Angelica-Sanchez-Tesina

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PROTOCOLO DE LA OPCIÓN CURRICULAR EN LA MODALIDAD DE: 
ESTANCIA INDUSTRIAL 
 
 
 
INSTITUTO POLITÉCNICO NACIONAL 
UNIDAD PROFESIONAL INTERDISCIPLINARIA DE BIOTECNOLOGÍA 
 
TÍTULO DEL TRABAJO: 
 
“ANÁLISIS PARA LA CARACTERIZACIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE 
UNA NUEVA FORMULACIÓN SÓLIDA ORAL DE LIBERACIÓN INMEDIATA” 
 
QUE PARA OBTENER EL TÍTULO DE INGENIERA FARMACÉUTICA 
PRESENTA: 
SÁNCHEZ JUÁREZ ANGÉLICA MONSERRAT 
México, D. F. Junio 2012 
DIRECTOR INTERNO: DR.EFRÉN VENANCIO GARCÍA BAEZ. 
 
DIRECTOR EXTERNO: M. en C. RAMIRO ROJAS HERNÁNDEZ 
 
EVALUADOR: Q.F.B. FABIOLA MORENO ZAVALA 
 
 
 
 
 
A MIS PADRES 
 
 
Quienes desde pequeña me han enseñado lo valioso de la vida. Por los valores y virtudes 
que me han inculcado, por preocuparse siempre en brindarme la mejor educación. 
 
Por la gran fortaleza de Mamá y la gran dedicación de Papá quienes han sido mi gran 
ejemplo. Por haberme inculcado el amor por el estudio y hacer de mi niñez una de las 
mejores épocas de mi dulce vida. 
 
Por preocuparse por cada salida tarde de la escuela y por cada noche de desvelo, por 
levantarse conmigo todas las mañanas con el desayuno y comida lista para llevarme y 
estar siempre puntual en mi destino. 
 
Por sus consuelos en los momentos tristes y sobre todo por la gran felicidad de 
nuestros éxitos. Por consentirme tanto…. por sus grandes consejos, por demostrarme 
que la familia es primero y que siempre ustedes estarán conmigo. 
 
Agradezco sus grandes sacrificios para darme siempre lo mejor. 
“Porque sin ustedes esta meta no hubiera sido posible” 
 
Gracias por su gran apoyo. La admiración que siento hacia ustedes es tan grande 
que me siento la persona mas dichosa en el mundo por tenerlos, no pude haber tenido 
una familia mejor!!! 
 
 
 
 
 
Muchas gracias por lo que son!!! 
Porque son mi todo……Los AMO con todo mi corazón 
 
 
 
 
AGRADECIMIENTOS 
 
Simplemente por la vida…………….. Gracias Dios!!!! 
 
A mi hermano y a mi familia por su gran apoyo y compresión. 
 
A todos mis profesores de la UPIBI; en especial al Dr. Efrén Venancio García Báez y a la Dra. Itzia 
Irene Padilla Martínez, quienes me brindaron su gran apoyo durante mis estudios e hicieron de mi 
estancia en la UPIBI de mucho provecho; por aquellos momentos tan felices vividos en el laboratorio de 
investigación de química; gracias por sus enseñanzas y sobre todo por sus consejos, siempre los llevaré 
en mi corazón, los quiero mucho. También a la Dra. Ma. Guadalupe Ramírez Sotelo por apoyar todas 
las actividades referentes a la carrera y por estar siempre al pendiente de los estudiantes. 
 
A mis mejores amigas y amigo Sofí, Susy, Bere y Marcos a quienes quiero mucho y siempre 
estuvieron en los mejores y peores momentos de estos últimos años; hemos terminado esta etapa pero 
será el comienzo de una amistad que durará por mucho tiempo. A todos mis compañeros de 
generación en especial al grupo 113. A Belém mi compañera de estancia en MSD, sin ti este último 
año no hubiera sido igual; en ti encontré una persona muy transparente y a una gran amiga; te voy a 
extrañar mucho, realmente disfruto estar contigo. Por estar presente en estas fechas tan importantes, 
por la gran compañía en los congresos…… Sino ♥ mil gracias TQM!!. 
 
Por supuesto a todos los investigadores del departamento de desarrollo analítico y estabilidades 
de M-PDL, a nuestro gerente el M. en C. Ramiro Rojas Hernández por su gran apoyo en la realización 
de este trabajo. Agradecimientos especiales para el Q.F.I. Juan Hernández por su gran paciencia, 
dedicación y enseñanzas de quien aprendí todo lo relacionado con el HPLC, a el Q.F.B. Oscar Alfaro 
por su grata compañía en el laboratorio quien siempre resolvió cualquier duda y me enseño a procesar y 
manejar Empower, a la Q.F.I. Paola Vázquez y a la Q.F.B. Norma Escobedo quienes me enseñaron 
todo lo relacionado con la disolución, a la Q.F.B. Sandra López y al I.B.I. Alberto de la Cruz por 
ayudarme tanto en el manejo del U-HPLC; a los Q.F.B. Armando Tovar, Jorge Alcántara y Liz 
Olivares por hacerme las mañanas mas amenas; a mi jefe directo el Q.F.B Carlos Ávila por enseñarme 
todo lo relacionado a documentación y por querer siempre sacar lo mejor de mí, al Q.F.B. Víctor Cruz y 
al Ing. Miguel Romero…..a todos los de Desarrollo Analítico; muchas gracias por hacer mi estancia 
en MSD tan feliz!!! y sobre todo por su gran amistad, los quiero mucho!!! 
 
A mis amigos de “Toda la vida” Ana Karen, David, Darani, Daniela y Octavio, por estar presentes en 
cada cumpleaños y por acordarse de mí a pesar de la ausencia; a mi gran Colegio Izcalli Le Berger el 
cual participo directamente en mi formación y me dio las mejores bases éticas y académicas para entrar 
a la universidad. 
 
 
 
 
INDICE DE CONTENIDO 
 
Antecedentes..................................................................................................................................... 10 
Historia de la empresa................................................................................................................... 10 
Misión, visión y valores del corporativo ......................................................................................... 12 
MSD en Xochimilco ....................................................................................................................... 12 
Marco Teórico.................................................................................................................................... 15 
¿Qué es un sólido oral de liberación inmediata? .......................................................................... 15 
Especificaciones a nivel piloto ....................................................................................................... 16 
Análisis en el proceso de fabricación ............................................................................................ 18 
Análisis en producto terminado ..................................................................................................... 20 
Pruebas de disolución para formas farmacéuticas sólidas orales de liberación inmediata .......... 22 
Sistema cromatográfico ................................................................................................................. 23 
Justificación ....................................................................................................................................... 27 
Objetivos............................................................................................................................................ 27 
Objetivo general ............................................................................................................................. 27 
Objetivos específicos ..................................................................................................................... 27 
Metodología....................................................................................................................................... 29 
Disloución ...................................................................................................................................... 30 
Uniformidad de contenido .............................................................................................................. 33 
Resultados ......................................................................................................................................... 36 
Disloución puntual para API 1 y API 2 ........................................................................................... 36 
Perfil de disolución para API 1 y API 2 .......................................................................................... 39 
Disloución puntual para API 3 y API 4 ........................................................................................... 47 
Perfil de disolución para API 3 y API 4 ..........................................................................................50 
Uniformidad de contenido producto terminado para API 1 y API 2 ............................................... 58 
Uniformidad de contenido producto terminado para API 3 y API 4 ............................................... 61 
Perfil de disolución para API 3 y API 4 .......................................................................................... 50 
Discusión ........................................................................................................................................... 65 
Conclusiones ..................................................................................................................................... 67 
Sugerencias para estancias futuras................................................................................................ .. 67 
Bibliografía......................................................................................................................................... 68 
Glosario/Acrónimos ........................................................................................................................... 69 
Anexos ............................................................................................................................................... 74 
Manejo general del HPLC .............................................................................................................. 74 
Descripción general del aparato 2 de disolución ........................................................................... 75 
Esquematización de la paleta del aparato 2 según la FEUM 10°Ed ............................................. 76 
Procedimiento para la uniformidad de contenido según la ICH .................................................... 77 
 
 
 
INDICE DE TABLAS 
 
Tabla 1. Medicamentos y vacunas producidos por MSD................................................................ 11 
Tabla 2. Clasificación de los medicamentos según la FEUM ........... ¡Error! Marcador no definido. 
Tabla 3. Parámetros de desempeño que deben cumplir los métodos analíticos validados ........... 18 
Tabla 4. Criterios utilizados para la evaluación de uniformidad de contenido en las tabletas ....... 21 
Tabla 5. Condición de operación críticos en sistemas cromatográficos ......................................... 25 
Tabla 6. Pruebas realizadas en el análisis de caracterización del proceso de manufactura de 
 lotes piloto ........................................................................... ¡Error! Marcador no definido. 
Tabla 7. Parámetros establecidos para realizar la disolución ......................................................... 30 
Tabla 8. Condiciones cromatográficas para API 1 y API 2 para disolución .................................... 31 
Tabla 9. Composición de las fases móviles para API 1 y API 2 para disolución ............................ 31 
Tabla 10. Condiciones cromatográficas para API 3 y API 4 para disolución .................................... 32 
Tabla 11. Composición de las fases móviles para API 3 y API 4 para disolución ............................ 32 
Tabla 12. Condiciones cromatográficas para API 1 y API 2 para uniformidad de contenido. .......... 33 
Tabla 13. Composición de las fases móviles para API 1 y API 2 para uniformidad de contenido .. 33 
Tabla 14. Condiciones cromatográficas para API 3 y API 4 para uniformidad de contenido ........... 34 
Tabla 15. Composición de las fases móviles para API 1 y API 2 para uniformidad de contenido ... 35 
Tabla 16. Resultados para la disolución puntual de API 1 ............................................................... 37 
Tabla 17. Resultados para la disolución puntual de API 2 ............................................................... 38 
Tabla 18. Perfil de disolución para API 1 dureza baja ..................................................................... 39 
Tabla 19. Perfil de disolución para API 1 dureza media ................................................................... 40 
Tabla 20. Perfil de disolución para API 1 dureza alta ....................................................................... 41 
Tabla 21. Perfil de disolución para API 2 dureza alta ....................................................................... 43 
Tabla 22. Perfil de disolución para API 2 dureza media .................................................................. 44 
Tabla 23. Perfil de disolución para API 2 dureza baja ..................................................................... 45 
Tabla 24. Resultados para la disolución puntual de API 3 ............................................................... 48 
Tabla 25. Resultados para la disolución puntual de API 4 ............................................................... 49 
Tabla 26. Perfil de disolución para API 3 dureza alta ...................................................................... 50 
Tabla 27. Perfil de disolución para API 3 dureza media ................................................................... 51 
Tabla 28. Perfil de disolución para API 3 dureza baja ...................................................................... 52 
Tabla 29. Perfil de disolución para API 4 dureza alta ....................................................................... 54 
Tabla 30. Perfil de disolución para API 4 dureza media .................................................................. 55 
Tabla 31. Perfil de disolución para API 4 dureza baja ..................................................................... 56 
Tabla 32. Resultados para la uniformidad de contenido de API 1 .................................................... 59 
Tabla 33. Resultados para la uniformidad de contenido de API 2 .................................................... 60 
Tabla 34. Resultados para la uniformidad de contenido de API 3 .................................................... 63 
Tabla 35. Resultados para la uniformidad de contenido de API 4 .................................................... 64 
 
