Tese de Pós-Graduação em Ginecologia e Obstetrícia

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Tesis!de!postgrado!en!medicina!para!obtener!el!título!de:!
Especialista!en!Ginecología!y!Obstetricia:!
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Titulada:!
“DETERMINACIÓN,DE,LOS,FACTORES,ASOCIADOS,A,EMBARAZOS,
GEMELARES,Y,DE,ALTO,ORDEN,,EN,PACIENTES,QUE,SE,SOMETIERON,
A,TRATAMIENTOS,DE,REPRODUCCIÓN,ASISTIDA”,
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Presenta:!
Dr.!Carlos!Alberto!Hernández!Nieto!
Residente!del!Departamento!de!Ginecología!y!Obstetricia!
Programa!Multicéntrico!de!Residencias!Médicas!ITESM!?!SSNL!
Escuela!de!Medicina!del!Tecnológico!de!Monterrey!
Núm.!de!registro!de!la!Comisión!Nacional!de!Bioética:!CONBIOETICA19CEI00820130520!
COFEPRIS:!13CEI19039139!y!13CI19039138!
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Asesores!de!!subespecialidad:!
Dr.!Daniel!Humberto!Méndez!Lozano.!Biología!de!la!reproducción!humana,!Ginecología!y!Obstetricia.!CMZH!
Dra.!María!Elizabeth!Fraustro!Avila.!Biología!de!la!reproducción!humana,!Ginecología!y!Obstetricia.!CMZH!
Dr.!Manuel!Rolando!García!Martínez,!Biología!de!la!reproducción!humana,!Ginecología!y!Obstetricia.!CMZH!!
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Coordinador!de!Investigación!clínica:!
Dr.!Gonzalo!Soto!Fuenzalida.!Ginecología!y!Obstetricia.!CMZH!
!!
!!!!!!!!!!Asesor!Metodológico:!
Dr.!Daniel!Humberto!Méndez!Lozano.!Asesor!metodológico!de!posgrado!EMCS!?ITESM!
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PROGRAMA'MULTICÉNTRICO'DE'RESIDENCIAS'MÉDICAS'
INSTITUTO'TECNOLÓGICO'Y'DE'ESTUDIOS'SUPERIORES'DE'MONTERREY'
SECRETARIA'DE'SALUD'DEL'ESTADO'DE'NUEVO'LEÓN'
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MONTERREY,!NUEVO!LEÓN.!2015!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 2,
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CONTENIDO.!
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1.0!!!!! Datos!de!Identificación! ! ! ! ! ! ! ! ! 3!
1.5.1!!!! Carta!de!Investigador!Principal!! ! ! ! ! ! !!!! ! 4!
1.5.2!!!! Carta!de!Coordinador!de!Investigación!en!la!Residencia!! ! ! ! ! 5!
1.5.3!!!!! Carta!de!Asesor!Metodológico! ! ! ! ! ! ! ! 6!
1.5.4!!! Carta!de!Director!Académico!de!departamento! ! ! ! ! ! 7!
2.0!!!!! Marco!Teórico! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 9!
2.2!!!! Antecedentes!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 9!
2.3!!!! !Justificación! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 36!
2.5!! Objetivo!General! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 36!
3.0!!!!! Diseño!del!Estudio! ! ! ! ! ! ! ! ! 36!
4.0!!!!! Metodología!del!Estudio!! ! ! ! ! ! ! ! ! 37!
5.0!!!!! Aspectos!Éticos!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 38!
6.0!!!! Organización!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 38!
6.4!!!! Financiamiento!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 39!
6.5!!!!! Cronograma!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 39!
7.0! Resultados! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 39!
8.0! Discusión! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 44!
9.0! Conclusiones! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 44!
10.0! Anexos!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 45!!
11.0!!!!! Bibliografía!! ! ! ! ! ! ! ! ! ! 46!!
12.0! Currículum!Vitae!de!Investigador!! ! ! ! ! ! ! ! 50!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 3,
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1.!IDENTIFICACIÓN.!
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1.1 TITULO!DEL!PROYECTO!
“DETERMINACIÓN!DE!LOS!FACTORES!ASOCIADOS!A!EMBARAZOS!GEMELARES!Y!DE!ALTO!ORDEN,!EN!PACIENTES!QUE!SE!
SOMETIERON!A!TRATAMIENTOS!DE!REPRODUCCIÓN!ASISTIDA”!
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1.2!AUTORES!Y!GRADOS!
