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RESUMEN En los últimos años se le viene dedicando una especial atención al estudio de algunos compuestos orgánicos con el uso de la Espectroscopía de Resonancia Magnética Nuclear (RMN). Para la Homeopatía, y poder sustentar la acción de sus medicamentos, es necesario la utilización de técnicas e instrumentos de valoración más sofisticados y que la tecnología actual nos permite utilizar. Se han reportado valoraciones experimentales de medicamentos homeopáticos y RMN pero no con el esmalte dental preparado en forma de trituración homeopática, (que pudiera ser de utilidad como organoterápico, en desmineralizaciones) constituyen los primeros resultados obtenidos en nuestro país en esta dirección. El estudio se realizó conjuntamente entre la ENMH y la Universidad de la Habana. El manejo del esmalte dental y su desmineralización fue in Vitro, y se preparó la trituración de acuerdo a la forma de preparación homeopática mencionada en el parágrafo 270 del Organón, que esencialmente se prepara con lactosa como vehículo. Los gráficos obtenidos realizados con ésta técnica de RMN demostraron que no se obtuvieron resultados de utilidad, ya que fue demasiada lactosa la que se utilizó. Palabras clave; esmalte dental, trituración, resonancia magnética nuclear. INTRODUCCIÓN. El esmalte dental Es un tejido duro (el más duro y mineralizado del cuerpo humano), acelular (por lo tanto no es capaz de transmitir estímulos), que cubre la superficie de la corona del diente. Algunas características del Esmalte son; protege la superficie coronal del diente, es la sustancia más dura y mineralizada del organismo, no está vivo, pero sufre cambios fisico-químicos dinámicos y es producido por los ameloblastos. A diferencia de la dentina, la cuál constituye el volumen principal del diente y tiene menor dureza y mineralización que el esmalte, es lo que le dá una base elástica. Salgado (UVEG – 2005-06) Propiedades Físicas del Esmalte: • Dureza (resistencia a ser rayado): 6.5 en la escala de Mohs. Depende del grado de mineralización (decrece desde la superficie hacia el interior) • Elasticidad baja (rígido y quebradizo). • Color y transparencia: translúcido. Su color depende de la dentina subyacente • Permeabilidad escasa (membrana semipermeable). Disminuye con la edad. Permite la difusión de agua y algunos iones. • Radioopacidad muy alta (color blanco en radiografías). Está compuesto por: Un 96% de materia inorgánica; que son cristales de hidroxiapatita, y un 4% de materia orgánica y agua. COMPONENTES ORGÁNICOS • Proteinas fibrosas: Colágeno • Proteinas estructurales: Glicoproteínas y Proteoglicanos • Carbohidratos • Lípidos • Iones orgánicos: Citrato y Lactato COMPONENTES INORGANICOS • Hidroxiapatito • Sales inorgánicas (fosfatos, carbonatos, sulfatos) • Oligoelementos (magnesio, flúor, hierro, cobre, potasio) Y Agua Composición Comparada de los Tejidos Mineralizados Composición del hueso, la dentina y el esmalte (%) Componente Hueso Dentina Esmalte Agua 8 5 4 Material mineral 70 75 95 Material orgánico 22 20 0.6 Colágeno 18.6 18 0.35 Otras proteínas 1 0.2 0.2 Otras biomoléculas 2.4 1.8 0.05 Densidad 2.03 2.15 3.05 Estructura química de la hidroxiapatita: Diversos tipos de fosfato cálcico: Propiedades dinámicas del apatito: COMPOSICIÓN ORGÁNICA DEL ESMALTE DENTAL. Muy baja concentración de proteínas (0.05-0.1% Distribución heterogénea entre zona interna y externa Presencia de glucoproteínas y muy poco colágeno Proteínas específicas: Amelogeninas: hidrofóbicas, fosforiladas y glicosiladas. Abundantes en el esmalte inmaduro. Enamelinas: Hidrofílicas y glicosiladas. En la periferia de los cristales (proteína de la cubierta) Amelinas o ameloblastinas: En las capas superficiales del esmalte. Esmalteinas (tuftelina), similares a la queratina, en la unión amelodentinaria. Parvalbúmina: transportadora de calcio intra y extracelular. Su alto contenido en materia inorgánica lo hace vulnerable a las desmineralización en medios ácidos, pudiendo padecer la caries. Este tejido se puede remineralizar mediante la aplicación de fluór, intercambiándose los cristales de hidroxiapatita por los de fluorapatita. Desmineralización y remineralización del esmalte dental. Actualmente sabemos que en una boca se produce un ciclo continuo