 
 
 
 
 
INDICE DE FIGURAS 
 
Figura 1. Localización de MSD Xochimilco..................................................................................... 11 
Figura 2. Organigrama de M-PDL ................................................................................................... 14 
Figura 3. Organización del área de desarrollo analítico y estabilidades ........................................ 14 
Figura 4. Proceso general de fabricación de una tableta por compresión directa .......................... 16 
Figura 5. Componentes elementales de un equipo de HPLC ......................................................... 24 
Figura 6. Verificación del sistema cromatográfico .......................................................................... 26 
Figura 7. Esquematización de las etapas del desarrollo de un nuevo medicamento ..................... 29 
Figura 8. Cromatograma típico que presentan los API 1 y API 2 en las pruebas de 
 disolución ......................................................................................................................... 36 
Figura 9. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 1 ................................................... 42 
Figura 10. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 2 ................................................... 46 
Figura 11. Cromatograma típico que presentan los API 3 y API 4 en las pruebas de 
 disolución ......................................................................................................................... 47 
Figura 12. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 3. .................................................. 53 
Figura 13. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 4 ................................................... 57 
Figura 14. Cromatograma típico que presentan los API 1 y API 2 en las pruebas deuniformidad de contenido ................................................................................................. 58 
Figura 15. Cromatograma típico que presentan los API 3 y API 4 en las pruebas de 
 uniformidad de contenido ................................................................................................. 62 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
ANÁLISIS PARA LA CARACTERIZACIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DE UNA NUEVA 
FORMULACIÓN SÓLIDA ORAL DE LIBERACIÓN INMEDIATA 
 
Angélica Monserrat Sánchez Juárez1, Ramiro Rojas Hernández2*, Efrén Venancio García3
1. Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología, 
. 
angirlsasy@gmail.com, 2. M-PDL Merck Sharp & Dohme, 
ramiro.rojas.hernández@merck.com, 2. Unidad Profesional Interdisciplinaria de Biotecnología, 
efren1003@yahoo.com.mx 
 
Palabras clave: Lotes piloto, Perfil de disolución, Disolución puntual, Uniformidad de Contenido, ICH 
 
Introducción. La calidad de los productos 
farmacéuticos está determinada por su diseño y 
desarrollo, lo cual involucra la aplicación de métodos 
analíticos validados que se les debe aplicar durante todo 
el desarrollo 
Metodología. Se formuló un nuevo medicamento sólido 
oral de liberación inmediata que contiene 4 principios 
activos. Se realizaron análisis de los lotes piloto para su 
liberación y posterior aplicación de estudios de 
estabilidad. 
y fabricación; los cuales son regidos bajo 
ciertas especificaciones. La FDA a través de la ICH 
establece para sólidos orales de liberación inmediata 
dos guías principales para su análisis en proceso y 
fabricación; las cuales M-PDL toma como base principal 
para el análisis de lotes piloto. 
 
Tabla 1. Pruebas realizadas en el análisis de 
caracterización del proceso de manufactura de lotes 
piloto1,2
 
. 
PRUEBA 
TAMAÑO DE 
LA MUESTRA 
DESCRIPCIÓN DE LA 
MUESTRA 
Perfil de 
Disolución 
(10, 20, 30, 
45, 60 min) 
4 muestras 
por cada 
punto 
- Muestras del punto 1 
(inicio), punto 10 (medio) y 
punto 20 (final). 
- 3 lotes con dureza alta, 
media y baja. 
Disolución 
puntual 
(45 min) 
2 muestras 
por cada 
punto 
Evaluar cada uno de los 20 
puntos del proceso de 
tableteado de la dureza 
óptima 
Uniformidad 
de contenido 
7 muestras 
por cada 
punto 
- Evaluar cada uno de los 20 
puntos del proceso de 
tableteado. 
- 3 lotes 
 
Resultados y discusión. Los resultados de la prueba 
de disolución puntual para los 4 principios activos 
cumplen con las especificaciones establecidas por la 
ICH, ya que el porcentaje promedio disuelto de las 40 
tabletas son mayores al 80%. Se observó con esta 
prueba que los principios activos 3 y 4 son más 
solubles, debido a que alcanzan un porcentaje de 
disolución de 102% mientras que los fármacos 1 y 2 
liberan el 99%. 
El perfil de disolución fue utilizado también como prueba 
discriminativa, donde se observa la influencia de la 
fuerza de compresión sobre las tabletas y nos permite 
escoger la dureza óptima para la nueva formulación. En 
esta ocasión, se observa que la dureza ideal para 
nuestro nuevo medicamento es la dureza media (fuerza 
de compresión de 15 KN) debido a que los datos 
obtenidos de DE y CV son los más pequeños y estables 
para los 4 principios activos, mientras que para la 
dureza baja y alta (fuerza de compresión de 9 y 15 KN 
respectivamente) existe mayor variación en el 
porcentaje disuelto de los fármacos. Esta prueba nos 
demuestra que tenemos un rango de fuerza de 
compresión bastante robusta, ya que si por alguna 
razón en el proceso de tableteado cambia la fuerza de 
compresión; tanto la dureza alta y baja presentan una Q 
> 80% estando dentro de las especificaciones. Las 
gráficas de perfil de disolución destacan que el 
medicamento se disuelve en su totalidad a los 10 
minutos. 
La prueba de uniformidad de contenido nos demuestra 
que existe una adecuada mezcla de los 4 principios 
activos en las tabletas para los 3 lotes piloto evaluados; 
ya que todos nuestros datos arrojan DE menores al 4%, 
una media dentro del 90 al 110% y el porcentaje para 
cada resultado individual se encuentran dentro del 
intervalo propuesto por la ICH. 
Conclusiones. Los resultados de la disolución puntual 
para los 4 principios activos cumplen con las 
especificaciones de la ICH, obteniendo un Q > 80% Se 
evaluó el desempeño de la disolución frente a los 
diferentes tipos de dureza, quedando como óptima la 
dureza media. Los datos obtenidos de la UC, son 
satisfactorios demostrando un proceso idóneo en el 
tableteado, garantizando una excelente uniformidad de 
los 4 activos en la tableta. 
 
Referencias. 1)“Powder blends and finished dosage 
units, stratified in process dosage, unit sampling and 
assessment” Guidance for industry, ICH, Octubre del 
2003. 2) “Dissolution testing of inmediate release solid 
oral dosage forms” Guidance for industry, ICH, Agosto 
del 1997. 
mailto:angirlsasy@gmail.com�
mailto:ramiro.rojas.hernández@merck.com�
mailto:efren1003@yahoo.com.mx�
10 
 
 “ANÁLISIS PARA LA CARACTERIZACIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN 
DE UNA NUEVA FORMULACIÓN SÓLIDA ORAL DE LIBERACIÓN 
INMEDIATA" 
 
1. ANTECEDENTES 
 
1.1. HISTORIA DE LA EMPRESA 
 
El corporativo de Merck Sharp & Dohme (MSD) inicia con Merck & Co hace más de 100 
años en Estados Unidos como una pequeña filial de la compañía establecida por Edmond 
Merck en Darmstadt Alemania durante el siglo XVII. Fue entonces cuando se inició una de 
las etapas de mayor crecimiento para Merck & Co., así como su proceso de 
internacionalización1
Merck & Co,. ha contribuido con un vasto e importante programa de investigación, 
desarrollo, producción y experimentación farmacéutica y clínica. Entre sus más 
importantes aportaciones se encuentran: 
. 
 
• Primer comercializador de la Penicilina. 
• Descubrimiento de la estreptomicina. 
• Primera síntesis de la cortisona, con lo que iniciaron los antiinflamatorios. 
 
En nuestro país el 15 de diciembre de 1950 se introdujo Merck & Co. En ese año al 
multiplicarse los hallazgos en materia científica y al comprobarse la eficacia de los nueve 
fármacos producidos por Merck & Co., hasta ese momento; se decidió crear una de las 
primeras sucursales de la compañía y la primera subsidiaria en México. Durante los años 
cuarenta se creó una planta manufacturera con lo que la subsidiaria dejó de ser 
distribuidora de medicamentos, para convertirse en fabricante. En la década de los 50 
como resultado de la investigación; MSD introdujo al mercado la hidrocortisona, la 
dexametasona, la clorotiazida, que modificaron en forma radical la terapéutica en muchas 
y distintas patologías. 
 
MSD se ha enriquecido con la fusión de dos empresas líderes químico-farmacéuticas 
“Merck y Schering-Plough”, dando como resultado “One Merck” que es una compañía 
dedicada a permanecer al frente del descubrimiento farmacéutico con un compromiso de 
11 
 
investigación y desarrollo. Estos recursos permiten a la compañía ser líder a nivel 
mundial, conformando en el 2009 la cuarta empresa a nivel mundial más importante en 
ventas y a partir del 2010 se ha convertido en la segunda empresa más grande en 
investigación y desarrollo farmacéutico. Así mismo, esta integración ha convertido en la 
segunda compañía farmacéutica más exitosa del mercado mexicano y la más importante 
en el área respiratoria, cardiometabólica, salud femenina y de productos de alta 
especialidad; así como la número uno en productos veterinarios1
Actualmente MSD invierte casi tres mil millones de dólares anuales en investigación. Ha 
contado con el apoyo de siete premios Nobel para trabajos de investigación y elaboración 
de estudios científicos. El corporativo vende sus productos terapéuticos a más de 140 
países; siendo pioneros en el campo de la biotecnología y en desarrollo de nuevos y 
mejores medicamentos. 
. 
 
La línea de productos más representativa de la empresa se presenta en la siguiente tabla. 
 
Tabla 1. Medicamentosy vacunas producidos por MSD 
EFECTO TERAPÉUTICO MEDICAMENTO 
Alopecia androgénica Propeshia® 
Anti-infecciosos Tienam®, Invanz®, Cancidas®, Crixivan® y Stocrin® 
Anti-inflamatorios Vioxx® y Arcoxia® 
Angina inestable Agrastat® 
Asma Singulair® 
Cuidado de la piel Coppertone®, Dr. Scholl’s®. 
Cuidado del pie Lotrimin®, Tinaderm®, Mexsana® 
Gripa, Tos y alergias 
Afrin®, Afrin lub®, Afrinex®, Clorotrimetón®, Desenfriol-d® 
y Desenfriol-ito®. 
Hiperlipidemias Zocor® 
Hipertensión Arterial Cozaar® y Prinivil® 
Multivitaminas Biometrix®. 
Osteoporosis Fosamax® 
Vacunas 
Rubeola, Varicela, Rotavirus, Influencia estacionaria, 
antineumocócica polivalente, recombinante contra la 
hepatitis b, recombinante contra el papiloma humano, etc. 
 
