de receptores a 5-HT 
que es ionotrópico. Está localizado exclusivamente en tejido neuronal, donde 
media la despolarización neuronal rápida. Sus respuestas se bloquean por un 
gran número de antagonistas que son altamente selectivos. La subunidad alfa ha 
sido clonada en humanos, ratas y ratones y muestra similitud con el receptor 
nicotínico para acetilcolina (García- Domingo ,2005). La subunidad 5-HT3A ha sido 
clonada y muestra una distribución tanto a nivel periférico como central, en 
regiones del cerebro como hipocampo, amígdala y corteza (Maricq et al., 
1991;Tecott et al., 1993). La subunidad 5-HT3B se ha encontrado coexpresada 
con la subunidad 5-HT3A amígdala, caudado e hipocampo en el humano (Davies 
et al, 1999). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig. 8 Estructura del receptor 5-HT3 
 (Tomado de Martin y Eglen, 1998). 
 
 
2.1.4 Receptores 5-HT 4, 5-ht5, 5-HT6 y 5-HT7. 
Finalmente, los receptores 5-HT4, 5-HT6 Y 5-HT7 solo están representados 
por un miembro de cada subfamilia. Al ser activados estimulan a la adenilato 
ciclasa y promueven la formación de AMPc (Baez et al., 1995, García- Domingo 
,2005). 
La subfamilia de receptores 5-ht5 posee dos subtipos: 5-ht5A y 5-ht5B que 
comparten más del 70 % de la secuencia de aminoácidos en roedores pero 
todavía no se ha encontrado su función fisiológica y hasta el momento se 
desconoce el sistema de transducción al que están acoplados (García- Domingo 
,2005). 
 
 
 
 
 
CAPITULO 3. EL RECEPTOR 5-HT1A 
 
El receptor 5-HT1A es uno de los receptores que más atención ha recibido 
debido a su participación en un gran número de desórdenes psiquiátricos entre los 
que se encuentran la depresión y la ansiedad (Peroutka. 1985, Traber 1984, 
citados en Liau 1990). 
Este receptor fue clonado y aislado en 1987 en la rata, está formado por 
422 aminoácidos y tiene una similitud del 89% con el receptor 5-HT1A del humano 
(Lanfumey et al., 2004). Dielt y Palacios en 1988, mostraron evidencias de que 
este receptor se encuentra en peces, anfibios, reptiles y aves, sugiriendo que 
apareció tempranamente en la evolución de los vertebrados, desarrollándose 
aproximadamente a lo largo de 800 millones de años (Peroutka y Howell 1994, 
Winbeg y Nilsson 1996). 
Casi de manera coincidente con el descubrimiento de este subtipo de 
receptor, se desarrolló un agente serotoninérgico: la 8-hidroxi-2-(di-n-propilamino) 
tetralina (8-OH-DPAT). Este compuesto se caracterizó como un agonista selectivo 
para el receptor 5-HT1A por lo que el [3H]-8-OH DPAT fue introducido como el 
radioligando para marcar a este subtipo de receptor. Hasta la fecha este 
compuesto permanece como uno de los agentes serotoninérgicos más selectivos 
disponibles y aunque el número de otros radioligandos se ha incrementado a 
través de los años, el [3H]- 8-OH-DPAT todavía permanece como la mejor opción 
para marcar los sitios de unión 5-HT1A (Glennon y Dukat 1995). 
La unión de 5-HT a receptores 5-HT1A produce activación de proteínas Gi 
y, por lo tanto, este receptor esta acoplado negativamente a la adenilato ciclasa. 
Esto se ha observado en hipocampo de rata y de cobayo (Albert et al., 1996). Sin 
embargo Clarke et al. (1996) reportaron que a pesar de la alta densidad de los 
receptores 5-HT1A en el rafé dorsal, dichos receptores parecen estar acoplados 
negativamente positivamente a la adenilato ciclasa (Markstein et al., 1986; Fayolle 
et al., 1998). Una posible explicación para este fenómeno, es que el receptor 5-
HT1A sea capaz de acoplarse a dos diferentes proteínas G (GS y Gi) en el mismo 
tejido (aunque no necesariamente en la misma célula) (Hoyer et al., 1994). 
 Existen datos que muestran ciertas similitudes en la farmacología de los 
receptores 5-HT1A y 5-HT7 ya que el receptor 5-HT7 tiene menor afinidad por la 
8-OH-DPAT que el 5-HT1A. (Hedlund et al., 2004). Este hallazgo abre la 
posibilidad de que algunos de los efectos que se han atribuido a la estimulación 
del receptor 5-HT1A en realidad se deban a la estimulación de otro receptor, como 
podría ser el receptor 5-HT7, o que estos efectos se deban a la estimulación de 
una combinación de ambos receptores (Hoyer et al., 1994). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fig.9 Estructura conformacional del receptor 5-HT1A 
 Modificado de Broekkamp, 2005. 
 
 
 
3.1 Localización del Receptor 5-HT1A. 
Estudios de inmunocitoquímica, de unión de radioligando, de hibridización 
in situ y de histoquímica revelan que el receptor 5-HT1A está ampliamente 
distribuido en el cerebro de la rata, con densidades particularmente altas en el 
sistema límbico (fig.10), en áreas cómo el hipocampo, el septum, la amígdala, el 
hipotálamo y la neocorteza (Humey et al., 2004; Puig, 2004). Las destrucción de 
neuronas serotoninégicas con la neurotoxina 5,7-dihidroxitriptamina (5,7-DHT) no 
reduce el número de receptores 5-HT1A en áreas del cerebro anterior, indicando 
que los receptores 5-HT1A están localizados postsinápticamente en estas 
regiones del cerebro (Palacios et al., 1990). 
 
Además, los receptores 5-HT1A se presentan con una alta densidad en el 
cuerpo celular y dendritas de las células serotoninérgicas (llamados receptores 
somatodendríticos), es decir, se localizan presinápticamente. Esto ocurre en los 
núcleos dorsal y medial del rafé, en el tronco cerebral, donde su función modular 
la actividad de las neuronas serotoninérgicas. La activación de estos 
autorreceptores causa un decremento en la tasa de síntesis del neurotransmisor y 
una reducción en la liberación de 5-HT debido a una hiperpolarización de las 
terminales serotoninérgicas (Puig, 2004). 
 
 
e los rece 5-H 1A encuanto a su densidad en el SNC. 
Tomado de CNSforum.com 2002. 
 
