AnAílisis-de-las-variantes-gA-nicas-en-sujetos-con-patologAas-asociadas-a-NAFLD

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Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey 
 
 
Campus Monterrey 
 
 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
 
 
 
 
 
 
Análisis de las variantes génicas en sujetos con patologías 
asociadas a la enfermedad del hígado graso no alcohólico 
 
Disertación presentada por 
 
Nancy de los Ángeles Segura Azuara 
 
sometida a la 
 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
 
como un requisito parcial para obtener el grado académico de 
 
Doctora 
 
en 
 
Ciencias Clínicas 
 
 
 
 
 
Monterrey Nuevo León, 17 de mayo de 2022 
 
 
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3 
 
 
 
Instituto Tecnológico y de Estudios Superiores de Monterrey 
 
Campus Monterrey 
 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
 
Los miembros del comité aquí citados certificamos que hemos leído la disertación 
doctoral presentada por Nancy de los Ángeles Segura Azuara y consideramos que es 
adecuada en alcance y calidad como un requisito parcial para obtener el grado de doctor en 
Ciencias Clínicas, con especialidad en Medicina Interna. 
 
 
_____________________________ 
Dr. Augusto Rojas Martínez 
Profesor 
Tecnológico de Monterrey 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
Co-Director 
_____________________________ 
Dra. María Teresa Sánchez Ávila 
Profesora 
Tecnológico de Monterrey 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
Miembro del comité 
 
_________________________________ 
Dr. Luis Alonso Morales Garza 
Profesor 
Tecnológico de Monterrey 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
Miembro del comité 
____________________________. 
Dra. Katya Carcaño Díaz 
Profesora 
Universidad Marista de Mérida 
Miembro del comité 
 
 
 
_________________________________ 
Dra. Rocío Ortiz López 
Profesora 
Tecnológico de Monterrey 
Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud 
Directora 
 
 
 
Monterrey Nuevo León, 17 de mayo de 2022 
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5 
 
Declaración de autoría 
 
Yo, Nancy de los Ángeles Segura Azuara, declaro que esta disertación titulada, 
Análisis de las variantes génicas en sujetos con patologías asociadas a la 
enfermedad del hígado graso no alcohólico, y el trabajo que se presenta en ella 
es de mi autoría. Adicionalmente, confirmo que: 
 
 
• Realicé este trabajo en su totalidad durante mi candidatura al grado 
de doctor en esta universidad. 
• He dado crédito a cualquier parte de esta disertación que haya sido 
previamente sometida para obtener un grado académico o cualquier otro tipo de 
titulación en esta o cualquier otra universidad. 
• He dado crédito a cualquier trabajo previamente publicado que se 
haya consultado en esta disertación. 
• He citado el trabajo consultado de otros autores, y la fuente de 
donde los obtuve. 
• He dado crédito a todas las fuentes de ayuda utilizadas. 
• He dado crédito a las contribuciones de mis coautores, cuando los 
resultados corresponden a un trabajo colaborativo. 
• Esta disertación es enteramente mía, con excepción de las citas 
indicadas. 
 
 
 
 
___________________________ 
Nancy de los Ángeles Segura Azuara 
Monterrey Nuevo León, 17 de mayo de 2022 
 
 
 
 
 
 
 
 
@2022 por Nancy de los Ángeles Segura Azuara 
Todos los derechos reservados 
 
 
 
 
6 
 
 
Dedicatoria 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A José, mi esposo, y nuestros hijos, José Guillermo, Nancy María y Juan Pablo, 
por la inagotable paciencia, la plena confianza y el apoyo incondicional, 
y ser una fuente constante de aliento a lo largo de esta aventura 
que nos ha permitido fortalecer los lazos entre nosotros, 
en medio de grandes aprendizajes, sacrificios y satisfacciones 
al contribuir con una pequeña gota en el mar del conocimiento de la ciencia. 
 
 
 
A mis padres, Luis Guillermo y Nancy Irma, 
y a mis hermanos, José Luis, Paola y Dora 
por ser un ejemplo de perseverancia 
y dedicación en todo lo que emprenden. 
 
 
 
A Dios por brindarme la fortaleza y paz 
en los momentos más difíciles y guiar mis pasos 
en el camino de este proyecto, 
rodeándome de personas cálidas y sabias 
que se han convertido en mentores y amigos en este caminar. 
 
 
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Reconocimientos 
 
 
 
Expreso mi agradecimiento a todas aquellas personas e instituciones que han 
hecho posible la realización de esta tesis Doctoral: 
 
 
A la Escuela de Medicina y Ciencias de la Salud del Tec de Monterrey por el 
apoyo que me permite continuar mi formación académica. 
 
A la Clínica de Atención Médica de la Fundación Santos y de la Garza Evia, 
donde se ha realizado parte de este trabajo. 
 
Al Grupo de Investigación en Cáncer por el financiamiento para la realización de 
este proyecto. 
 
 
 
Agradezco profundamente a mi familia por ser la sonrisa amable, así como el 
abrazo de consuelo y de apoyo que me acompaña en mi caminar, especialmente con el 
cariño y entusiasmo que siempre los caracteriza. 
 
 
A la Dra. Rocío Ortiz López, directora de esta tesis y mi asesora en la 
investigación, por su ética en el trabajo y ejemplo constante de perseverancia, que me 
acompañó para que esta tesis se lleve a cabo, mi cariño y estimación porque gracias a 
usted ahora soy doctora. 
 
Al Dr. Augusto Rojas, por su incansable tenacidad en la construcción del 
conocimiento de calidad y en la formación de todos los que tenemos el honor de ser sus 
alumnos. 
 
Al Dr. Luis Morales, por su ejemplo e incontables recomendaciones que me han 
ayudado a crecer no solo como estudiante y docente sino como persona. 
 
A la Dra. Teresa Sánchez por su constante guía y empuje en la realización de 
tantos proyectos en los que hemos colaborado, siempre con una meta clara y empuje para 
colaborar. 
 
A Julieta Rodríguez, por su incondicional apoyo y generosas palabras de aliento, 
fijando metas muy altas a la vez de ser guía en este sendero para mi desarrollo y 
crecimiento constantes. 
 
 
9 
 
A mi mentora, la Dra. Mildred López Cabrera, por depositar su confianza en mí, 
guiarme, impulsarme, animarme y ayudarme en el desarrollo de mi carrera como 
investigadora. Más aún, por brindarme su amistad. 
 
Al Dr. Sergio Villarreal González, por la escucha atenta y ser fuente de consejos 
sabios en los momentos más áridos de mi carrera, por su apoyo incondicional y ser 
testimonio de prudente constancia en mi desarrollo como persona. 
 
Al Dr. Jorge Eugenio Valdez, decano nacional de la Escuela de Medicina y 
Ciencias de la Salud, por confiar en mí e impulsar mi talento, y ser una constante fuente 
de inspiración y de apoyo con miras a propiciar que todos encontremos nuestro lugar y 
sepamos colaborar con nuestro granito de arena en la construcción del conocimiento. 
 
Al Dr. Manuel Pérez Jiménez, decano regional norte de la Escuela de Medicina y 
Ciencias de la Salud, por apoyarme siempre y confiar en mi trabajo. 
 
A la Dra. Silvia Olivares Olivares, por impulsar mi trabajo como investigadora 
desde los momentos iniciales de mi incursión en esta área y ser fuente de inspiración y 
una gran amiga. 
 
Al Dr. Óscar Valencia Urrea, por impulsarme a buscar nuevos caminos desde el 
inicio de mi formación profesional, a la vez de ser mentor e impulsor del desarrollo y 
crecimientos como persona. 
 
Al Dr. Carlos Varela Chinchilla, por siempre buscar la mejor manera de alcanzar 
las metas y buscar nuevos horizontes dónde crecer, por su incansable actitud de servicio y 
por brindarme su amistad y confianza. 
 
Al Dr. Rafael Modesto de Gasperín, por sus palabras sabias y conciliadoras que 
me ayudan a replantear la forma de entender y abordar la realidad y entender mejor el 
papel que jugamos desde nuestra propia trinchera. 
 
A la MC Claudia Aguayo Millán, Ana Victoria Camero y Francisco Rodríguez 
por su apoyo en el laboratorio y las incontables platicas. 
 
A la Dra. Inma Castilla de Cortázar Larrea, por su inspiración y apoyo para 
emprender esta tarea. 
 
Al MScIvan Yasser López, por su asesoría certera en la aplicación de las mejores 
de las herramientas de análisis de los datos. 
 
 
 
A la Admin. Adriana Gaona y las enfermeras del Centro Académico de Atención 
y Bienestar Integral (CAABI) de TecSalud, Rocío Dávila, Araceli Pérez, Abigail 
Hernández, Érika Gómez, Yuliana Fuentes, que con su entrega y dedicación participan 
 
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activamente y son pieza angular en la atención de los pacientes colaborando en el cuidado 
de su salud, quienes me apoyaron en la recolección de las muestras de los participantes de 
este estudio. 
 