 
12 
 
1.2. MISIÓN, VISIÓN Y VALORES DEL CORPORATIVO 
 
• MSD México tienen como misión: 
“Preservar y prolongar la vida humana, creando una cultura que promueva el compromiso 
y la pasión en todo lo que se hace dentro del corporativo, para ofrecer medicamentos con 
valor agregado”1
• Así mismo el corporativo tiene como visión: 
. 
“Ser la organización líder en crecimiento, dominando todas las clases terapéuticas donde 
se compite, a través de la ejecución de estándares de excelencia para alcanzar la 
primera posición del sector farmacéutico” 1
• 
. 
 
 Valores practicados por la compañía: 
MSD no olvida que los medicamentos son para los pacientes y no para obtener 
beneficios; los beneficios vienen después. “Primero es la salud de los pacientes” (George 
W. Merck). Los valores se convierten en la responsabilidad empresarial. El corporativo 
siempre tiene presente la ética en los negocios y el respeto al medioambiente1. 
 
 
1.3. MSD EN XOCHIMILCO 
La planta ubicada en Xochimilco (figura 1); produce más de 200 fórmulas diferentes, que 
representan cerca de 700 distintas presentaciones y tiene una capacidad total de 
producción de más de 120 millones de unidades anuales1. Las instalaciones de la 
empresa donde se realizó el presente trabajo se encuentran localizadas en: Av. 16 de 
Septiembre no. 301, Col. Xaltocan, Xochimilco, Distrito Federal. 
13 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1. Localización de MSD señalando esquemáticamente la orientación de la empresa. 
Tomado de http: http://www.sp-piensaenti.com/popup-nuestras-oficinas.asp; consultada el 29 de 
Octubre del 2011 
 
La Compañía acaba de construir un nuevo Centro de Desarrollo Farmacéutico y Planta 
Piloto llamado M-PDL, por sus siglas en inglés “Mexico Pharmaceutical Development 
Laboratory”, en Xochimilco. El objetivo de la nueva construcción es desarrollar nuevas 
formulaciones y formas farmacéuticas basadas en moléculas patentadas por MSD, 
diseñadas para la satisfacción de necesidades terapéuticas específicas acorde a las 
necesidades de los pacientes, como lo son las fórmulas pediátricas; siendo en México el 
único laboratorio que realiza investigación en el desarrollo de nuevas formas 
farmacéuticas, permitiendo desarrollar, registrar y transferir más productos al mercado 
global. 
 
M–PDL se organiza de la siguiente manera: 
 
 
 
 
 
 
http://www.sp-piensaenti.com/popup-nuestras-oficinas.asp�
14 
 
 
Figura 2. Se observa una organización vertical donde se señala el Departamento de Desarrollo 
analítico y estabilidades, donde se realizó éste proyecto. 
 
 
El área de investigación en desarrollo analítico y estabilidades, se organiza como se 
muestra en la figura 3: 
 
 
 
Figura 3. Organización del área de desarrollo analítico y estabilidades 
15 
 
 
2. MARCO TEÓRICO 
 
2.1. ¿QUÉ ES UN SÓLIDO ORAL DE LIBERACIÓN INMEDIATA? 
 
Los comprimidos son formas farmacéuticas sólidas de dosificación unitaria, obtenidas por 
compresión mecánica de granulados o mezclas pulverulentas de uno o varios principios 
activos con adición en la mayoría de las ocasiones; de diversos excipientes como pueden 
ser diluyentes, aglutinantes, disgregantes, deslizantes, lubricantes, sustancias capaces de 
modificar el comportamiento del preparado en el tracto digestivo. 
 
Tabla 2. Clasificación de los medicamentos según la FEUM 5. 
a) Consideraciones para su prescripción: 
 
- Liberación inmediata 
- Liberación prolongada 
- Liberación retardada 
- Para diálisis peritoneal 
- Para enema 
- Inyectable 
b) Preparación y uso: 
 
- Dispersable - Para suspensión 
- Efervescente - Masticable 
- Para inhalación 
- Para irrigación 
- Para nebulización 
- Para solución 
 
c) Vías de administración: 
 
- Bucal - Tópica 
- Sublingual - Oftálmica 
- Oral - Nasal 
- Recta - Vaginal 
- Cutánea - Intrauterina 
- Transdérmica - Uretral 
- Intramuscular - Subcutánea 
- Intravenosa - Intraperitoneal 
- Intratecal - Intralesional 
- IntraIntraarticular - Inhalación 
d) Forma farmacéutica: 
- Aerosol - Cápsula 
- Colirio - Crema 
- Elíxir - Emulsión 
- Espuma - Gel 
- Goma - Grageas 
- Granulados - Implante 
- Jalea - Jarabe 
- Laminilla - Linimento 
- Loción - Oblea 
- Óvulo - Parche 
- Pasta - Pastilla 
- Polvo - Solución 
- Supositorio - Suspensión 
- Tableta o comprimido - Ungüento 
 
16 
 
Una forma farmacéutica de liberación inmediata es un medicamento en la que la 
liberación de la sustancia o sustancias activas no está deliberadamente modificada por un 
diseño de formulación particular ni por un método de fabricación especial. En el caso de 
una forma farmacéutica sólida, el perfil de disolución de la sustancia activa depende 
esencialmente de sus propiedades intrínsecas. 
 
Los comprimidos o tabletas son generalmente cilindros compactos cuyos extremos son 
planos o convexos y cuyos bordes pueden ser biselados. Pueden llevar hendiduras para 
su división, un símbolo u otras marcas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 4. Proceso general de fabricación de una tableta por compresión directa6. 
Vía elegida para la producción de la nueva formulación. 
 
 
2.2. ESPECIFICACIONES A NIVEL PILOTO 
 
La calidad de los productos farmacéuticos está determinada por su diseño y desarrollo, lo 
cual involucra la aplicación de métodos analíticos y pruebas de control validados que se 
les debe aplicar durante todo el desarrollo y la fabricación; los cuales son regidos bajo 
ciertas especificaciones. 
Una especificación se define como una lista de pruebas, referencias a los procedimientos 
de análisis y criterios de aceptación adecuados; que son límites numéricos, rangos u otros 
criterios para las pruebas seleccionadas. "La conformidad con las especificaciones"; lo 
17 
 
cual significa que el medicamento cuando se analizó de acuerdo a los procedimientos 
analíticos, reunió todos 
Se debe establecer el conjunto de criterios a los que el medicamento debe cumplir para 
ser considerado aceptable para su uso. Las especificaciones o criterios de aceptación son 
las normas fundamentales de calidad que se proponen y se justifica por el fabricante del 
medicamento y es aprobado por las autoridades reguladoras como las condiciones de 
aprobación3. 
los criterios de aceptación preestablecidos4. 
 
En el área de desarrollo analítico y estabilidades de M-PDL, se desarrollan y validan 
pruebas de control y métodos analíticos para el desarrollo de medicamentos innovadores. 
 
Un método analítico es la secuencia de actividades, recursos materiales y parámetrosque 
se deben cumplir para llevar a cabo el análisis cuantitativo y/o cualitativo de un analito 
específico en una muestra3. La aplicación de un método analítico debe dar resultados 
que entren dentro de ciertos criterios de aceptación. Dichos criterios de aceptación se 
determinan durante el desarrollo de la validación de los métodos analíticos que se 
aplicaran al medicamento. 
 
La importancia de la aplicación de métodos analíticos al igual que otras pruebas 
validadas, radica en la liberación o no liberación de lotes piloto, sobre la toma de 
decisiones basadas en el cumplimiento de las especificaciones previamente establecidas. 
Esta decisión está dada por los resultados obtenidos al aplicar uno o diversos métodos 
analíticos u otras pruebas; si estos no son farmacopeicos y no están validados, su 
decisión corre el riesgo de ser errónea y afectar al usuario del producto y por ende, a la 
misma empresa3. La validación le proporciona, a quien aplica la metodología, una 
seguridad de la confiabilidad de dichos métodos. 
 
 
 
 
 
 
 
18 
 
Tabla 3. Parámetros de desempeño que deben cumplir los métodos analíticos validados. Tomado 
de la “Guía de validación de métodos analíticos” del colegio nacional de químicos farmacéuticos 
biólogos, ed. 2002 
Parámetro De Desempeño 
Contenido / Potencia 
/ Valoración 
Pruebas de impurezas 
Identificación Contenido / 
valoración 
Límite 
Precisión / Adecuabilidad 
del sistema 
Si Si Si * 
Linealidad del sistema Si Si No No 
Especificidad Si Si Si Si 
Exactitud y repetibilidad Si Si No No 
Linealidad del método Si Si No No 
Precisión del método o 
precisión intermedia 
Si Si No No 
Estabilidad analítica * * No No 
Límite de detección No No Si No 
Límite de cuantificación No Si No No 
Robustez * * * No 
Tolerancia * * * No 
*Puede ser requerido dependiendo de la naturaleza del método 
 
Todos los métodos analíticos y pruebas de control desarrollados por M–PDL cumplen con 
los parámetros de la tabla 3. Durante la fabricación de lotes piloto, se aplican diversas 
pruebas como parte oficial del desarrollo que se lleva a cabo antes de la liberación del 
producto para la producción a nivel industrial. Estas pruebas se utilizan con el propósito 
de ajustar los parámetros del proceso dentro de un rango de operación, para mostrar que 
los resultados de la prueba o las características de rendimiento de los productos no 
cambian desde la etapa en proceso hasta el producto terminado.
 
 “La calidad no se 
controla en un producto, la calidad se construye durante su fabricación”4. 
2.3. 
 
ANÁLISIS EN EL PROCESO DE FABRICACIÓN 
Las pruebas para análisis en proceso y análisis de fabricación con sus respectivos 
criterios de aceptación, se deben incluir en particular para los productos farmacéuticos 
19 
 
nuevos. El siguiente listado nos muestra los tipos de pruebas 
a) Disolución: La especificación de formas farmacéuticas sólidas orales suele incluir 
una prueba para medir la liberación del principio activo del medicamento. Un solo 
punto de medición es normalmente considerado como adecuados para la 
dosificación de liberación inmediata. Dentro de la disolución podemos encontrar 
dos pruebas importantes: 
que se aplican de manera 
internacional a lotes piloto de formas farmacéuticas sólidas de liberación inmediata 2: 
 
- Perfil de disolución: que es la determinación experimental de la cantidad de 
fármaco que se disuelve a diferentes tiempos en condiciones controladas a partir 
de la misma forma farmacéutica. 
 