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! 1.2.1!INVESTIGADOR!PRINCIPAL:! !
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Dr.!Carlos!Alberto!Hernández!Nieto!
Residente!de!4º!año!de!la!especialidad!en!Ginecología!y!Obstetricia!del!Programa!multicéntrico!de!especialidades!médicas,!ITESM!–!
SSNL.!
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! 1.2.2!ADSCRIPCIÓN:!
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Hospital!Metropolitano!Bernardo!Sepúlveda.!Secretaría!de!Salud!De!Nuevo!León.!
Fecha!de!elaboración!del!documento!del!protocolo!marzo!?!septiembre!2015.!
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! 1.2.3:!INVESTIGADORES!ASOCIADOS!Y!COLABORADORES:!
Dr.!Manuel!Rolando!García!Martínez,!Biología!de!la!reproducción!Humana,!Ginecología!y!obstetricia!EMCS?ITESM!
Dr.!Gonzalo!Soto!Fuenzalida!.!Ginecología!y!Obstetricia!EMCS?!ITESM.!
Dra.!María!Elizabeth!Fraustro!Ávila,!Directora!Académica!del!Departamento!de!Ginecología!y!Obstetricia!de!la!EMCS!–!ITESM.!
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! 1.2.4!ASESOR!METODOLÓGICO!DE!TESIS:!
Dr.!Daniel!Humberto!Méndez!Lozano,!Asesor!metodológico,!Posgrado!EMCS?ITESM.!
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! 1.2.5.!COORDINADOR!DE!INVESTIGACIÓN!CLÍNICA!DE!LA!RESIDENCIA!DE!GINECOLOGÍA!Y!OBSTETRICIA.!
Dr.!Gonzalo!Soto!Fuenzalida,!Ginecología!y!Obstetricia,!EMCS!–ITESM.!
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1.3!DEPARTAMENTOS!PARTICIPANTES:!
Departamento!de!Medicina!Reproductiva,!Instituto!de!la!Mujer,!Centro!Médico!Zambrano!Hellion.!
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1.4!INSTITUCIONES!PARTICIPANTES!
Centro!de!Reproducción!Asistida!CREASIS!SAN!PEDRO!
Instituto!de!la!Mujer,!Hospital!Centro!Medico!Zambrano!Hellion.!
Hospital!San!José,!Tec!de!Monterrey.!
Escuela!de!medicina!y!ciencias!de!la!salud!del!Instituto!Tecnológico!de!Estudios!Superiores!de!Monterrey!
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1.5!CARTAS!DE!AUTORIZACIÓN!DE!JEFE!INMEDIATO!SUPERIOR.!
CARTA!CON!FIRMA!DE!INVESTIGADOR,!ASESOR!METODOLÓGICO,!COORDINADOR.!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 4,
!
1.5.1 Carta!de!Investigador!Principal!
Monterrey,!Nuevo!León,!Abril!del!2015!
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Dr.!Federico!Ramos!Ruiz!! ! ! Dr.!!Carlos!Cuello!García!
Director!Ejecutivo! ! ! ! Director!Ejecutivo!
Comisión!de!Ética! ! ! ! Comisión!de!Investigación!
Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!!
Escuela!de!Medicina!del!Tecnológico!de!Monterrey!
Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José).!
Presentes:!
!
Por!medio!de!la!Presente!me!dirijo!a!las!!Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!de!la!!Escuela!de!Medicina!
del!Tecnológico!de!Monterrey!y!de!la!Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José),!para!
someter!a!su!consideración!y!probable!aprobación!documentos!relacionados!al!!protocolo:!
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Protocolo:!
• Titulado:!“DETERMINACION!DE!LOS!FACTORES!ASOCIADOS!A!EMBARAZOS!GEMELARES!Y!DE!
ALTO!ORDEN,!EN!PACIENTES!QUE!SE!SOMETIERON!A!TRATAMIENTOS!DE!REPRODUCCION!
ASISTIDA”!
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Documentos!a!Someter:!
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• Protocolo!de!Investigación:!“DETERMINACION!DE!LOS!FACTORES!ASOCIADOS!A!EMBARAZOS!
GEMELARES!Y!DE!ALTO!ORDEN,!EN!PACIENTES!QUE!SE!SOMETIERON!A!TRATAMIENTOS!DE!
REPRODUCCION!ASISTIDA”!
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Sin!otro!particular,!quedo!de!Ud.!Para!cualquier!aclaración!o!dudas!que!le!pudieran!surgir!con!este!respecto.!