 
 
3.2 Ligandos del receptor 5-HT1A 
 
rona, gepirona y el BMY-7378 
actúan
Fig.10 Esquema de la localización d ptores T
Se han descrito un gran número de agonistas específicos para el receptor 
5HT1A compuestos como la 5-HT y la 8-OH-DPAT son agonistas del receptor, 
mientras que compuestos como la buspirona, ipsapi
 como agonistas parciales (Bockaert, 1987). 
En contraste, a pesar de que se han descrito algunas compuestos con 
propiedades antagonistas, tales como el (-) pindolol, el (-) propranolol y la 
spiroxatrina sólo el WAY-100 635 es antagonista total pre- y postsináptico. Se ha 
demostrado que sustancias como el NAN-190 y el MM-77 son antagonistas 
selectivos de este receptor a nivel postsináptico(Bockaert 1987). 
n, 
la agre
eza 
refrontal de los sujetos con esta patología en comparación con los controles. 
 
e refleja 
cómo 
 
3.3 Implicaciones funcionales del receptor 5-HT1A 
Al estar ampliamente distribuidos por todo el SNC, los receptores 5-HT1A 
están comprensiblemente implicados en un gran número de procesos fisiológicos 
y conductuales. Sin embargo sobresale su participación en la regulación del 
sistema cardiovascular, en las respuesta neuroendocrinas como la secreción de la 
hormona adrenocorticotrópica (ACTH), en la regulación de la temperatura 
corporal, el sueño, la neurogénesis y el estado de animo (Pucadyil et al., 2005). 
Además se sabe que está involucrado en desórdenes como el trastorno obsesivo-
compulsivo, en la conducta sexual, el control del apetito, la memoria, la adicció
sión, la depresión, la ansiedad y el aprendizaje (Glennon y Dukat 1995). 
También se sabe que el receptor 5-HT1A desempeña un papel en la 
esquizofrenia, ya que en estudios realizados por Sumiyoshi et al., 1996, donde 
midieron la unión del receptor utilizando la 8-OH-DPAT en sujetos esquizofrénicos 
postmortem, se observó un incremento de los receptores 5-HT1A en la cort
p
3.4 El receptor 5-HT1A y la Hipotermia. 
La temperatura corporal es el resultado del balance entre la producción y la 
eliminación de calor. La hipotermia se define como el descenso de la temperatura 
del organismo por debajo de los 35°C. El centro encargado del control térmico se 
encuentra en núcleos neuronales del grupo preóptico del hipotálamo anterior, los 
cuales reciben información de los receptores térmicos cutáneos, de los situados 
en grandes vasos, vísceras abdominales, médula espinal y de la sangre que 
perfunde del hipotálamo (Palacios et al.,2000). La medición de la temperatura 
rectal se correlaciona bien con las temperaturas esofágica y nasal qu
está la temperatura del centro del cuerpo (De Parte Perez, 2003). 
En la rata, la respuesta de hipotermia (disminución de la temperatura 
corporal) parece ser inducida por la estimulación de receptores 5-HT1A 
postsinápticos (Bill et al., 1991), presinápticos (Goodwin y Green 1985; Goodwin 
et al., 1987), o ambos (De Vry J. 1995). Goodwin et al.1987 propusieron que la 8-
OH-DPAT produce hipotermia por la estimulación de receptores a 5-HT situados 
presinápticamente en las neuronas 5-HT, ya que la respuesta hipotérmica fue 
atenuada después del agotamiento de 5-HT por la administración repetida de 5,7-
DHT en la región del tercer ventrículo. Sin embargo, se ha reportado que con 
tratamientos farmacológicos, que facilitan la libración de 5-HT (inhibidores 
selectivos de la recaptura de 5-HT o el precursor de la 5-HT) y que en el ratón 
atenuaron o suprimieron la respuesta hipotérmica inducida por la 8-OH-DPAT, en 
la rata no tuvieron ningún efecto significativo. En este mismo estudio, la 
destrucción de neuronas centrales serotoninérgicas con la 5,7-DHT no logró 
reducir la hipotermia inducida por 8-OH-DPAT. Estos datos apoyan la hipótesis 
que la hipotermia inducida por 8-OH-DPAT es mediada por autorreceptores 5-
HT1A en el ratón y por receptores postsinápticos 5-HT1A en la rata (Bill et al., 
1993). 
 humanos es 
modulada por receptores 5-HT1A postsinápticos (Blier et al. 2002). 
 
En humanos se sabe que los agonistas postsinápticos al receptor 5-HT1A 
median la hipotermia. En un estudio llevado a cabo en voluntarios sanos se 
experimentó con el paradigma dietético de agotamiento del triptofano para 
disminuir la disponibilidad 5-HT. Bajo estas condiciones, la temperatura del cuerpo 
fue supervisada después de la administración oral de buspirona, un agonista 
parcial 5-HT1A. Además, se midió el incremento de hormonas como la prolactina 
y la hormona de crecimiento en plasma, dos respuestas que se regulan vía la 
activación directa de los receptores 5-HT1A postsinápticos (Blier et al. 2002). La 
administración de buspirona produjo el mismo aumento de los niveles de 
prolactina y hormona de crecimiento en el estado de agotamiento de triptofano, 
como en la condición control. De manera similar, el grado de hipotermia producido 
por buspirona no fue diferente en las dos condiciones experimentales. Estos 
resultados sugirieron que la hipotermia y los aumentos en la liberación de 
prolactina y la hormona del crecimiento, producidos por buspirona, son atribuibles 
a la activación de receptores 5-HT1A postsinápticos, y no a una disminución de la 
transmisión serotoninérgica resultante de la activación de los receptores 5-HT1A 
somatodendríticos, por lo tanto la respuesta de hipotermia en
 
 
3.5 El Receptor 5-HT1A y el Síndrome Serotoninérgico. 
En 1971 Grahame–Smith demostró un complejo síndrome conductual 
(ahora llamado Síndrome Serotoninérgico) que fue producido en ratas tras la 
inyección de triptofano y un inhibidor de la monoamino oxidasa (MAO) (Grahame–
Smith 1971). Lo que se conoció posteriormente, es que la sobre-estimulación de 
la neurotransmisión serotoninérgica provoca este fenómeno de expresión eto-
farmac
nistración de dosis 
elevad
ron los componentes típicos del SS tras 
la inyección de la 8-OH-DPAT. Tabla 2. 
 