- Disolución puntual: nos muestra la cantidad de principio activo liberado en un solo 
tiempo, prueba utilizada con mayores fines de control de calidad. 
Este tipo de prueba nos ayuda a determinar la dureza de compresión óptima que debe 
aplicarse a lo largo de un proceso. 
b) Desintegración: esta prueba se aplica para aquellos sólidos que se disuelven casi 
a su totalidad en menos de 15 minutos a un pH de 1.2, 4.0 y 6.8. También se 
aplica a los productos que contienen fármacos que son muy solubles y no pueden 
ser estudiados con el método de la disolución; con esta prueba la disolución puede 
no ser necesaria
 
. 
c) Dureza / friabilidad: es aplicado como un control 
 
en proceso que determina la 
resistencia mecánica de las tabletas. 
d) Uniformidad de contenido
 
: es la determinación cuantitativa del contenido individual 
del principio activo en un cierto número de unidades de formas farmacéuticas de 
dosis única (muestra representativa), para determinar si la variación de los 
contenidos individuales está dentro de los límites establecidos5. 
e) Contenido de agua: esta prueba puede ser incluida si es apropiado. Los criterios 
de aceptación pueden estar justificados con datos obtenidos de los efectos de la 
hidratación o la absorción de agua en la materia prima o en el producto terminado. 
En algunos casos, se puede evaluar mediante la técnica de pérdida de agua por 
20 
 
secado; sin embargo, un procedimiento de detección que es específico para el 
agua (por ejemplo, Karl-Fischer) es preferible. 
 
f) Límites microbianos: esta prueba es vista como un atributo de Buenas Prácticas 
de Manufactura, así como una garantía de calidad. En general, es aconsejable 
probar el medicamento, al menos que sus componentes (excipientes y API’s) son 
probados antes de la fabricación y se conoce a través de estudios validados, que 
representa un riesgo importante de contaminación microbiana. 
 
g) Valoración: éste método debe ser incluido para todos los medicamentos nuevos. 
Nos permite conocer la cantidad promedio del principio activo en un lote, nos da a 
conocer si la cantidad especificada en el marbete concuerda con los datos 
arrojados en el análisis. En muchos casos, es posible emplear el mismo 
procedimiento (por ejemplo, HPLC) para los análisis del principio activo y 
cuantificación 
 
de impurezas. Es utilizado como un indicativo de estabilidad ya que 
permite la cuantificación de productos de degradación. 
La Conferencia Internacional sobre Armonización de Requisitos Técnicos para el Registro 
de Productos Farmacéuticos para Uso Humano (ICH); la cual reúne a las autoridades 
reguladoras de la industria farmacéutica Europea, Japonesa y de USA para discutir 
aspectos científicos y técnicos de registro de medicamentos; ha desarrollado desde 1990, 
guías para garantizar que los medicamentos sean seguros, eficaces y de alta calidad. 
Estas guías internacionales pretenden establecer de manera global el desarrollo de 
nuevos fármacos y medicamentos7. 
 
 
La FDA a través de la ICH establece para sólidos orales de liberación inmediata dos guías 
principales para su análisis en proceso y fabricación; las cuales M-PDL toma como base 
principal para el análisis de lotes piloto. 
2.4. ANÁLISIS EN PRODUCTO TERMINADO
 
 
Existen requerimientos para demostrar la idoneidad de la mezcla y asegurar la 
uniformidad de polvos en el proceso de mezclado (análisis en proceso) y en el acabado 
de producto terminado (análisis para caracterización de proceso)8
 
. 
21 
 
El muestreo estratificado es el proceso en el cual se realiza en intervalos predefinidos a lo 
largo del proceso de fabricación, la recolección de muestras representativas en los 
lugares destinados específicamente en la operación de compresión/llenado, que tienen el 
mayor potencial en causar variabilidad en el producto8. Estos resultados se utilizan para 
controlar la salida del producto, al final del proceso de fabricación.
 
 
Para este fin; la prueba de uniformidad de contenido se utiliza para desarrollar un 
procedimiento de control único para garantizar un contenido uniforme de los principios 
activos en 
 
los productos terminados. Los resultados de esta prueba se utilizan también 
para: 
• La adecuación del proceso para lotes piloto en proceso de desarrollo y 
• 
validación. 
Identificar el tiempo de mezcla apropiado, rangos de velocidady puntos muertos 
en los mezcladores
• 
. 
Para revelar las deficiencias en la operación que no 
• 
puede ser previamente 
detectado. 
Evaluar los lotes de fabricación de rutina
 
. 
 
Primeramente se debe de verificar la adecuada mezcla de polvos; el procedimiento a 
seguir y criterios de aceptación se pueden consultar el proyecto de guía “Powder Blends 
and finished dosage units, stratified in process dosage unit sampling and assessment” 8. 
Cuando se ha cumplido con la adecuación de mezcla de polvos, se prosigue a evaluar la 
uniformidad de contenido en las unidades de dosificación de acuerdo al anexo 12.4. Los 
resultados de esta prueba deben de cumplir con los siguientes criterios: 
 
Tabla 4. Criterios utilizados para la evaluación de uniformidad de contenido en tabletas 8 
 
CRITERIOS Método Estándar (n≥60) Método Marginal (n≥140) 
DE ≤ 4.0 % ≤ 6.0 % 
Media 90.0 a 110.0 % 90.0 a 110.0 % 
Porcentaje para cada resultado individual 75.0 a 125.0 % 75.0 a 125.0 % 
Si cumple criterios verificar con el método SVM MCM 
22 
 
Primero se realiza el método estándar; si los resultados no entran dentro de las 
especificaciones, se procede a analizar con el método marginal. 
El valor del DE debe utilizarse para clasificar los resultados de las pruebas de análisis, ya 
sea como fácilmente pasable o método estándar (DE ≤ 4,0%), ligeramente pasable 
también llamado método marginal (DE ≤ 6,0%) o inadecuado para la demostración de 
homogeneidad (DE> 6,0%). Si las muestras no cumplen con estos criterios, se 
recomienda investigar la 
Posteriormente se realiza 
causa. 
 
una evaluación rutinaria de fabricación para lotes comerciales; 
no se abarcará dicha evaluación en éste trabajo. Para conocer los siguientes pasos 
consultar el proyecto de guía “Powder Blends and finished dosage units, stratified in 
process dosage unit sampling and assessment” 8. 
 
2.5. PRUEBAS DE DISOLUCIÓN PARA 
 
FORMAS FARMACÉUTICAS SÓLIDAS 
ORALES DE LIBERACIÓN INMEDIATA 
Para garantizar la calidad constante del producto y el rendimiento después de ciertos 
cambios posteriores a la aprobación de fabricación como en la formulación, en el proceso 
de fabricación, cambio de planta y de escala hasta el proceso de fabricación comercial; 
se lleva a cabo pruebas de disolución, las cuales nos permiten evaluar la calidad de 
producción de cada lote del medicamento que se fabrica9.
 
 
La ICH ha recomendado, tres lotes (dos pilotos y una escala más pequeña) para dichas 
pruebas. Se evalúa la disolución en un solo punto como prueba de control de calidad de 
rutina (para fármacos altamente solubles y de disolución rápida). Las especificaciones de 
esta prueba dependen de las características del medicamento y debe ser desarrollado en 
base al pKa del principio activo
 
. 
La prueba de disolución debe llevarse a cabo bajo condiciones fisiológicas. Esto permite 
una mejor interpretación de los datos de disolución con respecto al rendimiento in vivo del 
producto. El volumen del medio de disolución es generalmente 500, 900, o 1000 ml. Se 
debe utilizar un medio de disolución con un rango de pH 1,2 a 6,8. . Para simular el fluido 
gástrico se utiliza un medio de disolución con pH 1,2 sin enzimas; para el fluido intestinal 
23 
 
se debe emplear un pH de 6,8 en el medio de disolución; el empleo de un pH más alto 
debe ser justificado pero en general, no debe exceder de un pH 8,09
 
. 
Por lo general no se utiliza agua como medio de disolución, ya que el pH y la tensión 
superficial varían dependiendo de la fuente de agua y ésta puede cambiar durante la 
prueba de disolución en sí, debido a la influencia de los principios activos y excipientes.
 
 
Todas las pruebas de disolución para formas de dosificación oral inmediata debe llevarse 
a cabo a 37 ± 0,5 ° C. Ciertas formulaciones de medicamentos son sensibles al aire 
disuelto en el medio de disolución, por lo que es necesario desgasificar el medio.
 
 
La prueba de disolución debe de realizarse bajo condiciones suaves; puede ser mediante 
el método de canastilla (aparato 1) a 50/100 rpm o por el método de paletas (aparato 2) a 
50/75 rpm, a intervalos de 15 minutos, para generar un perfil de disolución. Los aparatos 
1 y 2 son simples, robustos, están bien estandarizados y se utiliza en todo el mundo. 
Estos métodos son suficientemente flexibles para realizar pruebas de disolución para una 
variedad de productos farmacéuticos
 
. 
Para los productos de disolución rápida, la generación de un perfil adecuado se genera 
con muestreo en intervalos de 5 a 10 minutos; para los altamente solubles se recomienda 
un punto único de disolución en 60 minutos para el control de la uniformidad de lote a 
 
lote. 
Los aparatos deben calibrarse por lo menos dos veces al año y después de cualquier 
cambio de equipo significativo o movimiento
 
. 
2.6. SISTEMA CROMATOGRÁFICO 
 
Dentro de los diversos métodos analíticos que se utilizan para el análisis en proceso de 
lotes piloto, se utiliza el HPLC como herramienta que permite la separación, identificación 
y cuantificación de los compuestos de interés que se encuentran (en nuestro caso) dentro 
de un sólido oral que ha sido previamente tratado por los métodos analíticos mencionados 
en el marco teórico. Esta técnica se fundamenta en el principio de la cromatografía, el 
cual es un método físico de separación basado en la distribución de los componentes de 
una mezcla entre dos fases inmiscibles; una estacionaria y otra móvil. La cromatografía 
24 
 
liquida consta de una fase móvil que es un líquido que fluye a través de una columna que 
contiene a la fase fija5. 
 
La cromatografía es un proceso de separación muy común. Es un procedimiento 
altamente selectivo, capaz de distinguir y separar componentes con características físicas 
y químicas muy similares. Esta técnica se considera importante tanto a nivel de 
producción como de análisis. 
 
Los componentes básicos del equipo de HPLC son: 
a) Bomba de alta presión 
b) Desgasificador 
c) Inyector 
d) Columna Analítica 
e) Detector 
f) Software de adquisición y procesamiento de datos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 5. Componentes elementales de un equipo de HPLC 
 
Recientemente, se ha despertado un gran interés en el área farmacéutica en acelerar la 
cromatografía líquida, incrementar la productividad y disminuir el consumo de fase móvil 
reduciendo los costes y pérdidas. Para intentar cubrir esta demanda existe en el mercado, 
25 
 
nuevos sistemas cromatográficos llamados UHPLC (Ultra Hight Pressiure Liquid 
Cromatogram). Estos sistemas pueden disminuir los tiempos de análisis hasta 10 veces y 
reducir el consumo de fase móvil hasta en un 90% debido a unos tiempos de análisis más 
cortos y una mayor velocidad de flujo10. 
 