de desmineralización y remineralización en la superficie del diente, por lo que podemos considerar a la caries como un proceso dinámico. Si la acidez en la superficie de un diente se sitúa por debajo del ph 5.5, se producirá una liberación de iónes calcio y fosfato, que serán englobados en la saliva. Pero ya que la saliva es una solución saturada de estos iones, existe la posibilidad de que estos vuelvan a la superficie del diente. Si el pH de la saliva sube por encima de los 5.5, toda lesión que sólo afecte a esmalte podrá remineralizarse y "cicatrizar". Si este equilibrio se rompiese en favor de la desmineralización (debido a periodos prolongados de acidez) se acabaría produciendo una cavidad en el diente, siendo necesario un tratamiento restaurador (eliminación de la caries y recuperación del tejido perdido mediante un material restaurador). ESPECTROSCOPÍA DE RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) FUNDAMENTOS FÍSICOS La espectroscopia de RMN fue desarrollada a finales de los años cuarenta para estudiar los núcleos atómicos. En 1951, los químicos descubrieron que la espectroscopia de resonancia magnética nuclear podía ser utilizada para determinar las estructuras de los compuestos orgánicos. La espectroscopía de resonancia magnética nuclear (RMN) es una técnica empleada principalmente en la elucidación de estructuras moleculares, aunque también se puede emplear con fines cuantitativos. Algunos núcleos atómicos sometidos a un campo magnético externo absorben radiación electromagnética en la región de las frecuencias de radio o radiofrecuencias. Como la frecuencia exacta de esta absorción depende del entorno de estos núcleos, se puede emplear para determinar la estructura de la molécula en donde se encuentran éstos. Esta técnica espectroscópica puede utilizarse sólo para estudiar núcleos atómicos con un número impar de protones o neutrones (o de ambos). Esta situación se da en los átomos de H-1, C-13, F-19 y P-31. Este tipo de núcleos son magnéticamente activos, es decir poseen espín, igual que los electrones, ya que los núcleos poseen carga positiva y poseen un movimiento de rotación sobre un eje que hace que se comporten como si fueran pequeños imanes. En ausencia de campo magnético, los espines nucleares se orientan al azar. Sin embargo cuando una muestra se coloca en un campo magnético, tal y como se muestra en la siguiente figura, los núcleos con espín positivo se orientan en la misma dirección del campo, en un estado de mínima energía denominado estado de espín alfa, mientras que los núcleos con espín negativo se orientan en dirección opuesta a la del campo magnético, en un estado de mayor energía denominado estado de espín ß (beta). Es mejor que el isótopo sea abundante en la naturaleza, pues si no dan señales débiles. Por eso, uno de los más útiles en la elucidación de estructuras es el ¹H, dando lugar a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón. También es importante en química orgánica el 13C, pero se trata de un isótopo poco abundante y presenta dificultades. La técnica se ha empleado en química orgánica, química inorgánica y bioquímica. La misma tecnología también ha terminado por extenderse a otros campos, por ejemplo en medicina, en donde se obtienen imágenes por resonancia magnética. El espectro de RMN del H-1 La gráfica que aparece a continuacióncorresponde al espectro de resonancia magnética nuclear del 1-bromo-2,2-dimetilpropano. Se puede observar la presencia de dos señales de distinta intensidad. La señal a 3.28 delta corresponde a los dos protones del grupo metileno, que por estar cerca del átomo de bromo electrón-atrayente experimentan un efecto de desapantallamiento. La señal más intensa a 1.05 delta corresponde a los 9 protones de los grupos metilo. Se prefieren los núcleos de número cuántico de espín nuclear igual a 1/2 o de pares, pues si no dan señales muy anchas. También es mejor que el isótopo sea abundante en la naturaleza, pues si no dan señales débiles. Por eso, uno de los más útiles en la elucidación de estructuras es el H-1, dando lugar a la espectroscopia de resonancia magnética nuclear de protón. También es importante en química orgánica el 13C, pero se trata de un isótopo poco abundante y presenta dificultades. LACTOSA Y TRITURACIÓN Hahnemann propuso el azúcar