 
 Tabla 2. Componentes del síndrome serotoninérgico. 
 
ológica que fue sustentado posteriormente por modelos animales. 
El síndrome serotoninérgico (SS) consiste de un conjunto de conductas 
motoras que aparecen como efecto colateral de la admi
as de 5-HT o de sus agonistas (Muñoz y Vargas 2004) 
Goodwin y Green (1985) describie
 
 
 
 COMPONENTES 
 
 DESCRIPCIÓN 
 
 “flattened body posture
 Pos
” 
tura aplanada del ura plana 
y lineal del cuerpo. 
 
cuerpo 
Es cuando el cuerpo del 
animal alcanza al sustrato 
adoptando una post
 
 
Hiperactividad ta 
 “Hiperactivity” Se define como una conduc
del movi
nimal. 
 
 
“ forepaw treading” 
Pisoteo con las patas 
s con 
iferentes intensidades. 
delanteras 
El animal da golpes al sustrato 
con sus patas delantera
d
 
“head weaving” 
Movimiento de cabeza hacia 
los lados 
 
El animal presenta 
movimientos repetidos de 
cabeza hacia los lados. 
 
“hind-limb abduction” 
Abducción de las patas 
posteriores 
Las patas posteriores del 
animal se mantienen rígidas 
en diferentes intensidades por 
lo que no le permite al animal 
un desplazamiento libre. 
 
“lower lip retraction” 
Retracción del labio inferior del animal pueden 
Se presenta cuando el labio 
inferior se retrae a modo que 
los dientes
 
 
 
 
 
 miento excesivo del 
a 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ser vistos 
 
El agonista 8-OH-DPAT, a través de la estimulación del receptor 5-HT1A, es 
capaz de producir, a ciertas dosis, el SS completo. A dosis bajas no se presentan 
las conductas típicas completas del SS (Smith et al., 1986). 
 La 8-OH-DPAT está implicada en varios síntomas del SS como son 
hiperactividad, pisoteo con las patas delanteras “forepaw treading”, movimiento de 
cabeza hacia los lados “head weaving”, postura aplanada del cuerpo “flat body 
posture” (Tricklebank. 1984). Se ha reportado que el SS se produce por la 
estimulación de los receptores serotoninérgicos 5-HT1A postsinápticos, ya que en 
algunos estudios, la administración de la neurotoxina 5,7-DHT (100 mg) en el 
tercer ventrículo bloqueó las respuestas del SS. De hecho, después de que la 5,7-
DHT fue aumentada no se encontró cambio alguno (Goodwin et al., 1987). En otro 
estudio, en el que se utilizó paraclorofenilalanina (PCPA) un inhibidor de la 
síntesis de 5-HT, que agota su contenido dentro de las neuronas no previno el 
efecto de 8-OH-DPAT, sugiriendo que el SS era mediado por la estimulación de 
receptores postsinápticos (Goodwin et al., 1986). 
Por otra parte, se ha reportado que otras conductas del SS inducidas por el 
agonista 5-HT2 5-metoxi-N, N-dimetiltriptamina (5-MeOMDT) pudieron serbloqueadas con el tratamiento previo de antagonistas del mismo receptor, 
sugiriendo que este tipo de receptores están implicados en las respuestas del SS 
(Lucki et al., 1984). 
 En estudios llevados acabo en ratas a las que se les administró 8-OH-
DPAT, 5-MeODMT o buspirona, se indujeron las conductas de: “abducción de las 
patas posteriores”, la “postura aplanada del cuerpo”. Estos datos sugieren que 
estos síntomas del SS son mediados por los receptores de 5-HT1A (Smith y 
Peroutka 1986). 
Al parecer componentes del SS parecen estar mediadas por la estimulación 
de otro subtipo de receptor serotoninérgico. Por ejemplo, en un estudio realizado 
por Yap y Taylor en 1983, en el que midieron la conducta del movimiento de la 
cabeza hacia los lados (“head weaving”) los autores reportan que esta conducta 
fue antagonizada por ketanserina, pirenperona y metisergida, todos antagonistas 
selectivos del receptor 5-HT2. 
 La conducta de “forepaw treading” inducida por 8-OH-DPAT fue 
antagonizada por espiperona, indicando que la 8-OH-DPAT induce esta conducta 
a través de la estimulación de receptores 5-HT2 (Uchitomi 1987). 
Con relación al síntoma de retracción de labio inferior esta conducta es el 
resultado de la activación de receptores 5HT1A presinápticos en ratas (Berendsen, 
et al., 1989). Por todo lo anterior las conductas del SS se inducen por la 
estimulación de receptores 5-HT1A (pre- y postsinápticos) y receptores 5-HT2. 
Por otro lado, en los humanos se sabe que el exceso de la actividad 
serotoninérgica puede desencadenar el SS agudo con cambios en el estado 
mental, neuromuscular e inestabilidad autonómica, agitación, hiper-reflexia 
generalizada, fiebre, sedación, diarrea y a veces, crisis convulsivas. El SS es un 
efecto indeseado del tratamiento de la ansiedad o de la depresión con una 
combinación de drogas que realzan la transmisión serotoninérgica. Esto se debe, 
habitualmente, a la interacción de agonistas serotoninérgicos e inhibidores de la 
monoaminoxidasa, que activan a los receptores 5-HT1A del tronco cerebral y la 
médula espinal (Igual 1993). 
 