Los parámetros de operación más importantes para la óptima cuantificación y cualificación 
de los compuestos en HPLC y UHPLC son los siguientes: 
 
Tabla 5. Condiciones de operación críticos en los sistemas cromatográficos5 
Fase móvil 
- Los reactivos deben ser de alta pureza grado 
HPLC 
- El agua utilizada es Agua Ultra Pura: con 
18MΩ.cm y TOC máximo de 50 ppb (filtrada 
con membrana de 0.45 µm) 
- Se debe preparar la fase móvil tal como 
indica el procedimiento a usar 
Flujo 
Se debe ajustar tal como indica la técnica 
analítica. 
Detector de longitud de onda 
Temperatura de la columna y del 
inyector 
Volumen de inyección 
 
Antes de realizar nuestro análisis ya sea por HPLC o UHPLC, se debe de llevar a cabo el 
“System Suitability” que es un lineamiento farmacopeico necesario para verificar que la 
resolución y reproducibilidad del sistema de cromatográfico son adecuadas para el 
análisis que se va a realizar. 
 
 
 
 
 
26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 6. Verificación del sistema cromatográfico27 
 
3. JUSTIFICACIÓN 
 
La aplicación de pruebas de control y métodos analíticos validados durante el análisis en 
proceso de lotes pilotos, aseguran la calidad del medicamento, basándose en la 
identificación de las variables del proceso que más influyen en las características del 
producto, con el objetivo de obtener un método de fabricación y unos métodos de control 
establecidos, de manera que asegure que si se siguen al pie de la letra; se alcanzarán 
todas las especificaciones del medicamento. Este estudio puede y debe aprovecharse 
para optimizar el proceso. Si todas estas pruebas se practican desde el inicio, dentro de la 
optimización del proceso, se ahorrarán recursos. 
El cumplimiento de las especificaciones internacionales permite la exportación de un 
nuevo producto a otros países, garantizando el cumplimiento de especificaciones mínimas 
de calidad para ser consumido. El análisis en proceso impacta directamente en las 
actividades de Investigación y Desarrollo del corporativo, ya que se refleja en la estrategia 
competitiva y con su capacidad de liderazgo para ofrecer mejores productos a nivel 
internacional. 
M-PDL tiene la tarea de convertir el concepto de un nuevo medicamento en realidad, 
diseñando y desarrollando productos innovadores que permita proveer a la sociedad 
medicamentos superiores: innovaciones que cubren las necesidades de los pacientes y 
mejorar su calidad de vida. 
 
4. OBJETIVOS 
 
4.1. OBJETIVO GENERAL 
 
Aplicar pruebas de control y metodologías de análisis, para asegurar un adecuado 
proceso de producción de lotes piloto para un nuevo medicamento. 
 
 
4.2. OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
 
• Calibrar y verificar equipo analítico para el desarrollo de formas farmacéuticas. 
28 
 
• Aplicar las recomendaciones de la ICH al igual que los lineamientos del corporativo 
y de la FEUM vigente para el desarrollo de la nueva formulación. 
• Evaluar e interpretar resultados obtenidos del análisis y dictaminar de acuerdo a 
las referencias. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
29 
 
5. METODOLOGÍA 
 
En M–PDL se formuló un nuevo medicamento sólido oral de liberación inmediata que 
contiene 4 principios activos: 
 
- API 1: Antipirético 
- API 2: Estimulante del sistema nervioso central 
- API 3: Antihistamínico 
- API 4: Antiinflamatorio 
 
El departamento de desarrollo analítico y estabilidades en colaboración del departamento 
de desarrollo farmacéutico, realizaron el análisis de los lotes piloto para su liberación y 
posterior aplicación de estudios de estabilidad. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 7. Esquematización de las etapas del desarrollo de un nuevo medicamento 
 
 
 
30 
 
El presente trabajo solo se enfocará en los análisis de la tabla 6. 
 
Tabla 6. Pruebas realizadas en el análisis de caracterización del proceso de manufactura de lotes 
piloto 
PRUEBA DESCRIPCIÓN DE LA MUESTRA 
TAMAÑO DE LA 
MUESTRA 
Perfil de Disolución 
(10, 20, 30, 45, 60 
min) 
Tomar muestras del punto 1 (inicio), 
punto 10 (medio) y punto 20(final) del 
proceso de tableteado, para cada tipo 
de dureza 
4 muestras por cada 
punto 
Disolución puntual 
(45 min) 
Evaluar cada uno de los 20 puntos del 
proceso de tableteado 
2 muestras por cada 
punto 
Uniformidad de 
contenido 
Evaluar cada uno de los 20 puntos del 
proceso de tableteado 
7 muestras por cada 
punto 
 
 
5.1. DISOLUCIÓN 
 
Tabla 7. Parámetros establecidos para realizar la disolución. Ver anexos 12.2 y 12.3 
Aparato No. 2 de paletas 
Velocidad de paletas 50 rpm ± 2 rpm 
Volumen del medio 900 ml 
Temperatura del medio 37.0°C ± 0.5°C 
pH del medio 5.8 
Medio de disolución Buffer de fosfatos 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
31 
 
 
5.1.1. METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN POR HPLC PARA API 1 Y API 2 
 
5.1.1.1. PARÁMETROS CROMATOGRÁFICOS 
 
Tabla 8. Condiciones cromatográficas para API 1 y API 2 para disolución 
 
Columna Symmetry Shield 5µm, 150 X 3.9 mm 
Temperatura de la columna 
Temperatura ambiente 
Temperatura del inyector 
Detector de onda 280 nm 
Volumen de inyección 10 µL 
Flujo 1.5 mL/min 
Tiempo de corrida 10 min 
Proporción de fases móviles Isocrático 
 
 
5.1.1.2. FASES MÓVILES Y MEDIO DISOLUCIÓN 
 
Tabla 9. Composición de las fases móviles API 1 y API 2 para disolución 
 
Solución A Buffer de fosfatos 0.005 M, pH 3.5 
Solución B Metanol 100% 
Medio de disolución Buffer de fosfatos 0.05 M, pH 5.8 
 
5.1.1.3. CONCENTRACIÓN DE ESTÁNDARES 
 
La Concentración final del estándar combinado será de 550 µg/mL para API 1 y 55 
µg/mL para API 2. 
 
 
 
 
 
32 
 
 
5.1.2. METODOLOGÍA DE CUANTIFICACIÓN POR HPLC PARA API 3 Y API 4 
 
5.1.2.1. PARÁMETROS CROMATOGRÁFICOS 
 
Tabla 10. Condiciones cromatográficas para API 3 Y API 4 para disolución 
Columna Zorbax 300 SCX 5μ, 150 x 4.6 mm 
Temperatura de la columna 35°C 
Temperatura del inyector 25°C 
Detector de onda 260 nm 
Volumen de inyección 150 µL 
Flujo 1.5 mL/min 
Tiempo de corrida 22 min 
Proporción de fases móviles Isocrático 
 
5.1.2.2. FASES MÓVILES Y MEDIO DE DISOLUCIÓN 
 
Tabla 11. Composición de las fases móviles para API 3 y API 4 para disolución 
Solución A Buffer de fosfatos 0.015 M, pH 4.5 
Solución B Acetonitrilo 100% 
Medio de disolución Buffer de fosfatos 0.05 M, pH 5.8 
 
5.1.2.3. CONCENTRACIÓN DE ESTÁNDARES 
 
La Concentración final del estándar combinado será de 4.4 µg/mL para API 3 y 11 
µg/mL para API 4. 
 
5.1.3 PROCEDIMIENTO DE LA PRUEBA DE DISOLUCIÓN 
 
1. Transferir exactamente 900 ml del medio de disolución a los 6 vasos. 
2. Verificar que todos los parámetros de la disolución y cromatográficos concuerden 
para cada principio activo. 
3. Insertar las tabletas y empezar el conteo con un cronómetro calibrado. 
33 
 
4. Si se realiza perfil de disolución, tomar una muestra (alícuota de 8 ml) cada 10, 20, 
30, 45 y 60 min. Si se realiza disolución puntual; tomar una muestra (alícuota de 
20 ml) al término de los 45 minutos. 
5. Filtrar cada muestra con una membrana de nylon de 0.45 µm con 25 mm de 
diámetro, descartando los primeros 2 m. 
6. Colectar lo filtrado en 2 porciones diferentes en viales adecuados para HPLC. 
7. Correr el análisis siguiendo el anexo 12.1 e interpretar los cromatogramas. 
 
5.2. UNIFORMIDAD DE CONTENIDO 
 
5.2.1. METODOLOGÍA PARA API 1 Y API 2 
 
5.2.1.1. PARÁMETROS CROMATOGRÁFICOS 
 
El sistema cromatográfico se realiza en un equipo U-HPLC. 
 
Tabla 12. Condiciones cromatográficas para API 1 Y API 2 para uniformidad de contenido 
Columna ACQUITY UPLC HSS C181.8 µm, 2.1 x 100 mm 
Temperatura de la columna 40 °C 
Temperatura del inyector 25 °C 
Detector de onda 270 nm 
Volumen de inyección 1.4 µL 
Flujo 0.4 mL/min 
Tiempo de corrida 13 min 
Proporción de fases móviles Gradiente 
 
 
5.2.1.2. FASES MÓVILES Y DILUENTE 
 
Tabla 13. Composición de las fases móviles para API 1 y API 2 para uniformidad de contenido 
Solución A Agua con ácido fórmico pH 2.8 
Solución B Acetonitrilo al 100% 
Diluente Metanol : Agua (75:25 v/v) 
 
34 
 
 
5.2.1.3. CONCENTRACIÓN DE ESTÁNDARES 
 
La Concentración final del estándar combinado será de 0.50 mg/mL para API 1 y 0.05 
mg/mL para API 2. 
 
5.2.1.4. PROCEDIMIENTO DE LA PRUEBA DE UNIFORMIDAD DE CONTENIDO 
PARA API 1 y API 2 
 
1. Pesar una tableta y registrar su peso 
2. Transferir la muestra de manera cuantitativa a un matraz volumétrico de 200 mL. 
3. Adicionar 140 mL del diluente, mezclar en el vórtex durante 1 minuto y sonicar 
durante 60 minutos. 
4. Transferir 5 mL a un matraz de 25 ml y aforar 
5. Finalmente filtrar con una membrana de 0.2 µm y 25 mm de diámetro, 
descartando los dos primeros mililitros. 
6. Correr el análisis en U-HPLC e interpretar los cromatogramas. 
 
5.2.2. METODOLOGÍA PARA API 3 Y API 4 
 
5.2.2.1. PARÁMETROS CROMATOGRÁFICOS 
 
Tabla14. Condiciones cromatográficas para API 3 y API 4 para uniformidad de contenido 
Columna YMC-Pack Pro C18, 3 µm, 4.6 x 150 mm 
Temperatura de la columna 40 °C 
Temperatura del inyector 15 °C 
Detector de onda 273 nm 
Volumen de inyección 35 µL 
Flujo 1 mL/min 
Tiempo de corrida 38 min 
Proporción de fases móviles Gradiente 
 
 
 
 
35 
 
5.2.2.2. FASES MÓVILES Y DILUENTE 
 
Tabla 15. Composición de las fases móviles API3 y API4 para uniformidad de contenido 
Solución A SDS 3Mm + TFA 0.05% 
Solución B Acetonitrilo 100% 
Diluente TFA al 0.05% 
 
5.2.2.3. CONCENTRACIÓN DE LOS ESTÁNDARES 
 
La Concentración final del estándar combinado será de 0.04 mg/mL para API 1 y 0.1 
mg/mL para API 2. 
 