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Saludos!cordiales!
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Atentamente!
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Dr.!Carlos!Alberto!Hernández!Nieto!
Investigador!Principal.!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 5,
!
1.5.2. Carta!de!Coordinador!de!Investigación!en!la!Residencia!
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Monterrey,!Nuevo!León,!Abril!del!2015!
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Dr.!Federico!Ramos!Ruiz!! ! ! Dr.!Carlos!Cuello!García!!
Director!Ejecutivo! ! ! ! Director!Ejecutivo!
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Comisión!de!Ética! ! ! ! Comisión!de!Investigación!
Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!!
Escuela!de!Medicina!del!Tecnológico!de!Monterrey!
Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José).!
Presentes:!
!
Por!medio!de! la!Presente!me!dirijo!a! las! !Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!de! la! !Escuela!de!
Medicina!del!Tecnológico!de!Monterrey!y!de!la!Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José),!
para! hacer! constar! que! doy! el! visto! bueno! al! Protocolo! a! cargo! del! Dr! Carlos! Alberto! Hernández! Nieto!
residente! de! cuarto! año! de! Ginecología! y! Obstetricia! del! Programa!Multicéntrico! de! Residencias!Medicas!
SSNL?!Tec!de!Monterrey,!sin!presentar!ningún!inconveniente!para!que!este!realice!el!siguiente!protocolo:!
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Protocolo:!!
• Titulo:”!“DETERMINACION!DE!LOS!FACTORES!ASOCIADOS!A!EMBARAZO!GEMELARES!Y!DE!ALTO!
ORDEN,!EN!PACIENTES!QUE!SE!SOMETIERON!A!TRATAMIENTOS!DE!REPRODUCCION!ASISTIDA”!!
Este!protocolo!se!realizará!en!el!instituto!de!la!mujer!Centro!Medico!Zambrano!Hellion!.!Tec!Salud!y!en!el!
centro!de!reproducción!asistida!(CREASIS).!
!
Por!lo!anterior!estoy!conforme!en!que!se!evalué!para!su!probable!aprobación!por!parte!las!
Comisiones.!
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Sin!más!por!el!momento!quedo!a!sus!órdenes.!
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! ! ! ! !!!!!!!!!!Atentamente!
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Dr.!Gonzalo!Soto!Fuenzalida!
Coordinador!de!Investigación!Clínica!de!la!residencia!!
de!Ginecología!y!Obstetricia.!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 6,
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1.5.3 Carta!de!Asesor!Metodológico!
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Monterrey,!Nuevo!León,!Abril!del!2015!
Dr.!Federico!Ramos!Ruiz!! ! ! Dr.!Carlos!Cuello!García!!
Director!Ejecutivo! ! ! ! Director!Ejecutivo!
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Comisión!de!Ética! ! ! ! Comisión!de!Investigación!
Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!!
Escuela!de!Medicina!del!Tecnológico!de!Monterrey!
Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José).!
Presentes:!
!
Por!medio!de!la!Presente!me!dirijo!a!las!!Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!de!la!!Escuela!de!Medicina!
del!Tecnológico!de!Monterrey!y!de!la!Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José),!para!
informales!que!estoy!a!cargo!de!la!Asesoría!Metodológica!del!Protocolo!a!cargo!del!Dr.!Carlos!Alberto!
Hernández!Nieto!,!residente!de!cuarto!año!de!Ginecología!y!Obstetricia!del!Programa!Multicéntrico!de!
Residencias!Medicas!SSNL?!Tec!de!Monterrey,!hago!constar!que!doy!el!visto!bueno,!sin!presentar!ningún!
inconveniente!para!que!este!realice!el!siguiente!protocolo:!
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Protocolo:!!
• Titulo:!“DETERMINACION!DE!LOS!FACTORES!ASOCIADOS!A!EMBARAZOS!GEMELARES!Y!DE!ALTO!
ORDEN,!EN!PACIENTES!QUE!SE!SOMETIERON!A!TRATAMIENTOS!DE!REPRODUCCION!ASISTIDA”!
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Este!protocolo!se!realizará!en!el!instituto!de!la!mujer!Centro!Medico!Zambrano!Hellion!.!Tec!Salud!y!en!el!
centro!de!reproducción!asistida!(CREASIS).!
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Por!lo!anterior!estoy!conforme!en!que!se!evalué!para!su!probable!aprobación!por!parte!las!Comisiones.!