A mis profesores, compañeros y amigos que han sido escucha en horas de 
cansancio y desaliento, así como en las de logros y aciertos, y han sabido marcar una 
huella en mí que me permite desarrollarme y crecer en el ámbito profesional y personal 
día a día.
 
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Análisis de las variantes génicas en sujetos con patologías 
asociadas a la enfermedad del hígado graso no alcohólico 
 
por 
 
Nancy de los Ángeles Segura Azuara 
 
 
Resumen 
 
Antecedentes. La enfermedad del hígado graso no alcohólico, recientemente 
renombrada como aquella asociada a disfunción metabólica (MAFLD), es la enfermedad 
crónica del hígado más frecuente a nivel mundial. Por encontrarse íntimamente asociada 
con enfermedades de alta prevalencia a nivel mundial, como sobrepeso/obesidad y diabetes 
mellitus, esta es un importante problema de salud pública. Iniciando con el depósito 
aumentado de grasa en los hepatocitos, la MAFLD puede avanzar desde la esteatosis, etapa 
benigna de la enfermedad, hasta estadios irreversibles, con progresión a NASH, fibrosis 
avanzada, cirrosis y carcinoma hepatocelular, su presentación maligna. Por ser 
generalmente asintomática, puede pasar desapercibida para el clínico, lo que favorece la 
progresión silenciosa de la enfermedad. 
Se han hecho múltiples esfuerzos para lograr el diagnóstico y seguimiento 
oportunos no invasivos para estos pacientes, pues la biopsia hepática tiene limitantes 
importantes. Se han creado escalas diagnósticas y de estadificación basadas en parámetros 
antropométricos, estudios de imagen y de sangre, con resultados variables. Algunas 
variantes génicas se han identificado con mayor riesgo para el desarrollo de la MAFLD, lo 
que daría la posibilidad de hacer un diagnóstico temprano en ellos. 
 
12 
 
Objetivo. Este estudio tiene como objetivo identificar las asociaciones entre de las 
principales variantes génicas detectadas hasta el momento (PNPLA3 rs738409, PNPLA3 
rs2294918, TM6SF2 rs58542926, GCKR rs58542916 y LPIAT1/ MBOAT7/ TMC4 
rs641738) y las enfermedades asociadas a pacientes con MAFLD en una población del 
nordeste de México. 
Material y métodos. Se invitó a participar en el estudio a los pacientes que 
acudieron al laboratorio de sangre del CAABI desde septiembre 2019 a febrero 2020 y que 
cumplieron con criterios de inclusión. Se les tomó 2 tubos de sangre que se refrigeró hasta 
ser congelados a -80°C. Los pacientes fueron divididos en grupos de enfermos o sanos, de 
acuerdo con sus características. Los pacientes enfermos fueron categorizados en el grupo 
de diabetes, hipertensión arterial, obesidad (IMC>30), circunferencia abdominal elevada 
(>80 cm en mujeres y >90 cm en hombres), síndrome metabólico (según los criterios de la 
NHLBI+ IDF 2009); con 157, 120, 93, 206, 198 pacientes en cada grupo, respectivamente. 
Se utilizó el sistema de puntuación en los pacientes que tenían los valores de laboratorio 
necesarios para aplicar el índice de esteatosis hepática (HSI) y escala de fibrosis en NAFLD 
(NFS) para identificar esteatosis y fibrosis hepática, con 57 y 39 pacientes en cada grupo, 
respectivamente. 
En las muestras se realizó la genotipificación por SNP mediante la técnica de 
TMSP, para obtención del ADN, y el ensayo de rhAmp SNP genotyping para la 
identificación de los alelos mediante una sonda marcada con fluoresceína, donde los 
homocigotos para alelos silvestres (alto FAM y bajo en VIC) se encuentra en la parte 
inferior, paralelo al eje de las X, y los homocigotos para alelos variantes (alto en VIC y 
bajo en FAM) se encuentran paralelos al eje de las Y; y los alelos heterocigotos se 
 
13 
 
encuentran entre ambos puntos mencionados. Se realizó un estudio de tipo transversal, de 
análisis descriptivo, mediante el cual se determinó la frecuencia de las variantes génicas en 
la población del nordeste de México. 
Resultados. Se incluyeron en el estudio 265 participantes, con 169 y 96, mujeres y 
hombres, respectivamente; cuyas edades promedio son de 60 y 61 años, respectivamente. 
Se encontró que el alelo G de la variante génica de PNPLA3 rs2294918 es más frecuente 
tanto en la población de mujeres como de hombres con diabetes mellitus, hipertensión 
arterial, obesidad, circunferencia abdominal elevada, síndrome metabólico, esteatosis 
hepática y fibrosis hepática, con frecuencias entre el 88 y 92% para mujeres, y 81-86% 
para hombres. La prueba de chi cuadrada demostró asociación estadísticamente 
significativa para este gen y los grupos con diabetes mellitus, obesidad, esteatosis hepática 
y fibrosis hepática. 
Para la SNP TM6SF2 rs58542926 se encontró que el alelo C es más frecuente en 
la población de estudio, tanto en mujeres como en hombres, con cifras entre 76-80% para 
las mujeres y 77-84% para los hombres con las mismas enfermedades mencionadas arriba. 
Esta variante se demostró asociada con obesidad y fibrosis hepática, mediante la prueba de 
chi cuadrada. 
Para el SNP del gen GCKR rs1260326 se encontró el alelo C más frecuentemente 
en el grupo con diabetes, así como en el de fibrosis hepática. El alelo C del gen TMC4 
rs641738 se encontró con mayor frecuencia en los grupos con hipertensión arterial, 
obesidad y circunferencia abdominal elevada. 
 
14 
 
Conclusiones. La NAFLD es un padecimiento de alta prevalencia a nivel mundial 
que se asocia con enfermedades metabólicas de alta prevalencia en México y el mundo. En 
ella, concurren el aumento en la producción de lípidos de novo y la capacidad disminuida 
para su excreción desde el hígado. Es una entidad que puede cursar asintomática por 
muchos años, lo que dificulta el diagnóstico oportuno y su seguimiento. 
Se han desarrollado diversos sistemas de puntuación para el diagnóstico no invasivo 
de esta enfermedad. Se identifican algunas variantes génicas asociadas a NAFLD. En este 
estudio se encontró la presencia de dichas variantes en la población del nordeste de México. 
Se demuestra la asociación de las variantes PNPLA3 rs2294918 con diabetes mellitus, 
obesidad, circunferencia abdominal elevada, esteatosis y fibrosis hepáticas. Se demuestra 
la asociación de las variantes PNPLA3 rs738409 con diabetes mellitus, obesidad, esteatosis 
y fibrosis hepáticas. Se demuestra la asociación de las variantes TM6SF 2rs58542926 con 
diabetes mellitus, obesidad, circunferencia abdominal elevada y fibrosis hepáticas. 
Se demostró el riesgo aumentado para diabetes mellitus, obesidad, esteatosis 
hepática, y fibrosis hepática en los portadores del alelo G de PNPLA3 rs2294918 y alelo 
C de rs738409. También se demostró el riesgo disminuido para diabetes mellitus, 
obesidad, esteatosis hepática y, fibrosis hepática en los portadores del alelo A de PNPLA3 
rs2294918 y alelo G de rs738409. 
Se encontró el riesgo aumentado para circunferencia abdominal elevada en los 
portadores del alelo G de PNPLA3 rs2294918 y T de TM6SF2 r58542926; y también se 
encontró el riesgo disminuido para circunferencia abdominal elevada en los portadores del 
alelo A de PNPLA3 rs2294918 y C deTM6SF2 rs58542926. 
 
15 
 
Se encontró que el tener 1 alelo C de GCKR rs1260326 aumenta el riesgo de 
diabetes y tener los 2 alelos C, aumenta aún más el riesgo. Asimismo, que el tener 1 alelo 
C de PNPLA3 rs738409 aumenta el riesgo de diabetes y tener los 2 alelos C, aumenta aún 
más el riesgo. Se encontróque tener 2 alelos C de TM6SF2 rs58542926 disminuye el riesgo 
de diabetes. 
Se encontró que el tener 1 alelo C de LPIAT1/ MBOAT7/ TMC4 rs641738 aumenta 
el riesgo de síndrome metabólico y tener los 2 alelos C, aumenta aún más el riesgo; así 
como que el tener 2 alelo C de PNPLA3 rs738409 aumenta el riesgo de síndrome 
metabólico; y que tener 2 alelos C de PNPLA3 rs738409 aumenta el riesgo de esteatosis 
hepática. 
Se encontró en el estudio que la muestra tiene una frecuencia superior al 76% para 
el alelo G del gen PNPLA3 rs2294918 y el alelo C del gen TM6SF2 rs58542926 para todos 
los grupos de enfermos estudiados. El alelo C del gen GCKR rs1260326 tiene una 
frecuencia superior al 70% en el grupo de hombres con obesidad, mujeres con 
circunferencia abdominal elevada y en ambos sexos para el grupo con hipertensión arterial. 
El alelo más frecuente es al mismo tiempo el más asociado a las enfermedades de riesgo 
para NAFLD, lo que demuestra que la población del nordeste de México se encuentra en 
alto riesgo de NAFLD. 
Asimismo, se encontró que determinada carga alélica y asociación de las variantes 
génicas estudiadas protege, mientras que otra pone en riesgo a los pacientes de las 
poblaciones estudiadas, lo que muestra la presencia de interacción interalélica e intergénica 
en esta población.
 
