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AlcAíntar-FernAíndez-IvAín

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INFORME TÉCNICO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA 
MODALIDAD DE: 
PROYECTO DE INVESTIGACIÓN 
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL 
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA 
TÍTULO DEL TRABAJO: 
 “ SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN POR RESONANCIA MAGNÉTICA 
NUCLEAR (RMN) DE HETEROCÍCLOS DE SELENIO Y TELURIO DE 
CINCO MIEMBROS EMPLEADOS COMO ANTIOXIDANTES” 
 
 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE: 
INGENIERO FARMACÉUTICO 
PRESENTA: 
ALCÁNTAR FERNÁNDEZ IVÁN 
DIRECTOR INTERNO: DR. EFREN V. GARCÍA BÁEZ 
 MÉXICO, D.F. 8 DE JUNIO DE 2009 
EVALUADORES: M. en C. BENITO RIZO ZÚÑIGA 
 M. en C. MARTÍN F. GARCÍA MENDOZA 
 
 
AGRADECIEMIENTOS. 
 
 
 
 
A DIOS 
Por guiar mis pasos por el camino de la verdad y por 
poner a mi lado a los ángeles que tengo por padres, pues 
me han ayudado a realizar mis sueños y a alcanzar mis 
metas. 
 
 
 
A MIS PADRES 
Cuando se trata de agradecer el amor y todo lo que me han 
brindado, no existe una sola palabra que pueda expresar el 
infinito agradecimiento que tengo hacia ustedes por todo lo 
hermoso que me han dado. 
 
 
 
AL Dr. EFREN V. GARCÍA BAEZ 
Le agradezco el haberme brindado la oportunidad de 
colaborar con él y de conocerlo un poco más, espero no 
haberlo defraudado. 
 
 
 
A MIS HERMANOS 
Por el apoyo que mutuamente nos hemos brindado, aunque 
ha habido problemas, siempre los hemos superado juntos, 
por esto y más muchas gracias, por que se que contare con 
su apoyo incondicionalmente. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A MIS MAESTROS 
Por ayudarme a expresar lo que llevo dentro, enseñarme 
que nuestros sueños no tienen límites, a ser libre y a 
volar con la imaginación sabiendo que hay muchas cosas 
por descubrir, pero sobre todo por explicarme que para 
tener la cabeza en el cielo, hay que tener primero los pies 
en la tierra. 
 
 
 
A MI ABUELA 
Adoro tu valor y tu esfuerzo, todos esos momentos 
que hemos vivido juntos quedaran plasmados 
en mi memoria, este trabajo solo es un pequeño 
homenaje a todos los esfuerzos y sacrificios 
que has realizado por mi y mi familia. 
 
 
 
A MIS TIOS 
Por el cariño y apoyo que me han brindado sin esperar 
nada a cambio. Con este trabajo les digo cuanto los 
quiero y les agradezco por estar en mi camino y por el 
apoyo que le han brindado a mi familia. 
 
 
 
A MIS AMIGOS 
Agradezco el apoyo que me han brindado cuando he 
estado mal, que no importando donde estén hacen lo 
imposible por llegar a mi. 
"No hay casualidad, si no destino... por alguna razón será 
que tenían que escuchar mis locuras...” (IAF) 
 
 
 
 
 
 
DEDICATORIA 
 
A Mis Padres: 
Hoy he encontrado una oportunidad para llegar a ustedes y demostrarles que su 
esfuerzo ha valido la pena… 
Aprovecho la ocasión para agradecerles el que hayan estado conmigo desde el 
comienzo de mi vida encaminando mis primeros pasos y siendo testigos de mis mejores 
años, siendo espectadores de mis alegrías y fracasos, de mis risas y mis llantos y de la 
culminación de las metas que me he trazado. En ocasiones me han visto esforzarme y 
en muchas otras flaquear dejándome llevar por tantas cosas que me ofrece el mundo y 
otras que me exige la sociedad. Sin embargo, han estado ahí en mis momentos de luz y 
oscuridad, cuando me he sentido cansado y cuando no he sabido dar respuesta a lo que 
me dan. 
Quisiera que no solo me enseñaran y me llenaran de contenidos, los cuales sé 
que son necesarios para mi vida; desearía más conocer lo que su corazón muchas 
veces esconde por temor a mostrar su humanidad, lo que hay en ustedes, lo que 
piensan, lo que sienten, tantas cosas que estoy seguro me enseñarían mucho más. 
Tengo tantas cosas que agradecerles que el hecho de intentar plasmarlas en un 
papel sea casi imposible. Sólo por haberme dado esta vida que hoy en día puedo 
disfrutar con tanta alegría, se los debo todo. 
Con esta carta pretendo dar a conocer al mundo que son los mejores padres que 
existen, pues han estado a mi lado apoyándome en todo momento, enseñándome y 
corrigiéndome para ir por el buen camino, siempre intentando hacer de mí una persona 
excelente… 
Sé, que lo hacen porque me quieren, y solo quieren lo mejor para mí, por eso, les 
debo además de un gracias enorme, un lo siento infinito. Lo siento por todas las cosas 
que hago mal, por todos los disgustos, los caprichos, los derroches, los enfados… Todas 
esas cosas que hacen que no sea lo que esperan de mí, y que tal vez no hagan que se 
enfaden, sino que se decepcionen por pensar que yo podría actuar de una forma mejor. 
Muchísimas gracias por ser como son; yo, pase lo que pase, los voy a querer y 
estaré agradecido toda mi vida. 
Gracias a ustedes he logrado llegar hasta aquí y convertirme en lo que soy. Ha 
sido un privilegio ser su hijo... lo único que me resta decir es que son los mejores 
padres.... 
 
No se si este es el fin o el principio pero… 
ahora voy con más fuerza a comerme el mundo!!! 
 
SÍNTESIS Y CARACTERIZACIÓN POR RESONANCIA MAGNÉTICA NUCLEAR (RMN) DE HETEROCICLOS 
DE SELENIO Y TELURO DE CINCO MIEMBROS EMPLEADOS COMO ANTIOXIDANTES 
 
Alcántar Fernández Iván, García Báez Efrén Venancio * 
Departamento de Química-Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología del Instituto Politécnico Nacional. Av. Acueducto s/n Barrio La 
Laguna Ticoman, Delegación GAM. México DF. CP. 07350. Tel. 57296000 ext. 56324, e-mail: vgarcia@upibi.ipn.mx. 
 
Palabras clave: Selenio, Teluro, Antioxidantes, Radicales libres. 
 
Introducción. 
Los radicales libres son átomos de oxígeno con siete electrones y 
uno desapareado, el cual toman de la membrana celular 
produciendo así otro radical libre dando lugar a una reacción en 
cadena. Éstos recorren el organismo quitando electrones de las 
moléculas estables, con el fin de alcanzar su estabilidad 
electroquímica, destruyendo así las células. 
Esta reacción en cadena se combate con la acción de los 
antioxidantes, los cuales son capaces de retardar o prevenir la 
oxidación de otras moléculas, inhibiendo reacciones de oxidación 
oxidándose ellos mismos. 
Se emplean para evitar daños como el envejecimiento de la piel, 
problemas cardiovasculares y del sistema nervioso, disminuyendo 
el impulso nervioso, al igual que los reflejos, la memoria y el 
aprendizaje, disminuye la irrigación sanguínea a nivel del sistema 
nervioso y se puede padecer demencia senil (1). 
 