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Sin!más!por!el!momento!quedo!a!sus!órdenes.!
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Atentamente!
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Dr.!Daniel!Humberto!Méndez!Lozano!
Asesor!Metodológico!de!posgrado!EMCS?ITESM!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 7,
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1.5.4 Carta!de!Director!académico!de!!departamento.!
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Monterrey,!Nuevo!León,!Abril!del!2015!
Dr.!Federico!Ramos!Ruiz!! ! ! Dr.!Carlos!Cuello!García!!
Director!Ejecutivo! ! ! ! Director!Ejecutivo!
Comisión!de!Ética! ! ! ! Comisión!de!Investigación!
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Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!!
Escuela!de!Medicina!del!Tecnológico!de!Monterrey!
Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José).!
Presentes:!
!
Por!medio!de!la!Presente!me!dirijo!a!las!!Comisiones!de!Ética!y!de!Investigación!de!la!!Escuela!de!Medicina!
del!Tecnológico!de!Monterrey!y!de!la!Fundación!Santos!y!de!la!Garza!Evia!I.B.P.!(Hospital!San!José),!para!
informales!que!estoy!a!cargo!de!la!Asesoría!Metodológica!del!Protocolo!a!cargo!del!Dr.!Carlos!Alberto!
Hernández!Nieto!,!residente!de!cuarto!año!de!Ginecología!y!Obstetricia!del!Programa!Multicéntrico!de!
Residencias!Medicas!SSNL?!Tec!de!Monterrey,!hago!constar!que!doy!el!visto!bueno,!sin!presentar!ningún!
inconveniente!para!que!este!realice!el!siguiente!protocolo:!
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Protocolo:!!!
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• Titulo:!“DETERMINACION!DE!LOS!FACTORES!ASOCIADOS!A!EMBARAZOS!GEMELARES!Y!DE!ALTO!
ORDEN,!EN!PACIENTES!QUE!SE!SOMETIERON!A!TRATAMIENTOS!DE!REPRODUCCION!ASISTIDA”!
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Este!protocolo!se!realizará!en!el!instituto!de!la!mujer!Centro!Medico!Zambrano!Hellion!.!Tec!Salud!y!en!el!
centro!de!reproducción!asistida!(CREASIS).!
!
Por!lo!anterior!estoy!conforme!en!que!se!evalué!para!su!probable!aprobación!por!parte!las!Comisiones.!
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Sin!más!por!el!momento!quedo!a!sus!órdenes.!
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!
Atentamente!
!
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_____________________!
Dra.!Maria!Elizabeth!Fraustro!Avila!
Directora!académica!del!departamento!de!ginecología!y!obstetricia!EMCS?ITESM!
!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 8,
!
!
1.6!AREA!DE!INVESTIGACIÓN.!
!
Biología!de!la!reproducción!humana,!medicina!reproductiva,!Ginecología!y!obstetricia.!
!
1.7.!LINEA!DE!INVESTIGACIÓN!
!
Fertilización!in!Vitro!–!Transferencia!de!embriones.!
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1.8!FECHA!PROBABLE!DE!INICIO!Y!TERMINACIÓN!DEL!ESTUDIO!
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Marzo!2015!–!Septiembre!2015!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 9,
!
2.]!MARCO!TEÓRICO:!
!
2.1!SÍNTESIS!DEL!PROYECTO!
!
En!la!actualidad!el!rápido!avance!de!la!tecnología!ofrece!a!la!medicina!reproductiva!la!oportunidad!de!mejorar!sus!técnicas!y!en!
consecuencia!alcanzar!índices!mayores!de!pacientes!que!logran!embarazarse,!uno!de!los!problemas!en!las!técnicas!de!reproducción!
asistida!es!el!alto!riesgo!de!embarazos!gemelares!y!de!alto!orden,!que!se!consideran!como!una!complicación!o!efecto!adverso!del!
tratamiento,!y!que!conlleva!grandes!riesgos!tanto!para!la!madre!como!para!los!fetos.!El!objetivo!de!este!estudio!es!comparar!los!factores!
asociados!a!la!presencia!de!embarazos!múltiples!ya!sean!gemelares!o!de!alto!orden,!en!las!pacientes!que!se!sometieron!a!tratamientos!
de!reproducción!asistida!específicamente!fertilización!in!Vitro!e!inyección!intracitoplasmática!de!espermatozoides,!con!transferencia!de!
embriones.!Se!obtendrá!información!de!manera!retrospectiva!y!observacional!para!realizar!un!análisis!de!las!diferentes!variables!y!
hacer!una!correlación!especifica!de!las!mismas,!al!mismo!tiempo!que!se!podrán!abrir!nuevas!líneas!de!investigación!en!esta!misma!rama.!