de leche para la preparación de fármacos sólidos. El azúcar de leche es un producto natural, presente en la leche de todo mamífero. Los cristales son suaves y fácilmente asumen formas distintas, aunque poseen una fuerza notablemente desarrollada y la capacidad de mantener su configuración integral bajo una variedad de condiciones externas. El azúcar de leche es monohidrato de lactosa C12H22O11.H2O. Cada molécula de la lactosa tiene un anillo de galactosa y uno de glucosa, unidos no solo por un átomo de oxígeno, sino también por el llamado “enlace inestable de hidrógeno”. Las moléculas de lactosa se unen entre sí a una red tridimensional altamente flexible. Los grupos terminales de moléculas de lactosa se encadenan por moléculas de agua y por diez enlaces de hidrógeno flexibles de longitudes de enlaces variables. Como el agua líquida, en donde cada molécula está rodeada tetrahédricamente por cuatro moléculas de agua, en el entramado del azúcar de leche, cada molécula de agua está rodeada de cuatro moléculas de lactosa, conectándose a éstas por enlaces de hidrógeno. La longitud promedio del enlace varía de 272 a 345 pm, siendo así más largas y débiles que en el agua líquida. Los enlaces de hidrógeno altamente flexibles entre las moléculas de lactosa también muestran similitudes con los del agua líquida. En efecto, la retícula cristalina de lactosa se caracteriza por una notable movilidad interna y esto se acentúa por efecto de la trituración. Entre las moléculas de lactosa se sitúan moléculas de agua de alta movilidad y es factible que contribuyan a mantener dinámicamente rasgos estructurales en presencia de solutos. La adaptabilidad y gran fuerza de unión entre sus moléculas nos hablan de aspectos de orden dinámico altamente desarrollados. Cuando una solución sólida en lactosa se diluye por azúcar de leche pura, el sistema más diferenciado (la solución sólida) interactúa con el azúcar de leche menos diferenciado, esto sucede cuando se va agregando la lactosa pura a la lactosa ya preparada con algún sólido, actúan como sistemas dinámicos complejos. El sistema menos diferenciado cede a las condiciones limítrofes estáticas, que ofrece el sistema más diferenciado (la solución sólida), de manera que los aspectos estructurales característicos, de estos últimos, se distribuyen por el nuevo sistema. El “conflicto existencial” entre los dos sistemas, que interactúan, se intensifica por efecto de la trituración y finalmente se estabiliza al surgir un sistema enteramente nuevo. Esto sucede cuando la trituración incrementa la diferenciación del sistema, aunque permanece controlado por los aspectos estáticos de orden de la solución sólida. Parece ser que el agua contribuyen a la estabilización del sistema todo en un grado mayor que los grupos lactosa de menor movimiento. Existe un fenómeno llamado “retícula de vacíos” y explica que existen un gran número de vacíos en el entretramado inestable y flexible. Una de las propiedades de los vacíos es su capacidad de asimilar ciertas partículas, conocidas como solutos. Cuando el soluto penetra en un vacío, el entretramado local se encuentra sujeto a tensiones. A su vez el entorno modifica al soluto mismo. Debido a las interacciones entre el soluto y la retícula cristalina, la información estructural original en las moléculas del soluto se distribuye por toda la retícula. El tamaño y la forma, por ende las propiedades oscilantes de los vacíos, son de inmediato modificadas por los solutos. Esta es una de las explicaciones que más convencen en cuanto a la transmisión de de información del soluto durante la trituración homeopática. En éste sentido la idea era demostrar el cambio estructural de la lactosa en trituración con el esmalte dental. El Dr. Salas menciona en sus trabajos realizados en diferentes diluciones homeopáticas, en forma líquida; “El presente trabajo tiene el objetivo de validar las microdosis del medicamento homeopático, basándose en la física y la fisicoquímica, al producir espectros de resonancia que se asemejan al estado liquido cristalino de las diluciones. A la fecha se tienen 1500 espectrogramas cuya interpretación nos muestra la presencia indirecta del medicamento homeopático por la inducción del soluto en el solvente, explicándose esto por la teoría de los sistemas dispersos, de