16 
 
 
Table of Contents 
 
 
SECCIÓN I. INVESTIGACIÓN CLÍNICA ..................................................................... 26 
Listado de abreviaturas ..................................................................................................... 28 
Capítulo 1 – Planteamiento del problema ......................................................................... 31 
Antecedentes ................................................................................................................. 32 
Metabolismo energético ................................................................................................ 32 
Excreción de lípidos ...................................................................................................... 39 
MAFLD y dislipidemia ................................................................................................. 40 
Capítulo 2– Marco Teórico ............................................................................................... 45 
Definición ..................................................................................................................... 45 
Epidemiología ............................................................................................................... 46 
Grupos de riesgo ....................................................................................................... 47 
Tipos de NAFLD ...................................................................................................... 49 
Factores de riesgo ......................................................................................................... 52 
Fisiopatología ................................................................................................................ 54 
Manifestaciones clínicas ............................................................................................... 57 
Complicaciones ............................................................................................................. 58 
 
17 
 
Clasificación ................................................................................................................. 59 
Diagnóstico ................................................................................................................... 59 
Biopsia ...................................................................................................................... 60 
Estudios de Imagen para el diagnóstico de NAFLD ................................................. 63 
Estudios de Sangre para diagnóstico de NAFLD ..................................................... 67 
Genes asociados a NAFLD ....................................................................................... 73 
Riesgo aumentado de NAFLD .................................................................................. 79 
Fosfolipasa A 3 similar a patatina ............................................................................. 79 
Transmembrana 6 superfamilia 2.............................................................................. 83 
Lisofosfatidil-inositol 1/ O-acil transferasa 7 unida a membrana/ canal 
trasnmembrana 4 ....................................................................................................... 86 
Regulador de glucocinasa ......................................................................................... 88 
Menor riesgo para NAFLD ....................................................................................... 91 
Otros riesgos asociados a NAFLD ............................................................................ 92 
Justificación .................................................................................................................. 93 
Pregunta de investigación, Objetivos e Hipótesis ......................................................... 94 
Pregunta de investigación ......................................................................................... 94 
Objetivo Principal ..................................................................................................... 94 
Objetivos secundarios ............................................................................................... 94 
Hipótesis nula............................................................................................................ 95 
 
18 
 
Hipótesis alterna........................................................................................................ 95 
Alcance del estudio ....................................................................................................... 96 
Diseño del estudio ......................................................................................................... 96 
Descripción del estudio ............................................................................................. 96 
Comité de ética ............................................................................................................. 96 
Capítulo 3 – Metodología ................................................................................................. 98 
Participantes .................................................................................................................. 98 
Materiales y métodos .................................................................................................. 100 
Instrumentos ................................................................................................................ 101 
Procedimientos ............................................................................................................ 101 
Estrategia de análisis de datos..................................................................................... 108 
Capítulo 4 – Resultados .................................................................................................. 110 
Capítulo 5 – Análisis y discusión de resultados.............................................................. 171 
Capítulo 6 – Conclusión.................................................................................................. 181 
Limitaciones del estudio ............................................................................................. 187 
Capítulo 7 – Referencias ................................................................................................. 190 
MAFLD/NAFLD Biopsy-Free Scoring Systems for Hepatic Steatosis, NASH 
and Fibrosis Diagnosis .......................................................................................... 225 
ABSTRACT ....................................................................................................................227 
INTRODUCTION .......................................................................................................... 229 
 
19 
 
HEPATIC STEATOSIS SCORING SYSTEMS ............................................................ 230 
NAFLD Ridge Score................................................................................................... 231 
NAFLD Liver Fat Score ............................................................................................. 231 
HS Index ..................................................................................................................... 233 
Fatty Liver Index......................................................................................................... 233 
Lipid Accumulation Product ....................................................................................... 234 
NASH SCORING SYSTEMS ........................................................................................ 235 
CA Index ..................................................................................................................... 235 
NAFIC Score .............................................................................................................. 235 
NASH Diagnostics ...................................................................................................... 236 
G-NASH Model .......................................................................................................... 236 
ClinLipMet Score........................................................................................................ 237 
HEPATIC FIBROSIS SCORING SYSTEMS ............................................................... 238 
AST-to-Platelet Ratio Index ....................................................................................... 238 
Fibrosis-4 Index .......................................................................................................... 238 
Forns Index ................................................................................................................. 239 
BARD Score ............................................................................................................... 239 
NAFLD Fibrosis Score ............................................................................................... 240 
Hepamet Fibrosis Score .............................................................................................. 240 
Enhanced Liver Fibrosis Test ..................................................................................... 240 
 
20 
 
FibroMeter .................................................................................................................. 241 
FibroMax..................................................................................................................... 241 
DISCUSSION ................................................................................................................. 243 
CONCLUDING REMARKS .......................................................................................... 244 
AUTHOR CONTRIBUTIONS ....................................................................................... 246 
FUNDING....................................................................................................................... 246 
ACKNOWLEDGMENTS .............................................................................................. 246 
REFERENCES ............................................................................................................... 248 
SECCIÓN II. INVESTIGACIÓN EDUCATIVA ...................................................... 277 
Una nueva forma de aprender patología: ......................................................................... 278 
Resumen ...................................................................................................................... 279 
Abstract ....................................................................................................................... 281 
Introducción ................................................................................................................ 283 
Material y métodos...................................................................................................... 287 
Resultados ................................................................................................................... 290 
Discusión..................................................................................................................... 291 
Conflicto de intereses .................................................................................................. 294 
Agradecimientos ......................................................................................................... 294 
Referencias .................................................................................................................. 295 
The virtual pathology lab experience ........................................................................... 298 
 
21 
 
Abstract ....................................................................................................................... 299 
Introduction ................................................................................................................. 300 
Teaching pathology ................................................................................................. 304 
The virtual pathology lab ........................................................................................ 308 
1.1.1 Establishment of learning objectives ......................................................... 308 
1.1.2 Search and selection of material ............................................................... 309 
1.1.3 Digitalization of slides and image preparation ......................................... 309 
1.1.4 Server acquisition and preparation ........................................................... 310 
1.1.5 Digitized slide link upload and design in an educational technological 
platform 311 
1.1.6 The functionality and maintenance of the slide visor, as well as its execution 
in the course ............................................................................................................ 313 
Materials and methods ................................................................................................ 321 
Results ......................................................................................................................... 323 
Discussion ................................................................................................................... 324 
References ................................................................................................................... 331 
Breaking the Curse: Opening Students’ Eyes to Pathology and Oncology ........................................ 333 
Abstract ...................................................................................................................... 334 
Introduction ............................................................................................................... 337 
Methods....................................................................................................................... 341 
 
22 
 
Results ......................................................................................................................... 344 
Discussion ................................................................................................................... 345 
Acknowledgments ....................................................................................................... 346 
Conflict of Interest ....................................................................................................... 346 
References ...................................................................................................................347 
Delineando criterios para la evaluación de tecnología educativa ................................... 350 
Resumen ...................................................................................................................... 351 
Abstract ....................................................................................................................... 352 
Introducción ................................................................................................................ 353 
Material y Métodos ..................................................................................................... 359 
Resultados ................................................................................................................... 362 
Discusión..................................................................................................................... 364 
Referencias .................................................................................................................. 367 
Percepciones de los profesores sobre de la deshonestidad en estudiantes de Medicina: prevalencia, 
motivaciones e implicaciones .................................................................................................. 370 
Resumen ...................................................................................................................... 371 
Faculty perceptions of dishonesty on medical students: Prevalence, motivations and 
implications ................................................................................................................. 373 
Abstract ....................................................................................................................... 374 
Introducción ................................................................................................................ 376 
 
23 
 
Prevalencia .............................................................................................................. 377 
Motivadores ............................................................................................................ 379 
Implicaciones .......................................................................................................... 380 
Material y métodos ..................................................................................................... 382 
Resultados ................................................................................................................... 384 
Discusión..................................................................................................................... 387 
Conflicto de intereses .................................................................................................. 392 
Agradecimientos ......................................................................................................... 393 
Bibliografía ................................................................................................................. 394 
Evaluación de la aproximación clínica de estudiantes de pregrado de Medicina en el 
tratamiento de disuria: Aplicación del Examen Clínico Objetivo Estructurado ............. 397 
Resumen .......................................................................................................................... 398 
Abstract ........................................................................................................................... 400 
Introducción ................................................................................................................ 402 
Examen Clínico Objetivo Estructurado .................................................................. 402 
Descripción del caso ............................................................................................... 404 
Resultados ................................................................................................................... 410 
Encuentro clínico .................................................................................................... 412 
Calidad de la nota médica ........................................................................................... 413 
Juicio clínico ........................................................................................................... 413 
 