5.2.2.4. PROCEDIMIENTO PARA LA PRUEBA DE UNIFORMIDAD DE CONTENDIO 
PARA API 3 y API 4 
 
1. Pesar una tableta y registrar su peso 
2. Transferir la muestra de manera cuantitativa a un matraz volumétrico de 100 mL. 
3. Adicionar 70 mL del diluente, mezclar en el vórtex durante 5 minuto y sonicar durante 
120 minutos. 
4. Aforar y mezclar bien. 
7. Finalmente filtrar con una membrana de 0.45 µm y 25 mm de diámetro, descartando 
los dos primeros mililitros. 
8 .Recolectar en vial e iniciar el análisis. 
9. Correr el análisis siguiendo el anexo 12.1 e interpretar los cromatogramas. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
36 
 
 
6. RESULTADOS 
 
6.1. DISOLUCIÓN PUNTUAL PARA API 1 Y API 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 8. Cromatograma típico que presentan los API 1 y API 2 en las pruebas de 
disolución 
 
 
 
 
Cromatograma 
/ Pico 
Identificación 
 
Tiempo de 
Retención 
(min) 
A Diluente 
B Estándar combinado 
C Muestra 
1 Pico del diluente 0.99 
2 API 1 2.84 
3 API 2 3.35 
37 
 
 
Tabla 16. Resultados para disolución puntual de API 1. 
 
45 MIN % Disuelto Promedio 99 
PTO 1-1 101 DE 1.33949 
PTO 1-2 99 CV (%) 1.3 
PTO 2-1 102 Val. Mín. 97 
PTO 2-2 101 Val. Máx. 102 
PTO 3-1 99 Criterio Aceptación 
PTO 5-1 100 % Disuelto > 80 
PTO 6-1 99 Dictamen CUMPLE 
PTO 6-2 99 
PTO 7-1 101 
PTO 7-2 98 
PTO 8-1 97 
PTO 8-2 98 
PTO 9-1 98 
PTO 9-2 99 
PTO 10-1 99 
PTO 10-2 99 
PTO 11-1 99 
PTO 11-2 97 
PTO 12-1 97 
PTO 12-2 100 
PTO 13-1 99 
PTO 13-2 98 
PTO 14-1 100 
PTO 14-2 101 
PTO 15-1 100 
PTO 15-2 99 
PTO 16-1 100 
PTO 16-2 99 
PTO 17-1 99 
PTO 17-2 101 
PTO 18-1 101 
PTO 18-2 98 
PTO 19-1 99 
PTO 19-2 101 
PTO 20-1 99 
PTO 20-2 99 
38 
 
Tabla 17. Resultados para disolución puntual de API 2 
 
45 MIN % Disuelto 
PTO 1-1 105 Promedio 99 
PTO 1-2 103 DE 2.49923 
PTO 2-1 103 CV (%) 2.5 
PTO 2-2 102 Val. Mín. 94 
PTO 3-1 100 Val. Máx. 105 
PTO 3-2 97 Criterio Aceptación 
PTO 5-2 95 % Disuelto > 80 
PTO 6-2 99 Dictamen CUMPLE 
PTO 7-1 103 
PTO 7-2 97 
PTO 8-1 97 
PTO 8-2 97 
PTO 9-1 102 
PTO 9-2 95 
PTO 10-1 99 
PTO 10-2 99 
PTO 11-1 101 
PTO 11-2 94 
PTO 12-1 99 
PTO 12-2 101 
PTO 13-1 100 
PTO 13-2 98 
PTO 14-1 101 
PTO 14-2 102 
PTO 15-1 102 
PTO 15-2 97 
PTO 16-1 99 
PTO 16-2 101 
PTO 17-1 97 
PTO 17-2 100 
PTO 18-1 101 
PTO 18-2 98 
PTO 19-1 99 
PTO 19-2 102 
PTO 20-1 99 
PTO 20-2 100 
 
 
39 
 
6.2. PERFIL DE DISOLUCIÓN PARA API 1 Y API 2 
 
 
Tabla 18. Perfil de disolución para API 1 Dureza Baja 
 
% DISUELTO PARA DUREZA BAJA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 98 95 98 99 98 
Tableta 2 0 97 96 97 98 97 
Tableta 3 0 96 95 96 96 98 
Tableta 4 0 99 97 108 98 100 
Tableta 5 0 97 97 99 98 112 
Tableta 6 0 97 107 97 97 108 
Tableta 7 0 100 99 100 100 99 
Tableta 8 0 102 113 102 101 100 
Tableta 9 0 98 96 99 98 96 
Tableta 10 0 101 101 113 99 98 
Tableta 11 0 100 97 99 98 96 
Tableta 12 0 97 99 98 98 96 
Promedio 0 98.5 99.3 100.5 98.3 99.8 
Max 0 102 113 113 101 112 
Min 0 96 95 96 96 96 
DE 0 1.88294 5.43278 5.03623 1.30268 5.02418 
CV (%) 0 1.9 5.5 5 1.3 5 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
40 
 
 
 
 
Tabla 19. Perfil de disolución para API 1 Dureza Media 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA MEDIA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 93 96 95 95 96 
Tableta 2 0 91 99 97 97 98 
Tableta 3 0 96 98 96 96 97 
Tableta 4 0 93 97 96 96 97 
Tableta 5 0 93 99 98 97 98 
Tableta 6 0 97 98 96 96 97 
Tableta 7 0 98 95 99 99 100 
Tableta 8 0 95 98 98 98 99 
Tableta 9 0 95 96 96 97 97 
Tableta 10 0 95 97 97 97 98 
Tableta 11 0 98 98 98 98 98 
Tableta 12 0 95 96 96 96 97 
Promedio 0 95 97 97 97 98 
Max 0 98 99 99 99 100 
Min 0 91 95 95 95 96 
De 0 2.15146 1.28806 1.19342 1.11464 1.07309 
Cv (%) 0 2.3 1.3 1.2 1.2 1.1 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
41 
 
 
 
Tabla 20. Perfil de disolución para API 1 Dureza Alta 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA ALTA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 91 95 96 98 98 
Tableta 2 0 90 98 98 100 100 
Tableta 3 0 95 99 99 100 101 
Tableta 4 0 91 96 97 97 100 
Tableta 5 0 97 98 98 99 100 
Tableta 6 0 93 95 96 96 98 
Tableta 7 0 92 95 95 96 97 
Tableta 8 0 96 97 99 99 99 
Tableta 9 0 93 96 97 98 99 
Tableta 10 0 92 96 97 98 98 
Tableta 11 0 92 95 97 97 97 
Tableta12 0 99 96 100 100 99 
Promedio 0 93 96 97 98 99 
Max 0 99 99 100 100 101 
Min 0 90 95 95 96 97 
De 0 2.74552 1.37069 1.44338 1.4668 1.2673 
Cv (%) 0 2.9 1.4 1.5 1.5 1.3 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
42 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 9. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 1 
 
43 
 
 
 
 
Tabla 21. Perfil de disolución para API 2 Dureza Alta 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA ALTA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 89 96 97 100 100 
Tableta 2 0 81 90 92 94 95 
Tableta 3 0 94 101 100 101 103 
Tableta 4 0 83 92 93 94 97 
Tableta 5 0 94 96 97 98 99 
Tableta 6 0 88 90 92 93 95 
Tableta 7 0 90 93 94 94 96 
Tableta 8 0 92 96 97 98 99 
Tableta 9 0 90 94 96 97 98 
Tableta 10 0 87 92 94 96 97 
Tableta 11 0 89 94 96 97 98 
Tableta 12 0 96 94 97 98 98 
Promedio 0 89 94 95 97 98 
Max 0 96 101 100 101 103 
Min 0 81 90 92 93 95 
De 0 4.39955 3.04512 2.4293 2.53461 2.23437 
CV (%) 0 4.9 3.2 2.5 2.6 2.3 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
44 
 
 
 
 
Tabla 22. Perfil de disolución para API 2 Dureza Media 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA MEDIA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 88 92 92 92 93 
Tableta 2 0 86 98 96 97 98 
Tableta 3 0 89 93 91 91 93 
Tableta 4 0 89 95 94 95 96 
Tableta 5 0 90 100 99 99 100 
Tableta 6 0 97 99 97 97 98 
Tableta 7 0 97 96 99 99 100 
Tableta 8 0 89 97 97 97 98 
Tableta 9 0 92 94 95 96 97 
Tableta 10 0 97 101 102 102 103 
Tableta 11 0 100 100 100 101 101 
Tableta 12 0 95 98 98 99 100 
Promedio 0 92 97 97 97 98 
Max 0 100 101 102 102 103 
Min 0 86 92 91 91 93 
De 0 4.56186 2.93748 3.25669 3.28795 3.0289 
Cv (%) 0 4.9 3 3.4 3.4 3.1 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
45 
 
 
 
 
Tabla 23. Perfil de disolución para API 2 Dureza Baja 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA BAJA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 94 94 97 99 98 
Tableta 2 0 91 92 94 95 96 
Tableta 3 0 87 89 92 93 95 
Tableta 4 0 96 95 106 97 99 
Tableta 5 0 87 91 95 96 110 
Tableta 6 0 91 104 96 97 109 
Tableta 7 0 100 99 100 100 99 
Tableta 8 0 103 115 104 103 102 
Tableta 9 0 95 96 99 98 98 
Tableta 10 0 104 105 117 102 102 
Tableta 11 0 101 100 102 101 98 
Tableta 12 0 93 97 97 97 95 
Promedio 0 95.2 98.1 99.9 98.2 100.1 
Max 0 104 115 117 103 110 
Min 0 87 89 92 93 95 
De 0 5.81273 7.22946 6.77507 2.94906 4.94439 
CV (%) 0 6.1 7.4 6.8 3 4.9 
Criteriode 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
46 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 10. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 2 
47 
 
 
6.3. DISOLUCIÓN PUNTUAL PARA API 3 Y API 4 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 11. Cromatograma típico que presentan los API 3 y API 4 en las pruebas de 
disolución 
 
 
 
 
Cromatograma 
/ Pico 
 
Identificación 
 
Tiempo de 
retención 
(min) 
A Diluente 
B Estándar 
C Muestra 
1 Pico del diluente 1.41 
2 API 3 6.45 
3 API 4 15.31 
48 
 
 
Tabla 24. Resultados para disolución puntual de API 3 
 
45 MIN % Disuelto Promedio 102 
PTO 1-1 106 DE 2.52157 
PTO 1-2 105 CV (%) 2.5 
PTO 2-1 105 Val. Mín. 96 
PTO 2-2 103 Val. Máx. 107 
PTO 3-1 103 Criterio Aceptación 
PTO 5-1 100 % Disuelto > 80 
PTO 6-1 101 Dictamen CUMPLE 
PTO 6-2 102 
PTO 7-1 105 
PTO 7-2 101 
PTO 8-1 101 
PTO 8-2 100 
PTO 9-1 104 
PTO 9-2 98 
PTO 10-1 102 
PTO 10-2 102 
PTO 11-1 103 
PTO 11-2 98 
PTO 12-1 100 
PTO 12-2 107 
PTO 13-1 103 
PTO 13-2 102 
PTO 14-1 104 
PTO 14-2 106 
PTO 15-1 105 
PTO 15-2 100 
PTO 16-1 103 
PTO 16-2 105 
PTO 17-1 101 
PTO 17-2 103 
PTO 18-1 103 
PTO 18-2 101 
PTO 19-1 102 
PTO 19-2 106 
PTO 20-1 105 
PTO 20-2 105 
 