tal forma que la acción medicamentosa permanece en el medicamento, aunque su dilución vaya mas allá del numero de Avogadro, porque entre soluto y solvente, se produce un estado de cristal liquido plenamente identificable, estable y con características propias”. El Dr. Solórzano hace mención; “La resonancia magnética nuclear ha demostrado que hay actividad subatómica en los remedios homeopáticos comparado con los placebos, que no tienen ninguna. El Dr. Davis Reilly con fondos del Consejo de Investigación Médica de Inglaterra ha hecho varios estudios y señala que la homeopatía ya ha sido probada. A través de 4 años y medio de investigaciones clínicas extensas, se demostró que un tratamiento homeopático para la fiebre de heno era mucho más poderoso que un placebo. Los resultados sorprendentes se publicaron en la revista médica, Lancet en 1986”. Otra explicación que se maneja para tratar de fundamentar la acción de los medicamento homeopático a nivel molecular y como actúa en el organismo vivo es que cada órbita posee ciertas características energéticas y de frecuencia dependiendo del tipo y peso molecular del átomo. Para excitar o mover un electrón en la siguiente órbita más alta, uno necesita entregarle energía de una frecuencia específica. Solamente un quanto de los requerimientos energéticos exactos, causará que el electrón brinque a una órbita más alta. Esto también se conoce como el principio de resonancia, en el cual, los osciladores sintonizados sólo aceptarán energía en una banda de frecuencia estrecha. A través del proceso de resonancia, la energía de la frecuencia apropiada excitará el electrón para moverlo a un nivel más alto o estado energético en su órbita alrededor del núcleo. Los seres humanos pueden ser similares a los electrones en que sus subcomponentes energéticos ocupan diferentes modos vibracionales que podemos llamar órbitas de salud y órbitas de enfermedad. Para el ser humano cuyos sistemas energéticos están en una órbita de la enfermedad, solamente la energía sutil de la frecuencia apropiada, será aceptada para cambiar el cuerpo en una nueva órbita o estado estable de salud. Los remedios homeopáticos pueden entregar ese quanto necesario de energía sutil al sistema humano a través de un tipo de inducción de resonancia. “Esta inyección de energía etérea mueve al sistema del modo de enfermedad vibracional a la órbita de salud”. Trituración Homeopática. Su preparación está detallada en la 6ª. ed. del Organon, parágrafo 270. La técnica es la siguiente: Se toma 1grano (que equivale a 0.063 gramos) de la sustancia que se va a preparar, se agrega la tercera parte de cien granos de azúcar de leche, se tritura siete minutos y se raspa tres minutos en un mortero de porcelana vidriada con el fondo deslustrado con arena fina y húmeda, este procedimiento se repite en dos ocasiones, utilizando un tiempo de veinte minutos. Se añade la segunda tercera parte azúcar, se tritura y raspa en dos ocasiones, utilizando veinte minutos. Ahora se añade la última tercera parte y se procede de igual manera. En estos tres pasos se utiliza el tiempo de una hora. El polvo así preparado se pone en un frasco bien tapado y protegido de la luz directa del sol y se marca 1/100. Se toma un grano de este primer producto y se procede a efectuar nuevamente el procedimiento descrito anteriormente y se obtiene el segundo producto que se marca 1/10000. Se repite el proceso y se obtiene el tercer producto y sé rótula 1/1000000. Todo el procedimiento necesita un total de tres horas. METODOLOGÍA PARA LA PREPARACIÓN DE LA MUESTRA. Dentro de las técnicas en farmacia homeopáticas para preparar medicamentos insolubles en agua se tiene el proceso de trituración, fue mencionado ampliamente por Hahnemann en su gran obra del Organon en los parágrafos: 270, en los cuales se especifica muy detalladamente como obtener la primera, segunda y tercera trituración a partir de una relación de uno a cien. Es importante mencionar que para fines de este estudio se decidió seguir el mismo procedimiento pero con una proporción de uno a diez para que hubiera resultados palpables, ya que existe mayor cantidad de materia. El proceso se hizo de la siguiente manera: Se seleccionaron dientes extraídos con dos características que presentara el esmalte; sano y que se viera a