24 
 
Financiación ................................................................................................................ 415 
Conflicto de intereses .................................................................................................. 416 
High-fidelity simulationin pathophysiology courses with medical students........................................ 420 
Abstract ....................................................................................................................... 421 
Simulación de Alta Fidelidad en Cursos de Fisiopatología con Estudiantes de Medicina
..................................................................................................................................... 423 
Resumen ...................................................................................................................... 424 
Background ................................................................................................................. 426 
Simulation in medical education ............................................................................. 426 
Debriefing ............................................................................................................... 428 
Methods....................................................................................................................... 429 
Statistical analysis ................................................................................................... 432 
Results ..................................................................................................................... 432 
Discussion ................................................................................................................... 434 
Funding ....................................................................................................................... 436 
Conflict of interest ...................................................................................................... 436 
Acknowledgements ..................................................................................................... 436 
References ................................................................................................................... 438 
Análisis de la ansiedad en los primeros encuentros clínicos: experiencias utilizando la 
simulación clínica en estudiantes de pregrado ................................................................ 440 
 
25 
 
Resumen ...................................................................................................................... 441 
Analysis of anxiety on early clinical encounters: Experiences using clinical simulation 
in undergraduate students ........................................................................................... 443 
Abstract ....................................................................................................................... 444 
Introducción ................................................................................................................ 446 
Ansiedad ................................................................................................................. 447 
Simulación clínica ................................................................................................... 449 
Material y métodos ..................................................................................................... 453 
Resultados ...................................................................................................................456 
Discusión..................................................................................................................... 458 
Conflicto de intereses .................................................................................................. 460 
Bibliografía ................................................................................................................. 461 
 
 
 
 
26 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
SECCIÓN I. INVESTIGACIÓN CLÍNICA 
 
27 
 
 
28 
 
 
Listado de abreviaturas 
 
AASLD Asociación Americana de estudio de enfermedades hepáticas 
ABCA1 transportador en cassette de unión a ATP 
ABCG1 miembro 1 de la subfamilia G de cassette de unión a ATP 
ABHD5 alfa-beta hidrolasa de dominio 5 
ADN ácido desoxinucleico 
ADPN adiponutrina 
ALT aminotransaminasa de alanina 
APO apolipoproteínas 
APRI índice de la relación de TGO-plaquetas 
AST aminotransaminasa de aspartato 
ATGL lipasa de triglicéridos del adipocito 
ATGR1 receptor tipo 1 de angiotensina II 
CA circunferencia abdominal 
CAABI Centro académico de atención y bienestar integral de TecSalud 
CAP parámetro de atenuación controlada 
CD36 mienbro 3 de la clase B de receptores depuradores 
CE ésteres de colesterol 
CETP proteína de trasnferencia de ésteres de colesterol 
CG!-58 identificador del componente del gen 58 
ChREBP proteína de unión del elemento de respuesta de carbohidratos 
CK-18 citokeratina 18 
COP II complejo de proteína de envoltura 2 
CYP27A1 27-hidrolasa 
CYP7A1 7-alfa hidrolasa de colesterol 
df grados de libertad 
DG diglicéridos 
DM diabetes mellitus 
EASL Asociación Europea para el Estudio del Hígado 
EHW equilibrio de Hardy Weinberg 
ELF prueba de marcada fibrosis hepática 
ERGIC compartimento intermedio del retículo enoplásmico y el aparato de Golgi 
FABP1 proteína de unión de ácidos grasos 
FAM fluorocromo para ADN 
GCKR regulador de glucocinasa 
 
29 
 
GGT transpeptidasa de glutarilo gama 
GWAS estudios de asociación genómica 
HbA1c hemoglobina glucosidada 
HBV virus de la hepatitis B 
HCC carcinoma hepatocelular 
HCl ácido clorhídrico 
HCV virus de la hepatitis C 
HDL lipoproteínas de alta densidad 
HOMA índice del modelo homeostático para evaluar la resistencia a la insulina 
HSD17B13 hidroexiesteroide 17 beta deshidrogenasa 
HSL lipasa sensible a hormonas 
HTA hipertensión arterial sistémica 
HWD desequilibrio de Hardy Weinberg 
IC intervalo de confianza 
IDF Fundacion internacional de la diabetes 
IDL lipoproteínas de densidad intermedia 
IDTE buffer de solubilización de ADN y ARN 
IGF-1 factor de crecimiento similar a la insulina 1 
IL-1 interleucina 1 
IMC índice de masa corporal 
INR índice normalizado internacional 
KS prueba de Kolmorógov-Smirnov 
LCAT aciltransferasa de lecitina-colesterol 
LDL lipoproteínas de baja densidad 
LPIAT1 aciltransferasa de lisofosfatidil-inositol 1 
LPL lipoproteína lipasa 
LXR receptor hepático X 
MAFLD enfermedad del hígado graso asociado a enfermedades metabólicas 
MBOAT7 O-aciltransferasa unida a membrana 
MGL lipasa de monoglicéridos 
miRNA micro RNA 
MRI resonancia magnética 
mRNA RNA memsajero 
MTTP proteína microsomal de trasnferencia de triglicéridos 
NaCl cloruro de sodio 
NAFLD enfermedad del hígado graso no alcohólica 
NAS marcador de actividad de NAFLD 
NASH esteatohepatitis 
NFS puntuación de fibrosis en NAFLD 
NHANES Encuesta nacional de salud y nitrición 
NHLBI Instituto nacional de corazón, pilmón y sangre 
 
30 
 
NOS2 sintasa de óxido nítrico 2 
OMS organización mundial de la salud 
OR riesgo de probabilidad 
PAI-1 inhibidor de la activación del plasminógeno 1 
PDFF resonancia magnética de fracción de grasa por densidad de protones 
PKA fosfocinasa A 
PLTP proteína de trasnferencia de fosfolípidos 
PNPLA3 proteína 3 del dominio de fosfolipasa similar a patatina 
PON-1 paraoxonasa 1 anti-oxidasa 
PPARGC1A coactivador del peroxisoma 1 alfa del receptor activado de proliferación 
RAR receptor de ácido retinoico 
RBP-4 proteína 4 de unión a retinol 
RXR receptor retinoide X 
SD desviación estándar 
SDS dodecil sulfato de sodio 
SM síndrome metabólico 
SNP polimorfismos de un solo nucleótido 
SR-B1 receptores de caza clase B tipo 1 
SREBP-1c proteína de unión del elemento de respuesta de esterol 
TAD tensión arterial diastólica 
TAS tensión arterial sistólica 
TC tomografía computarizada 
TG triglicéridos 
TGO transaminasa glutámica oxalacética 
TGP transaminasa glutámica pirúvica 
TM6SF2 proteína transmembrana 6 de la superfamilia 2 
TMC4 canal transmembrana 4 
TNF-α factor de necrosis tumoral alfa 
TSNT buffer de extracción de ADN 
VIC fluorocromo para ADN 
VLDL lipoproteínas de muy baja densidad 
VPN valor predictivo negativo 
VPP valor predictivo positivo 
 
 
 
 
31 
 
Capítulo 1 – Planteamiento del problema 
 
La epidemia de diabetes, obesidad, dislipidemias, síndrome metabólico son 
factores asociados íntimamente con el desarrollo de la NAFLD. Recientemente los 
aspectos metabólicos de la enfermedad han sido señalados como los principales factores 
de riesgo para que el paciente presente y avance en la NAFLD. 
 
Debido a que los pacientes que cursan con NAFLD pueden estar asintomáticos 
por muchos años sin un diagnóstico oportuno, esto los pone en riesgo de progresión de la 
enfermedad a estadios más avanzados e irreversibles, que pueden llevar a cirrosis y/o 
carcinoma hepatocelular. El seguimiento a la enfermedad en estos pacientes es un reto 
para el clínico, pues no se cuenta con herramientas que permitan observar y evaluar el 
órgano a nivel funcional, lo que limita la atención preventiva de estos pacientes y el 
monitoreo de su evolución. 
 
Algunos de los sistemas de puntuación que se han propuesto son difíciles de 
aplicar en pacientes ambulatorios, otros requieren de exámenes sofisticados. Han surgido 
algunas propuestas novedosas que brinden información sobre la función más que la 
anatomía del órgano, como lo son las variantes génicas. 
En el noreste de México no contamos con una estadística confiable de las 
principales variantes génicas asociadas con el desarrollo y progresión de la NAFLD. La 
morbimortalidad asociada con esta enfermedad puede tener consecuencias devastadoras 
para el paciente incluso a temprana edad. Se desconoce con exactitud la extensión de esta 
 
32 
 
patología en nuestro país, por lo que se necesitan estadísticas actualizadas y confiables 
que permitan modelar las guías clínicas para la atención de nuestros pacientes, una vez 
que se conozca el alcance que tiene esta problemática en la población mexicana. 
 