Metodología. 
Se empleó el procedimiento divulgado por Lesser y Weiss (2) para 
la obtención del ebselen (Figura 1). Se colocó en reflujo durante 2h 
al calcógeno e NaH, empleando como catalizador DMF. Para la 
formación de la sal de benceno diazonio, se preparó una solución 
del ácido antranilico sustituido en K2CO3 y agua; una de NaNO2 en 
agua y una de HCl en agua, estas se mantuvieron a 268.15ºK en 
baño de hielo. Se vertió la solución del NaNO2 en la del ácido 
antranilico y posteriormente la del HCl muy lentamente. 
Transcurrido el tiempo del reflujo se vertió en la solución anterior y 
se filtró al vacío, conservando el sólido, el líquido obtenido fue 
transferido a un embudo de separación y se le añadió CH2Cl2 para 
la separación de fases. La fase orgánica se pasó a un matraz balón 
y se le agregó SOCl2, fue llevado a reflujo durante 3h con DMF 
como catalizador. 
Por otra parte se añadió gota a gota el acetonitrilo anhidro al 
aminoácido en agitación durante 1.5h para su disolución. 
Transcurrido el tiempo del reflujo del SOCl2 se añadió el aminoácido 
y fue agitado durante 1.5h a temperatura ambiente. La solución 
anterior fue evaporada hasta la obtención de un sólido. 
E
N
O
H3C R
E=Se, Te
R=aminoacido 
Figura 1. Esquema del benzisoselenazol-3(2H)-uno (ebselen) 
 
Resultados y Discusión. 
Los compuestos sintetizados fueron caracterizados por resonancia 
magnética nuclear de 1H y 13C. En los espectros obtenidos podemos 
observar que las síntesis fueron logradas con éxito. 
La formación de los compuestos debe de realizarse en una 
atmosfera reductora con hidrógeno, por quelos compuestos se 
oxidan con rapidez y por tal motivo, la adicción de las soluciones fue 
realizada por cánula. 
 
 
 
Figura 2. Espectro experimental de RMN de 1H. 
 
En la figura 2, se muestra el espectro de RMN de 1H (en DMSOd6) 
y se observan las señales que indican los hidrógenos presentes del 
compuesto sintetizado, lo cual nos indica que la síntesis se realizó 
de manera adecuada. 
 
Conclusiones y perspectivas. 
Los espectros de resonancia magnética nuclear de 1H y 13C indican 
que las síntesis que se llevaron a cabo se realizaron de la mejor 
manera posible, obteniendo gran pureza y una reacción casi 
completa, esto al observar que las demás señales que aparecen 
son solo del catalizador empleado, DMF en este caso. Se lograron 
sintetizar y caracterizar los intermediarios para la obtención del 
ebselen y los compuestos finales. 
Comprobamos que por el método de Lesser y Weiss se pueden 
obtener diversos heterociclos de cinco miembros de selenio y teluro, 
los cuales demuestran tener diferente actividad farmacológica. 
 
Agradecimientos. 
Al director del proyecto el Dr. Efrén Venancio García Báez, por la 
oportunidad y el apoyo brindados, al laboratorio de Investigación de 
Química de la Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología 
y a la Secretaria de Investigación y Posgrado del IPN por apoyo al 
proyecto 20090059 
 
Referencias: 
(1). Parnham, M.J., Graf, E. (1987). Seleno-organic compounds and 
the therapy of hydroperoxide-linked pathological conditions. 
Biochem Pharmacol. Vol. 36 3095-3102. (2). Matill H.A. (1947). 
Antioxidants. Annu Rev Biochem. Vol. 16: 177–192. (3). Valko M., 
Leibfritz D., Moncol J., Mazur M., Telser J. (2007). Free radicals and 
antioxidants in normal physiological functions and human disease. 
Int J Biochem Cell Biol. Vol. 39(1). 44-84. 
1 
2 
3 
4 
7 8 
5 
Se
N
O
C
H
CO2H
NH2
CH3
1
2
3
4
5 6
8
7
 
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i 
 
CONTENIDO 
 
 
 
 
INDICE DE FIGURAS iii 
 
1. ANTECEDENTES 1 
1.1 Selenio 1 
1.2 Teluro 2 
1.3 Antioxidantes 3 
1.3.1 Clasificación 4 
1.3.2 Mecanismos antioxidantes 5 
1.3.2.1 Glutatión 5 
1.3.2.2 Sistemas de enzimas 6 
1.3.2.3 Superóxido dismutasa 7 
1.3.2.4 Catalasas 7 
1.3.2.5 Peroxirredoxinas 7 
1.3.2.6 Tiorredoxina 7 
1.4 Radicales libres 8 
1.4.1 Clasificación 8 
1.4.2 Daños por radicales libres 9 
1.5 Estrés oxidativo 10 
1.6 Usos del ebselen y sus derivados 11 
1.6.1 Antioxidantes y agentes antiinflamatorios 11 
1.6.2 Inhibidores enzimáticos 12 
1.6.3 Agentes antiinfecciosos 12 
1.6.4 Inductores e inmunomoduladores de la citoquina 13 
1.6.5 Agentes antitumorales 14 
 
2. JUSTIFICACIÓN 15 
 
 
 
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ii 
 
 
3. OBJETIVOS 16 
 
4. MATERIALES 17 
 
5. DESARROLLO EXPERIMENTAL 18 
 5.1 Síntesis del ebselen empleando el ácido 
 2-amino-3-metil benzoico y Se 18 
 5.2 Síntesis del ebseeln empleando el ácido 
 2-amino-3-metil benzoico y Te 19 
5.3 Síntesis del ebselen empleando el ácido 
 2-amino-5-metil benzoico y Se 20 
 5.4 Síntesis del ebselen empleando el ácido 
 2-amino-6-metil benzoico y Se 21 
 
6. RESULTADOS 22 
 
7. DISCUSIÓN 31 
 
8. CONCLUSIONES 32 
 
9. BIBLIOGRAFÍA 33 
 
10. ABREVIATURAS 35 
 
 ANEXO I. Esquemas de Reacción 37 
 
ANEXO II. Cronograma de Actividades 41 
 
 
 
 
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iii 
 
ÍNDICE DE FIGURAS 
 
Figura1. Mecanismo del radical libre en la peroxidación de lípidos. 
Figura 2. Ruta enzimática para la detoxificación de especies reactivas 
del oxígeno. 
Figura 3. Dos mitocondrias. Izq. joven y saludable. Dcha. envejecida 
por acción de los radicales libres. 
Figura 4. Las especies reactivas del oxígeno y su sistema de 
detoxificación. SOD: superóxido dismutasa, GSH-peroxidasa: glutatión 
peroxidasa. Si este sistema es desbordado, surge una situación de 
estrés oxidativo. 
Figura 5. Estructura tridimensional del ebselen. 
Figura 6. Modificación del ebselen, 7-nitro-2-phenylbenzo 
[d][1,2]selenazol-3(2H)-one. 
Figura 7. Compuestos análogos del ebselen 
Figura 8. Ejemplos de agentes antiinfecciosos 
Figura 9. Agente antiinfeccioso. 
Figura 10. Agentes inductores de la citoquina 
Figura 11. Ejemplos de agentes antitumorales. 
Figura 12. Esquema del ebselen 
Figura 13. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del 
intermediario III-A. 
Figura 14. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del 
intermediario III-A. 
 6 
 
 6 
 
 9 
 
 
 
 10 
 11 
 
 11 
 12 
 13 
 13 
 14 
 14 
 15 
 
 22 
 
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iv 
 
 
Figura 15. Espectro experimental de RMN de 1H en CDCl3 del 
intermediario III-A. 
Figura 16. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del 
intermediario III-A. 
Figura 17. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del 
intermediario VI-A. 
Figura 18. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del 
intermediario VI-A. 
Figura 19. Espectro experimental de RMN de 1H en CDCl3 del 
intermediario VI-A. 
Figura 20. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del 
intermediario VI-A. 
Figura 21. Espectro experimental de RMN de 1H en CDCl3 del 
intermediario III-B. 
Figura 22. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del 
intermediario III-B. 
Figura 23. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del 
intermediario VI-C. 
Figura 24. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del 
intermediario VI-C. 
Figura 25. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del 
intermediario V-C. 
Figura 26. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del 
intermediario V-C. 
 