3.6 Receptor 5-HT1A y Depresión 
Maes y Meltzer (1995), describen la depresión como una alteración de la 
actividad del sistema serotoninérgico, a la cual se le atribuyen la mayoría de los 
síntomas de la depresión, como son: estado de ánimo cambiante, alteraciones del 
apetito, sueño, disfunción sexual y cognoscitiva. Estos autores señalan que las 
alteraciones en el sistema 5-HT que pueden inducir depresión son: (a) baja 
disponibilidad del aminoácido L-triptofano (precursor de la 5-HT), (b) 
anormalidades en la síntesis, liberación, recaptura o metabolismo de la 5-HT que 
disminuyen la concentración del neurotransmisor y (c) anormalidades en el 
sistema de receptores a serotonina, como la expresión de los subtipos 5HT1A y 5-
HT2. 
Son precisamente los receptores 5-HT1A quienes juegan un papel 
importante en la regulación de la depresión, ya que están involucrados en el 
mecanismo de acción de drogas antidepresivas. Las evidencias indican que los 
agonistas del receptor 5-HT1A pueden tener propiedades antidepresivas en 
modelos animales como la prueba de nado forzado y se ha visto que dichos 
efectos antidepresivos pueden ser bloqueados con antagonistas al receptor 5-
HT1A como el NAN 190, BMY 7378 y el pindolol (Detke et al., 1995. 
Por otro lado, se sabe que el agonista selectivo del receptor 5-HT1A, la 8-
OH-DPAT produce efectos ansiolíticos y antidepresivos, se ha reportado que tales 
efectos son más pronunciados que los llamados inhibidores selectivos de la 
recaptura de serotonina (ISRS) como la fluoxetina (Wong et al., 1975 citado en De 
Vry, 2004). Este estudio fue llevado acabo en un modelo animal de roedores 
validado para identificar el potencial antidepresivo de fármacos, la prueba de nado 
forzado (Borsini y Meli, 1988; Porsolt et al., 1979). En este estudio se reportó que 
ambos, tanto la fluoxetina (Porsolt ,1979) y la 8-OH-DPAT (Cervo y Samanin, 
1987), reducen la inmovilidad (conducta donde se observa que el animal deja de 
hacer esfuerzos para salir de la situación estresante, considerada conducta de 
desesperanza conductual) pero la magnitud y potencia de estos efectos es 
generalmente mayor en el caso de la 8-OH-DPAT (Borsini y Meli, 1988; Porsolt et 
al., 1979). 
Los efectos del 8-OH-DPAT están mediados por receptores 5-HT1A pre- y 
postsinápticos, mientras que para la fluoxetina los receptores 5-HT1A 
postsinápticos están involucrados en tal efecto antidepresivo (De Vry et al., 2004). 
 
 3.7 Significancia clínica y preclínica del receptor 5-HT1A. 
 El receptor 5-HT1A ha sido involucrado en la patofisiología de la ansiedad y 
de la depresión (Peroutka. 1985, Traber 1984, citados en Liau 1990). Por lo tanto, 
ligandos del receptor 5-HT1A se han utilizado para el tratamiento de estos dos 
padecimientos psiquiátricos. Por ejemplo: la buspirona fue el primer agonista 5-
HT1A utilizado para el tratamiento de la ansiedad. Además se ha reportado que 
otros fármacos como la gepirona, ipsapirona, agonistas parciales a este receptor, 
son buenos antidepresivos y ansiolíticos (Hervás y Artigas 1998). 
Así también se ha reportado que los antidepresivos de diferentes clases: 
tricíclicos, inhibidores de la monoamino-oxidasa, inhibidores de la recaptura de 
noradrenalina (ISRNA), inhibidores de la recaptura de serotonina (ISRS) 
interactúan con receptores serotoninérgicos de los subtipos 5-HT1A, 5-HT2A y 5-
HT2C, que también están implicados en desórdenes neuropsiquiatricos como; 
depresión, pánico, fobia social, y trastorno obsesivo–compulsivo (Stahl, 2000). 
 
 
 
 
 
CAPITULO 4. EJE HIPOTÁLAMO-HIPÓFISIS-ADRENAL Y SISTEMA 
SEROTONINÉRGICO. 
 
4. 1 La Glándula suprarrenal. 
Las glándulas suprarrenales son dos glándulas de forma triangular, 
ubicadas por encima de los riñones (Fig. 11), que producen hormonas como 
estrógenos, progesterona, cortisol en humanos (corticosterona en ratas) y 
catecolaminas como la adrenalina y noradrenalina (hormonas del estrés). 
Estas glándulas se encuentran dividas en dos partes, cada una de las 
cuales produce una secreción distinta: 1) en el interior, la médula suprarrenal, que 
secreta son las catecolaminas, adrenalina (80%) y la noradrenalina (20%), y 2) en 
el exterior, la corteza suprarrenal que secreta hormonas esteroides (Guyton y 
Hally 2001 tomado de Mostalac 2005). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fig.11 Localización de las glándulas 
 suprarrenales en la rata. 
 
 
 
Las catecolaminas que produce la médula suprarrenal estimulan la 
actividad del corazón, aumentan la tensión arterial y actúan sobre la contracción 
y dilatación de los vasos sanguíneos y la musculatura. La adrenalina eleva los 
niveles de glucosa en sangre (glucemia). Todas estas acciones ayudan al 
organismo a enfrentarse a situaciones de urgencia de forma más eficaz. Por otra 
parte, la corteza suprarrenal elabora un grupo de hormonas denominadas 
corticosteriodes que son los glucocorticoides, los mineralocorticoides (la 
aldosterona) que ayudan al individuo a enfrentarse a situaciones de urgencia o 
respuestas al estrés y los andrógenos (Guyton y Hally 2001). 
Las hormonas de la corteza suprarrenal regulan el equilibrio de agua y sal 
del organismo, modulan la presión arterial, actúan sobre el sistema linfático, 
modulan sobre los mecanismos del sistema inmunológico y regulan el 
metabolismo de los glúcidos o hidratos de carbono (glucosa) y de las proteínas. 
Además, las glándulas suprarrenales también producen pequeñas cantidades de 
hormonas masculinas y femeninas. 
En 1849 Addison, apreció por vez primera la importancia clínica de las 
glándulas suprarrenales; durante una presentación en la South London Medieval 
Society, describió los resultados letales en pacientes de la destrucción 
suprarrenal (Addison, 1855 citado en Hazard 2004). Estosestudios, pronto fueron 
ampliados por Brown-Séquard, quién demostró que la adrenalectomía bilateral 
(extirpación del las glándulas adrenales, ADX) era letal en animales de laboratorio. 
Más tarde se demostró que la corteza suprarrenal, más que la médula, era 
esencial para la supervivencia de los individuos. Estudios adicionales mostraron 
que la corteza suprarrenal regulaba tanto el metabolismo de carbohidratos como 
el equilibrio de líquidos y electrólitos (Hazard 2004). 
 