simple vista esmalte desmineralizado (mancha blanca opaca o amarillenta), se hicieron los cortes necesarios para obtener solamente el esmalte. Para la muestra del esmalte desmineralizado con streptoccocus mutans se realizó por medio de un cultivo durante un mes in Vitro. Se pesó el esmalte tanto sano como desmineralizado, se pulverizaron, por separado en un mortero de porcelana y se agregó 10 veces más su peso de lactosa. La lactosa obtenida, se dividió en tres partes iguales y se agregó la primera parte al esmalte. Se trituró durante siete minutos, se raspó y homogenizó con una espátula de porcelana durante tres minutos más. Se repitió el proceso de siete minutos de trituración y tres de raspado. Se agregó la segunda parte de lactosa y se siguió el mismo proceso de triturar por siete minutos y raspado por 3 minutos, nuevamente se trituró y raspó. Se agregó la última tercera parte y se siguió el mismo proceso de trituración y raspado, dos veces. Todo el proceso para obtener la 1ª. Trituración decimal duró una hora. Trituración Raspado Trituración Raspado Tiempo 1/3 de lactosa 7 min 3 min 7 min 3 min 20 min 2/3 de lactosa 7 min 3 min 7 min 3 min 20 min 3/3 de lactosa 7 min 3 min 7 min 3 min 20 min Se obtuvo 1ª. Trituración decimal 60 min De ésta 1ª. Trituración se pesó 0.5 y aparte 5 gramos de lactosa pura; ésta se dividió en tres partes iguales. Se agrega la primera parte de la lactosa y se continuó con el mismo proceso con el que se obtuvo la 1ª Trituración; de triturar y raspar durante una hora, como lo muestra el cuadro anterior, hasta obtener la 2ª. Trituración decimal. De ésta segunda trituración se pesó 0.5 y aparte 5 gramos de lactosa que a su vez se dividió en tres partes para llevar a cabo el mismo proceso, durante una hora, de la 1ª. Y 2ª. Trituración. Al obtener la 3ª. Trituración se envió a Cuba 3 gramos de cada una de las muestras; que en total fueron 4. Es importante señalar que no se envió información a Cuba de las sustancias en estudio, hasta que se obtuvieron los gráficos de Resonancia. Muestra 1. Diente sano a la 3ª. Trituración decimal Muestra 2. Diente sano control, solo se pulverizó y se homogenizó con la lactosa siguiendo la misma proporción de 1/10 durante tres veces, sin hacer el proceso de trituración y raspado. Muestra 3. Diente desmineralizado con streptococcus mutans a la 3ª. Trituración decimal Muestra 4. Diente desmineralizado natural control. Solo se pulverizó y se homogenizó con lactosa siguiendo la misma proporción de 1/10 durante tres veces, sin hacer el proceso de trituración y raspado. TÉCNICA PARA LA RMN Se toman 3 mg de la sustancia y se disuelve en un disolvente deuterado (D20), CDCl3. Se coloca la disolución en un tubo apropiado de 5 mm de diámetro. Se introduce el tubo con la muestra en un poderoso imán superconductor. Y se obtiene, por medio de gráficos, un espectro de resonancia magnética nuclear Para hacer el espectro de RMN, se coloca una pequeña cantidad de la muestra disuelto en medio mililitro de disolvente en un tubo de vidrio largo que se sitúa dentro del campo magnético del aparato. El tubo con la muestra se hace girar alrededor de su eje vertical. En los aparatos modernos, el campo magnético se mantiene constante mientras un breve pulso de radiación rf (radiofrecuencia) excita a todos los núcleos simultáneamente. Como el corto pulso de radiofrecuencia cubre un amplio rango de frecuencias los protones individualmente absorben la radiación de frecuencia necesaria para entrar en resonancia (cambiar de estado de espín). A medida que dichos núcleos vuelven a su posición inicial permiten una radiación de frecuencia igual a la diferencia de energía entre estados de espín. La intensidad de esta frecuencia disminuye con el tiempo a medida que todos los núcleos vuelven a su estado inicial. Se utilizó una técnica denominada de supresión de la señal del disolvente, en a la cual se elimina la señal de los protones correspondientes a la fracción no deuterada del D2O. RESULTADOS 2.42.83.23.64.04.44.85.25.6 2.42.83.23.64.04.44.85.25.6 2.42.83.23.64.04.44.85.25.6 2.42.83.23.64.04.44.85.25.6 (ppm) Separate Plot M-1 M-2 M-3 M-4 4000 3000 2000 1000 0 0.0 0.1 0.2 0.3 0.4 0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1.0 1.1 Tr an sm ita nc ia ν (cm-1) MPVRI1 MPVR2 MPVR3 MPVR4 INTERPRETACIÓN