 
 23 
 
 23 
 
 24 
 
 24 
 
 25 
 
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v 
 
 
 
Figura 27. Espectro experimental de RMN de 13C en DMSOd6, del 
compuesto final (ebselen) VI-B. 
Figura 28. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del 
compuesto final (ebselen) VI-B. 
Figura 29. Espectro experimental de RMN de 1H en DMSOd6 del 
compuesto final (ebselen) VI-B. 
Figura 30. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del 
compuesto final (ebselen) VI-B. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 29 
 
 29 
 
 30 
 
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- 1 - 
 
 
 
1. ANTECEDENTES. 
 
1.1 Selenio 
 
El selenio es un micromineral antioxidante, componente de la enzima antioxidante 
glutatión peroxidasa, que previene las reacciones excesivas de oxidación, y su acción se 
relaciona con la actividad de la Vitamina E, disminuyendo el proceso de envejecimiento 
celular neutralizando los radicales libres. Se encuentra en el pan, los cereales, el 
pescado, las carnes y los huevos. 
 
Estimula el sistema inmunológico e interviene en el funcionamiento de la glándula tiroides. 
Está presente en el aminoácido seleno-cisteina. Es insoluble en agua y alcohol, 
ligeramente soluble en disulfuro de carbono y soluble en éter. Exhibe el efecto 
fotoeléctrico, convirtiendo la luz en electricidad, su conductividad eléctrica aumenta al 
exponerlo a la luz. 
 
Se encuentra a menudo en suplementos multivitamínicos y minerales, y su cantidad 
mínima viene expresada en µg/día. El Comité de Nutrición y Alimentos del Instituto de 
Medicina (Food and Nutricional Board of theInstitute of Medicine1) recomienda los 
siguientes consumos de selenio en la dieta: 
• 0 – 6 meses: 15 µg/día 
• 7 – 12 meses: 20 µg/día 
• 1 – 8 años: 30 µg/día 
• 9 – 13 años: 40 µg/día 
• 14 años en adelante: 55 µg/día 
 
 
 
 
 
1 Institute of Medicine, Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Vitamin C, Vitamin E, 
Selenium, and Carotenoids. National Academy Press, Washington, DC, 2000. 
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- 2 - 
 
Efectos secundarios: 
- Enfermedad de Keshan (anomalía del músculo cardíaco) 
- Enfermedad de Kashin-Beck (articular y ósea) 
- Cretinismo endémico mixedematoso (retardo mental) 
- Selenosis (exceso de selenio en la sangre, produciendo pérdida de cabello, 
nauseas, irritabilidad, fatiga y daño nervioso) 
 
 
1.2 Telurio 
 
El teluro es un elemento de color blanco plateado que cristaliza en forma hexagonal. 
Descubierto en 1789 por el químico australiano F. J. Muller von Reichenstein y nombrado 
en 1798 por el químico australiano M. H. Klaproth2. Actúa como fungicida en tratamientos 
relacionados con la dermatitis. 
 
Los compuestos del telurio son teratógenos, pueden ser absorbidos por el cuerpo por 
medio de la inhalación o por contacto directo. La evaporación a 20ºC es insignificante; sin 
embargo cuando se dispersa se puede alcanzar rápidamente una concentración dañina 
de partículas suspendidas en el aire, con el cual forman mezclas explosivas. Reacciona 
bruscamente con halógenos provocando riesgo de incendio. 
 
Efectos secundarios: 
- Nauseas 
- Olor a ajo 
- Boca seca 
- Somnolencia 
- Estreñimiento 
- Gusto metálico 
- Efectos en el hígado y el SNC 
- Dolor de cabeza y abdominales 
- Irritación en los ojos y tracto respiratorio 
 
2 http://www.lenntech.com/espanol/tabla-peiodica/Te.htm 
 
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- 3 - 
 
 
 
1.3 Antioxidantes 
 
Un antioxidante es una sustancia capaz de neutralizar la acción oxidante de los radicales 
libres, liberando electrones en nuestra sangre que son captados por los radicales libres 
convirtiéndose en moléculas inestables. La oxidación es una reacción química de 
transferencia de electrones de una sustancia a un agente oxidante. Las reacciones de 
oxidación pueden producir radicales libres que comienzan reacciones en cadena que 
dañan las células. Los antioxidantes terminan estas reacciones quitando intermedios del 
radical libre e inhiben otras reacciones de oxidación oxidándose ellos mismos. Debido a 
esto es que los antioxidantes son a menudo agentes reductores tales como tioles o 
polifenoles. 
 
La cantidad de protección proporcionada por cualquier antioxidante depende de su 
concentración, de su reactividad hacia la especie reactiva del oxígeno y del estado de los 
antioxidantes con los cuales interactúa. 
 
Aunque las reacciones de oxidación son cruciales para la vida, también pueden ser 
perjudiciales; por lo tanto las plantas y los animales mantienen complejos sistemas de 
múltiples tipos de antioxidantes, tales como glutatión, vitamina C, vitamina E y enzimas 
(catalasa, superóxido dismutasa y peroxidasas). Los niveles bajos de antioxidantes o la 
inhibición de las enzimas antioxidantes causan estrés oxidativo y pueden dañar o matar 
las células comenzando reacciones químicas en cadena tales como la peroxidación de 
lípidos u oxidando el ADN o proteínas. Los daños al ADN pueden causar mutaciones 
mientras que los daños a las proteínas causan la inhibición de enzimas, la 
desnaturalización y la degradación de proteínas. 
 
 
 
 
 
 
 
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- 4 - 
 
 
Tabla 1. Especies reactivas del oxígeno. 
Oxidante Descripción 
•O2
-, Anión 
superóxido 
Formado por la cadena de transporte de electrones. Es poco reactivo, 
pero puede liberar Fe2+ de proteínas ferrosulfuradas y de la ferritina. 
H2O2, peróxido de 
hidrógeno 
Formado por la dismutación de •O2
- o por reducción directa de O2. 
Soluble en lípidos. 
•OH, radical 
hidroxilo 
Formado por la reacción de Fenton3 y la descomposición de 
peroxinitrito. Extremadamente reactivo. 
ROOH, 
hidroperóxido 
orgánico 
Formado por reacciones de radicales con componentes celulares 
como lípidos y nucleobases. 
RO•, alcoxi- y 
ROO•, peroxi- 
Producido en presencia de oxígeno por adición de radicales a dobles 
enlaces o eliminación de hidrógeno. 
HOCl, ácido 
hipocloroso 
Formado a partir de H2O2 por la mieloperoxidasa. Soluble en lípidos y 
altamente reactivo. Oxida constituyentes de proteínas (grupos tiol, 
grupos amino y metionina). 
OONO-, 
peroxinitrito 
Formado en una rápida reacción entre •O2
- y NO•. Liposoluble y 
similar en reactividad al ácido hipocloroso. 
 
 
 
1.3.1 Clasificación 4 
 
Se pueden clasificar de acuerdo a su función: 
- Hidrofílicos.- reaccionan con los oxidantes en el citoplasma celular y el plasma 
sanguíneo. 
 