4.2 El Eje Hipotálamo-Hipófisis –Adrenal (HHA). 
En los últimos años se le ha dado al eje HHA una gran importancia como 
mediador de cambios patológicos, ya que juega un papel importante en la 
regulación de las respuestas al estrés (Feijó de Mello et al., 2003 tomado de 
Mostalac 2005). De hecho, se han reportado anormalidades en la actividad de 
este eje en personas que padecen trastornos psiquiátricos como depresión. En 
individuos con depresión hay niveles altos de cortisol (Jurema et al., 2004). El eje 
HHA está constituido de tres partes: el hipotálamo, la hipófisis y las glándulas 
suprarrenales, está regulado por la secreción de CRH neuronas que se 
encuentran en la región parvocelular, del núcleo paraventricular (PVN) del 
hipotálamo. (fig. 12) 
 La hormona liberadora de corticotropina (CRH) liberada se incorpora a 
circulación portal hipofisiaria para llegar a la pituitaria anterior donde interactúa 
con receptores específicos: CRH-1 y CHR2. Está interacción provoca la liberación 
de la hormona adrenocorticotrópica (ACTH) de la pituitaria anterior, que finalmente 
estimulará la secreción de corticosteroides de las glándulas suprarrenales (Feijó 
de Mello et al., 2003, Jurema et al., 2004). Los glucocorticoides y 
mineralocorticoides son los efectores finales del eje HHA, e interactúan con 
receptores intracelulares que se encuentran distribuidos por todo el organismo. 
Además, los receptores que se encuentran dentro del HHA regulan de manera 
inhibitoria la secreción de CRH del hipotálamo (retroalimentación negativa) y 
ACTH de la pituitaria anterior (Jurema et al., 2004). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fig.12 Estructura del Eje Hipotálamo-Hipófisis-Adrenal 
Tomado de Nestler et al., 2002. 
 
 
 
4.3 Corticosteroides. 
Químicamente, los corticosterides son derivados de una molécula formada 
por 21 átomos de carbono, llamada ciclopentanoperhidrofenantreno (Graham TW, 
1999). Son sintetizados en la corteza suprarrenal y existen dos tipos: 
glucocorticoides y mineralocorticoides (Guyton et al., 2001 tomado de Mostalac 
2005). 
Los glucocorticoides, son hormonas secretadas de la zona fasicular de la 
glándula suprarrenal y son, el cortisol (en humanos) o la corticosterona (en 
roedores) (fig.13). Los corticosteroides son los efectores finales del eje HHA, que 
interactúan con receptores intracelulares que se encuentran distribuidos por todo 
el organismo y de esta forma, regulan funciones como el metabolismo de glucosa 
(Jurema et al., 2004 tomado de Mostalac 2005). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fig.13 Molécula de corticosterona 
 
Los receptores a corticosteroides se dividen en tipo 1 y tipo 2: 
 
Los receptores tipo 1 o receptores a mineralocorticoides (MR): en el cerebro 
se encuentran principalmente en hipocampo y septum (Reul y De Kloet, 1985). 
Los receptores tipo 2 o receptores a glucocorticoides. (GR): en el cerebro se 
encuentran principalmente en hipocampo, hipotálamo, corteza prefrontal y 
pituitaria anterior. En estas regiones es posible que estos receptores participen en 
respuestas conductuales, neuroendocrinas y autonómicas al estrés (De Kloet y 
Joëls 1991). 
 
 
 
 
4.3.1 Glucocorticoides: Efectos fisiológicos y Mecanismo de acción. 
 
Los glucocorticoides tienen funciones importantes en el organismo como: 
 