 
Antecedentes 
Metabolismo energético 
El metabolismo energético es complejo en los seres humanos. Se requiere de un 
intrincado sistema de equilibrio entre la ingesta, el almacenamiento y el consumo de 
energía, de manera que cada célula cuente con los suministros necesarios para llevar a 
cabo las funciones del organismo. Contamos con nutrientes en forma de carbohidratos, 
proteínas y lípidos para esta función. El hígado tiene una función clave en el metabolismo 
de las lipoproteínas y la glucosa; por lo que la NAFLD es un factor de riesgo importante 
para el desarrollo de enfermedades metabólicas y viceversa (1). 
 
En general, los triglicéridos constituyen una de las formas más importantes de 
almacenamiento de energía y de transporte de ácidos grasos dentro de las células y hacia 
las células (2). Particularmente respecto de los lípidos, el hígado es donde ocurren la 
mayoría de las vías metabólicas de los ácidos grasos. 
 
Los lípidos son transportados en el plasma en lipoproteínas de distintos tamaños, 
densidades, composición proteica y lipídica y órgano de origen y destino (3). Las 
 
33 
 
apolipoproteínas (APO) determinan la composición y destino de dichas partículas en el 
organismo (4). En general, la estructura de las lipoproteínas está conformada por uncentro hidrofóbico que contiene lípidos neutrales (triglicéridos, ésteres de colesterol y 
vitaminas liposolubles A, D, E, K) rodeados por una capa de lípidos de superficie, 
principalmente compuesta por fosfatidilcolina y colesterol no esterificado (4). En su 
superficie cuentan con diversas apoproteínas, que le confieren características propias para 
su metabolismo. De esta manera, como se menciona en la Tabla 1, las apoproteínas 
permiten identificar las distintas lipoproteínas en el plasma (5). 
 
Tabla 1. Características de las lipoproteínas. 
 
Lipoproteína Apoproteína Función 
HDL ApoA-1 
Activación de LCAT 
Captación de colesterol mediada por 
ABCA1 
 
HDL ApoA-2 Inhibición de LCAT 
 
HDL 
Quilomicrones 
ApoA-4 
Activación de LCAT 
Transporte de colesterol 
 
Quilomicrones 
Remanentes de quilomicrones 
ApoB-48 Transporte de colesterol 
 
VLDL 
IDL 
LDL 
ApoB-100 Unión a receptor de LDL 
 
HDL 
VLDL 
ApoC-1 Activación LCAT 
 
Quilomicrones 
VLDL 
IDL 
ApoC-2 Activación LPL 
 
34 
 
HDL 
 
Quilomicrones 
VLDL 
IDL 
HDL 
ApoC-3 Inhibición LPL 
 
HDL ApoD 
Marcador de proteínas 
transportadoras 
 
Quilomicrones 
Remanentes de quilomicrones 
VLDL 
IDL 
ApoE-2 Baja afinidad por receptor de LDL 
 
HDL 
Remanentes de quilomicrones 
VLDL 
IDL 
ApoE-3 
Alta afinidad por receptor de LDL 
Promueve salida de colesterol en 
aterosclerosis 
 
HDL 
Remanentes de quilomicrones 
VLDL 
IDL 
ApoE-4 
Alta afinidad por receptor de LDL 
 
 
HDL ApoM Transporte de esfingosina-1-fosfato 
 
Lipoproteína (a) Apo(a) 
Reduce fibrinolisis 
Promotor de secreción de PAI-1: 
trombogénesis 
HDL= lipoproteína de alta densidad; VLDL= lipoproteína de muy baja densidad; IDL= lipoproteína de 
densidad intermedia; LDL= lipoproteína de baja densidad; LCAT= aciltrasferasa de colesterol licitina; 
ABCA1= miembro 1 de la subamilia A del transportador de unión de ATP; PAI-1= inhibidor de activador 
del plaminógeno 1. 
 
 
De acuerdo con el tipo de apoproteína presente, las lipoproteínas tienen distintos 
roles en el metabolismo (Figura 1). Las lipoproteínas con ApoB tienen metabolismo con 
una dirección hacia los tejidos periféricos, mientras que la dirección de las que no tienen 
 
35 
 
esta apolipoproteína, es hacia el hígado (4). Los quilomicrones se forman a partir de los 
lípidos absorbidos de la dieta y cuentan con la ApoB-48, producida en los enterocitos. 
Las VLDL son producidas en el hígado, con la ApoB-100 (5). En su transporte en los 
capilares, el endotelio tiene lipoprotein lipasa (LPL, por sus siglas en inglés), la cual 
hidroliza los triglicéridos presentes en estas partículas lipídicas; tomando como cofactor 
la ApoC2, generando los ácidos grasos libres que pueden entrar a las células de los 
tejidos (5). Las células pueden utilizarlos como fuente de energía o almacenarlos (3). Así, 
estas partículas se convierten en remanentes de las que les dieron origen, sea 
quilomicrones o VLDL, que son más ricas en colesterol. 
 
Los remanentes de quilomicrones pueden ser endocitados por los hepatocitos. 
Una porción de los remanentes de VLDL se convierten en IDL al perder más triglicéridos 
en el hígado por medio de la lipasa hepática; y posteriormente, por medio de las proteína 
de transferencia de ésteres de colesterol (CETP, por sus siglas en inglés) y la proteína de 
transferencia de fosfolípidos (PLTP, por sus siglas en inglés) llegan a ser las lipoproteínas 
de baja densidad (LDL, por sus siglas en inglés) (3). Las LDL proveen de colesterol a los 
tejidos de los órganos periféricos, siendo pocas las LDL que regresan al hígado. Niveles 
elevados de LDL y ApoB se asocian con enfermedad cardiovascular y mortalidad, pues 
en su paso por los vasos sanguíneos pueden acumularse en las paredes vasculares en 
forma de aterosclerosis (5). 
 
Las lipoproteínas de alta densidad (HDL, por sus siglas en inglés) contiene 
ApoA1, encargada del transporte reverso de colesterol, al promover la salida de colesterol 
 
36 
 
de las células por medio del transportador de unión a ATP (ABCA1, por sus siglas en 
inglés), el cual se incorpora a los HDL nacientes (3). Posteriormente, activa la enzima 
LCAT para la síntesis de ésteres de colesterol, que permiten a la partícula crecer en 
contenido. La bomba de salida de colesterol ABCG1 también favorece el proceso. En la 
circulación, los HDL pueden ceder parte del colesterol a las lipoproteínas que contienen 
ApoB por medio de la CETP o llevarlo al hígado, donde es captado por los receptores de 
caza clase B tipo 1 (SR-B1, por sus siglas en inglés) (4). La CETP provoca el intercambio 
ésteres de colesterol de las HDL o LDL por triglicéridos de los quilomicrones o VLDL 
(3). 
 
La grasa presente en las vacuolas lipídicas del hígado es el resultado de la 
combinación de procesos anabólicos y catabólicos en ellas. El componente anabólico 
proviene de 2 fuentes: captura de lípidos desde el plasma y síntesis de novo. 
 
El componente catabólico es responsable de la excreción de lípidos del 
hepatocito. Varias enzimas actúan en secuencia para lograr degradar los triglicéridos en 
diglicéridos y posteriormente en monoglicéridos que se descomponen en glicerol y ácidos 
grasos libres, que pueden ser excretados de la vacuola lipídica y posteriormente, de la 
célula. Las enzimas son lipasa de triglicéridos de adipocito (ATGL, por sus siglas en 
inglés), lipasa sensible a hormonas (HSL, por sus siglas en inglés) y lipasa de 
monoglicérido (MGL, por sus siglas en inglés), respectivamente (6). 
 
 
 
37 
 
 
Figura 1. Esquema del metabolismo de las lipoproteínas 
TG= triglicéridos; HDL= lipoproteínas de alta densidad; VLDL= lipoproteínas de muy baja densidad; 
IDL= lipoproteínas de densidad intermedia; LDL= lipoproteínas de baja densidad; ACAT, acilcolesterol 
aciltransferasa; AG, ácidos grasos; AGL, ácidos grasos libres; CETP, proteína de transferencia del éster 
de colesterol; LCAT, aciltransferasa de lecitina-colesterol. (Modificado de Sleisenger and Fordtran’s 
Gastrointestinal and Liver Disease 2020) 
 
 
En condiciones anabólicas, las perilipinas presentes en las paredes de las vacuolas 
lipídicas están unidas al identificador del componente del gen 58 (CGI-58, por sus siglas 
en inglés). Ante la presencia de insulina, los receptores tirosina kinasa de insulina activan 
la fosfocinasa A (PKA, por sus siglas en inglés), la cual fosforila a la perilipina, lo que 
libera a la CGI-58. Ésta se une entonces a la ATGL, iniciando el proceso de lipólisis 
dentro de la vacuola lipídica (7). 
 