- Hidrofóbicos.- protegen las membranas de la célula contra la peroxidación de 
lípidos. 
 
Para la neutralización: 
- Endógenos.- enzimas (proteínas) con capacidad antioxidante que no se 
consumen al reaccionar con los radicales libres y son dependientes de sus cofactores 
(cobre, hierro, zinc, magnesio y selenio). 
 
3 H.J.H. Fenton en 1894, es la que se produce al catalizar el peróxido de hidrógeno con hierro, 
dando como resultado la generación de radicales altamente reactivos del oxhidrilo (-OH). 
4 Valko M, Leibfritz D, Moncol J, Cronin M, Mazur M, Telser J (2007). "Free radicals and 
antioxidants in normal physiological functions and human disease". Int J Biochem Cell Biol 39 (1): 
44–84. 
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- 5 - 
 
 
- Exógenos.- provienen de la dieta, y a diferencia de las enzimas se consumen al 
reaccionar con los radicales libres, y deben ser reemplazados. 
 
Según la zona donde actúan: 
- Ejercen su acción a nivel de la membrana lipídica: 
- Vitamina E 
- Carotenos 
- Polifenoles y flavonoides 
 
- Actúan en medio acuoso: 
- Ácido ascórbico (Vitamina C) 
 
- Relacionados con metales pesados: 
- Ferritina 
- Transferrina 
- Lactoferrina 
- Ceruloplasmina 
 
 
 1.3.2 Mecanismos antioxidantes 
1.3.2.1 Glutatión 
Es un péptido5 que contiene cisteína. Tiene características antioxidantes ya que el grupo 
tiol en su porción de cisteína es un agente reductor y puede ser oxidado y reducido de 
forma reversible. El glutatión es mantenido en forma reducida por la enzima glutatión 
reductasa y alternadamente reduce otros metabolitos y sistemas de enzimas así como 
reacciona directamente con los oxidantes. 
 
El sistema incluye glutatión, glutatión reductasa, glutatión peroxidasa y glutatión S-
transferasa. La glutatión peroxidasa es una enzima que contiene cuatro cofactores de 
selenio que catalizan la ruptura del peróxido de hidrógeno y de hidroperóxidos orgánicos. 
 
5 Compuesto formado por dos o más aminoácidos 
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- 6 - 
 
 
R
H
+ OH
H2O
R
R
OO
R
H
+
R
OOH
O2
Propagación
Lípido insaturado
Lípido radical
Lípido peroxil radicalLípido peróxido
Iniciación
 
Figura 1. Mecanismo del radical libre en la peroxidación de lípidos6. 
 
1.3.2.2 Sistemas de enzimas 
 
Las células son protegidas por una red de enzimas antioxidantes. El superóxido liberado 
por procesos tales como la fosforilación oxidativa, primero se convierte en peróxido de 
hidrógeno e inmediatamente se reduce para dar agua. Esta ruta de detoxificación es el 
resultado de múltiples enzimas con la superóxido dismutasacatalizando el primer paso y 
luego las catalasas y varias peroxidasas que eliminan el peróxido de hidrógeno. 
 
O2 O2 H2O2 H2O
Oxígeno Superóxido Peróxido de
hidrógeno
Agua
Superóxido
dismutasa
Peroxidasas
Catalasas
 
Figura 2. Ruta enzimática para la detoxificación de especies reactivas del oxígeno7. 
 
6 http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Lipid_peroxidation-es.svg 
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- 7 - 
 
 
1.3.2.3 Superóxido dismutasa 
 
Las superóxido dismutasa (SODs) son enzimas que catalizan la transferencia del anión de 
superóxido en peróxido de oxígeno y de hidrógeno. Contienen iones metálicos como 
cofactores que, dependiendo de la isoenzima, pueden ser cobre, zinc, manganeso o 
hierro. 
 
1.3.2.4 Catalasas 
 
Enzimas que catalizan la conversión del peróxido de hidrógeno en agua y oxígeno usando 
hierro o manganeso como cofactor. Se localiza en los peroxisomas, su cofactor es 
oxidado por una molécula de peróxido de hidrógeno y después regenerado transfiriendo el 
oxígeno enlazado a una segunda molécula de sustrato. 
 
 
1.3.2.5 Peroxirredoxinas 
 
Son peroxidasas que catalizan la reducción de peróxido de hidrógeno, hidroperóxido 
orgánico y peroxinitrito. Se dividen en tres clases: las típicas 2-cisteín peroxirredoxinas; 
las atípicas 2-cisteín peroxirredoxinas; y las 1-cisteín peroxirredoxinas. Estas enzimas 
comparten el mismo mecanismo catalítico básico, en el cual una cisteína redox activa en 
el sitio activo es oxidada a un ácido sulfénico por el sustrato del peróxido. 
 
 
1.3.2.6 Tiorredoxina 
 
Contiene la proteína tiorredoxina de 12-kDa y su tiorredoxina reductasa compañera. El 
sitio activo de la tiorredoxina consiste en dos cisteínas, como parte de un motivo 
estructural CXXC altamente conservado que puede ciclar entre una forma activa del ditiol 
reducida y la forma oxidada del disulfuro. 
 
 
7 http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:AntioxidantLpathway-es.svg 
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En su estado activo, actúa como un agente de reducción eficiente removiendo especies 
reactivas del oxígeno y manteniendo otras proteínas en su estado reducido. Después de 
ser oxidado, la tiorredoxina activa es regenerada por la acción de la tiorredoxina 
reductasa, usando NADPH como donante de electrones. 
 
 
1.4 Radicales libres 
 
Los radicales libres son átomos o grupos de átomos que tienen un electrón (e-) 
desapareado con capacidad de aparearse, por lo que son muy reactivos. Generalmente 
son átomos de oxigeno (O2) con 7 electrones, los cuales, al faltarles un electrón, buscan 
completar su octeto, tomándolo prestado de la membrana celular, produciendo así otro 
radical libre dando lugar a una reacción en cadena. Esta reacción en cadena se combate 
con la acción de los antioxidantes, los cuales neutralizan los átomos de oxigeno. 
 
Los radicales libres recorren el organismo intentando robar un electrón de las moléculas 
estables, con el fin de alcanzar su estabilidad electroquímica, una vez conseguido, la 
molécula estable que se lo cede se convierte a su vez en un radical libre, por quedar con 
un electrón desapareado, iniciándose así una verdadera reacción en cadena que destruye 
las células. 
La vida biológica media del radical libre es de microsegundos; pero tiene la capacidad de 
reaccionar con todo lo que esté a su alrededor provocando un gran daño a las moléculas 
y a las membranas celulares. 
 
1.4.1 Clasificación 
 
Existen dos tipos: 
Internos: 
• Ejercicio muy intenso, 
• Estrés, 
• Propios del metabolismo. 
 
 
 
Externos: 
• Mala dieta ó alimentación 
• Consumo de tabaco 
• Consumo de alcohol 
• Medicamentos 
• Contaminación 
• Exceso de exposición solar 
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- 9 - 
 
 
 
1.4.2 Daños por radicales libres 
 
Envejecimiento: las membranas de las células epiteliales se modifican, y así se ve 
dificultada la nutrición de la piel, también se ven dañadas las células de colágeno y 
elastina, perdiendo firmeza y elasticidad. 
 
Problemas en el sistema cardiovascular: aparición de arterioesclerosis8 por el 
endurecimiento de las paredes arteriales. Afecta a la pared endotelial, no pudiendo 
realizar sus funciones correctamente. 
 
Problemas en el sistema nervioso: el impulso nervioso se ve disminuido, al igual que los 
reflejos, la memoria y el aprendizaje, si disminuye la irrigación sanguínea a nivel del 
sistema nervioso se puede llegar a padecer demencia senil. 
 