1. Efectos metabólicos sobre los carbohidratos, como es la estimulación de la 
gluconeogénesis (formación de carbohidratos a partir de proteínas y otras 
biomoléculas) en el hígado por dos vías: a) los glucocorticoides aumentan la 
actividad de la enzima que convierte los aminoácidos en glucosa dentro de las 
células hepáticas, y b) los glucocorticoides movilizan los aminoácidos de los 
tejidos extrahepáticos, principalmente del músculo (Guyton et al., 2001 tomado 
de Mostalac 2005). 
2. Efectos metabólicos sobre las proteínas, ya que disminuyen los depósitos de 
proteínas de casi todas las células del organismo, con excepción de las 
células del hígado. Este efecto se debe a que hay una disminución en la 
síntesis de proteínas con aumento del catabolismo (Guyton et al., 2001 tomado 
de Mostalac 2005). 
3. Efecto sobre el metabolismo de ácidos grasos, ya que aumentan la 
movilización de lípidos hacia el plasma desde los adipositos para fines 
energéticos (Guyton et al., 2001 tomado de Mostalac 2005). 
4. Efecto anti-inflamatorio. Los glucocorticoides impiden la inflamación ya que 
bloquean casi todos los factores responsables de la inflamación, además de 
que aceleran el ritmo de cicatrización (Guyton et al., 2001 tomado de Mostalac 
2005). 
Por otra parte, en animales y humanos sometidos a adrenalectomía y sin 
tratamiento se presenta una perdida de Na+ con insuficiencia renal, hipotensión y 
en cuatro a siete días choque letal por deficiencia de mineralocorticoides. Como 
se carece de glucocorticoides, el metabolismo de agua, carbohidratos, proteínas y 
grasas es anormal y se presenta colapso y muerte después de la exposición a 
estímulos nocivos menores, a pesar del tratamiento con mineralocorticoides. 
Además, estos esteroides actúan sobre el sistema cardiovascular y renal, sobre el 
tracto gastrointestinal, en la diferenciación celular y sobre la acción de otras 
hormonas (Bar 2003). 
Mecanismo de acción: los múltiples efectos de los glucocorticoides se 
inician con su unión a receptores para glucocorticoides localizados en el 
citoplasma. Los complejos esteroide-receptor actúan como factores de 
transcripción que promueven la transcripción de ciertos segmentos del DNA 
denominados elementos de respuesta a hormonas. Esto a su vez, favorece la 
síntesis de enzimas a través de las cuales alteran el funcionamiento celular para 
inducir o reprimir la transcripción génica (Guyton y Hally 2001 tomado de Mostalac 
2005). 
Las fluctuaciones en la velocidad de secreción de glucocorticoides están 
determinadas por fluctuaciones en la liberación de hormona adrenocorticotropica 
(ACTH) por los corticotropos hipofisiarios. Éstos, a su vez, están regulados por la 
hormona liberadora de corticotropina (CRH), que es generada por neuronas del 
tálamo que contiene hormona liberadora de corticotropina. 
Los corticosteroides se liberan de manera episodica y lo hacen conjunto a: 
I) un ritmo diurno de la esteroidogénesis basal, II) regulación por retroalimentación 
negativa de glucocorticoides suprarrenales, donde los glucorticoides inhiben la 
secreción de ACTH mediante efectos directos e indirectos sobre neuronas que 
contienen hormona liberadora de corticotropina (Fig.14) III) aumento notorio de la 
esteroidogénesis en respuesta al estrés. Su secreción es durante períodos cortos 
de tiempo (minutos) y la separación entre los picos puede durar incluso horas 
(Chrousos, 1995). 
En la rata la secreción de corticosterona presenta niveles bajos durante el 
día (basales) que comenzan a aumentar por la tarde y presentan su pico maximo 
de secreción justo antes del anochecer, que es cuando inician su mayor actividad 
(Bar, 2003). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 Fig. 14. Feedback (-) de los glucocorticoides. David Klemm. 
4.4 Interacciones entre la Serotonina y el Eje HHA. 
Numerosas investigaciones anatómicas, bioquímicas y conductuales han 
establecido la existencia de interacciones funcionales entre el sistema 
serotoninérgico y el eje HHA (Sémont et al 2000). Por otro lado se ha sugeridoque una desregulación del sistema serotoninérgico y anormalidades en la función 
del eje HHA podrían estar involucradas en algunos desórdenes neuropsiquiátricos 
como la ansiedad y la depresión (Wissink et al 2000). 
De estas interacciones funcionales, al parecer de tipo modulatorio, se ha 
reportado que los corticosteroides, preferentemente los glucocorticosteroides, 
incrementan la síntesis de 5-HT aumentando la actividad de la enzima TH. La 
eliminación de los niveles circulantes de corticosteroides por la ADX, tiene como 
consecuencia una disminución específica en los índices de metabolismo de la 5-
HT por la modulación de la actividad de la enzima TH (López et al., 1996) y la 
disminución de la actividad de la TH en los núcleos del rafé (Dinan 1996. Meijer y 
Kloet, 1998). De hecho, se ha visto que el reemplazo de corticosterona restaura 
después de la ADX la síntesis de 5-HT en estos núcleos (Gerlach y McEwen, 
1972). De manera interesante, en las neuronas del rafé dorsal se han encontrado 
receptores intracelulares a glucocorticoides que pueden estar implicados en la 
modulación de tal metabolismo (Laaris et al., 2000). 
Por su parte la 5-HT regula, a través de receptores serotoninérgicos, la 
expresión de GR y MR en hipocampo, núcleo del rafé y corteza cerebral de rata. 
Por ejemplo, los receptores 5-HT2 aumentan la expresión de receptores a GR en 
hipocampo; y los 5-HT1A la disminuyen en células del rafé (Micheline et al, 2000). 
Finalmente, existe una extensa evidencia farmacológica de que los 
receptores serotoninérgicos en el cerebro pueden activar el eje HHA en ratas. Las 
acciones directas de los agonistas a 5-HT, los inhibidores de recaptura de 5-HT, 
liberadores de 5-HT y el precursor de 5-HT, el L-5-hidroxi-tripotofano, incrementan 
todos estos la liberación de corticortropina (ACTH) y corticosterona (Fuller, 1990). 
 
4.5.1 El receptor 5HT1A y los corticosteroides. 
Existen varias evidencias que ponen de manifiesto la interacción de los 
corticosteroides y el receptor 5-HT1A. Por ejemplo, estudios de autorradiografía e 
inmunohistoquímica indican que el hipocampo contiene altas concentraciones 
tanto de MR’s como de GR’s en comparación con otras regiones del cerebro 
(López et al., 1998). Estudios realizados en ratas ADX muestran un efecto 
supresivo de los corticosteroides exógenos sobre la expresión del receptor 5-
HT1A en el hipocampo (Wissink y cols., 2000), La administración aguda de 
concentraciones bajas de glucocorticoides atenúa la función del receptor 5-HT1A 
somatodendrítico en la región CA1 del hipocampo de la rata, mientras que su 
administración crónica aumenta la función del receptor 5-HT1A (Joels y de Kloet 
1992) estos estudios indican que los glucocorticoides modulan la función de 
dichos receptores 5-HT1A. De manera interesante, un estudio realizado por 
Mikkelsen et al., en 2004, mostró que los receptores 5-HT1A y 5-HT2A regulan la 
liberación de la hormona liberadora corticotrópica (CRH) en neuronas del 
hipotálamo (Mikkelsen et al., 2004). 
En animale ADX a través de técnicas de hibridización in situ, midiendo la 
expresión del RNAm del receptor 5-HT1A en la formación hipocampal, se observó 
que a 24 hrs. y una semana después de la ADX, se aumentó la expresión de su 
RNAm y la unión al ligando (Chalmers et al., 1993). Otros reportes señalan que 
desde una hora después de la ADX hay un aumento de la densidad de los 
receptores 5-HT1A en el hipocampo, pero no para los receptores 5-HT1A 
presinápticos (Chalmers et al., 1993; López et al 1996, Meijer y de Kloet 1998). 
López et al., en 1996 también encontraron que la ADX incrementa la unión de 
radioligandos a los receptores 5-HT1A en hipocampo, y que la regulación del 
receptor está dada más por MR que por GR ya que en experimentos con 
antagonistas a GR (RU 2318) se observó que estos antagonistas no son capaces 
de revertir el incremento del número de receptores 5-HT1A inducido por la ADX 
(Kuroda et al., 1992). 
De manera interesante, el efecto ansiolítico de agonistas del receptor 
5HT1A tales como la buspirona e ipsapirona puede ser bloqueado por la ADX 
(López–Rubalcava et al, 1999). En otros trabajos se ha reportado que los 
antidepresivos serotoninérgicos como la fluoxetina y la clorimipramina requieren 
de la presencia de corticosteroides para producir sus efectos antidepresivos en el 
modelo de nado forzado (modelo animal para evaluar la depresión). En animales 
ADX el efecto antidepresivo de estos compuestos se cancela (Estrada-Camarena 
et al., 2004). 
 Por último se sabe que la administración aguda de inhibidores selectivos 
de la recaptura de serotonina (ISRS) estimula el funcionamiento del eje HHA, 
mientras que tratamientos crónicos con estos compuestos lo desensibilizan. Y un 
incremento de las concentraciones de 5-HT en el espacio sináptico y la activación 
de receptores 5-HT postsinápticos, son los responsables de los incrementos de 
las hormonas producidas en el eje HHA después de la administración aguda de 
ISRS, mientras que la adaptación de una administración crónica puede ser el 
resultado de una desensibilización de los autorreceptores somatodendríticos 5-
HT1A y/o de receptores 5-HT1A postsinápticos (Mikkelsen et al., 2004). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA. 
 