 
38 
 
Es excretada de los hepatocitos por vías de oxidación o secreción hacia el plasma 
en forma de lipoproteínas de muy baja densidad. Si bien estas vías metabólicas se repiten 
múltiples veces en un hígado normal, es poca la cantidad de lípidos que se acumulan en 
el órgano, haciéndolo un proceso muy eficiente para mantener la homeostasis en el 
depósito de lípidos intracelulares. Las condiciones que alteran el metabolismo hepático, 
como la ingesta excesiva de calorías, sea de carbohidratos o grasas, y el aumento de peso, 
en forma de sobrepeso/ obesidad, conllevan a la acumulación excesiva de triglicéridos en 
el hígado, por mecanismos moleculares aún no bien definidos. 
 
Los nutrientes de la dieta comprenden proteínas, carbohidratos y grasas. De 
acuerdo con las recomendaciones de la Organización Mundial de la Salud (OMS), la 
ingesta de grasas no debe exceder 25-30% de las calorías diarias, con un máximo de 
300mg de colesterol al día y menos del 7% de grasas saturadas. La proteína de unión de 
ácidos grasos (FABP1, por sus siglas en inglés) y CD36 permiten al hígado tomar lípidos 
de la circulación (8). El CD36, presente en macrófagos, monocitos, hepatocitos, 
miocardiocitos y adipocitos, es el principal receptor dentro del transporte de ácidos 
grasos así como en su almacenamiento (8), pues participaen la captura de ácidos grasos 
desde el plasma, su almacenamiento y finalmente, la secreción de triglicéridos. La 
mayoría de los ácidos grasos no esterificados en el plasma están unidos a la albúmina u 
otras proteínas por medio de la CD36. Al disociarse de ellas, pueden ser captadas por el 
hígado. Se ha encontrado que la CD36 es el regulador negativo de captura de lípidos por 
el hígado, pues está expresado en exceso en las membranas celulares de los hepatocitos 
de pacientes con la previamente denominada enfermedad del hígado graso no alcohólico 
 
39 
 
(NAFLD), y actualmente renombrada como enfermedad del hígado graso asociada a 
disfunción metabólica (MAFLD), lo que conlleva a acumulación de triglicéridos, 
favoreciendo la enfermedad del hígado graso (8). 
 
Las concentraciones de FABP1 son altas en hígado, riñones e intestino, donde 
participa en la captura, transporte y metabolismo de los ácidos grasos de cadena larga (8), 
por lo que se le considera un regulador clave en el metabolismo de los lípidos y esteatosis 
hepática. A mayor expresión de FABP1, mayor captura de ácidos grasos en estos tejidos 
(9). 
 
Excreción de lípidos 
Otra de las principales funciones del hígado es la de producir los ácidos biliares 
para la absorción de grasas y vitaminas liposolubles, y mantener un equilibrio entre la 
producción y excreción de colesterol. La arquitectura de los ácidos biliares parte del 
colesterol, de donde obtiene su estructura esteroidea. Hay 2 vías principales para la 
síntesis de ácidos biliares: la vía neutral o clásica y la alternativa o acídica. La primera es 
responsable de más del 90% de la síntesis de ácidos biliares en el hígado; mientras que el 
resto, ocurre fuera de este órgano. La reacción inicial en la vía clásica limita la velocidad 
de la producción de ácidos biliares mediante la 7-alfa hidrolasa de colesterol (CYP7A1); 
mientras que la vía alterna inicia con la 27-hidroxilasa (CYP27A1). 
 
 
 
40 
 
MAFLD y dislipidemia 
 
En la MAFLD, ocurren cambios importantes en el funcionamiento del hígado, 
como respuesta a los mecanismos de lipotoxicidad derivados de la acumulación excesiva 
de grasa en los hepatocitos (8). Los mecanismos de estrés oxidativo e inflamación crónica 
de bajo grado alteran los mecanismos descritos hasta el punto en que distorsionan la 
capacidad del órgano de mantener un equilibrio en el metabolismo de los lípidos, 
cayendo en una cadena de eventos deletéreos. Estas alteraciones progresan hacia la 
fibrosis y muerte celular dentro del hígado. Sin embargo, las afecciones no se limitan a 
este órgano. Comúnmente se asocia la MAFLD con la resistencia a la insulina, en la que 
la respuesta de los tejidos periféricos está alterada en el metabolismo de los 
carbohidratos, considerándose a la lipotoxicidad como causal de la progresión de 
MAFLD (8). 
 
La MAFLD se acompaña con frecuencia de dislipidemia en los pacientes, 
principalmente del tipo de elevación en los triglicéridos. Otras manifestaciones frecuentes 
convergen en síndrome metabólico y diabetes mellitus. En condiciones de 
hipertrligiceridemia hay un aumento en el intercambio de lípidos entre las partículas ricas 
en triglicéridos y aquellas ricas en colesterol por medio de la CETP. Así, al aumentar el 
contenido de triglicéridos en las HDL y LDL, son mayormente captadas por la lipasa 
hepática. Resultan, entonces, partículas pequeñas, que en el caso de las HDL son 
eliminadas con mayor facilidad por vía renal, llevando a los niveles bajos de HDL en 
estos pacientes (8). Así, tienen un riesgo aumentado de enfermedad cardiovascular. 
 
41 
 
 
 
 
Figura 2. Papel de las VLDL en MAFLD 
TG= triglicéridos; HDL= lopoproteínas de alta densidad; VLDL= lipoproteínas de muy baja densidad; 
IDL= liporpoteínas de densidad intermedia; LDL= lipoproteínas de baja densidad; ACAT, acilcolesterol 
aciltransferasa; AG, ácidos grasos; AGL, ácidos grasos libres; CETP, proteína de transferencia del éster 
de colesterol; LCAT, aciltransferasa de lecitina-colesterol (Modificado de Heeren, J. Molecular 
Metabolism. 2021) 
 
En el caso de las LDL de menor tamaño, con mayor facilidad penetran la íntima 
vascular, favoreciendo el proceso de formación y desarrollo de placas ateromatosas; 
asimismo, las HDL de menor tamaño son más fácilmente eliminadas por vía renal (Figura 
2). En algunos estudios se ha encontrado que los pacientes con MAFLD tienen menor 
actividad de enzimas anti-oxidativas como la paraoxonasa-1 (PON-1, por sus siglas en 
inglés), por ejemplo. Las alteraciones de tipo de dislipidemia son más marcadas en las 
 
42 
 
etapas iniciales de la MAFLD, disminuyendo de la mano con la producción de 
lipoproteínas del tipo ApoB, conforme avanza la enfermedad. 
 
El hígado sintetiza las VLDL a partir de los ácidos grasos libres desde la 
membrana plasmática o que endocita desde lipoproteínas. Además, la lipogénesis de 
novo, proveniente del metabolismo de la glucosa u otros componentes no lipídicos, 
contribuye al contenido hepático de lípidos. Las lipoproteínas ApoB100 cambian su 
conformación para transformarse en VLDL por medio de la proteína microsomal de 
transferencia de triglicéridos (MTTP, por sus siglas en inglés) que está presente en el 
retículo endoplásmico, favoreciendo que la partícula de VLDL crezca. Posteriormente, es 
transportada al aparato de Golgi por vesículas de complejos de proteínas de envoltura 
(COP II, por sus siglas en inglés), donde aumenta su contenido de lípidos. 
 
 
 
Figura 3. Dislipidemia conforme progresa MAFLD. 
 
 
43 
 
El desequilibrio en la delicada armonía entre la producción y secreción de VLDL 
conlleva a su acumulación, lipotoxicidad y desarrollo y progresión de la enfermedad. El 
incremento en la concentración de triglicéridos hepáticos favorece su excreción en forma 
de VLDL, contribuyendo aún más a la dislipidemia en una concatenación de eventos que 
se retroalimentan mutuamente (figura 3). 
 
Ya que la insulina es un regulador negativo de la secreción de VLDL y ApoB por 
el hígado, la presencia de resistencia a la insulina tiene un gran impacto sobre la 
MAFLD. La hiperinsulinemia normalmente disminuye la lipólisis, con lo que se reduce el 
flujo de ácidos grasos libres hacia el hígado, uno de los principales sustratos para la 
síntesis de VLDL. Al mismo tiempo, disminuye la expresión y actividad de la MTTP y 
disminuye la producción de ApoB a la vez que aumenta su degradación. Sin embargo, en 
pacientes con MAFLD estos mecanismos están alterados, con una producción elevada de 
VLDL, al menos en etapas iniciales de la enfermedad, debido a la resistencia a la insulina 
que generalmente la acompaña. Dicha resistencia se evidencia en tejidos periféricos a la 
vez que en los hepatocitos. 
 
La MAFLD tiene una gama de manifestaciones hepáticas, que no son el resultado 
de causas virales, autoinmunes, genéticas, inducidas por drogas o por abuso en la ingesta 
de alcohol (10). Esta es a nivel mundial, la causa más frecuente de enfermedad crónica 
del hígado (11). 
 