Figura 3. Dos mitocondrias. Izq. joven y saludable. Dcha. envejecida 
 por acción de los radicales libres9. 
 
 
8 Endurecimiento y pérdida de elasticidad de la pared arterial. 
9 Parnham, M.J., Graf, E. Seleno-organic compounds and the therapy of hydroperoxide-linked 
pathological conditions. Biochem Pharmacol 36 3095-3102 (1987) 
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- 10 - 
 
 
1.5 Estrés oxidativo 
 
Es causado por un desequilibrio entre la producción de oxígeno reactivo y la capacidad de 
un sistema biológico de detoxificar rápidamente los reactivos intermedios o reparar el 
daño resultante. Existe un entorno reductor dentro de las células, preservado por las 
enzimas que mantienen el estado reducido a través de un constante aporte de energía 
metabólica. Desbalances en este estado normal redox pueden causar efectos tóxicos a 
través de la producción de peróxidos y radicales libres que dañan a todos los 
componentes de la célula, incluyendo las proteínas, los lípidos y el ADN. 
 
El estrés oxidativo está involucrado en muchas enfermedades, como la aterosclerosis, 
Parkinson, Alzheimer y también puede ser importante en el envejecimiento. Las especies 
reactivas de oxígeno pueden resultar beneficiosas ya que son utilizadas por el sistema 
inmunitario como un medio para atacar y matar a los patógenos. 
ONOO O2
NO
SOD
H2O2
O2
Catalasa
H2O + ½O2
+ H2O
2H2O + GSSG
GSH-peroxidasa
+ GSH
OH
Fe2+,
Cu+
RH
R + H2O
O2
ROO
vitamina E
ROOH
GSH-peroxidasa
+GSH
ROH + H2O + GSSG
Reacción de detoxif icación de ROS
Reacción de desintoxicación de ROS
 
Figura 4. Las especies reactivas del oxígeno y su sistema de detoxificación. 
SOD: superóxido dismutasa, GSH-peroxidasa: glutatión peroxidasa. 
Si este sistema es desbordado, surge una situación de estrés oxidativo10. 
 
 
10 http://es.wikipedia.org/wiki/Imagen:Systeme_detox_ROS.GIF 
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1.6 Usos del ebselen y sus derivados 
El ebselen es un imitador de la enzima glutatión peroxidasa, inhibe la ciclooxigenasa y 
lipooxigenasas a concentraciones micromolares. 
 
Figura 5. Estructura tridimensional del ebselen. 
 
Existen tres métodos para la síntesis del ebselen, los cuales son: 
- o-litiación del benzanilido, inserción del selenio, y ciclización oxidativa. 
- síntesis de radical libre alcanzada por la ciclización t-butílica. 
- procedimiento divulgado por Lesser y Weiss11. 
 
1.6.1 Antioxidantes y agentes antiinflamatorios 
El ebselen es un compuesto antiinflamatorio que ha experimentado ensayos clínicos de la 
fase III como agente neuroprotector y pronto podrá convertirse en el primer terapéutico 
sintético del organoselenio lanzado en el mercado. Actúa como imitador del glutatión 
peroxidasa (GPx) reduciendo los hidroperóxidos al agua o al alcohol correspondiente. 
 
La actividad se puede alterar modificando su estructura, por ejemplo, la substitucióndel 
átomo de hidrógeno con un nitro ocupando la posición orto al selenio (114, Figura 6) 
aumenta la actividad de GPx de ebselen. 
 
Figura 6. Modificación del ebselen, 
7-nitro-2-phenylbenzo[d][1,2]selenazol-3(2H)-one12. 
 
11 Matill HA (1947). Antioxidants. Annu Rev Biochem 16: 177–192. 
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- 12 - 
 
 
1.6.2 Inhibidores enzimáticos 
 
Los inhibidores enzimáticos inhiben una variedad de enzimas tales como el óxido nítrico 
sintasa, deshidrogenasa del monofosfato de la inosina (IMDPH), lipooxigenasas (LOX), 
fosforilasa de la uridina (UrdPase), cinasa de la tirosina (TK), glutatión-S-transferasa 
(GST), reductasa del NADPH-citocromo y papaína. 
 
 
Los compuestos relacionados del organoselenio, entre ellos el análogo carboxilado (127, 
Figura 7), se ha divulgado para ser inhibidor endotelial. Además, se estudia algún otro 
benzisoselenazol-3(2H)-uno (128-135, Figura 7) evaluando sus características inhibitorias 
en anillos aórticos de conejo. Los derivados de selenourea, entre ellos el 2-
aminoselenazoline (136, Figura 7) inhibidores potentes del oxido nítrico sintasa (iNOS). 
 
 
Figura 7. Compuestos análogos del ebselen13. 
 
 
1.6.3 Agentes antiinfecciosos 
 
El selenio forma parte de algunos antivirales, generalmente bajo la forma de inhibidores 
de la ligasa del nucleósido (150, Figura 8). El 7-azabenzisoselenasol-3(2H)-uno (151, 
Figura 8) (substituido en la posición 2 con los grupos fenilos o alquílicos) y los metiodides 
(152, Figura 8), les fueron encontradas propiedades inhibidoras del virus herpes simples 
 
12 Matill HA (1947). Antioxidants. Annu Rev Biochem 16: 177–192. 
13 Matill HA (1947). Antioxidants. Annu Rev Biochem 16: 177–192. 
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tipo 1 (HSV-1) y del virus de la encefalomiocarditis (EMCV), teniendo una actividad 
inhibitoria más potente que ebselen. 
 
 
Figura 8. Ejemplos de agentes antiinfecciosos. 
 
Las actividades antibacterianas de ebselen y otros benzisoselenazo-3(2H)-uno contra 
bacterias gram positivas y gram negativas, deben su acción a la reactividad con los 
grupos de azufre esenciales. El ebselen así como el análogo p-cloro (154, Figura 9) 
exhibió actividad inhibitoria contra el crecimiento de hongo Saccharomyces cerevisiae. 
 
 
Figura 9. Agente antiinfeccioso. 
 
1.6.4 Inductores e inmunomoduladores de Citoquina 
 
Algunas citoquinas como las interleuquinas (ILs), los interferones (IFNs) y necrosis de 
tumor (TNFs) son los estimulantes que desempeñan un papel importante en el sistema 
inmunológico. El ebselen y otros benzisoselenazoles-3(2H)-uno (155 y 156, Figura 10) 
inducen las citoquinas IL-2, IL-6, TNF-α e IFN-γ en los leucocitos de la sangre. 
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- 14 - 
 
 
 
Figura 10. Agentes inductores de la citoquina14. 
 
1.6.5 Agentes antitumorales 
 
No hay compuestos sintéticos del organoselenio en uso clínico como agentes 
anticancerígenos. La aplicabilidad para el control de los tumores se ha demostrado 
únicamente en sistemas con una estructura química conformada por anillos de cinco 
miembros. 
 
La búsqueda para los agentes antitumorales nuevos dio lugar al desarrollo de dos nuevos 
compuestos inesperados (143 y 144, Figura 11), probados contra crecimiento de tumor en 
ratón modelo. Ambos inhibieron el crecimiento de la leucemia del ratón P388 en la dosis 
100µg/ratón/día sin la exhibición de ninguna toxicidad. Los 2,4-disustituidos de los 
selenazoles (145 y 146, Figura 11), fueron evaluados in vitro, determinando su capacidad 
antitumoral de inhibir la proliferación de las células L1210, portadoras de la leucemia. 
 