Diversos trabajos de investigación señalan que el desequilibrio en el 
sistema serotoninérgico y/o en el eje HHA son alteraciones neurobiológicas 
asociadas con la depresión. Aunque estas anormalidades han sido estudiadas 
de forma independiente, su interacción en el cerebro y la relación de dicha 
interacción con la patofisiología de la depresión no ha sido analizada 
extensamente. 
En trabajos previos se ha observado que la ausencia de corticosteroides 
por ADX bloquea por completo las acciones antidepresivas de ISRS en modelos 
de depresión, como el de nado forzado. Si bien se ha reportado que tanto el 
incremento como la disminución de corticosteroides modifican la densidad de 
receptores 5-HT1A, no se ha estudiado si estos receptores están funcionales o si 
su actividad se ha modificado tras la ADX. Por lo anterior, es nuestro interés 
explorar la funcionalidad de los receptores 5-HT1A pre- y postsinápticos, una 
semana después de la ADX, tiempo en el cual se ha reportado un aumento en la 
densidad de los receptores 5-HT1A postsinápticos y en el cual se ha observado 
el bloqueo de las acciones antidepresivas de los ISRS. 
 
 
6. HIPOTESIS 
 Si la ADX desensibiliza a los receptores 5-HT1A pre- y/o postsinápticos, las 
respuestas mediadas por la estimulación de estos receptores, en las pruebas de 
hipotermia, síndrome serotonininérgico y nado forzado, estarán bloqueadas en 
animales ADX. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
7. OBJETIVO GENERAL. 
 
1. Analizar si la ausencia de corticosteroides por la ADX modifican la 
capacidad de respuesta de los receptores 5-HT1A en las respuestas de 
hipotermia, síndrome serotoninérgico y en el modelo de nado forzado. 
 
 
7.1 OBJETIVOS PARTICULARES. 
 
 
1. Determinar si la ADX modifica o bloquea el efecto hipotérmico inducido 
por el agonista 5-HT1A 8-OH-DPAT. 
 
2. Determinar si la ADX modifica o bloquea la aparición del síndrome 
serotoninérgico inducido por 8-OH-DPAT. 
 
3. Analizar si la ADX bloquea o modifica los efectos antidepresivos del 
agonista 8-OH-DPAT en la prueba de nado forzado. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
8. MATERIAL Y MÉTODOS. 
 
8.1 Animales. 
 
Se utilizaron ratas macho de la cepa Wistar (250-300 g), divididas en tres 
grupos: 1) intactas, 2) falsamente operadas (SHAM) y 3) adrenalectomizadas 
(ADX). 
Las ratas fueron mantenidas en cajas de poli-carbonato, en un bioterio con 
el ciclo de luz –oscuridad invertido, y temperatura controlada (23-26°C). Las ratas 
tuvieron libre acceso a comida y agua. 
 
8.2 Fármaco. 
 
Se utilizó el agonista al receptor 5-HT1A la 8-OH-DPAT,este es un 
compuesto sólido, de color blanco, soluble en agua y tiene acción farmacológica 
de tipo agonista sobre los receptores serotoninérgicos 5-HT1A (Sigma-Aldrich). 
Este fármaco se utilizó a las dosis de 0.5 y 1 mg/kg, fue disuelto en solución 
salina al 0.9% y fue administrado por vía subcutánea (s.c). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig.15 Molécula del 8-OH-DPAT 
 
8.3 Cirugías. 
 
8.3.1 Adrenalectomía (ADX). 
 
Esta es una cirugía que consiste en la extirpación de las glándulas 
suprarrenales. El procedimiento fue el siguiente: 
Las ratas fueron anestesiadas con tribromoetanol 0.2% (10 mg/kg) con 
administración intraperitonial, posteriormente, se retiró el pelaje del animal y se 
realizó una laparotomía bilateral a nivel de la última costilla. Se procedió a la 
remoción del paquete de grasa suprarrenal (dentro de la cual se encuentran 
inmersas, las glándulas adrenales). Una vez extraídas las glándulas suprarrenales 
se procedió a desinfectar la zona y a suturar tejido y piel. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Fig.16 Adrenalectomía bilateral. 
 
 
 
Para compensar la pérdida de electrolitos (sales) por falta de 
mineralocorticoides, los animales se mantuvieron con solución salina (0.9%) 
como agua de beber. 
 
8.3.2 SHAM. 
 
 El grupo SHAM se manipulo quirúrgicamente de la misma forma que los 
animales adrenalectomizados pero a diferencia de éstos, no se les extrajeron las 
glándulas suprarrenales. 
 
8.3.3 Intactos. 
 
Estos animales intactos (sin manipulación quirúrgica), divididos en dos 
grupos: 
1) Tratados con la 8-OH-DPAT y 2) con vehículo (Sol. salina 0.9%). 
 
Se permitió que transcurrieran siete días antes de llevar acabo los 
experimentos. 
 
 
8.4 Diseño experimental. 
 
8.4.1 Experimento 1. Inducción de hipotermia. 
 
La respuesta de hipotermia fue inducida por la administración de 1mg/kg 
del agonista serotoninérgico 5-HT1A 8-OH-DPAT por vía .s.c. 
 
