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UNIVERSIDAD NACIONAL AUTONOMA DE MEXICO FACULTAD DE ESTUDIOS SUPERIORES CUAUTITLÁN ILUSTRACIÓN DE LA LIBERACIÓN DE DIVERSOS FÁRMACOS EN FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS. TABLETAS T E S I S QUE PARA OBTENER EL TITULO DE QUÍMICA FARMACÉUTICA BIOLOGA P R E S E N T A : BEATRIZ MUÑOZ GONZÁLEZ ASESOR: Q.F.B. JOSÉ ANTONIO GARDUÑO ROSAS CUAUTITLÁN IZCALLI, EDO. DE MEXICO 2007 UNAM – Dirección General de Bibliotecas Tesis Digitales Restricciones de uso DERECHOS RESERVADOS © PROHIBIDA SU REPRODUCCIÓN TOTAL O PARCIAL Todo el material contenido en esta tesis esta protegido por la Ley Federal del Derecho de Autor (LFDA) de los Estados Unidos Mexicanos (México). El uso de imágenes, fragmentos de videos, y demás material que sea objeto de protección de los derechos de autor, será exclusivamente para fines educativos e informativos y deberá citar la fuente donde la obtuvo mencionando el autor o autores. Cualquier uso distinto como el lucro, reproducción, edición o modificación, será perseguido y sancionado por el respectivo titular de los Derechos de Autor. Agradecimientos A Dios, por regalarme vida, brindarme una familia, amigos, gente buena, por la felicidad y la tristeza, por todo lo que hasta hoy me regalas con tanto amor. A la Universidad Nacional Autónoma de México por permitirme realizar uno de mis más grandes sueños. A la Facultad de Estudios Superiores Cuautitlán por brindarme formación académica y personal. Al I.Q.M. Rafael Sampere Morales por orientarme y ser mi amigo además de mi profesor. A mi Asesor de Tesis Q.F.B. José Antonio Garduño Rosas por enseñarme el valor de aprender, por compartir sus conocimientos, por preocuparse no solo por la alumna, también por la persona y confiar en mi este trabajo de tesis. A la M.F.C. Ma. Eugenia R. Posada Galarza por recibirme siempre con una sonrisa y apoyarme. A mi Jurado por el tiempo dedicado a la revisión y a la mejora de este trabajo. A todos mis profesores por compartir sus conocimientos y experiencias. A todo el personal que labora en la FES Cuautitlán, en especial al Sr. Guillermo Guzmán, al Lic. Rommel Flores (Biblioteca), a la Sra. Tere Gazca y el Sr. Ernesto Oropeza de Servicios Escolares. Agradecimientos A mis Padres: La Sra. Dolores T. González Mendoza por ser una mujer maravillosa, por ser mi fortaleza, por formarme, por su paciencia y su amor. El Sr. José Muñoz Gallegos por ser un ejemplo a seguir, por ser mi apoyo, mi amigo, mi fortaleza, por formarme, por su paciencia y su amor A mis abuelos: A mi abuela Elisa por cuidarme, quererme y dedicarse a mí. A mi abuela Ma. Del Carmén por quererme y consentirme. A mi abuelo José por ser su favorita. A mi abuelo Luis por preocuparse por mi formación. A mis Hermanos: José Luis y Ma. Concepción por apoyarme, quererme y aceptarme. A mi sobrina Nathalia, por ser un motor de alegría. A todos mis amigos: Por el privilegio de conocerlos, por compartir una época preciosa llena de sorpresas, alegrías, tristezas, por las desveladas para aprobar las materias, por ayudarme, por ubicarme, por quererme, en especial a Israel Hernández de Luna, Esmeralda, Verónica, Janett, Diana, Anahí, Dulce, Lizbeth, Emmiret, Alex y Victor. A Jacqueline, Hugo, Delia y Sergio por su invaluable apoyo, por echarme porras y escucharme. Por estar ahí, siempre para mí. Porque Dios nos da una segunda familia, los amigos. Desiderata Camina plácidamente entre el ruido y la prisa y piensa en la paz que se puede encontrar en el silencio. En cuanto sea posible y sin rendirte, mantén buenas relaciones con todas las personas. Enuncia tu verdad en una manera, serena y clara; y escucha a los demás, incluso al aburrido y al ignorante, también ellos tienen su propia historia. Evita a las personas ruidosas y agresivas, pues son un fastidio para el espíritu. Si te comparas con los demás, te volverás vano y amargado pues siempre habrá personas más grandes y mas pequeñas que tu. Disfruta de tus éxitos lo mismo que de tus planes. Mantén el interés en tu propia carrera, que por humilde que sea, ella es un verdadero tesoro en el fortuito cambiar de los tiempos. Sé cauto en los negocios, pues el mundo está lleno de engaños, más no dejes que esto te vuelva ciego para la virtud que existe. Hay muchas personas que se esfuerzan por alcanzar nobles ideales. La vida esta llena de heroísmo. Sé sincero contigo mismo, en especial no finjas en el afecto y no seas cínico en el amor, pues en medio de todas las arideces y desengaños, es perenne como la hierba. Acata dócilmente el consejo de los años, abandonando con donaire las cosas de la juventud. Cultiva la firmeza del espíritu para que te proteja en las adversidades repentinas. Muchos temores nacen de la fatiga y la soledad. Sobre una sana disciplina, sé benigno contigo mismo. Tú eres una criatura del Universo, no menos que las plantas y las estrellas, tienes derecho a existir. Y sea que te resulte claro o no, indudablemente el Universo marcha como debiera. Por eso debes estar en paz con Dios, cualquiera sea tu idea de El, y sean cualesquiera tus trabajos y aspiraciones. Conserva la paz con tu alma en la bulliciosa confusión de la vida, que aun con toda su farsa, penalidades y sueños fallidos, el mundo es todavía hermoso. Sé cauto. ¡Esfuérzate por ser felíz !" Max Ehrmann (1872-1945) Mario Benedetti NO TE SALVES No te quedes inmóvil al borde del camino no congeles el júbilo no quieras con desgana no te salves ahora ni nunca no te salves no te llenes de calma no reserves del mundo sólo un rincón tranquilo no dejes caer los párpados pesados como juicios no te quedes sin labios no te duermas sin sueño no te pienses sin sangre no te juzgues sin tiempo pero si pese a todo no puedes evitarlo y congelas el júbilo y quieres con desgana y te salvas ahora y te llenas de calma y reservas del mundo sólo un rincón tranquilo y dejas caer los párpados pesados como juicios y te secas sin labios y te duermes sin sueño y te piensas sin sangre y te juzgas sin tiempo y te quedas inmóvil al borde del camino y te salvas entonces no te quedes conmigo. Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Í n d i c e G e n e r a l Página Índice General. Índice de Figuras. Índice de Tablas. Introducción. I Objetivos. IV Marco Teórico. Antecedentes Históricos de la disolución. 2 Disolución. • Importancia de la disolución en tabletas • Definiciones 4 4 La disolución como proceso fisicoquímico. 5 Disolución de tabletas. 7 Velocidad de disolución. 8 Teorías de disolución. 10 Teoría de la capa estacionaria de Nerst y Brunner. 10 Ecuación de Noyes – Whitney. 12 Primera Ley de Fick 13 Teoría de la raíz cúbica de Hixon y Crowell 16 Teoría de la renovación superficial de Dankwerst. 16 Teoría de la barrera interfacial o de solvatación limitada. 18 Teoría combinada de la capa estacionaria y la renovación superficial. 19 Liberación. 21 Etapas de la fase biofarmacéutica. 22 Tamaño de partícula. 23 Solubilidad 24 • Modificaciones químicas 24 Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas.Tabletas Í n d i c e G e n e r a l Página • Modificaciones físicas 25 • Modificaciones tecnológicas 27 Modelo abierto de un compartimiento. 29 Método de los residuales. 35 ¿Que ocurre cuando se administra una tableta? 40 Tiempo de latencia. 40 Método de los trapecios. 41 Factor de Similitud 45 Desarrollo experimental. Materiales y Equipo. 49 Instrumentos / equipo. 50 Desarrollo experimental. • Parte experimental. • Parte descriptiva. 52 52 55 Diagrama de flujo. 