!
2.2!PLANTEAMIENTO!DEL!PROBLEMA!
!
Los!embarazos!múltiples!y!de!alto!orden!(3!ó!mas!embriones!implantados),!son!una!consecuencia!indeseable!o!resultado!de!las!técnicas!
de!reproducción!asistida,!este!tipo!de!embarazos!aumenta!considerablemente!el!riesgo!de!morbilidades!y!complicaciones!durante!el!
embarazo!tanto!para!los!fetos!como!para!la!madre.!A!pesar!de!que!pudiesen!existir!técnicas!como!la!Embrioreducción;!la!cual!no!es!
aceptada!de!manera!legal!en!muchos!países!incluyendo!el!nuestro;!esta,!no!elimina!completamente!el!riesgo!asociado!con!el!embarazo!
múltiple,!y!puede!en!cambio,!hasta!tener!consecuencias!psicológicas!para!la!madre,!por!lo!que!no!es!una!opción!para!las!pacientes!
sometidas!a!tratamientos!de!reproducción!asistida.!Un!esfuerzo!a!considerar,!para!disminuir!la!incidencia!de!este!tipo!de!embarazos,!es!
conocer!los!factores!asociados!a!la!aparición!de!estos!embarazos,!y!valorar!cuales!podemos!modificar!durante!los!tratamientos!de!
reproducción!asistida,!para!obtener!buenos!resultados,!y!así,!modificar!la!incidencia!de!embarazos!múltiples,!en!esta!población!en!
específico.!
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2.3!ANTECEDENTES!BIBLIOGRÁFICOS!
!
INFERTILIDAD!
Desde!una!revisión!que!se!realizó!en!el!2009!la!!Organización!Mundial!de!la!Salud!(OMS)!junto!con!el!Comité!Internacional!para!la!
Supervisión!de!las!Técnicas!de!Reproducción!Asistida!(ICMART)!han!reconocido!oficialmente!a!la!esterilidad!/!infertilidad!como!una!
enfermedad!en!su!nuevo!glosario!de!Técnicas!de!Reproducción!Asistida.!Estas!autoridades,!exponen!a!la!!infertilidad!como:!“enfermedad(
del(sistema(reproductivo(definida(como(la(incapacidad(de(lograr(un(embarazo(clínico(después(de(12(meses(o(más(de(relaciones(sexuales(no(protegidas.”1!,!Motivos,!por!los!que!una!pareja!en!busca!de!embarazo,!debe!de!acudir!a!valoración!si!cumple!esta!definición,!sin!embargo,!
distintos!factores!asociados!podrían!ser!indicativos!para!iniciar!el!estudio!básico!de!infertilidad/esterilidad!a!los!6!meses!de!relaciones!
sexuales!sin!métodos!anticonceptivos!y!no!obtención!de!embarazo!(más!de!35!años!en!la!mujer,!anormalidades!menstruales,!historia!de!
enfermedad!pélvica!o!testicular,!endometriosis!y!cirugías!a!estos!niveles)!2!
Las!tasas!de!esterilidad!según!distintos!estudios!epidemiológicos!se!sitúan!entre!un!14?16%!de!las!parejas!en!edad!reproductiva.!El!
60%!de!las!parejas!en!edad!fértil!consiguen!quedar!gestantes!en!6!meses,!el!85%!en!12!meses!y!un!90%!en!18!meses!3!En!México!se!
estima!que!existen!alrededor!de!1.5!millones!de!parejas!estériles!4.!Según!reportes!mexicanos!las!parejas!con!fertilidad!comprobada,!la!
tasa!promedio!mensual!de!concepción!es!solo!de!20!a!25%.!La!tasa!máxima!es!de!33%,!en!el!primer!mes!de!intentarlo,!y!desciende!
rápidamente,!alrededor!de!5%!cada!mes!a!partir!de!entonces.!La!expectativa!de!cualquier!tratamiento!para!la!infertilidad!debe!juzgarse!
contra!esas!cifras.!El!tratamiento!se!debe!ofrecer!cuando!las!probabilidades!de!concebir!de!forma!natural!son!inaceptablemente!bajas!