 
 
44 
 
 
 
45 
 
 
Capítulo 2– Marco Teórico 
Definición 
La enfermedad del hígado graso no alcohólico (NAFLD, por sus siglas en inglés) 
se ha definido como la acumulación de grasa por encima del 5% del peso del hígado, 
detectada en estudios de imagen o histología; una vez descartados los insultos hepáticos 
importantes como las infecciones por HBV o HCV, medicamentos hepatotóxicos, ingesta 
significativa de alcohol (20 g/día o 30g/día en mujeres y hombres, respectivamente, 
según la Asociación Europea para el Estudio del Hígado, (EASL, por sus siglas en inglés) 
(12–15); y la presencia de afecciones hereditarias monogénicas (16,17). 
 
Recientemente se propone un cambio en la nomenclatura a enfermedad del hígado 
graso asociada a disfunción metabólica (MAFLD), pues la comunidad científica ha 
reconocido el rol fundamental que juegan las alteracionesmetabólicas en el desarrollo de 
esta enfermedad (18,19). De ahí que surge el término MAFLD para referirse en forma 
holística a este padecimiento, haciéndose énfasis sobre la importancia fundamental que 
juega el componente de disfunción metabólica en el cúmulo de alteraciones que sufre el 
organismo y que se hacen evidentes en la morfología del hígado. 
 
La MAFLD es una enfermedad de múltiples espectros que van desde la 
acumulación simple de grasa dentro de los hepatocitos (hígado graso), inflamación del 
hepatocito con acumulación de grasa (esteatohepatitis (NASH)); fibrosis del parénquima 
 
46 
 
hepático (cirrosis), o cambios de malignidad en los hepatocitos (carcinoma hepatocelular) 
(20,21). 
 
Epidemiología 
 
La prevalencia de MAFLD se estima en el 25% a nivel global, con rangos del 
13% al 42%, en la población general de algunas poblaciones de África y Asia, 
respectivamente (22). El panel de expertos de Asia-Pacífico sugiere que 
aproximadamente el 25% de su población general tiene MAFLD (23). En estudios 
recientes en China, que tiene la tasa de moralidad más alta en Asia, relacionada con 
MAFLD, tiene un aumento paralelo en la tasa de obesidad y de prevalencia de MAFLD 
(24). Younossi et al. han descrito la distribución global de MAFLD como se muestra en 
la Figura 4 (25). 
 
 
Figura 4.- Prevalencia regional del MAFLD (25). 
 
0
5
10
15
20
25
30
35
Prevalencia NAFLD
Prevalencia de NAFLD
 
47 
 
Asimismo, existen diferencias en la edad pico de prevalencia entre hombres y 
mujeres, siendo en la quinta y sexta décadas de la vida, respectivamente (26–29). 
 
En la actualidad, la MAFLD es reconocida como la causa más frecuente de 
enfermedad hepática crónica (30). En general, la MAFLD es considerada por muchos 
autores como la manifestación hepática del síndrome metabólico (31–34). En los 
EE.UU., la MAFLD es en frecuencia la segunda causa de trasplante hepático (35–38). 
 
Sin embargo, existen algunos grupos con diferencias significativas en cuanto a la 
prevalencia, como son los pacientes con obesidad y diabetes, donde se alcanza una 
prevalencia de 70 a 90%. En un estudio de la Tercera Encuesta Nacional de Salud y 
Nutrición (NHANES, por sus siglas en inglés) mostró diferencias étnicas muy marcadas, 
con 42.4%, 28.4%, 18.3% y 17.4%, en norteamericanos hispanos, no hispanos, asiáticos 
y no hispanos de ascendencia africana, respectivamente (24). 
 
Grupos de riesgo 
A nivel global, la prevalencia de MAFLD en pacientes con diabetes mellitus tipo 
2 que padecen de sobrepeso y obesidad es de 57.71% y 64.36%, respectivamente (39). La 
prevalencia global estimada de NASH en pacientes con diabetes mellitus tipo 2 es de 
37.33%; pero la diagnosticada por biopsia es de 69.75% en este grupo de pacientes (39). 
En Asia, se encontró una prevalencia diferenciada por IMC, de 12%, 52% y 78%, en 
pacientes con IMC normal, sobrepeso/obesidad y obesidad mórbida, respectivamente 
(40). La incidencia de MAFLD en Asia es de 50.9 por 1000 año/persona (40). 
 
48 
 
 
La región Asia-Pacífico tiene un grupo importante de pacientes con MAFLD, 
cuyo IMC es menor a 25 kg/m2, Son los llamados pacientes delgados con MAFLD. En 
China, se encontró en un periodo de seguimiento de 5 años que el 8.9% de los pacientes 
con MAFLD eran delgados (23). En un meta-análisis que incluye estudios de 1999-2019, 
la prevalencia fluctuó entre el 7%-20% (40). Los pacientes delgados con MAFLD son 
con mayor frecuencia hombres y presentan un riesgo similar a los no delgados con 
MAFLD (41). Los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 presentan MAFLD 2 veces más 
que la población en general (24). 
 
La MAFLD afecta todos los grupos étnicos y tiene una mayor prevalencia entre 
hispanos y asiáticos, seguida por caucásicos y es menor en afroamericanos (21,42–45). 
Esta diferencia se atribuye a factores genéticos ya que esta brecha sigue presente a pesar 
de corregir por factores ambientales tales como dieta, control de la obesidad y resistencia 
a la insulina y diabetes (15,30,33,46). La prevalencia de MAFLD se asocia con síndrome 
metabólico y varía significativamente dependiendo del grupo étnico en estudio. Algunos 
autores sugieren que estas diferencias están relacionadas con la distribución de tejido 
adiposo y los niveles de triglicéridos séricos (47). Varios estudios argumentan que la 
prevalencia de MAFLD en algunas poblaciones se relaciona con el consumo de 
carbohidratos (48). Varios autores han estudiado estas variables, y tras corregir factores 
asociados como diabetes mellitus y síndrome metabólico, han encontrado mayor 
prevalencia en hispanos de origen mexicano en EE.UU. al compararlos con hispanos de 
origen puertorriqueño y dominicano (44). 
 
49 
 
 
Tipos de NAFLD 
Se ha documentado una prevalencia diferenciada de la NAFLD según el espectro 
de la enfermedad (Figura 5). En países occidentales, tomando el ultrasonido como 
método diagnóstico, se estima una prevalencia en forma de hígado graso simple entre el 
20 y 46% (49,50); alcanzando el 90% en poblaciones mórbidamente obesas (32). 
 
Asimismo, en pacientes asiáticos se ha encontrado NASH en el 63.5% de las 
biopsias de hígado. Igualmente, se estima que el 25% de los pacientes progresan de 
esteatosis simple a NASH en un periodo de 3 años (23). 
 
Por otro lado, se estima que entre el 2 y 3% de los habitantes de países 
occidentales tienen NASH, con un pico cercano al 37% en la población mórbidamente 
obesa en estudios basados en biopsia. Entre los pacientes con diabetes mellitus tipo 2 
tamizados por medio del ultrasonido, la NAFLD en la forma de hígado graso se identifica 
hasta en 70% de los pacientes adultos (30). 
 
En la población pediátrica, se estima que NAFLD tiene una prevalencia entre el 
5% y el 10% (51). La prevalencia ha aumentado rápidamente en los últimos años en los 
niños, siendo del 34% en la población en general y del 45% en los niños obesos (52). 
Entre los niños con obesidad, se encuentra NAFLD en 1 de 3 niños y 1 de 4 niñas (53). 
La prevalencia global de NAFLD, NASH y fibrosis avanzada en pacientes con diabetes 
mellitus tipo 2 es de 55.5%, 37.3% y 17%, respectivamente (39). Se estima que la 
 
50 
 
prevalencia de NASH aumente hasta 56% hacia 2030 en varios países de América, 
Europa y Asia (22). 
 
La incidencia anual de carcinoma hepatocelular (HCC) en pacientes asiáticos con 
NAFLD es de 1.8 por 1000 personas (40). La NAFLD es la causa de carcinoma 
hepatocelular que aumentó más rápidamente entre los pacientes candidatos a trasplante 
en la lista de espera, con un aumento de 8.5 veces entre 2002 y 2017; aunque se mantuvo 
estable para las causas de origen HCV y consumo de alcohol (22). 
 
A nivel mundial, el HCC es la cuarta causa de muerte de origen neoplásico, y la 
segunda causa de pérdida de años de vida por cáncer (22). Solamente en EE.UU., ha 
aumentado su incidencia en 75% en los últimos 25 años (22). Se presenta con mayor 
frecuencia en pacientes de edad avanzada, posiblemente debido a la falta de métodos de 
diagnóstico y seguimiento adecuados para su atención temprana (22). El 38% de los 
pacientes con NASH desarrollan HCC sin cirrosis, mientras que es del 14% en pacientes 
con enfermedades hepáticas de otras causas (22), lo que dificulta el diagnóstico 
temprano. En algunos estudios se encontró que entre el 46% y 58.3% de los pacientes con 
HCC asociado a NAFLD presentan cirrosis (22). El riesgo de desarrollar cirrosis es 10 
veces mayor en pacientes con NASH comparados con pacientes con hígado graso sin 
NASH (54). En pacientes con historia familiar de enfermedades metabólicas, el 68.8% 
presentó NASH cirrosis a edad temprana (menores de 45 años) (54). 
 