49 
 
 
Tabla 25. Resultados para disolución puntual de API 4 
 
45 MIN % Disuelto 
PTO 1-1 109 Promedio 102 
PTO 1-2 106 DE 3.16066 
PTO 2-1 106 CV (%) 3.1 
PTO 2-2 103 Val. Mín. 95 
PTO 3-1 102 Val. Máx. 109 
PTO 3-2 100 Criterio Aceptación 
PTO 5-2 95 % Disuelto > 80 
PTO 6-2 102 Dictamen CUMPLE 
PTO 7-1 103 
PTO 7-2 99 
PTO 8-1 99 
PTO 8-2 100 
PTO 9-1 106 
PTO 9-2 97 
PTO 10-1 102 
PTO 10-2 104 
PTO 11-1 103 
PTO 11-2 97 
PTO 12-1 98 
PTO 12-2 106 
PTO 13-1 103 
PTO 13-2 104 
PTO 14-1 104 
PTO 14-2 107 
PTO 15-1 104 
PTO 15-2 98 
PTO 16-1 99 
PTO 16-2 104 
PTO 17-1 100 
PTO 17-2 100 
PTO 18-1 102 
PTO 18-2 101 
PTO 19-1 99 
PTO 19-2 105 
PTO 20-1 102 
PTO 20-2 105 
 
50 
 
 
6.4. PERFIL DE DISOLUCIÓN PARA API 3 Y API 4 
 
 
 
Tabla 26. Perfil de disolución para API 3 Dureza Alta 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA ALTA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 88 96 97 97 98 
Tableta 2 0 84 92 93 94 95 
Tableta 3 0 95 99 100 100 101 
Tableta 4 0 87 93 94 95 96 
Tableta 5 0 97 98 98 99 99 
Tableta 6 0 90 92 93 94 95 
Tableta 7 0 95 97 98 99 99 
Tableta 8 0 94 96 96 97 98 
Tableta 9 0 92 94 95 97 97 
Tableta 10 0 89 95 95 96 97 
Tableta 11 0 91 95 96 97 98 
Tableta 12 0 97 96 97 97 98 
Promedio 0 91.6 95.3 96 96.8 97.6 
Max 0 97 99 100 100 101 
Min 0 84 92 93 94 95 
De 0 4.14418 2.22077 2.13201 1.89896 1.72986 
CV (%) 0 4.5 2.3 2.2 2 1.8 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
51 
 
 
 
 
Tabla 27. Perfil de disolución para API 3 Dureza Media 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA MEDIA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 92 93 93 94 98 
Tableta 2 0 91 96 96 97 95 
Tableta 3 0 100 101 101 102 102 
Tableta 4 0 92 98 99 99 99 
Tableta 5 0 105 106 106 108 106 
Tableta 6 0 101 104 104 106 106 
Tableta 7 0 88 93 93 95 95 
Tableta 8 0 88 90 92 93 93 
Tableta 9 0 86 89 90 91 92 
Tableta 10 0 91 90 91 92 92 
Tableta 11 0 93 93 93 94 94 
Tableta 12 0 89 89 93 94 94 
Promedio 0 93 95 96 97 97 
Max 0 105 106 106 108 106 
Min 0 86 89 90 91 92 
De 0 5.89299 5.89041 5.3165 5.55073 5.07818 
CV (%) 0 6.3 6.2 5.5 5.7 5.2 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
52 
 
 
 
 
Tabla 28. Perfil de disolución para API 3 Dureza Baja 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA BAJA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 94 96 98 99 100 
Tableta 2 0 91 95 96 97 98 
Tableta 3 0 90 95 96 98 99 
Tableta 4 0 92 95 96 98 99 
Tableta 5 0 96 98 99 100 101 
Tableta 6 0 106 105 106 106 106 
Tableta 7 0 90 94 95 96 97 
Tableta 8 0 89 92 93 94 95 
Tableta 9 0 87 91 91 93 94 
Tableta 10 0 92 93 93 95 94 
Tableta 11 0 95 96 95 96 96 
Tableta 12 0 91 91 95 97 95 
Promedio 0 93 95 96 97 98 
Max 0 106 105 106 106 106 
Min 0 87 91 91 93 94 
De 0 4.88272 3.77692 3.80092 3.36988 3.4859 
CV (%) 0 5.3 4 4 3.5 3.6 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
53 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 12. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 3 
 
 
54 
 
 
 
 
Tabla 23. Perfil de disolución para API 4 Dureza Alta 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA ALTA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 91 97 98 98 99 
Tableta 2 0 82 90 91 92 94 
Tableta 3 0 96 100 100 101 101 
Tableta 4 0 85 91 92 93 94 
Tableta 5 0 95 96 97 97 97 
Tableta 6 0 90 92 92 93 94 
Tableta 7 0 92 94 94 95 96 
Tableta 8 0 91 93 93 94 95 
Tableta 9 0 91 94 95 97 97 
Tableta 10 0 88 94 95 96 97 
Tableta 11 0 91 96 96 98 99 
Tableta 12 0 94 93 93 94 94 
Promedio 0 90.5 94.2 94.7 95.7 96.4 
Max 0 96 100 100 101 101 
Min 0 82 90 91 92 94 
De 0 3.98862 2.75791 2.70801 2.64002 2.35327 
CV (%) 0 4.4 2.9 2.9 2.8 2.4 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
55 
 
 
 
 
Tabla 30. Perfil de disolución para API 4 Dureza Media 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA MEDIA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 89 90 91 92 98 
Tableta 2 0 90 95 95 97 93 
Tableta 3 0 99 101 101 102 102 
Tableta 4 0 89 95 96 97 97 
Tableta 5 0 102 102 103 106 103 
Tableta 6 0 101 104 105 107 106 
Tableta 7 0 93 97 98 100 100 
Tableta 8 0 89 93 94 96 96 
Tableta 9 0 90 94 95 97 97 
Tableta 10 0 94 93 94 94 96 
Tableta 11 0 96 97 97 98 98 
Tableta 12 0 92 96 97 99 99 
Promedio 0 94 96 97 99 99 
Max 0 102 104 105 107 106 
Min 0 89 90 91 92 93 
De 0 4.79267 4.10007 4.04145 4.45431 3.54516 
Cv (%) 0 5.1 4.3 4.2 4.5 3.6 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
56 
 
 
 
 
Tabla 31. Perfil de disolución para API 4 Dureza Baja 
 
 
% DISUELTO PARA DUREZA BAJA 
Tiempo (min) 0 10 20 30 45 60 
Tableta 1 0 94 96 98 99 100 
Tableta 2 0 91 94 96 97 98 
Tableta 3 0 89 94 95 97 99 
Tableta 4 0 94 98 99 101 102 
Tableta 5 0 98 100 102 102 103 
Tableta 6 0 108 107 108 108 108 
Tableta 7 0 94 99 100 101 102 
Tableta 8 0 90 94 95 97 98 
Tableta 9 0 91 95 97 99 99 
Tableta 10 0 95 95 96 97 97 
Tableta 11 0 98 99 99 100 100 
Tableta 12 0 93 97 99 101 100 
Promedio 0 95 97 99 100 101 
Max 0 108 107 108 108 108 
Min 0 89 94 95 97 97 
De 0 5.08935 3.72542 3.6265 3.14667 2.96954 
Cv (%) 0 5.4 3.8 3.7 3.1 3 
Criterio de 
aceptación 
Q > 80 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
57 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 11. Perfil de disolución con diferentes durezas para API 4 
 
 
 
58 
 
6.5. UNIFORMIDAD DE CONTENIDO PRODUCTO TERMINADO API 1 y API 2 
 
 
Figura 14. Cromatograma típico que presentan los API 1 y API 2 en las pruebas de 
uniformidad de contenido 
 
Cromatograma 
/ Pico 
Identificación 
Tiempo de 
retención 
(min) 
A Diluente 
B Estándar combinado 
C Muestra 25°C/60%HR 
D Muestra a 75°C por 2 meses 
1 Producto de Degradación 1 de API 4 0.7 
2 Producto de Degradación 2 de API 4 0.8 
3 API 4 1.0 
4 Producto de Degradación 3 de API 4 1.5 
5 API 1 2.3 
6 API 2 3.7 
7 Impureza G de API 1 4.7 
8 API 3 5.6 
59 
 
Tabla 32. Resultados para uniformidad de contenido de API 1 
 Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3 
Punto 1 
M-1 99 99.6 98.3 
Punto 
11 
M-1 100.7 99.4 103.5 
M-2 98.5 99.6 92.7M-2 97.9 99.8 102.2 
M-3 99.2 99.3 102.5 M-3 98.2 98.9 102.3 
Punto 2 
M-1 99.1 99.2 99.8 
Punto 
 12 
M-1 100.6 98.8 102.3 
M-2 98.4 99.8 100.4 M-2 99 98.7 101.6 
M-3 97.9 98.4 100 M-3 100.3 98.8 103.1 
Punto 3 
M-1 97.9 99.4 101.3 
Punto 
 13 
M-1 99.7 98.4 102.3 
M-2 97.5 99.4 101 M-2 99.2 99.4 103.7 
M-3 97.6 99.4 100.7 M-3 100.1 99.7 101 
Punto 4 
M-1 99.4 99.6 101 
Punto 
 14 
M-1 99.6 99.7 102.2 
M-2 98.8 99.5 101 M-2 98.4 98.6 102.5 
M-3 98.9 99.6 100.9 M-3 99.2 99.5 102.4 
Punto 5 
M-1 99.1 98.5 95.1 
Punto 
 15 
M-1 98.8 99.4 102 
M-2 99 96.3 90.9 M-2 99.2 99.5 102 
M-3 99 96.7 90 M-3 98.4 99.8 102.1 
Punto 6 
M-1 99 99.1 101.5 
Punto 
16 
M-1 98.6 99.3 101.2 
M-2 98.4 99.7 101.3 M-2 98.7 98.6 101.7 
M-3 99.3 99.5 102.8 M-3 98.1 99.2 102 
Punto 7 
M-1 99.4 93.5 99.3 
Punto 
 17 
M-1 99.1 99.7 101.5 
M-2 98.8 99.6 99.9 M-2 98.1 99.9 101.8 
M-3 100.2 98.9 100.7 M-3 99.1 99.7 102.4 
Punto 8 
M-1 99.4 99.2 101.3 
Punto 
 18 
M-1 98.9 100.1 102.5 
M-2 98.8 95.5 103 M-2 98.3 99.6 101.7 
M-3 99.4 98.7 102.4 M-3 97.7 100 101.3 
Punto 9 
M-1 100.2 98.6 102.6 
Punto 
 19 
M-1 98.7 99.4 103.1 
M-2 98.8 96.3 101.2 M-2 97.9 100.7 102.9 
M-3 98.3 97.7 102.8 M-3 98.8 100 103.6 
Punto 10 
M-1 99.5 92.3 101.4 
Punto 
20 
M-1 97.7 99.3 101.8 
M-2 100 93.1 101.1 M-2 98.4 99.3 102.1 
M-3 99.2 88.5 101.4 M-3 96.5 99.1 100.8 
 Promedio 98.9 98.6 101.1 
 DE 0.79954 2.11195 2.65243 
 Valor mínimo 96.5 88.5 90 
 Valor máximo 100.7 100.7 103.7 
 Criterios de Aceptación 
 DE < 4.0% CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 Promedio 90 a 110 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 % Individual 75 a 125 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
60 
 