 
Figura 11. Ejemplos de agentes antitumorales. 
 
14 Matill HA (1947). Antioxidants. Annu Rev Biochem 16: 177–192. 
 
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- 15 - 
 
 
 
 
2. JUSTIFICACIÓN. 
 
Se pretende el desarrollo y obtención de compuestos análogos al ebselen, cuyo potencial 
antioxidante sea superior al este. 
 
El hecho de llevar a cabo la síntesis del ebselen (benzisoselenazol-3(2H)-uno, figura 12) 
nos permite obtener moléculas bioactivas con actividad antioxidante. Las características 
de dicho compuesto, dependerán de la sustitución del radical R, proporcionándonos 
compuestos con diversas características, como pueden ser: 
 
� Inductores e inmunomoduladores de la citoquina. 
� Antioxidantes 
� Antiinflamatorios 
� Inhibidores enzimáticos 
� Agentes antitumorales 
� Agentes antiinfeciosos 
 
Figura 12. Esquema del ebselen 
 
 
 
 
 
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- 16 - 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
3. OBJETIVOS. 
 
 
General: 
 
� Sintetizar heterociclos de selenio y telurio con actividad antioxidante. 
 
 
 
 
Específicos: 
 
� Caracterización de los compuestos heterocíclicos por RMN de 1H y 13C. 
 
� Realizar la síntesis del ebselen basados en la metodología divulgada por Lesser y 
Weiss. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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- 17 - 
 
 
 
4. MATERIALES. 
 
� S molecular 
� Se molecular 
� Te molecular 
� Ácido 2-amino-3metil benzoico 
� Acido 2-amino-5metil benzoico 
� Ácido 2-amino-6metil benzoico 
� L-Glutamina 
� NaH 
� DMF 
� K2CO3 
� NaNO2 
� HCl 
� H2O destilada 
� CH2Cl2 
� Acetonitrilo 
� SOCl2 
� P2O5 
� CDCl3 
� DMSOd6 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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- 18 - 
 
 
 
 
5. DESARROLLO EXPERIMENTAL. 
 
5.1. Síntesis del ebselen empleando el ácido 2-amin o-3-metil benzoico y Se 
 
1. Colocar en un matraz balón 0.2g de Se y 0.12g de NaH, adicionar 15ml de DMF y 
reflujar 2 horas a una temperatura de 70°C. 
 
2. Preparar las siguientes soluciones y enfriarlas a -5ºC en baño de hielo: 
Solución 1: 0.2g de ácido 2-amino-3-metil benzoico, en 0.08g de K2CO3 en 4ml de H2O 
Solución 2: 0.08g de NaNO2 en 0.6ml de H2O 
Solución 3: 2ml de HCl en 12.5 ml de H2O 
 
3. Verter la solución 2 sobre la solución 1 y agitar, posteriormente a la solución anterior 
verter lentamente la solución 3 manteniendo una temperatura de -5°C. 
 
4. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 1) enfriar y verter la solución del paso 3. 
 
5. Filtrar al vacío. El sólido obtenido transferirlo a un vial para su posterior análisis y el 
líquido obtenido transferirlo a un embudo de separación y añadir CH2Cl2 para separar 
las fases. 
 
6. Colocar la fase orgánica en un matraz balón, agregarle 6 ml de SOCl2 y reflujar 
durante 3 horas teniendo cuidado de no inhalar los vapores que desprende. 
 
7. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 6) añadir la amina disuelta en acetonitrilo y 
agitar, mantener a temperatura ambiente durante 1.5 horas. 
 
8. Evaporar la solución anterior hasta la obtención de un sólido en el matraz y transferir 
a un vial los residuos sólidos de la evaporación. 
 
 
 
 
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- 19 - 
 
 
 
 
 
 
5.2. Síntesis del ebselen empleando el ácido 2-amin o-3-metil benzoico y Te 
 
1. Colocar en un matraz balón 0.2g de Te y 0.12g de NaH, adicionar 15ml de DMF y 
reflujar 2 horas a una temperatura de 70°C. 
 
2. Preparar las siguientes soluciones y enfriarlas a -5ºC en baño de hielo: 
Solución 1: 0.2g de ácido 2-amino-3-metil benzoico, en 0.08g de K2CO3 en 4ml de H2OSolución 2: 0.08g de NaNO2 en 0.6ml de H2O 
Solución 3: 2ml de HCl en 12.5 ml de H2O 
 
3. Verter la solución 2 sobre la solución 1 y agitar, posteriormente a la solución anterior 
verter lentamente la solución 3 manteniendo una temperatura de -5°C. 
 
4. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 1) enfriar y verter la solución del paso 3. 
 
5. Filtrar al vacío. El sólido obtenido transferirlo a un vial para su posterior análisis y el 
líquido obtenido transferirlo a un embudo de separación y añadir CH2Cl2 para separar 
las fases. 
 
6. Colocar la fase orgánica en un matraz balón, agregarle 6 ml de SOCl2 y reflujar 
durante 3 horas teniendo cuidado de no inhalar los vapores que desprende. 
 
7. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 6) añadir la amina disuelta en acetonitrilo y 
agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. 
 
8. Evaporar la solución anterior hasta la obtención de un sólido en el matraz y transferir 
a un vial los residuos sólidos de la evaporación. 
 
 
 
 
 
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- 20 - 
 
 
 
 
 
 
 
 
5.3. Síntesis del ebselen empleando el ácido 2-amin o-5-metil benzoico y Se 
 
1. Colocar en un matraz balón 0.2g de Se y 0.12g de NaH, adicionar 15ml de DMF y 
reflujar 2 horas a una temperatura de 70°C. 
 
2. Preparar las siguientes soluciones y enfriarlas a -5ºC en baño de hielo: 
Solución 1: 0.2g de ácido 2-amino-5-metil benzoico, en 0.08g de K2CO3 en 4ml de H2O 
Solución 2: 0.08g de NaNO2 en 0.6ml de H2O 
Solución 3: 2ml de HCl en 12.5 ml de H2O 
 
3. Verter la solución 2 sobre la solución 1 y agitar, posteriormente a la solución anterior 
verter lentamente la solución 3 manteniendo una temperatura de -5°C. 
 
4. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 1) enfriar y verter la solución del paso 3. 
 
5. Filtrar al vacío. El sólido obtenido transferirlo a un vial para su posterior análisis y el 
líquido obtenido transferirlo a un embudo de separación y añadir CH2Cl2 para separar 
las fases. 
 
6. Colocar la fase orgánica en un matraz balón, agregarle 6 ml de SOCl2 y reflujar 
durante 3 horas teniendo cuidado de no inhalar los vapores que desprende. 
 
7. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 6) añadir la amina disuelta en acetonitrilo y 
agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. 
 
8. Evaporar la solución anterior hasta la obtención de un sólido en el matraz y transferir 
a un vial los residuos sólidos de la evaporación. 
 
 
 
 
 
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- 21 - 
 
 
 
 
 
 
 
5.4. Síntesis del ebselen empleando el ácido 2-amin o-6-metil benzoico y Se 
 
1. Colocar en un matraz balón 0.2g de Se y 0.12g de NaH, adicionar 15ml de DMF y 
reflujar 2 horas a una temperatura de 70°C. 
 
2. Preparar las siguientes soluciones y enfriarlas a -5ºC en baño de hielo: 
Solución 1: 0.2g de ácido 2-amino-6-metil benzoico, en 0.08g de K2CO3 en 4ml de H2O 
Solución 2: 0.08g de NaNO2 en 0.6ml de H2O 
Solución 3: 2ml de HCl en 12.5 ml de H2O 
 
3. Verter la solución 2 sobre la solución 1 y agitar, posteriormente a la solución anterior 
verter lentamente la solución 3 manteniendo una temperatura de -5°C. 
 
4. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 1) enfriar y verter la solución del paso 3. 
 
5. Filtrar al vacío. El sólido obtenido transferirlo a un vial para su posterior análisis y el 
líquido obtenido transferirlo a un embudo de separación y añadir CH2Cl2 para separar 
las fases. 
 
6. Colocar la fase orgánica en un matraz balón, agregarle 6 ml de SOCl2 y reflujar 
durante 3 horas teniendo cuidado de no inhalar los vapores que desprende. 
 
7. Transcurrido el tiempo del reflujo (paso 6) añadir la amina disuelta en acetonitrilo y 
agitar a temperatura ambiente durante 1.5 horas. 
 
8. Evaporar la solución anterior hasta la obtención de un sólido en el matraz y transferir 
a un vial los residuos sólidos de la evaporación. 
 
 
 
 
 
 
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- 22 - 
 
6. RESULTADOS 
- Espectro experimental de RMN de 13C del intermediario III-A. 
 
Figura 13. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del intermediario III-A. 
 
 
- Espectro teórico de RMN de 13C del intermediario III-A. 
 
 
 
20406080100120140160180
PPM 
Figura 14. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del intermediario III-A. 
 
8 
2 
6 5 1 4 
3 
7 
8 
2 
6 
5 
1 4 
3 
7 
5 
 
 
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- 23 - 
 
- Espectro experimental de RMN de 1H del intermediario III-A. 
 
 
 
Figura 15. Espectro experimental de RMN de 1H en CDCl3 del intermediario III-A. 
 
 
- Espectro teórico de RMN de 1H del intermediario III-A. 
 
246810
PPM
 
Figura 16. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del intermediario III-A. 
 
5 
4 
2 3 
1 
1 
3 
2 4 
 
 
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- 24 - 
 
 
- Espectro experimental de RMN de 13C del intermediario VI-A. 
 
 
 
Figura 17. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del intermediario VI-A. 
 
 
- Espectro teórico de RMN de 13C del intermediario VI-A. 
 
 
20406080100120140160
PPM 
Figura 18. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del intermediario VI-A. 
 
 
8 
6 
4 
5 2 1 
3 
7 
8 
6 
7 
3 
1 5 
4 
 
 
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 Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología 
 
- 25 - 
 
 
- Espectro experimental de RMN de 1H del compuesto VI-A. 
 
 
 
Figura 19. Espectro experimental de RMN de 1H en CDCl3 del intermediario VI-A. 
 
 
 
- Espectro teórico de RMN de 1H del intermediario VI-A. 
 
246810
PPM
 
Figura 20. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del intermediario VI-A. 
 
 
 
5 
3 
4 
2 
1 
1 
2 
4 3 
 
 
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 Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología 
 
- 26 - 
 
 
- Espectro experimental de RMN de 1H del intermediario III-B. 
 
 
Figura 21. Espectro experimental de RMN de 1H en CDCl3, del intermediario III-B. 
 
 
 
- Espectro teórico de RMN de 1H del intermediario III-B. 
 
246810
PPM 
Figura 22. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del intermediario III-B. 
 
 
5 4 
2 3 
1 
1 
3 
2 
4 
 
 
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 Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología 
 
- 27 - 
 
- Espectro experimental de RMN de 13C del intermediario VI-C. 
 
 
 
Figura 23. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del intermediario VI-C. 
 
- Espectro teórico de RMN de 13C del intermediario VI-C. 
 
 
 
20406080100120140160
PPM 
Figura 24. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del intermediario VI-C. 
 
8 
6 
4 
2 1 5 
3 7 
7 
8 
6 
4 
2 
1 
5 
3 
 
5
4
3
2
1
6
7
8
S
S
OH
O
O OH
CH3
CH3
 
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- 28 - 
 
- Espectro experimental de RMN de 13C del intermediario V-C. 
 
 
 
Figura 25. Espectro experimental de RMN de 13C en CDCl3 del intermediario V-C. 
 
 
 
- Espectro teórico de RMN de 13C del intermediario V-C. 
 
 
20406080100120140160
PPM
 
Figura 26. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del intermediario V-C. 
 
8 
5 
4 2 
6 
1 
7 
3 
8 5 4 
6 
2 
3 
1 
7 
 
 
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- 29 - 
 
- Espectro experimental de RMN de 13C del ebselen VI-B. 
 
Figura 27. Espectro experimental de RMN de 13C en DMSOd6, del compuesto final (ebselen) VI-B. 
 
- Espectro teórico de RMN de 13C del ebselen VI-B. 
 
 
20406080100120140160180
PPM 
Figura 28. Espectro comparativo teórico de RMN de 13C, del compuesto final (ebselen) VI-B. 
 
10 
8 
6 
1 
2 
4 
5 
3 
9 
12 
11 7 
7 
11 
12 
9 
810 
6 
2 
1 
4 
5 
3 
 
13 
13 
 
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- 30 - 
 
- Espectro experimental de RMN de 1H del ebselen VI-B. 
 
 
Figura 29. Espectro experimental de RMN de 1H en DMSOd6 del compuesto final (ebselen) VI-B. 
 
- Espectro teórico de RMN de 1H del ebselen VI-B. 
 
246810
PPM
 
Figura 30. Espectro comparativo teórico de RMN de 1H, del compuesto final (ebselen) VI-B. 
 
9 
2 4 
3 7 
5 
7 
1 
6 
7 
8 
6 
1 
5 
2 4 
3 
 
8 
 
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- 31 - 
 
 
 
7. DISCUSIÓN 
 
 
Los compuestos sintetizados se caracterizaron por medio de resonancia magnética 
nuclear (RMN) de Hidrógeno 1 (1H) y Carbono 13 (13C). Observándose en los espectros 
obtenidos que las síntesis fueron logradas con éxito. 
 
La formación de los compuestos se realizaba en una atmósfera reductora con hidrógeno, 
evitando de este modo la oxidación de cada uno de los intermediarios para la obtención 
del ebselen. Del mismo modo, la adicción de los reactivos en algunos pasos de la 
síntesis, por ejemplo, la adición de la sal de diazonio al reflujo del Se e NaH, se realizó 
por cánula, para evitar que los compuestos se oxidaran. 
 
Los compuestos fueron lavados con solventes orgánicos, como por ejemplo el CH2Cl2, 
CDCl3, DMSOd6, para separar las fases, obteniendo así una fase orgánica con la que se 
continuaría la síntesis, y desechando la fase inorgánica. 
 
Los solventes utilizados en el proyecto fueron destilados para aumentar su pureza, el 
material de vidrio empleado fue perfectamente lavado y enjuagado con acetona, 
posteriormente fue introducido a la estufa para evitar que el material contuviera residuos 
de cualquier sustancia que pudiera provocar una alteración en los resultados. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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- 32 - 
 
 
 
 
 
 
8. CONCLUSIONES 
 
 
� Los espectros de resonancia magnética de 1H y 13C indican que las síntesis que se 
llevaron a cabo se realizaron de manera satisfactoria, obteniendo gran pureza, al 
observar que las demás señales que aparecen en dichos espectro solo son de los 
solvente empleados. 
 
� Se lograron sintetizar y caracterizar los intermediarios para la obtención del 
ebselen y los compuestos finales. 
 
� La síntesis de heterociclos de selenio, teluro y azufre se realizó con éxito, esto se 
comprueba en los espectros de resonancia magnética de 1H y 13C de los 
intermediarios y del compuesto final. 
 