 
51 
 
La presencia de diabetes mellitus tipo 2 aumenta 3 y 4 veces el riesgo de 
desarrollar HCC en pacientes con NASH-cirrosis, en pacientes en EE.UU. y Europa, 
respectivamente (55–57). Asimismo, el riesgo deprogresión a HCC aumenta al agregarse 
factores metabólicos, siendo de. 2.6 veces, al conjuntar la obesidad, diabetes y 
dislipidemia (57). Se reporta NAFLD en el 76% de los pacientes con diabetes mellitus 
tipo 2, 80-90% de los pacientes obesos y 90% de aquellos con dislipidemias (58). 
 
 
 
 
Figura 5. Espectro de MAFLD 
Kořínková, L. et al.Pathophysiology of NAFLD and NASH in Experimental Models: The 
Role of Food Intake Regulating Peptides. Frontiers in Endocrinology, 2020 
 
 
 
52 
 
Factores de riesgo 
 
Múltiples estudios permiten ver la relevancia de ciertos factores para el desarrollo 
de la enfermedad que se considera multifactorial, con una conjunción de variables 
genéticas, de hábitos personales, especialmente respecto de la alimentación y actividad 
física, y ambientales. La NAFLD afecta a la población alrededor del mundo, con un 
aumento drástico entre aquellas personas con sobrepeso, obesidad y diabetes. La 
pandemia de obesidad y diabetes que afecta los países occidentales hace que se considere 
a la NAFLD como un problema de salud pública importante. Estos factores de riesgo 
pueden estar presentes antes de la enfermedad o desarrollarse en forma concomitante. 
 
Los factores de riesgo modificables asociados con mayor riesgo de NAFLD son 
dieta, tabaquismo, sedentarismo y consumo de alcohol (59). Asimismo, el consumo de 
café, una fuente alta de antioxidantes (niacina, cafeína, ácido clorogénico, alcoholes 
diterfenoicos y potasio), se asocia con una disminución del riesgo de hasta 35% de 
presentar cirrosis y elevaciones en transaminasas en pacientes con NAFLD que 
consumen alcohol (60). El consumo de más de 3 tazas al día tiene un efecto protector 
contra fibrosis en pacientes con NASH, HCC y se asocia con menor riesgo de mortalidad 
por enfermedad hepática crónica, incluso en pacientes con enfermedad hepática 
preexistente (61). 
 
La ingesta aumentada de calorías, sea en forma de carbohidratos o grasas, en 
pacientes con alteraciones del metabolismo de los lípidos en el hígado favorece su 
 
53 
 
acumulación y el desarrollo de NAFLD (58). La menor ingesta de micronutrientes como 
vitamina A y D favorece el desarrollo de NAFLD (58). Tanto la dieta alta en 
carbohidratos y grasas, como la baja en vitaminas puede desencadenar la resistencia a la 
insulina (59). 
 
Se asocia la NAFLD con enfermedades metabólicas tales como dislipidemia, 
obesidad, diabetes mellitus tipo 2, síndrome metabólico (23), hipertensión arterial y 
enfermedad cardiaca isquémica (62–64). Algunos de los factores de riesgo asociados con 
progresión de la enfermedad son sexo femenino, mayor edad, obesidad, ascendencia no-
afroamericana, diabetes mellitus e hipertensión (65). 
 
Se estima que aproximadamente 66% de los pacientes con obesidad y diabetes 
mellitus tipo 2 tienen esteatosis hepática. Hay estudios que han encontrado esteatosis 
hasta en el 50% de los pacientes con dislipidemias y en el 60% de aquellos con obesidad 
y/o resistencia a la insulina. 
 
La asociación de NAFLD con la enfermedad cardiovascular es independiente de 
la edad, sexo, obesidad, diabetes mellitus tipo 2, tabaquismo e historia familiar de infarto 
al miocardio (4). 
 
El hipotiroidismo, síndrome de ovario poliquístico, apnea obstructiva del sueño, 
hipopituitarismo e hipogonadismo se consideran factores de riesgo, para los casos de la 
región Asia-Pacífico (23). 
 
54 
 
 
Fisiopatología 
 
Los ácidos grasos libres son metabolizados principalmente por medio de la vía de 
la beta-oxidación para generar ATP. Asimismo, una vía secundaria es la de la 
esterificación de los ácidos grasos libres para la producción de triglicéridos (58). Los 
triglicéridos pueden ser almacenados en los hepatocitos o incorporados en las 
lipoproteínas de muy baja densidad (58). 
 
La NAFLD es una gama de presentación histológica que abarca desde hígado 
graso, NASH sin fibrosis, NASH con fibrosis, cirrosis y carcinoma HCC. (66) La 
continua acumulación de lípidos en el hígado puede llevar a anormalidades en la función 
del órgano además de tener implicaciones sistémicas. 
 
La patogenia de la enfermedad se asocia con resistencia a la insulina, intolerancia 
a los carbohidratos y obesidad central; todos los cuales se relacionan con el desarrollo de 
diabetes (67). Esta resistencia ser presenta en el hígado, músculo y tejido adiposo (67). 
La resistencia a la insulina se caracteriza por hiperinsulinemia, la cual induce la 
producción excesiva de radicales libres que conllevan a disfunción mitocondrial y 
producción de endotoxinas. La disfunción a nivel celular favorece el desbalance entre el 
depósito y eliminación de lípidos a nivel hepático que conlleva al hígado graso (58). La 
producción de novo de lípidos (lipigénesis de novo), síntesis de triglicéridos y 
acumulación de los ácidos grasos libres provenientes de la lipogénesis, desembocan en 
 
55 
 
esteatosis. La tasa disminuida de beta-oxidación hepática y de exportación de 
triglicéridos en las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) impide la salida de los 
lípidos del hígado. A su vez, el aumento de la lipólisis de tejido adiposo lleva a mayor 
disponibilidad de ácidos grasos libres en circulación y su transporte al hígado. 
 
En la hiperinsulinemia hay una menor capacidad de la insulina para detener la 
lipólisis en ayuno. Aquí, la proteína de unión de elemento de respuesta de esterol 
(SREBP-1c) favorece la expresión de varios genes lipogénicos, estimula la producción de 
ChREBP, la cual favorece la transcripción de dichos genes, llevando al aumento en los 
niveles de ácidos grasos libres y de lipogénesis de novo hepática (58). Así, se favorece la 
acumulación de lípidos en el hígado, lo que potencia los factores de resistencia a la 
insulina, resultando en un círculo vicioso de continuo daño hepático. 
 
La ingesta alta en carbohidratos estimula en gran medida la lipogénesis de novo 
hepática, el aumento en la grasa visceral, niveles de triglicéridos en la sangre y el 
desarrollo del síndrome metabólico (58). El consumo elevado de fructosa, como ocurre 
en el jarabe de arce, aumenta el estrés oxidativo y la actividad de lipogénesis en el hígado 
(58). 
 
La diabetes mellitus favorece el desarrollo de neoplasias en el hígado por 
activación de cascadas de inflamación, donde hay aumento en la producción de citocinas 
inflamatorias y especies reactivas de oxígeno. La inestabilidad genómica resultante, 
favorece a su vez la proliferación celular e inhibe las vías de apoptosis (56). 
 
56 
 
 
Por otro lado, la hyperinsulinemia que caracteriza a la diabetes, así como la 
activación de vías de señalización de crecimiento celular, mediante el IGF-1, contribuyen 
asimismo, al desarrollo de neoplasias (56). 
 
Dentro de la progresión de la NAFLD se encuentra un proceso inflamatorio crónico 
de bajo grado evidenciado por aumento de los niveles circulantes de mediadores 
inflamatorios tales como factor de necrosis tumoral alfa (TNF-α) e IL-1. El estrés oxidativo 
acompañante favorece la acumulación de lípidos en el hígado, lo que conlleva a la 
progresión de NAFLD. 
 
Es probablemente un error no identificar mecanismos diferenciados de desarrollo 
de NAFLD en los distintos grupos étnicos, y a lo interno de los tipos de comorbilidades 
asociadas. 
 
Una vez que se instala la esteatosis, se cree que aumenta la susceptibilidad para 
sufrir agresiones de otros factores, que conllevan a una inflamación aguda y crónica. Los 
factores inflamatorios producidos en respuesta a esta inflamación inducen un procesos 
que conlleva a la activación de las células estrelladas hepáticas y generan la fibrosis 
hepática observada (68). 
 
 
57 
 
Manifestaciones clínicas 
Una de las mayores preocupaciones en esta enfermedad es que su presentación es 
asintomática en la mayoría de los pacientes (58). En caso de presentar síntomas, se 
asocian con frecuencia