(<1!a!2%!por!ciclo,!o!20!a!30%!después!de!2!años).!Existen!tratamientos!simples,!como!la!inducción!de!la!ovulación!y!la!inseminación!
intrauterina,!que!son!adecuados!en!situaciones!especificas!!y!en!los!que!se!espera!alcanzar!una!tasa!de!embarazo!de!aproximadamente!
10%!por!ciclo.!Cualquier!técnica!de!reproducción!asistida!es!adecuada!para!casi!todo!tipo!de!problema!de!infertilidad;!incluso!con!la!
más!avanzada!tecnología!se!espera!solo!25!a!30%!de!tasa!de!éxito!por!ciclo.!Puede!ser!necesario!repetir!varias!veces!el!tratamiento!
antes!de!tener!éxito.!Se!ha!demostrado!una!constante!elevación!en!las!tasas!acumulativas!de!embarazo!durante!los!primeros!seis!ciclos.!
Antes!de!que!una!pareja!infértil!se!reclute!para!un!programa!de!fertilización!in!vitro,!debe!advertírsele!que!el!embarazo!acumulativo!y!
las!tasas!de!natalidad!disminuyen!con!la!edad!de!la!mujer.!El!embarazo!acumulado!y!las!tasas!de!recién!nacidos!vivos!después!de!cinco!
ciclos!de!fecundación!in!vitro!es!de!54!y!45%,!respectivamente,!a!edades!<35años;!de!38.7!y!28.9%,!de!35!a!39!años;!y!de!20.2!y!14.4%,!
a!edades!>!40!años.!También!hay!que!destacar!el!estrés,!el!tiempo!laboral!perdido,!el!costo!y!las!complicaciones!de!los!tratamientos.!Se!
deben!discutir!alternativas!como!la!adopción!o!la!posibilidad!de!no!tener!hijos.!La!aceptación!de!los!pacientes!es!muy!importante,!pero!a!
menudo!se!descuida!durante!la!evaluación!de!infertilidad.!5!
El!proceso!de!reproducción!humana!comienza!con!el!depósito!de!los!espermatozoides!en!el!interior!de!la!vagina,!proceso!denominado!
coito.!Los!espermatozoides!migran!a!través!del!cérvix,!útero!y!trompas!uterinas,!encontrándose!con!el!óvulo,!llevándose!a!cabo!la!
fecundación,!entonces!el!embrión!retorna!a!la!cavidad!uterina!que!será!el!sitio!de!implantación.!(Figura!1).!Este!proceso!complejo!se!
verá!influenciado!por!múltiples!factores!que!pueden!estar!alterados!y!deben!de!ser!identificados,!para!corregirlos!y!aumentar!la!
posibilidad!de!lograr!el!embarazo.!Es!por!eso!que!a!través!de!los!años!y!múltiples!investigaciones,!se!han!desarrollado!técnicas!de!
reproducción!asistida!para!ofrecer!tratamiento!a!estas!parejas!con!dificultades!para!lograr!un!embarazo.!6!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 10,
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Figura!1.!Representación!esquemática!de!el!transporte!del!oocito,!espermatozoide!y!embrión!en!el!tracto!reproductivo.!7!
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Se!define!como!reproducción!asistida!(RA)!al!empleo!de!tecnología!altamente!especializada,!que!sustituye!o!complementa!al!contacto!
sexual!para!que!la!fecundación!ocurra.!La!introducción!de!técnicas!de!reproducción!asistida!(TRA)!ha!aumentado!las!posibilidades!de!
un!tratamiento!efectivo,!convirtiéndose!en!una!opción!fundamental!para!las!parejas!estériles.!Las!TRA!no!están!indicadas!en!todos!los!
casos!de!esterilidad,!ni!constituyen!la!solución!a!todos!los!problemas!de!la!misma,!pero!permiten!la!obtención!de!embarazo!en!casos!
considerados!previamente!como!intratables.!Sus!indicaciones!y!aceptación!son!cada!vez!mayores.!Su!empleo!ha!permitido!profundizar!
en!el!conocimiento!de!fenómenos!naturales!como:!foliculogénesis,!ovulación,!fecundación,!función!del!cuerpo!lúteo,!implantación,!etc.;!y!
mejorar!los!métodos!tradicionales!de!tratamiento.!
Datos!estadísticos!