Y DISCUSIÓN En las gráficas anteriores las M2 y M4 son las muestras control, desde estos parámetros, solo aparecen los metilos exclusivamente, lo mismo pasa con las muestras M1 y M3 los cuales son homeopatizados; tanto sano (1) como desmineralizado in Vitro (3). En el análisis espectrométrico de la trituración homeopática solo aparece como molécula la lactosa. Otra característica del esmalte es que es esencialmente inorgánico: 96% materia inorgánica (cristales de hidroxiapatita) y 4% de materia orgánica y agua. La materia orgánica además se compone de proteínas, carbohidratos, iones orgánicos y lípidos. Las proteínas (fracción orgánica), aunque no sean grandes, tienen masas moleculares elevadas, pero en éste estudio no fueron suficientes como para detectar su presencia, por el alto contenido de lactosa. La información que podemos obtener mediante RMN 1H en disolución es sobre la fracción orgánica, siendo ésta una fracción muy pequeña comparativamente con en el esmalte. Además las proteínas al tener una masa molecular muy grande se hace mas difícil detectar las señales mediante RMN. Además es probable que las alteraciones más significativas sean en el esmalte, por alteraciones en el componente inorgánico. Cabe señalar que las investigaciones previas de medicamentos homeopáticos fueron elaborados a partir de la dilución homeopática (estado líquido) y no de la trituración (estado sólido), por lo que sería interesante, bajo este precedente utilizar otras técnicas y otros instrumentos más específicos para sustancias sólidas, en el mismo método de trituración. CONCLUSIONESSe utiliza la lactosa para la preparación homeopática en las trituraciones, siendo ésta una técnica descrita por Hahnemann para disolver sustancias insolubles en agua, en la cual nos da una proporción lactosa/esmalte muy grande a favor de la lactosa dejando al esmalte prácticamente inapreciable, a efectos para su detección, con su proporción orgánica por medio de RMN. Algunos de los componentes de la fracción orgánica son de masa molecular elevada. Ante una situación como esta lo acertado es utilizar técnicas experimentales para muestras sólidas como por ejemplo: la espectroscopia infrarroja, la difracción de rayos X y otras que existen. Puede ser RMN para muestras sólidas, pero no dispongo de ella. La RMN en disolución es complementaria de la cristalografía de rayos-X ya que la primera permite estudiar la estructura tridimensional de las moléculas en fase líquido o disuelta en un cristal líquido, mientras que la cristalografía de rayos-X, como su nombre indica, estudia las moléculas en fase sólido. Se sugiere hacer la prueba por cristalografía de sólidos para la apatíta del esmalte con previa centrifugación. Al utilizar agua deuterada como disolvente no se observan en los espectros las señales de los protones que pueden intercambiarse con los deuterios del agua, es decir, protones de grupos como –OH, no aparecen en el espectro. El espectro observado para cada una de las muestras corresponde a la lactosa. Esto es lo que se debe esperar atendiendo a que la composición de las muestras M1, M2, M3, M4, donde la lactosa es muy abundante. No se detectan efectos sobre la lactosa, pero esto no demuestra que incluso una muy pequeña fracción de ella pudiera modificarse por la trituración. Se sugiere centrar el próximo esfuerzo en la fracción inorgánica del esmalte mediante otras técnicas, y tomar en cuenta, la baja proporción del esmalte en las muestras. IMPACTO Al no haber estudios previos, el enfoque de éste proyecto ha tenido un impacto tanto en el área de la homeopatía, la odontología y Física y la Química, ya que la aportación a la medicina en este trabajo interdisciplinario puede resultar importante, al contribuir a una de las principale patologías en las comunidades de todos los niveles, la desmineralización. El uso de técnicas tan sofisticadas y precisas, como la Resonancia Magnético Nuclear y la Espectroscopia Infrarroja, aportan un mayor sustento científico en los trabajos de investigación homeopática, lo que a su vez permite abrir aún más, el campo al desarrollo de nuevos medicamentos y tratamientos en beneficio de la salud individual y comunitaria en México y en el mundo. REFERENCIAS Gutman, V. ; Resch, G. 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