Tabla 33. Resultados para uniformidad de contenido de API 2 
 Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3 
Punto 1 
M-1 97.3 101.8 100.7 
Punto 
11 
M-1 102.6 103 101.7 
M-2 99.5 98.1 94.6 M-2 97 98.2 100.1 
M-3 102.6 100.1 100.7 M-3 98.2 96.7 101 
Punto 2 
M-1 97.9 100.5 100 
Punto 
 12 
M-1 102.7 99.9 104 
M-2 100.1 98.7 101.9 M-2 103.5 103.4 104.5 
M-3 98.3 100.7 100.8 M-3 102.4 101.3 105.5 
Punto 3 
M-1 98.8 100.8 101.4 
Punto 
 13 
M-1 106 101.8 101 
M-2 97.9 99.9 99.6 M-2 98.6 99.3 105.8 
M-3 97.6 98.7 100.1 M-3 102.1 99.4 102 
Punto 4 
M-1 101.6 100.2 102.2 
Punto 
 14 
M-1 102.4 97.8 104.8 
M-2 97.9 98.4 102.1 M-2 98.7 99.4 104.5 
M-3 97.5 99.4 100.1 M-3 99.5 99.2 102.8 
Punto 5 
M-1 101.6 99.8 96.6 
Punto 
 15 
M-1 100.7 100.5 102 
M-2 101.7 97.3 96.3 M-2 99.1 102.2 105.3 
M-3 99.6 99.3 88.6 M-3 99.5 98.7 103 
Punto 6 
M-1 102.8 100.2 101.9 
Punto 
 16 
M-1 101 99.9 101.5 
M-2 99.3 100.5 101.8 M-2 101 100.7 102.6 
M-3 101.2 98.3 100.7 M-3 101.6 99.6 102.8 
Punto 7 
M-1 101.5 92.4 101.3 
Punto 
 17 
M-1 101.8 102.1 103.4 
M-2 98.8 99.4 98.9 M-2 97.6 99.4 104.9 
M-3 102 99.1 101 M-3 102.4 103.2 106.5 
Punto 8 
M-1 99 101 101.7 
Punto 
 18 
M-1 100 102.9 106.1 
M-2 98 95.4 102.4 M-2 97.5 101.4 104.5 
M-3 101 97.8 103.5 M-3 97.7 102.4 104 
Punto 9 
M-1 99.4 98.7 101.4 
Punto 
 19 
M-1 102.8 103.4 103.4 
M-2 100.6 97.9 101.3 M-2 99.5 99 102.8 
M-3 98.5 100.6 99.3 M-3 101.7 100.4 106.1 
Punto 10 
M-1 100.1 94 102.7 
Punto 
 20 
M-1 99.4 103.6 100.7 
M-2 101.5 94.2 102.3 M-2 100.6 99.3 100.3 
M-3 101.2 89.6 103.9 M-3 99.6 101.4 101.7 
 Promedio 100.2 99.5 101.8 
 DE 1.92376 2.59312 2.89594 
 Valor mínimo 97 89.6 88.6 
 Valor máximo 106 103.6 106.5 
 Criterios de Aceptación 
 DE < 4.0% CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 Promedio 90 a 110 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 % Individual 75 a 125 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
61 
 
 6.6. UNIFORMIDAD DE CONTENIDO PRODUCTO TERMINADO API 3 y API 4 
 
 
Cromatograma / 
Pico 
Identificación 
Tiempo de 
retención 
(min) 
A Diluente 
B Estándar combinado 
C Muestra a 25°C/60%HR 
D Muestra a 75°C por 28 días 
0 Diluente 0.0-4.2 
1 API 1/ API 2 Compuesto 1 4.5 
2 
2-[2-hidroxi-2-(3-hidroxifenil)etil]-metilaminosuccinico 
ácido 
4.7 
3 API 1/ API 2 Compuesto 2 4.9 
62 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 15. Cromatograma típico que presentan los API 3 y API 4 en las pruebas de 
uniformidad de contenido 
 
 
 
 
4 API 1/ API 2 Compuesto 3 5.2 
5 API 1/ API 2 Compuesto 4 6.5 
6 Excipiente 1 10.0 
7 API 1/ API 2 Compuesto 5 12.0 
8 Diluente 14.7 
9 API 1/ API 2 Compuesto 6 15.4 
10 API 1/ API 2 Compuesto 7 15.7 
11 API 1/ API 2 Compuesto 18 16.0 
12 4,6-dihidroxi-2-metilisoquinolina 16.3 
13 API 1/ API 2 Compuesto 9 16.6 
14 4,8-dihidroxi-2-methilisoquinolina 16.8 
15 Producto de Degradación 1 de API 4 16.9 
16 API 4 17.1 
17 Producto de Degradación 2 de API 4 17.5 
18 Producto de Degradación 3 de API 4 17.6 
19 Producto de Degradación 4 de API 4 17.7 
20 Producto de Degradación 5 de API 4 17.9 
21 Producto de Degradación 6 de API 4 18.1 
22 Producto de Degradación 7 de API 4 18.3 
23 Producto de Degradación 8 de API 4 18.4 
24 Producto de Degradación 9 de API 4 19.0 
25 Producto de Degradación 10 de API 4 19.6 
26 Producto de Degradación 11 de API 4 19.9 
27 Producto de Degradación 12 de API 4 20.1 
28 Producto de Degradación 13 de API 4 20.7 
29 Producto de Degradación 1 de API 3 21.4 
30 Producto de Degradación 2 de API 3 23.1 
31 Producto de Degradación 3 de API 3 24.9 
32 Producto de Degradación 4 de API 3 25.3 
33 API 3 25.5 
34 Diluente 26.4 
63 
 
Tabla 34. Resultados para uniformidad de contenido de API 3 
 Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3 
Punto 
1 
M-1 95.5 95.4 99.3 
Punto 
11 
M-1 100.1 94.4 98.6 
M-2 95.9 95.1 96.9 M-2 97.1 97.9 96.6 
M-3 97.2 99.9 96.8 M-3 101 95.8 95 
Punto 
2 
M-1 96.9 97.5 98.5 
Punto 
 12 
M-1 98.3 97.1 98.6 
M-2 97.4 96.6 95.7 M-2 97.1 93.9 97.4 
M-3 97.9 97.3 98 M-3 98.1 95.2 97.1 
Punto 
3 
M-1 100.9 95.2 96.9 
Punto 
 13 
M-1 100 95.6 101.4 
M-2 98.2 99.1 94.4 M-2 97.3 97.9 97.3 
M-3 98.2 97.1 96.3 M-3 98 98 99.9 
Punto 
4 
M-1 98.8 98.1 100.2 
Punto 
 14 
M-1 97.5 103.2 100.1 
M-2 97.2 100.4 97.8 M-2 98.3 99.1 96.7 
M-3 95.3 97.6 97.3 M-3 95.2 99.1 97.9 
Punto 
5 
M-1 99.5 100.5 100.5 
Punto 
 15 
M-1 96.8 103.4 102 
M-2 97.4 101.3 100.5 M-2 96.8 98.2 100.5 
M-3 98.9 101.4 101.5 M-3 99.1 101 99 
Punto 
6 
M-1 100.1 101.3 98.9 
Punto 
 16 
M-1 102.8 98.1 100.3 
M-2 99.7 98.7 101.3 M-2 99.4 94.6 102.5 
M-3 99.2 100.8 101.3 M-3 101.5 94.8 101.6 
Punto 
7 
M-1 99.3 97.6 98.4 
Punto 
 17 
M-1 100.6 96.6 99.7 
M-2 100.6 97.8 99.9 M-2 98.2 98.4 99.3 
M-3 99 95.4 99.9 M-3 99.5 96.9 101.7 
Punto 
8 
M-1 97.7 93.5 98.1 
Punto 
 18 
M-1 101.2 95.1 97.4 
M-2 100.4 94 99.3 M-2 97.8 97.1 96.5 
M-3 100.4 96.9 99.8 M-3 97.6 96.2 96.3 
Punto 
9 
M-1 102.5 94.4 96.1 
Punto 
 19 
M-1 98.7 99.5 96.6 
M-2 96.2 97 99.6 M-2 100.4 98 97.1 
M-3 97.4 96 99 M-3 100.5 96.5 98.5 
Punto 
10 
M-1 95.7 97.1 99.7 
Punto 
 20 
M-1 102.3 104.6 99.7 
M-2 98.7 97.6 98.1 M-2 100 100.3 99.6 
M-3 97.7 99.6 95.7 M-3 104.9 102.8 99.7 
 Promedio 98.7 97.8 98.6 
 DE 1.9 2.5 1.8 
 Valor mínimo 95.2 93.5 94.4 
 Valor máximo 104.9 104.5 102.5 
 Criterios de Aceptación 
 DE < 4.0% CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 Promedio 90 a 110 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
 % Individual 75 a 125 % CUMPLE CUMPLE CUMPLE 
64 
 
Tabla 35. Resultados para uniformidad de contenido de API 4 
 Lote 1 Lote 2 Lote 3 Lote 1 Lote 2 Lote 3 
Punto 
1 
M-1 96.4 96 100.9 
Punto 
11 
M-1 102.8 95.2 100.8 
M-2 97 94.9 96.4 M-2 97.3 100.6 99.3 
M-3 99 102.7 97.8 M-3 103.5 98.5 96.9 
Punto 
2 
M-1 97.1 98.4 99.8 
Punto 
12 
M-1 97.5 101.2 99.3 
M-2 99.7 98.4 96.2 M-2 97.2 93.5 99.6 
M-3 99.8 99.4 99.7 M-3 98.3 94.1 97.6 
Punto 
3 
M-1 103 93.8 99.5 
Punto 
 13 
M-1 104.7 95.3 102.6 
M-2 98.7 99.1 93.3 M-2 98.2 98.1 97.6 
M-3 99.4 96.4 100.7 M-3 98.9 96.5 102.4 
Punto 
4 
M-1 100.6 98.2 103.2 
Punto 
 14 
M-1 99 104.7 100 
M-2 96.8 101.8 100.5 M-2 100.1 97.8 96 
M-3 95.2 96.1 98.5 M-3 95.6 97 100.4 
Punto 
5 
M-1 103.1 101.1 102.2