La temperatura corporal fue medida a través del recto de la rata, con un 
termómetro digital, con la punta de la sonda lubricada de 3-4 cm (Hjorth, 1984, 
Goodwin, 1987) para no lastimar al animal, se mantuvo hasta que la medición no 
variara (aproximadamente 10 segundos). 
El registro de la temperatura corporal se llevó a cabo de la siguiente 
manera: el primer registro de la temperatura corporal basal fue el tiempo 0, se 
dejaron pasar 5 min., y posteriormente se administró el fármaco al finalizar la 
administración se registró el tiempo 1. La temperatura corporal fue registrada cada 
5 minutos hasta que volvió a su parámetro basal (de 45-65 min). El experimento 
se realizó dentro del bioterio. 
Grupos experimentales: 
1-Intactos con sol. salina o 8-OH-DPAT 
2-SHAM con sol. salina o 8-OH-DPAT 
 3-ADX con sol. salina o 8-OH-DPAT 
 
8.4.2 Experimento 2. Síndrome Serotoninérgico. 
 
 
El síndrome serotoninérgico fue inducido por la administración 1mg/Kg por 
vía s.c de la 8-OH-DPAT. 
 
Las conductas evaluadas fueron las siguientes. 
 
• Postura aplanada del cuerpo “Flat body posture” 
• Severidad de la Hiperactividad 
• Pisoteo con las patas delanteras “Forepaw treading” 
• Movimiento de cabeza hacia los lados “Head weaving” 
• Abducción de la patas posteriores “Hind limb abduction” 
• Retracción del labio inferior “Lower lip retraction” 
• 
 
El método que se siguió fue el descrito por Deakin y Green (1978): Las 
conductas fueron calificadas a través de la observación directa durante 10 minutos 
después de la administración de la 8-0H-DPAT, ya que las conductas del SS se 
observan posteriores a su administración. La calificación de las conductas se 
realizó a través de una escala de severidad de 0-3. 
 
0-Ausencia 
1-Presencia leve 
2-Presencia moderada 
 3-Presencia extrema 
 
Grupos experimentales: 
1-SHAM con 8-OH-DPAT 
2- ADX con 8-OH-DPAT. 
 
 
8.4.3 Experimento 3. Registro conductual: Prueba de nado forzado. 
 
La prueba de nado forzado fue propuesta por Porsolt y cols (1977) como un 
modelo de depresión en roedores y actualmente, se utiliza como un modelo para 
evaluar fármacos con potencial antidepresivo (Borsini y Meli 1988). Cabe señalar 
que mediante el uso de esta prueba ha sido posible determinar los mecanismos 
de acción de diversos antidepresivos (Cervo et al., 1988; Paul et al., 1990). 
El modelo de nado forzado constó de dos sesiones realizadas con un 
intervalo de 24 horas. En la primera sesión, se realizó la pre-prueba (sesión de 
nado con duración de 15 minutos e inductora de la desesperanza), donde se 
colocó a la rata dentro de un estanque cilíndrico (46 cm de altura X 20 cm de 
diámetro) con aproximadamente 30 cm de agua a temperatura ambiente. El 
animal es sometido a un espacio restringido donde no puede tocar el fondo del 
estanque y tampoco puede escapar, al cabo de unos minutos de verse forzado a 
nadar, gradualmente reduce sus movimientos hasta que realiza sólo aquellos que 
le permiten mantener la narina fuera del agua y respirar. A esta reducción de 
movimientos o ausencia de ellos, se le denomina conducta de inmovilidad se 
considera un estado de “desesperanza” conductual; que se propone que tal 
estado es análogo al estado de desesperanza o abandono que muestra un 
individuo deprimido (Porsolt 1977; Willner 1994). Además de la conducta de 
inmovilidad, durante los primeros minutos de la sesión, los roedores muestran una 
serie de conductas activas como el nado (movimientos suaves que le permiten 
desplazarse alrededor del estanque) y el escalamiento (movimientos vigorosos 
dirigidos hacia la pared del estanque), las cuales son consideradas como los 
intentos que realiza el animal para resolver la situación a la que se enfrenta y por 
lo tanto, indican motivación. 
Veinticuatro horas después, se lleva acabo la segunda sesión de la prueba, 
pero en este caso la duración es de 5 minutos y en ella, se evalúa el efecto de los 
antidepresivos sobre la prueba conductual (Borsini y Meli 1988; Porsolt et al., 
1977, 1978). 
Tanto al finalizar la pre-prueba como en la prueba, los animales son 
secados con un trozo de franela y mantenidos en un espacio luminoso para su 
recuperación. 
En el presente trabajo se evaluaron las tres conductas propuestas por 
Detke y cols. (1995): inmovilidad, escalamiento y nado, a través de una video-
grabación y posteriormente de su análisis de los 5 minutos por intervalos de 5 
segundos de la segunda sesión de la prueba. Este modelo también nos permite 
estudiar la funcionalidad de receptores 5-HT1A pre- y postsinápticos, pero 
además se añade otra condición experimental que es el estrés, el cual también 
puede influir en la respuesta de receptores 5-HT1A. 
Grupos experimentales: 
1- Animales intactos, SHAM y ADX, con solución salina 0.9% 
2- Animales intactos, SHAM y ADX con 8-OH-DPAT (0.5 mg/kg s.c.). 
Tratamiento subcrónico de 3 administraciones; -24,-5,-1 hrs. antes de la prueba. 
 
8.5 Estadística. 
 
Los resultados se analizaron por medio de un ANOVA de 2 vías para las 
pruebas de hipotermia y nado forzado. Como pruebas post-hoc se aplicaron la 
prueba de Tukey o la prueba de Dunnet siempre y cuando se encontraran niveles 
de significancía menores a 0.05. Para el SS se aplicó una prueba U de Mann-
Whitney. 
 
 
 
9. RESULTADOS 
 
 
9.1 Registro de la inducción de Hipotermia. 
 
La figura 17 muestra el curso temporal de los cambios en la temperatura 
corporal de ratas control con diferente manipulación quirúrgica (ADX y SHAM) 
en comparación con ratas intactas. Se puede observar que las ratas con 
manipulaciones quirúrgicas, ya sea SHAM o ADX, tienen una temperatura 
corporal menor a la de ratas intactas siendo las ratas ADX las que tiene la menor 
temperatura de los tres grupos. El ANOVA de dos vías señala que hay 
diferencias significativas en el factor de “cirugía” pero no en el factor “tiempo” y 
no hay interacción entre ellos [Factor tiempo: df=14, f=1.08, p=0.41; Factor 
cirugía: df=2, f=