Desde!el!nacimiento!de!Louise!Brown!en!1978,!la!primera!recién!nacida!en!el!mundo!concebida!mediante!Fecundación!in!vitro!(FIV),!la!
demanda!de!tratamientos!por!esterilidad!en!los!países!desarrollados!no!ha!dejado!de!crecer,!tal!como!lo!evidencian!los!registros!de!las!
sociedades!médicas!del!ámbito!de!la!reproducción.!El!número!de!ciclos!de!FIV?ICSI!que!se!realizan!anualmente!a!nivel!mundial!se!ha!
incrementado!constantemente,!como!constata!el!décimo!informe!sobre!datos!europeos!de!TRA,!publicado!por!la!Sociedad!Europea!de!
Reproducción!Humana!y!Embriología!(ESHRE)!en!2010.!8?9!!La!prevalencia!en!el!2010!de!infertilidad!mundial,!en!una!publicación!
basada!en!estudios!realizados!en!190!países,!en!mujeres!entre!20!y!44!años!de!edad,!se!estima!del!1.9%!con!infertilidad!primaria!y!del!
10.5%!con!infertilidad!secundaria.!10!!En!el!2010,!se!reportaron!en!Estados!Unidos!147,260!fertilizaciones!in!vitro,!resultando!47,090!
nacimientos!y!61,564!nacidos!vivos.!11!
Causas!de!esterilidad!
Una!revisión!de!21!reportes!publicados,!12!que!contenía!a!14,141!parejas!infértiles,!reporto!que!los!principales!diagnósticos!en!estas!
parejas!fueron:!alteraciones!en!la!ovulación!(27%),!alteraciones!en!los!parámetros!del!semen!(25%),!factor!tubárico!(22%),!
endometriosis!(5%),!inexplicable!(17%),!Otras!(4%)!como!se!muestra!en!la!(Figura!2.)!!
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Figura!2.!Principales!diagnósticos!en!parejas!infértiles.!13!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 11,
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Estas!observaciones!pueden!agruparse!en!5!condiciones!mayores!que!afectan!la!fecundabilidad:!
1.!Anormalidades!en!la!producción!de!un!oocito!competente!(factor!ovulatorio,!depleción!de!la!cuenta!folicular,!o!pobre!función/calidad!
de!los!oocitos.)!
2.!Anormalidades!en!el!tracto!reproductivo!del!transporte!del!espermatozoide,!oocito!y!embrión.!(!factores:!tubárico,!uterino,!cervical!y!
peritoneal.)!
3.!Anormalidades!en!el!proceso!de!implantación,!incluyendo!defectos!tempranos!en!el!desarrollo!embrionario!y!la!interacción!embrión?!
endometrio.!
4.!Anormalidades!en!la!producción!de!los!espermatozoides.!(Factor!masculino.)!
5.!Otras!condiciones!incluyendo!factores!inmunológicos!que!pueden!afectar!múltiples!pasos!de!el!proceso!de!la!fertilización,!
implantación!y!desarrollo!embrionario.!
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La!evaluación!de!la!esterilidad!se!ha!diseñado!para!analizar!la!integridad!de!cada!uno!de!los!componentes!del!proceso!reproductor!
humano!y!para!identificar!cualquier!anomalía!que!pudiera!alterar!o!impedir!la!concepción.!El!ámbito!y!la!secuencia!de!la!evaluación!
moderna!de!la!esterilidad!ha!cambiado,!hasta!llegar!a!un!punto!en!el!que!se!hace!mucho!menos!hincapié!en!lograr!un!diagnóstico!exacto!
y!específico,!concediéndose!más!importancia!a!la!aplicación!del!tratamiento!más!eficaz!y!coste?efectivo.!
Técnicas!de!Reproducción!Asistida!
Las!TRA!abarcan!todas!aquellas!que!implican!la!manipulación!directa!de!los!oocitos!y/o!espermatozoides!en!un!laboratorio.!Se!pueden!
dividir!en!dos!grandes!rubros,!técnicas!de!baja!complejidad!y!técnicas!de!alta!complejidad.!Las!técnicas!de!baja!complejidad:!Son!aquellas!que!comprenden!hiperestimulación!ovárica!controlada,!seguimiento!del!crecimiento!
folicular,!relaciones!sexuales!programadas!o!inseminación!intrauterina!de!semen!capacitado,!que!puede!ser!de!la!pareja!o!de!semen!
congelado!en!casos!de!azoospermia!o!alteraciones!cromosómicas!en!el!hombre.!