� Se comprobó que por el método de Lesser y Weiss se pueden obtener 
heterociclos de 5 miembros de selenio y teluro de forma rápida y sencilla, en 
comparación teórica con los demás métodos. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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- 33 - 
 
 
 
9. BIBLIOGRAFÍA. 
 
� Aldrich, (1994-1995). “Catálogo Manual de Productos Químicos Finos”. Editorial 
Sigma-Aldrich Química, S.A. de C.V. México. 
� Emsley Jonh (2001). “Las piezas de construcción de la Naturaleza: Guía de los 
Elementos de la A a la Z. Nature’s Buildiing Blocks. 
� Et. Al. (2000). “Food and Nutrition Board. Dietary Reference Intakes: Vitamin C, 
Vitamin E, Selenium, and Carotenoids”. Institute of Medicine. Editorial National 
Academy Press. Washington, DC. 
� Finkel T., Holbrook N.J. (2000). "Oxidants, oxidative stress and the biology of 
ageing". Nature Vol. 408 Tomo 6809. pp. 239-47. 
� Goldhaber S.B. (2003), “Trace element risk assessment: essentiality vs. Toxicity”. 
Regulatory Toxicology and Pharmacology. Vol. 38. pp. 232-42. 
� Matill H.A. (1947). “Antioxidants”. Annu Rev Biochem Vol. 16. pp. 177–192. 
� Meister A. (1988). "Glutathione metabolism and its selective modification". J Biol 
Chem Vol. 263 Tomo 33. pp. 17205–17208. 
� Parnham M.J., Graf E. (1987), “Seleno-organic compounds and the therapy of 
hydroperoxide-linked pathological conditions”. Biochem Pharmacol Vol. 36. pp. 
3095-3102. 
� Parnham, M.J., Kindt, S. (1984). “A novel biologically active seleno-organic 
compound-III. Effects of PZ 51 (ebselen) on glutathione peroxidase and secretory 
activities of mouse macrophages”. Biochem Pharmacol Vol. 33. pp. 3247-3250. 
� Patai S., Rappoport, John Wiley and Sons (1987). The Chemistry of Organic 
Selenium and Tellurium Compounds. Vol. 2. 
 
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- 34 - 
 
 
 
� Valko M., Leibfritz D., Moncol J., Cronin M., Mazur M., Telser J. (2007). "Free 
radicals and antioxidants in normal physiological functions and human disease". 
Int J Biochem Cell Biol Vol. 39 Tomo 1. pp. 44-84. 
� Vogel’s. (1996), “Textbook of Practical Organic Chemistry”, Ed. Longman. 5th 
Edición, pp. 951. 
� http://www.lenntech.com/espanol/tabla-peiodica/Te.htm 
� http://www.lukor.com/ciencia/radicales_libres.htm 
� http://www.mifarmacia.es/producto.asp?Producto=../contenido/articulos/articulo_n
u_selenio 
� http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/antioxidants.html 
� http://www.sexovida.com/medicina_natural/antioxidantes.htm 
� http://www.urg.es/~quiored/doc/p8.pdf 
� http://www.zonadiet.com/alimentacion/antioxidantes-naturales.htm 
� http://www.zonadiet.com/nutricion/selenio.htm 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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- 35 - 
 
 
 
10. ABREVIATURAS 
 
III-A: ácido antranílico substituído en la posición 3 y selenio. 
III-B: ácido antranílico substituído en la posición 3 y telurio. 
III-C: ácido antranílico substituído en la posición 3 y azufre. 
V-A: ácido antranílico substituído en la posición 5 y selenio. 
V-B: ácido antranílico substituído en la posición 5 y telurio. 
V-C: ácido antranílico substituído en la posición 5 y azufre. 
VI-A: ácido antranílico substituído en la posición 6 y selenio. 
VI-B: ácido antranílico substituído en la posición 6 y telurio. 
VI-C: ácido antranílico substituído en la posición 6 y azufre. 
CDCl3: cloroformo deuterado, Aldrich 
CH2Cl2: dicloro metano, Aldrich 
DMF: dimetilformamida, Aldrich 
DMSOd6: (CH3SOCH3) dimetil sulfóxido deuterado, Aldrich 
Ebselen: benzisoselenazol-3(2H)-uno 
HCl: ácido clorhídrico, Aldrich 
H2O destilada: agua destilada 
K2CO3: carbonato de potasio, Aldrich 
NaH: hidruro de sodio, Aldrich 
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- 36 - 
 
NaNO2: nitrito de sodio, Aldrich 
P2O5: pentóxido de fósforo, Aldrich 
S: azufre, Aldrich 
Se: selenio molecular, Aldrich 
SOCl2: cloruro de tionilo, Aldrich 
Te: telurio molecular, Aldrich 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
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ANEXO I 
 
ESQUEMA DE REACCIÓN. 
 
� Síntesis del ebselen empleando el ácido 2-amino-3-m etil benzoico. 
a. Obtención del compuesto A1. 
 
 
 
 
b. Obtención de la sal de diazonio B1. 
 
 
 
 
c. Formación del ácido C1. 
 
 
 
 
 
 
 
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- 38 - 
 
d. Halogenación D1. 
 
 
 
 
e. Reacción con la amina E1. 
 
Cl
O
Se Cl
CH3
2 +
H2N
O
H2N
O
HO
2 2
+ 4HCl
CH3
Se
N
O
H2N
HO
O
O
 
 
 
 
� Síntesis del ebselen empleando el ácido 2-amino-5-m etil benzoico. 
 
 
a. Obtención del compuesto A2. 
 
 
 
 
b. Obtención de la sal de diazonio B2. 
 
 
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- 39 - 
 
 
c. Formación del ácido C2. 
 
 
 
 
d. Halogenación D2. 
 
 
 
 
e. Reacción con la amina E2. 
 
Cl
O
Se Cl
2 +
H2N
O
H2N
O
HO
2 2
+ 4HCl
H3C
Se
N
O
H2N
HO
O
O
H3C
 
 
 
 
� Síntesis delebselen empleando el ácido 2-amino-6-m etil benzoico. 
 
 
a. Obtención del compuesto A3. 
 
 
 
 
 
 
 
 
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- 40 - 
 
b. Obtención de la sal de diazonio B3. 
 
 
 
 
c. Formación del ácido C3. 
 
 
 
 
 
 
d. Halogenación D3. 
 
 
 
e. Reacción con la amina E3. 
 
Cl
O
Se Cl
2 +
H2N
O
H2N
O
HO
2 2
+ 4HCl
CH3
Se
N
O
H2N
HO
O
O
CH3
 
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- 41 - 
 
ANEXO II 
 
 
 
CRONOGRAMA DE ACTIVIDADES 
 
 
 
 2008 2009 
Actividad Jun Jul Ago Sep Oct Nov Dic Ene Feb 
Revisión bibliográfica x x x x X x x x x 
Acondicionamiento del equipo x 
Obtención del 1er intermediario 
de Se y Te x 
Caracterización de los 
intermediarios por RMN x 
Obtención del 2do intermediario X 
Caracterización del 2do 
intermediario por RMN x 
Obtención del ebselen x 
Caracterización del ebselen por 
RMN x 
Determinación de la capacidad 
antioxidante del ebselen 
 x 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Con la preparación que he obtenido a lo largo de mi carrera 
profesional y que hoy finaliza, el día de mañana les recompensaré 
el esfuerzo, el amor y el sacrificio que me han brindado, 
y cuando su cabello blanco aparezca en sus cabecitas 
 señal de los años dorados, seguiré a su lado 
 para seguirlos amando y venerando por siempre, 
gracias por tanto y tanto amor…

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