56 Monografía del tartrato de metoprolol. 57 Monografía del Acetaminofén. 59 Resultados y Análisis de Resultados 61 Conclusiones 86 Anexo I Formato de la práctica 88 Anexo II Tratamiento de datos experimentales 93 Anexo III Curvas de calibración de metoprolol y acetaminofén 96 Bibliografía 98 Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Í n d i c e Página Í n d i c e d e F i g u r a s y Gráficos. Figura. 1.1. Esquema del proceso de la disolución……………………………….. 6 Figura.1.2. Esquema representativo del cambio de concentración a través de una capa de difusión…………………………………………… 7 Figura. 1.3. Esquema del modelo de la capa estacionaria de difusión (x=0, x=h) de Nerst y Brunner………………………. 11 Figura. 1.4. Esquema de la 1era Ley de Fick…………………………………………… 13 Figura. 1.5. Esquema del modelo de la renovación superficial de Dankwerst………………………………………………………………………. 17 Figura. 1.6. Esquema del modelo de la barrera interfacial…………………… 19 Figura. 1.7. Esquema del modelo de las teorías combinadas………………. 20 Figura. 1.8. Esquema de la liberación del fármaco de una tableta………. 21 Figura. 1.9. Esquema de la fase biofarmacéutica............................... 22 Figura. 2.1. Esquema del modelo abierto de un compartimiento…………. 29 Figura. 2.2. Esquema del modelo abierto de un compartimiento, para explicar el método de los residuales…………………………. 35 Figura. 2.3. Gráfico para la obtención de la constante de velocidad de absorción por el método de los residuales…………………… 39 Figura. 2.4. Esquema representativo para el cálculo del área bajo la curva por el método de los trapecios................... 44 Figura. 3.1. Fotografía del equipo montado en el LEM área analítica…… 54 Gráfico 4.1. Perfiles de disolución de los 10 ensayos realizados con metoprolol 100 mg del laboratorio Lemery………………… 66 Gráfico 4.2. Perfiles de disolución de los 10 ensayos realizados con metoprolol 100 mg del laboratorio Bruluart ……………… 66 Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Gráfico 4.3. Perfiles de disolución de los 10 ensayos realizados con metoprolol 100 mg del laboratorio Best……………………… 67 Gráfico 4.4. Perfiles de disolución promedio de tabletas de metoprolol 100 mg Comparación entre formulaciones………….…………………………. 67 Gráfico 4.5. Concentraciones máximas alcanzadas de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Lemery………………………..………………………………….. 69 Gráfico 4.6. Concentraciones máximas alcanzadas de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Bruluart..…………………………………………………………. 69 Gráfico 4.7. Concentraciones máximas alcanzadas de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Best…………………………………………………………………. 70 Gráfico 4.8. Área Bajo la Curva acumulativa de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Lemery……………………………………………………………. 71 Gráfico 4.9. Área Bajo la Curva acumulativa de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Bruluart………………………………………………………….… 71 Gráfico 4.10. Área Bajo la Curva acumulativa de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Best…..………………………………………………………….... 72 Gráfico 4.11- Áreas Bajo la Curva acumulativa promedio de Metoprolol 100mg. Comparación entre formulaciones…… 72 Gráfico 4.12. Comparación de perfiles de disolución de metoprolol entre formulaciones del laboratorio Lemery y Bruluart………………………………………………………….… 73 Gráfico 4.13. Comparación de perfiles de disolución de metoprolol entre formulaciones del laboratorio Lemery y Best…………………………………………………………………… 74 Gráfico 4.14. Comparación de perfiles de disolución de metoprolol entre formulaciones del laboratorio Bruluart y Best…………………………………………………………………. 75 Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Gráfico 4.15. Perfiles de disolución de los 10 ensayos realizados con tabletas de acetaminofén 500 mg del laboratorio Bruluart………………………………………………………….. 79 Gráfico 4.16. Perfiles de disolución de los 10 ensayos realizados con tabletas de acetaminofén 500 mg del laboratorio Mead and Jhonson…………………………………………. 79 Gráfico 4.17. Perfiles de disolución promedio de tabletas de acetaminofén 500 mg. Comparación entre formulaciones……………………………………. 80 Gráfico 4.18. Concentraciones máximas alcanzadas de 10 ensayos realizados de acetaminofén 500 mg Laboratorio Bruluart..………………………………………………………. 81 Gráfico 4.19. Concentraciones máximas alcanzadas de 10 ensayos realizados de metoprolol 100 mg Laboratorio Mead and Jhonson…………………………………….… 81 Gráfico 4.20. Área Bajo la Curva acumulativa de 10 ensayos realizados en tabletas de acetaminofén 500 mg del laboratorio Bruluart…………………………………………………………… 82 Gráfico 4.21. Área Bajo la Curva acumulativa de 10 ensayos realizados en tabletas de acetaminofén 500 mg del laboratorio Mead and Jhonson………………………………………….. 83 Gráfico 4.22. Áreas Bajo la Curva acumulativa promedio de Acetaminofén 500mg. Comparación entre formulaciones………………………………….… 83 Gráfico 4.23. Comparación de los perfiles de disolución entre formulaciones de los laboratorios Bruluart y Mead and Jhonson……………………………………………. 84 Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas.Tabletas Beatriz Í n d i c e Página Í n d i c e d e T a b l a s. Tabla. 1.1. Resultados obtenidos de la disolución de tabletas de metoprolol 100 mg analizadas....................................... 62 Tabla. 1.2. Parámetros estadísticos y cinéticos de METOPROLOL 100 mg GI del laboratorio LEMERY Lote: AX001………..………………………. 63 Tabla. 1.3. Parámetros estadísticos y cinéticos de METOPROLOL 100 mg del laboratorio BRULUART Lote: 405859…………………………… 64 Tabla. 1.4. Parámetros estadísticos y cinéticos de METOPROLOL 100 mg Laboratorio BEST Lote: 040612………………………………………… 65 Tabla. 1.5. Promedios de las constantes (entrada y salida) y tiempos de vida media (entrada y salida) de las tres formulaciones de metoprolol……….……………………. 68 Tabla. 1.6. Factor de similitud para metoprolol 100 mg…………….………… 74 Tabla. 1.7. Factor de similitud para metoprolol 100 mg formulaciones prueba…………………………………………………………… 75 Tabla. 1.8. Resultados obtenidos de la disolución de tabletas de acetaminofén 500 mg analizadas…………………………………..…… 76 Tabla. 1.9. Parámetros estadísticos y cinéticos de ACETAMINOFÉN 500 mg Laboratorio BRULUART Lote: 411745……………………………….. 77 Tabla. 1.10. Parámetros estadísticos y cinéticos de ACETAMINOFÉN 500 mg Laboratorio MEAD JHONSON DE MEXICO Lote: FC4132….. 78 Tabla 1.11. Promedios de las constantes (entrada y salida) y tiempos de vida media (entrada y salida) de las dos formulaciones de acetaminofén………………………… 80 Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Introducción Este trabajo de tesis surge de la necesidad de diseñar una práctica para el laboratorio de Biofarmacia sobre liberación de formas farmacéuticas sólidas. Con esta práctica de la asignatura de Biofarmacia, se pretende que el alumno aplique los conceptos teóricos a un trabajo experimental, de manera que obtenga resultados que le permitan disponer de la información necesaria para emitir un juicio crítico acerca de los fenómenos farmacocinéticos y biofarmacéuticos estudiados. Con la información presente en el trabajo se pretende mostrar un panorama general de la liberación de formas farmacéuticas sólidas (tabletas), en el cual se muestra como ocurre la liberación, el fundamento teórico, factores que modifican la absorción, el modelo con el cual se pretende explicar este proceso, como funciona, que datos podemos obtener de él, como procesarlos, el panorama global de la disolución, así como también el desarrollo experimental. La liberación es el resultado de una serie de etapas que ocurren para que el fármaco esté listo para ser absorbido. Con esto concluye la fase biofarmacéutica. La liberación de formas farmacéuticas sólidas incluye desintegración, disgregación con disolución y difusión de las moléculas solubilizadas, a través del vehículo hacia el medio externo. I Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Para que se dé la liberación de un fármaco, influyen un sin número de factores a considerar como lo son: las propiedades fisicoquímicas del fármaco, su solubilidad, el polimorfismo que presente la molécula, el medio de disolución, el proceso de fabricación, así como también la formulación misma (excipientes), es por esto que se consideran factores limitantes. La liberación del fármaco contenido en la tableta muestra perfiles típicos (% fármaco disuelto en función del tiempo), comprende un tiempo de retraso durante el cual se ha iniciado el proceso de humectación de la tableta, después la rápida desintegración y disgregración de la tableta, aumentando el área entre el sólido y líquido disponible para la disolución hasta lo máximo y finalizar el proceso; esto gráficamente se representa con una campana de gaus. En el laboratorio de Biofarmacia se tiene un simulador cinético que representa la liberación, la absorción, la distribución y la eliminación, etapas que ocurren en el Modelo Abierto de Un Compartimiento. Este modelo sirvió para probar diferentes fármacos en tabletas y elegir el más soluble y estable a condiciones fáciles de controlar (y que se adapten al tiempo de la práctica en el laboratorio); el cual genere datos del perfil de disolución del fármaco, muestreando a diferentes tiempos, hasta alcanzar el mayor porcentaje de fármaco disuelto. Al obtener datos experimentales se pueden tratar para obtener parámetros estadísticos (intercepto, pendiente y coeficiente de correlación) y cinéticos (constante de entrada, constante de salida y tiempo de vida media); además de calcular el área bajo la curva y así comparar. II Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Debido a la importancia de la liberación, disolución y absorción en tabletas, la práctica pretende que el alumno adquiera herramientas que le muestren un panorama general de la importancia que esto tiene en la industria farmacéutica. La industria farmacéutica se apoya de las ciencias farmacéuticas y de la tecnología para obtener productos de calidad y dentro de la calidad, las pruebas de disolución juegan un papel decisivo. Esta industria se encuentra regulada por organismos oficiales, la Secretaria de Salud (SSA) y la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA), ellos a través de normas marcan las pruebas y requisitos con que debe contar un medicamento para que se considere de calidad. La calidad de un medicamento tiene como objetivo final: el éxito terapéutico con el menor número de efectos adversos. III Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas IV Beatriz Objetivos Objetivo general Diseñar una práctica para el laboratorio de Biofarmacia que muestre la liberación de fármacos desde tabletas mediante un equipo simulador de procesos cinéticos para que los alumnos comprendan los factores que afectan la eficacia de los medicamentos. Objetivos particulares Encontrar las condiciones adecuadas para realizar la práctica en el laboratorio, considerando el tiempo disponible, la estabilidad del fármaco y el equipo y material con que se cuenta. Estudiar la liberación del fármaco en tabletas mediante un equipo simulador de procesos cinéticos basado en el Modelo Abierto de Un Compartimiento.Obtener los perfiles de disolución de diferentes formulaciones sólidas y procesar los datos generados de cada perfil de disolución para obtener parámetros estadísticos y cinéticos. A través de los parámetros obtenidos realizar la comparación entre formulaciones. Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Beatriz Marco Teórico Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Antecedentes Históricos de la disolución. 1 1897 - Noyes y Whitney publican la teoría de la velocidad de disolución. 1904 - Nernst y Brunner establecen la relación entre la constante de la velocidad de disolución y el coeficiente de difusión, publicando la teoría de la capa estacionaria o de difusión. 1931 - Hixon y Crowell desarrollan la ley de difusión de raíz cúbica. 1934 - La Farmacopea Helvética de Suiza, es el primer cuerpo regulatorio que introduce una prueba de desintegración para tabletas. 1950 - La prueba de desintegración se oficializa en la USP XIV ( United States Pharmacopeia). 1951 - Dankwerst publica la teoría de la renovación superficial o de penetración. 1958 - Se desarrolla la teoría combinada de Nerst – Dankwerst (Toor y Marchelo) 1958 - Se desarrolla el método de botella rotatoria para estudiar las formulaciones de liberación prolongada. En los años 60s Se reconoce que la desintegración es un proceso esencial para la biodisponibilidad. El panel Conjunto USP – NF ( National Formulary ) reconoce la necesidad de una prueba de disolución estandarizada. La USP experimenta con diversas canastillas y dispositivos de agitación. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas 1970 - Aparece en la USP XVIII la primera prueba oficial de disolución. La USP y la FDA (Food and Drug Administration) enfatizan la necesidad de obtener una prueba de disolución estandarizada. 1972 - Se desarrolla la teoría de la velocidad limitada de solvatación o de doble barrera de Nedich y Kildsig. 1975 - La USP recomienda dos aparatos para las pruebas de disolución. Aparato 1 (canastilla) Aparato 2 ( paletas ) 1978 - La USP establece el uso de Calibradores La USP publica un estudio en colaboración con la PMA (Pharmaceutical Manufacturers Association) para tres Calibradores: Prednisona (desintegrable), Ácido salicílico (no desintegrable), y Nitrofurantonía (desintegrable). 1978 - La FDA publica “Guidelines for disolución testing” ( “Guías para la prueba de disolución” ) 1990 - Se incorporan a la USP XXII aparatos 3, 4 y 5 para la disolución de parches transdérmicos. 1995 - La USP XXII incorpora 2 nuevos aparatos para productos de liberación prolongada y renumera los 7 aparatos. 2000 - La FDA publica varias Guías relacionadas con disolución (http://www.fda.gov/cder/guidance.htm) Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Disolución Importancia de la disolución en tabletas. 2 La disolución de tabletas como prueba, cumple diferentes funciones; Indica la aplicación correcta de las buenas prácticas de manufactura. Indica la calidad de los excipientes y principio activo. Indica si el proceso de manufactura no afecta la liberación y disolución del fármaco contenido en la tableta. Indica durante la fase de desarrollo del medicamento la correlación de parámetros de la disolución in vitro, con los resultados de biodisponibilidad; esto con el fin de establecer la bioequivalencia de productos genéricos. Definiciones: Solución: se define como una mezcla de dos o más componentes que forman una sola fase molecularmente homogénea. Disolución: Es el proceso cinético dirigido a combinar dos fases tales como sólida y líquida, para obtener una solución termodinámicamente estable ( Niazzi 1979 ). Disolvente: se denomina disolvente al componente que determina la fase de la solución y normalmente constituye la mayor parte del sistema. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Soluto: son moléculas o iones que se encuentran dispersos en menor proporción en la disolución. Solubilidad: masa en gramos de un sólido que se disolverá en 100 gramos de disolvente a una temperatura indicada en presencia de exceso del soluto. Concentración: es la cantidad de soluto contenido por unidad de volumen de la disolución, expresado en: molaridad, normalidad, molalidad, gramos por litro, etc. I. La disolución como proceso fisicoquímico, se puede describir de la siguiente manera: 3 La primera fase comienza cuando las moléculas de soluto empiezan a vencer las fuerzas cohesivas que las mantiene unidas en estado sólido, cuando este sólido entra en contacto con un líquido ocurre una reacción superficial que da lugar a la liberación de moléculas del soluto, esto implica que las moléculas del disolvente deben separarse para crear espacio donde se acomoden las moléculas de soluto. Esta etapa es endotérmica. De manera continua (pero lenta) empieza un desplazamiento de masa de soluto a través de las capas estáticas que rodean al sólido, (como se muestra en la figura 1.1) las moléculas de soluto se insertan en cavidades creadas en el disolvente y se produce la solvatación del soluto. Esto implica un transporte de difusión o convección. Etapa exotérmica. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Desplazamiento de moléculas de soluto hacia la parte principal del disolvente. Sólido Fig. 1.1. Esquema del proceso de la disolución. Como puede verse la velocidad de disolución global dependerá del paso más lento de este proceso. Esto se estudia con la ley de difusión de Fick, la cual nos dice que la velocidad del cambio de concentración del material disuelto a lo largo del tiempo es directamente proporcional a la diferencia de las concentraciones entre ambos lados de la capa de difusión d C / d t = k ∆C donde: k = es la constante de velocidad ∆C = es la diferencia en la concentración de la solución en ambos lados de la capa de difusión. BeatrizIlustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas C1 C2 Cristalización Disolución Fig. 1.2. Esquema representativo del cambio de concentración a través de una capa de difusión. Ahora si C2 > C1 se dice que la solución está sobresaturada y las moléculas del sólido se desplazaran de la solución a la superficie (proceso de cristalización); si ocurre lo contrario, es decir: C2 < C1 las moléculas del sólido se desplazarán a la parte principal de la solución esto es el proceso de la disolución. II. Disolución de tabletas. Este proceso comienza con la humectación de la forma farmacéutica sólida, es decir, el contacto que se presenta en la superficie de la tableta con el disolvente; en donde gradualmente el disolvente se va abriendo paso hacia el interior de la tableta, esto está en función de las fuerzas de atracción de las partículas y por lo tanto es un factor crítico que limita el proceso de disolución. Otros factores a considerar son: tensión interfacial y el ángulo de contacto entre el sólido y el líquido; condicionan la velocidad de humectación. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas El ángulo de contacto se define como el espacio que impide la entrada del líquido al sólido por lo tanto si el ángulo de contacto entre el sólido y el líquido es mayor de 90°, el líquido tiende a permanecer aislado del sólido, y el espacio entre estas dos fases está ocupado por aire. Ángulos menores a 90° favorecen la humectación. Y en la práctica los agentes tensoactivos disminuyen la repulsión entre el sólido y el líquido, desplazan el aire y favorecen el contacto, seguido de la entrada de disolvente al interior de la forma farmacéutica sólida, aquí entran factores como distribución y tamaño de las partículas, el espacio interpartícular y la porosidad de la tableta. Y finalmente ocurre el proceso de expansión, desintegración y disgregación de la forma farmacéutica sólida, que esta en función de la compactación de polvos y distribución y tamaño de poros. Si se presenta una compactación muy alta los poros son pequeñísimos y estrechos, y retardan la entrada del líquido. En la mayoría de las formulaciones se integra un agente desintegrante cuya función es absorber agua provocando presión interna y por lo tanto el hinchamiento de la tableta de manera que ocurran la expansión desintegración y disgregación. III. Velocidad de disolución.3 La velocidad de disolución de un fármaco depende de diversos factores que a continuación se resumen. Formulación y método de manufactura de la forma farmacéutica sólida. Tamaño y distribución de los poros. • • Fuerza y velocidad de compresión. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Cantidad y naturaleza de los diluentes (hidrófobos o hidrófilos). • • • • • • • • • • • Cantidad y método de adición del agente desintegrante (Intergranular o/y Intragranular. Presencia o ausencia de los agentes surfactantes o tensoactivos. Factores fisicoquímicos del fármaco que afectan la solubilidad. Tamaño de partícula. Polimorfismo. Forma química (ácido, base o sal). Estado del fármaco (solo o complejado), estas son mezclas a nivel molecular donde el fármaco es poco hidrosoluble y son mezclados con moléculas altamente hidrófilas. Técnica de disolución. Medio de disolución. o pH o Fuerza iónica o Tensión superficial o Viscosidad o Temperatura Intensidad de la agitación, velocidad y tipo del fluido. Geometría del recipiente. Gradiente de concentración final de la solución. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Teorías de Disolución 2 Desde el punto de vista fisicoquímico, el sólido (la tableta) empieza a sufrir un proceso de humectación y con esto comienza el fenómeno de disolución. Las teorías de disolución comparten lo siguiente: La partícula presenta forma esférica El volumen del disolvente es entre 5 y 10 veces mayor al de saturación; es decir que la solución final es infinitamente diluida. Teoría de la capa estacionaria o de difusión, propuesta por Nerst y Brunner en 1904. Estudia el proceso de disolución de forma sencilla e ilustra los conceptos básicos. Esta teoría establece que hay una primera etapa en la cual las moléculas del sólido se solubilizan y se equilibran instantáneamente en la interfase (x = 0), formando una capa estacionaria inherente a la partícula que se disuelve. Presentándose una concentración máxima o de saturación. Por lo tanto, no hay un gradiente de concentración en esta capa estacionaria de espesor h. (Fig. 1.3) Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas difusión CDIL x = 0 x = h transporte hacia el seno del disolvente m = dC = CDIL - CSAT = - k dt h Sólido Fig. 1.3. Esquema del modelo de la capa estacionaria de difusión (x = 0, x = h) de Nerst y Brunner. En la segunda etapa, en la cual la transferencia de masa en la interfase hacia el seno del líquido, es el proceso más lento y se efectúa exclusivamente por difusión. Por lo tanto la velocidad de disolución del sólido está determinado por el movimiento Browniano de difusión de las moléculas disueltas en la capa estacionaria (x = 0 a x = h). Se considera que el coeficiente de difusión de las moléculas disueltas de soluto, es independiente de su concentración. El coeficiente de difusión es una constante de proporcionalidad que relaciona la cantidad de materia que difunde en un tiempo y en un área dada en función de un gradiente de concentración. Se considera que el disolvente circula sobre la partícula sólida en una dinámica o régimen de flujo laminar, sin turbulencias. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Esta teoría explica que el principio activo se disuelve instantáneamente en una capa muy delgada de disolvente situada alrededor de la partícula hastala obtención de una solución saturada. En este proceso se entiende que no habrá más principio activo disuelto que el que haya salido de esta capa de difusión del medio. Esta difusión, que permite la continuidad de la disolución, se da mientras no esté saturado el medio del líquido cambiante. Este fenómeno se verifica si existe la absorción del principio activo a través de una membrana. Ecuación de Noyes y Whitney 2 dC / dt = K ( Cs – C ) dC/dt = velocidad de disolución Cs = concentración de fármaco en la capa de disolvente que rodea el principio activo C = cantidad de principio activo disuelto a tiempo t en el volumen total de disolvente K = constante de velocidad de disolución Esta ecuación establece que la velocidad de disolución es directamente proporcional a un gradiente de concentración y la constante k es característica de un sistema o condiciones dadas de disolución tales como: temperatura, agitación, forma del recipiente, y coeficiente de difusión. Posteriormente se incorporó a la ecuación anterior el área superficial Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas dC / dt = K S ( Cs – C ) Esta ecuación se analiza desde el punto de vista de la primera ley de Fick de difusión. 4 Establece que en el proceso de difusión, la velocidad del flujo de la materia es proporcional al gradiente de concentración de la misma Fig. 1.4. Esquema representativo de la 1era Ley de Fick Supongamos que su concentración varía con la posición al lo largo del eje X. Llamemos J a la densidad de corriente de partículas, es decir, al número efectivo de partículas que atraviesan en la unidad de tiempo un área unitaria perpendicular a la dirección en la que tiene lugar la difusión. La ley de Fick afirma que la densidad de corriente de partículas es proporcional al gradiente de concentración. J = - D ( dn / dx ) La constante de proporcionalidad se denomina coeficiente de difusión D y es característico tanto del soluto como del medio en el que se disuelve. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas dw / dt = - D S ( dc / dx ) donde : dw / dt = es la cantidad de soluto que difunde a través de un área S en un tiempo dt, cuando la concentración cambia en una cantidad dC, a través de una distancia dx en ángulo recto al plano S y D = es constante de difusión. En esta ecuación se observa que la velocidad de flujo de materia es proporcional al gradiente de concentración de la misma. El signo negativo indica que la difusión ocurre en el sentido de mayor a menor concentración. Tiempo después se relacionó la ecuación de Noyes - Whitney con la primera ley de Fick, bajo los supuestos de la teoría de la capa estacionaria, propuestos por Nerst y Brunner dw / dt = - D S / Vh ( Cs - C ) Si se considera que la disolución del soluto se mide por el aumento de su concentración en la solución, además de observar que K es igual al cociente del coeficiente de difusión, volumen de disolvente y grosor de la capa estacionaria; que es igual a la ecuación de Noyes – Whitney. La teoría de la capa estacionaria y la ecuación de Noyes - Whitney establecen lo siguiente: Las partículas pequeñas de sólidos se disuelven más rápidamente que las grandes, ya que las primeras presentan mayor área disponible para interactuar con el disolvente. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas La agitación incrementa la velocidad de disolución, ya que al aumentar ésta, disminuye el grosor de la capa estacionaria de difusión y las moléculas disueltas están más cercanas a la gran masa de disolvente. A mayor solubilidad del soluto en el medio de disolución, mayor será su velocidad de disolución, puesto que habrá un mayor gradiente de concentración. A mayor viscosidad del medio de disolución, la velocidad de disolución será menor, ya que la constante de difusión o traslado de las moléculas de soluto es inversamente proporcional a la viscosidad del medio. En condiciones sink (Cs 10 veces < la C final), un volumen y un área superficial, constantes, la ecuación de Noyes-Whitney se reduce a: dC / dt = k Esta ecuación indica que en condiciones de dilución infinita, el proceso de disolución estará caracterizado por una constante de velocidad k de orden cero, es decir, el proceso es independiente de la concentración del soluto. En condiciones de NO sink, es decir, soluciones cercanas a la saturación, la constante de velocidad será entonces de primer orden, es decir estará en función del gradiente de concentración de una especie química. Al retomar ambas ecuaciones se demuestra que la velocidad de disolución es directamente proporcional a la superficie del principio activo en contacto con el disolvente. Es decir si disminuimos el tamaño de partícula aumenta la superficie de contacto entre la partícula y el disolvente y por ende aumenta la velocidad de absorción. Otro factor involucrado en el tamaño de la partícula es la solubilidad. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Teoría de la raíz cúbica para el modelo de capa de difusión. 1 Hixon y Crowell, dedujeron una expresión conocida como "ley de la raíz cúbica", la cual representa a la velocidad de disolución en función del área superficial y de la concentración. Estos autores han señalado que el área superficial de una partícula es proporcional a su peso elevado a 2/3. De este modo, la constante de proporcionalidad K queda expresada por la densidad y el volumen. Si la superficie de la partícula permanece constante a medida que la partícula se disuelve, podemos sustituir, en la ecuación de Noyes y Whitney modificada por Nernst y Brunner; el factor S. Bajo condiciones en que C; >>C y D, V y h son constantes, la ecuación puede ser integrada para dar: Mo1/3 – M 1/3 = K’ t Donde; M0 es el peso inicial de la partícula sólida, M el peso a tiempo t de ésta y k’ es la constante de velocidad de disolución. Para que esta ecuación sea aplicable, es preciso que la partícula sea esférica y que la masa total del líquido sea homogénea, para lo cual debe existir una agitación del medio de disolución. Teoría de la Renovación Superficial. 2 En esta teoría Dankwerst propone que no existe una capa estacionaria de saturación (como propone en la teoría de Nerst y Brunner) alrededor de las partículas sólidas; además de que el flujo presente es turbulento y el disolvente sobre la superficie del sólido es constantemente reemplazado es decir se encuentra en constante circulación.Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Se considera que se presenta un equilibrio en la interfase entre las moléculas del sólido y las moléculas que pasan al estado disuelto. Se considera que el transporte de masa hacia el seno del disolvente es el paso limitante del proceso de disolución. El transporte de masa se efectúa por difusión y el coeficiente de difusión del soluto es constante. Disolvente Sólido Fig. 1.5. Esquema del Modelo de renovación superficial de Dankwerst. La figura 1.5 describe como una capa muy delgada alrededor de la partícula de concentración menor a la de saturación que se expone continuamente al disolvente que a su vez tiene una concentración de soluto menor en comparación a la que tiene la capa delgada. El disolvente a causa de la turbulencia genera remolinos que promueven nuevas superficies del sólido; este proceso sigue las leyes de difusión. Cabe destacar que este proceso de renovación superficial se relaciona con la velocidad de transporte del soluto. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Ecuación propuesta por Dankwerst en 1951 dw / dt = [ S ( D/ γ ) + γ √ D ] ( Cs – Ct ) donde : dw / dt = es la velocidad promedio de producción de la superficie fresca. Cs = concentración de fármaco en la capa de disolvente que rodea el principio activo C = cantidad de principio activo disuelto a tiempo t en el volumen total de disolvente D = es la constante de difusión γ = tensión superficial del disolvente S = área superficial Teoría de la Barrera Interfacial o de solvatación limitada. 2 Esta teoría propone que las moléculas del soluto hidratadas, fluyen a través del disolvente estacionario. El disolvente actúa como una barrera porosa estacionaria en relación con el flujo del soluto. Lo anterior aunado al paso limitante de deposición y escape de moléculas de soluto en la interfase, hace que a este modelo se denomine también de la doble barrera. Figura 1.6. Esta teoría se aplica cuando: hay alta energía de activación para lograr un proceso de transporte, es decir la deposición y solubilización de las moléculas del soluto en la interfase. Esta reacción heterogénea de interfase, es el proceso más lento o limitante del fenómeno de disolución. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas No se presenta un equilibrio en la interfase (como resultado de lo expuesto en el párrafo anterior) y la velocidad de transporte difusional a través de la capa estacionaria o a través de los remolinos de disolvente es un proceso mas rápido que el de la reacción heterogénea en la interfase. El coeficiente de difusión del soluto no es independiente de su concentración en el medio. Flujo particular Doble Barrera Deposición y escape de las moléculas del Soluto a la interfase Fig. 1.6 Esquema del Modelo de la Barrera Interfacial. Teoría combinada de la capa estacionaria y la teoría de la renovación superficial.2 La teoría combinada implica que dependiendo de la agitación presente el sólido presentará una capa estacionaria ó un flujo presente que es turbulento y el disolvente sobre la superficie del sólido es constantemente reemplazado es decir se encuentra en constante circulación. Figura 1.7. El punto de unión se establece a través del número de Schmidt (Sc) Sc = η / ρ D Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Donde η es la viscosidad del medio líquido ρ es la densidad del medio D coeficiente de difusión del sólido en el medio líquido. Números pequeños de Schmidt implican una viscosidad del disolvente baja y el coeficiente de difusión alto por lo tanto el proceso de disolución es rápido. Números altos de Schmidt implican una viscosidad del disolvente alta y el coeficiente de difusión bajo por lo tanto el proceso de disolución es lento. Números pequeños están asociados a la teoría de la capa estacionaria y a una rápida velocidad de disolución. Números altos están asociados a patrones de flujo turbulentos presentes en la teoría de la renovación superficial y una lenta velocidad de disolución. Fig. 1.7. Esquema del Modelo de las teorías combinadas. Modelo de Nerst Modelo de Dankwerst > Agitación Sólido Flujos turbulentos < Agitación Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Liberación. Al hablar de la liberación de un fármaco desde una forma farmacéutica sólida (tabletas) se debe tener en cuenta una serie de factores a considerar. Entre los más importantes están, el tamaño y forma de partícula, la solubilidad y el medio de disolución del principio activo, el polimorfismo que presente la molécula, el procedimiento de fabricación, así como también la formulación misma (excipientes) y las condiciones tecnológicas. Como puede verse cada uno de los factores citados pueden ser limitantes para que el fármaco se libere y comience la absorción. Para presentar una idea clara se describirá brevemente la Fase Biofarmacéutica en la cual se encuentra la liberación. Es importante describir el proceso. 1.8. Esquema de la liberación del fármaco en una tableta. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas el medio Desintegración Disgregación Difusión Medio de disolución Liberación rápida, completa Disolución paso limitante Difusión molecular en Absorción Fig.1.9. Esquema de la fase Biofarmacéutica Este proceso incluye varias etapas que a continuación se tratan. Liberación; incluye etapas de desintegración, disgregación, o de difusión de la forma farmacéutica sólida, con posterior disolución y difusión hacia el medio externo, ésta debe ser rápida y completa con el fin de favorecer el inicio e intensidad del efecto terapéutico. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Disolución: es la dispersión molecular del fármaco en una substancia,para que esta etapa se lleve a cabo; involucra las propiedades fisicoquímicas del fármaco, la formulación del medicamento y la tecnología de fabricación. Sin restar importancia a las condiciones hidrodinámicas del sistema. Difusión molecular del medio externo: Punto importante para lograr un inicio y duración adecuados del efecto farmacológico. Absorción: Fin de la Fase Biofarmacéutica y el comienzo de la Fase Farmacocinética. La absorción es la verdadera entrada del principio activo en el organismo. 5 Como puede observarse el fenómeno de la disolución y la liberación giran alrededor de las partículas, por lo cual empezaremos a describir el tamaño y forma de la partícula. Tamaño y forma de partícula.6 Al retomar las ecuaciones de Noyes Whitney y Nerst y Brunner se demuestra que la velocidad de disolución es directamente proporcional a la superficie del principio activo en contacto con el disolvente. Es decir si disminuimos el tamaño aumenta la superficie de contacto entre la partícula y el disolvente y por ende aumenta la velocidad de absorción. Otro factor relacionado con el tamaño de la partícula es la solubilidad, la cual se tratara mas adelante. Aunque para algunos principios activos la solución es la disminución del tamaño de partícula para otros comienzan las dificultades debido a la trituración mecánica excesiva. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Estas dificultades son de humectación, por ser partículas tan finas forman aglomerados, es decir agregados compactados disminuyendo la velocidad de disolución. En el caso de partículas voluminosas se presentan ciertas ventajas, una de ellas es disminuir su absorción y prolongar su acción terapéutica. Los polvos farmacéuticos empleados en la producción de medicamentos, generalmente son de naturaleza porosa, por otra parte éstos sufren diferentes procesos de mezclado, aglutinación, granulación, secado y compresión si la tableta se fabrica por vía húmeda, o de mezclado, y compresión si es por vía seca directa, lo que compromete directamente el tamaño y la distribución de poros, tanto en las materias primas como en el producto terminado. La permeabilidad que presenta la tableta hacia los líquidos es el resultado final de la posición de las partículas, causada principalmente por la operación de la granulación y compresión según sea su caso. Solubilidad Para mejorar la solubilidad de los principios activos podemos valernos de procesos químicos, físicos y farmacéuticos. Modificaciones químicas Formación de Sales. Su función es transformar al principio activo ácido o básico poco ionizado y poco hidrosoluble en una sal ionizada y más hidrosoluble. Numerosos ejemplos sustentan el incremento de la velocidad de disolución entre ellos se cuenta con los barbitúricos, aspirina, Warfarina, tetraciclina, ampicilina y penicilina entre otros. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Formación de esteres Evita la degradación del producto a nivel gástrico. Retarda o prolonga la acción de algunos fármacos, por ejemplo la esterificación de hormonas esteroideas. Para enmascarar un sabor desagradable, por ejemplo el clorafenicol. Modificaciones físicas Estado cristalino o amorfo. Para poder elegir la forma tridimensional más adecuada en la formulación se deben tomar en cuenta los siguientes aspectos: o Las formas amorfas son más solubles que las cristalinas. o Cada forma cristalina tiene propiedades bien definidas. o Las formas amorfas son mas inestables o En el proceso de fabricación se modifica la fluidez y compresibilidad del principio activo. En general, al modificar la estructura geométrica se cambian condiciones de fabricación, condiciones de disolución y en ciertos casos el efecto terapéutico queda nulo. Polimorfismo. 6 Muchos compuestos orgánicos son capaces de adoptar una forma amorfa o bien una o más formas cristalinas con diferentes disposiciones espaciales de las moléculas en la red cristalina; y a estas formas cristalinas se le conocen como polimorfos. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Dos polimorfos de un mismo compuesto pueden ser tan diferentes en estructura y propiedades como dos compuestos diferentes. Los puntos de fusión, las densidades, solubilidades, forma de los cristales, propiedades eléctricas y los espectros de difracción de rayos X, son características que pueden variar con la forma polimorfa. Teniendo en cuenta consideraciones teóricas las formas amorfas presentan una velocidad de disolución más rápida que las formas cristalinas y por lo tanto en general son mejor absorbidas. Estas consideraciones se basan en las energías relativas involucradas en el proceso de disolución. Un sólido amorfo carece de fuertes uniones entre sus moléculas; las moléculas se distribuyen espacialmente en el estado sólido de forma aleatoria, por lo que se requiere menos energía que en el sólido cristalino para que se produzca su separación, la cual tiene lugar durante el proceso de disolución. Por otro lado, las técnicas empleadas para la preparación de fármacos en estado amorfo implican generalmente una reducción del tamaño de partícula, lo cual favorece aun más el aumento de velocidad de disolución. La existencia de polimorfos es una de las principales fuentes de variación en el comportamiento de la disolución de los fármacos. La influencia del polimorfismo sobre la velocidad de disolución viene determinada por los cambios de solubilidad de los distintos polimorfos. Solutos e hidratos. Durante la cristalización, el agua puede combinarse con las substancias mediante enlaces más o menos estables formando los hidratos. Las propiedades físicas son muy distintas de la forma anhidra y del hidrato en especial en lo referente a la disolución. En general la disolución acuosa y la solubilidad son mayores a partir de una forma anhidra que de una forma hidratada del mismo principio activo, ejemplos de ello se han observado en la cafeína, penicilina, cloral etc. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Modificaciones tecnológicas y procedimientos de formulación Formación de eutécticos o soluciones sólidas Eutéctico: mezcla sólida de dos substancias, en la cual el punto de fusión es menor al punto de fusión de las substancias aisladas. Soluciones sólidas: son mezclas sólidas a temperatura ambiente formadas por un vector o una matriz muy hidrosoluble, farmacológicamente inactivo y por una sustancia poco soluble. El proceso es por fusión y enfriamiento posteriormente se pulverizan dando como resultado soluciones sólidas; que al ponerse en contacto con agua el vector se disuelve muyrápidamente y libera el principio activo dispersado en forma molecular, lo que aumenta su velocidad de disolución y por lo tanto su velocidad de absorción. Formación de complejos La función de la complejación es facilitar la velocidad de solubilidad y por lo tanto la velocidad de absorción del principio activo poco soluble por sí mismo. La formación del complejo se utiliza para aumentar o disminuir la absorción por modificación de la solubilidad del principio activo. Numerosos ejemplos ilustran este punto, entre los más conocidos están los polietilenglicoles, el ácido salicílico, las sales de calcio y la tetraciclina. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Agentes que modifican la constante dieléctrica. El reto es disolver el principio activo en un vehículo o una mezcla de disolventes, fisiológicamente compatibles, que presenten una constante dieléctrica favorable a la disolución. Agentes de solubilización micelar Útil en fármacos que por sí, no son lo suficientemente solubles; los fármacos se encuentran en el centro fundidos en las micelas según su polaridad. La parte no polar de la molécula del tensoactivo se encuentra dirigida hacia el interior de la micela; lo que permite incorporar una sustancia lipófila no hidrosoluble, la parte hidrófila esta dirigida hacia el exterior, es decir hacia el medio acuoso. Recubrimiento por productos hidrófilos. Los principios activos son cubiertos con una capa fuertemente hidrófilica, permitiendo una humectación rápida lo que facilita su disolución. Después de revisar las teorías de disolución y la liberación, ahora presentamos el Modelo abierto de un compartimiento, en el cual nos apoyamos para estudiar la liberación de formas farmacéuticas sólidas. (Tabletas) Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Modelo abierto de un Compartimiento. 7 El modelo propuesto es de un compartimiento (MAUC), por vía extravascular. Se eligió este modelo por varios motivos; se está considerando dosis única por vía extravascular, se considera también que la puesta a disposición del fármaco no es inmediata y se puede estudiar e ilustrar la liberación y absorción del principio activo. Fig. 2.1. Esquema del Modelo Abierto de Un Compartimiento Vd KKa Dosis del Fármaco Sitio de absorción El Modelo Abierto de Un Compartimiento se considera un proceso de absorción de primer orden y se puede expresar matemáticamente por medio de una ecuación diferencial de velocidad que representa el cambio de la cantidad de fármaco en el organismo en función del tiempo. dX / dt = ( Ka Xa ) – ( K Xt ) ......................... 1 Donde: Ka es la constante de velocidad de absorción del fármaco. Xa es la cantidad de fármaco remanente ó por ser absorbido, que esta presente en el sitio de absorción. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas K es la constante de velocidad de eliminación global. Xt cantidad de fármaco en el organismo a un tiempo determinado. Integrando y expresando cantidades en función de concentraciones del fármaco por medio de la constante de proporcionalidad Vd, se obtiene la siguiente ecuación: donde: Cpt es la concentración plasmática de fármaco a un tiempo dado Ka es la constante de velocidad de absorción K es la constante de velocidad de eliminación global. *F es la facción de la dosis que ha sido absorbida X0 es la dosis administrada de principio activo Vd es el volumen de distribución aparente * Si toda la dosis administrada se absorbe y no existe degradación del fármaco durante su absorción hacia la circulación sistémica F = 1 = D La mayoría de los medicamentos administrados en formas de dosificación sólida tienen disponibilidad rápida. La constante de velocidad de absorción es significativamente mayor que la constante de velocidad de eliminación en estas formas farmacéuticas. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Es por esto, que al cabo de de algún tiempo después de la administración el termino e -Ka t se aproxima a cero y la ecuación anterior se reduce Esta ecuación describe la fase posterior a la absorción ( tiempos en los que la absorción es casi nula ) de la curva de concentración plasmática-tiempo Gráficamente el logaritmo natural ( ln ) de la concentración plasmática en función del tiempo es una curva biexponencial cuya terminal es rectilínea, con pendiente - Kt de este segmento rectilíneo terminal se puede estimar la constante de velocidad de eliminación. Cuando K es mayor a Ka se obtiene el mismo tipo de curva, sin embargo la constante de velocidad obtenida a partir de la misma pendiente es la de absorción. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Este modelo es llamado flip – flop se presenta en medicamentos que se eliminan muy rápido o en aquellas formas de dosificación que ceden el medicamento lentamente de acuerdo con un comportamiento de primer orden aparente. En los casos en que Ka es mayor que K , se puede obtener una estimación de la constante de velocidad de absorción a partir de la pendiente - Ka de la recta de los residuales. Cuando K es mayor que Ka , la constante estimada a partir de la pendiente de los residuales será K . Independientemente de las magnitudes relativas de las constantes de absorción y de eliminación, al extrapolar a tiempo cero la fase exponencial terminal y la recta de los residuales, se deberá obtener el mismo valor sobre el eje de los logaritmos de las concentraciones, que será ; log [ Ka F X0 / ( Ka – K ) Vd ] Si estas dos rectas se cortan en un tiempo mayor que t = 0 , el hecho indica que existe un periodo de latencia previo a la absorción. Para marcar la evolución temporal del medicamento en plasma la ecuación se modificaría, donde t0 es el tiempo de latencia. Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas.Tabletas Ahora; para estimar las constantes de velocidad de absorción de primer orden se puede utilizar el método de los residuales. El volumen aparente de distribución de un medicamento se puede determinar tras su administración intravenosa mediante la relación V = Xo / Co siendo Co la ordenada a tiempo cero. Pero en el caso en que un medicamento es administrado por vía extravascular mediante un proceso de primer orden aparente, no se puede estimar V por simple extrapolación a t = 0 de la parte rectilínea de la curva semilogarítmica, ya que la ordenada a la origen es igual a: log [ Ka F Xo / V ( Ka – K ) ] y no a log Co Si se conocen Ka, K y el valor de la fracción absorbida de la dosis administrada, se puede determinar el volumen aparente de distribución puesto que: Vd = Ka F X0 / ( Ka – K ) I Donde I es la ordenada a tiempo cero. Si se integra la ecuación 2 desde tiempo cero a infinito se obtiene: Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Siendo Ka F X0 / ( Ka – K ) Vd igual a I es decir, la ordenada en tiempo cero permite obtener fácilmente una estimación del área bajo la curva de concentraciones plasmáticas – tiempo, puesto que todo lo que se requiere es conocer los valores de Ka , K y de la ordenada en tiempo cero. Simplificando se obtiene: La ecuación anterior representa el área total bajo la curva de concentraciones plasmática – tiempo, desde t = 0 a t = ∞ , consecutiva a una absorción de primer orden. Si se despeja Vd se puede calcular el volumen aparente de distribución aparente a partir de los datos de concentración plasmática – tiempo con incorporación de primer orden. Además del parámetro anterior se puede calcular la concentración plasmática máxima que se observa tras una incorporación de primer orden que es una función de la fracción de dosis que entra en el organismo, del volumen aparente de distribución y de las constantes de velocidad de absorción y de eliminación de primer orden aparente. Cmax = FX0 / Vd ( e –Ktp ) Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Métodos Método de los residuales. 8 El método de los residuales se utiliza para determinar concentraciones anteriores a la concentración más alta del perfil de disolución. Para detallar lo anterior retomaremos el MAUC en el cual se explica que hay una transferencia de fármaco a través del compartimiento por un proceso cinético de primer orden. Vd Q KKa Donde Q es el fármaco que aparece en sangre y E es la excreción. E A Sitio de Absorción Fig. 2.2. Esquema del MAUC para explicar el método de los residuales Se entiende que el fármaco que está siendo absorbido lleva una velocidad de entrada y por lo tanto está desapareciendo del sitio de absorción conforme el tiempo transcurre. Esto se representa matemáticamente con una expresión de primer orden dA / dt = - Ka A …………………………….( 1 ) Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas La dosis administrada decrece con el tiempo en tanto que la concentración en el volumen de distribución va aumentando hasta llegar al máximo para empezar a decrecer de forma exponencial cuando toda la dosis es absorbida. Entonces de la ecuación anterior da como resultado que A = A 0 e-Kat ………………………………( 2 ) Forma logarítmica; ln A = ln A 0 – Ka ( t )……….……...……( 3 ) Donde: A es la cantidad de fármaco que queda a un tiempo t y A 0 la cantidad inicial administrada, es decir la dosis. Estas ecuaciones expresan la disminución de A en función del tiempo. Claramente se observa la variación del fármaco, pues representa un balance de lo que ingresa y lo que se elimina, esta variación se expresa en la siguiente ecuación: dQ / dt = ka A – K Q ……………………………( 4 ) dQ / dt = ka (A 0 e-Kat ) - K Q ………………………( 5 ) Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas La integración de esta ecuación conduce a; Si se dividen ambos términos por el volumen de distribución, se obtiene esta misma ecuación expresada en términos de concentración. Como A 0 corresponde a la dosis administrada, es preciso tomar en cuenta que no toda ella puede ser absorbida, ya que existe siempre la posibilidad de que una parte no se absorba y forme complejos o que se inactive. Por esto, es más apropiado y más exacto emplear el término “fracción de dosis absorbida” FD. En una administración oral, esta fracción adquiere valores inferiores a 1 por las razones antes anotadas. La mayoría de las veces Ka > K , por lo que en un periodo de tiempo finito e -Kat adquiere un valor nulo y la ecuación se reduce a: Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Esta, también se puede expresar en forma logarítmica La ecuación anterior representa el cambio de la concentración con respecto al tiempo cuando ya no hay absorción y el único proceso que ocurre es la eliminación, en tanto que la ecuación 7 representa todo el proceso de absorción y eliminación. Ahora para obtener la concentración residual CR ; a la ecuación no. 8 se le resta la ecuación no. 7 La ecuación anterior se puede expresar en forma logarítmica Beatriz Ilustración de la liberación de diversos fármacos en formas farmacéuticas sólidas. Tabletas Utilizando al ecuación no. 11 podemos graficar la concentración residual contra el tiempo el cual genera una línea recta a partir de la concentración mas alta (no en todos los casos) cuya pendiente es -Ka , donde ahora si podemos calcular de una manera más fácil la constante de absorción ( Ka ) del fármaco. Fig. 2.3. Gráfico para la obtención de la constante de velocidad de absorción por el método de los residuales. Ahora para determinar la concentración residual implica primero obtener la concentración teórica en la recta de extrapolación hacia el eje de las ordenadas de la fase de decrecimiento exponencial
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