Las!técnicas!de!alta!complejidad:!son!aquellas!que!ameritan!manipulación!de!gametos!y!embriones!en!laboratorios!especializados!de!
reproducción!humana!en!los!que!se!realiza!la!fertilización!in!vitro!(FIV),!con!cultivo!de!oocitos,!selección!espermática,!inseminación!de!
espermatozoides,!inyección!intracitoplasmática!de!espermatozoides!(ICSI),!!cultivos!especiales!para!el!desarrollo!embrionario!y!la!
transferencia!de!embriones.!14!
La!FIV!consiste!en!una!secuencia!de!pasos!muy!coordinados!que!comienza!con!la!estimulación!ovárica!controlada!con!gonadotropinas!
exógenas,!seguida!de!la!recuperación!de!los!oocitos!de!los!ovarios!mediante!punción!eco!guiada!transvaginal,!fecundación!en!el!
laboratorio!y!transferencia!transcervical!del!embrión!al!útero.!El!primer!niño!concebido!por!FIV!nació!en!1978.!15!!Desde!entonces,!las!
técnicas!utilizadas!se!han!perfeccionado!y!ampliado!notablemente.!Las!TRA!incluyen!métodos!para!la!fecundación!asistida!por!
inyección!intracitoplasmática!de!espermatozoides!(ICSI,!intracitoplasmatic!sperm!inyection)!utilizando!espermatozoides!aislados!del!
semen!u!obtenidos!por!aspiración!espermática!epididimaria!microquirúrgica!(MESA,!microsurgical!epididymal!sperm!aspiration)!o!
extracción!espermática!testicular!(TESE,!testicular!sperm!extraction).!
Indicaciones!para!FIV]ICSI!
La!FIV!se!desarrolló!inicialmente!como!medio!para!superar!la!esterilidad!debida!a!enfermedad!tubárica!irreparable,!pero!actualmente!
se!aplica!de!forma!mucho!más!amplia!para!el!tratamiento!de!casi!todas!las!causas!de!esterilidad.!Entre!las!indicaciones!se!encuentran:!
esterilidad!por!factor!tubárico,!endometriosis,!esterilidad!por!factor!masculino!leve,!esterilidad!idiopática!y!anovulación!que!no!
responde!a!tratamientos!habituales.!Si!bien!hoy!se!ha!generalizado!el!uso!de!la!ICSI,!la!ICSI!es!mejor!para!el!tratamiento!de!infertilidad!
por!factor!masculino!severo!que!para!tratar!fallos!de!fecundación!en!FIV!cuando!el!parámetro!seminal!es!normal.!Los!parámetros!
seminales!habituales!no!parecen!estar!asociados!con!los!resultados!de!ciclos!ICSI,!y!que!la!calidad!ovocitaria!suele!ser!la!responsable!de!
los!malos!resultados!en!la!ICSI!tras!el!fallo!de!fecundación.!
Actualmente!las!indicaciones!estándar!para!FIV,!son!factor!tubárico,!endometriosis,!factor!masculino!leve!a!moderado,!infertilidad!
inexplicable,!reserva!ovárica!disminuida,!sin!embrago;!se!ha!visto!un!aumento!en!la!frecuencia!de!las!mujeres!que!posponen!el!
embarazo,!ya!se!por!necesidades!socioeconómicas!y!de!planeación!familiar,!así!como!pacientes!expuestas!a!quimioterapias!y!otros!
tratamientos!de!cáncer!que!sobreviven!a!la!enfermedad!y!posteriormente!desean!embarazo.!16!La!(Figura!3)!!la!muestra!el!porcentaje!de!
ciclos!por!causa!de!infertilidad!y!año,!de!pacientes!que!han!recibido!tratamiento!de!FIV!en!Reino!Unido!según!la!HFEA!(Human!
Fertilisation!and!Embriology!Authority)!17!
Figura!3:!Porcentaje!de!ciclos!organizados!por!cause!de!infertilidad,!en!pacientes!que!recibieron!FIV!durante!2000!–!2006.!17!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 12,
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PROTOCOLOS!DE!TRATAMIENTO!
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Pautas!de!estimulación!ovárica!
La!estimulación!ovárica!ha!sido!la!clave!en!los!tratamientos!de!reproducción!asistida.!La!estimulación!ovárica!controlada!es!una!parte!
de!la!fertilización!in!vitro!que!induce!el!desarrollo!de!múltiples!folículos!dominantes!y,!con!ello,!la!maduración!de!múltiples!oocitos!para!
aumentar!la!posibilidad!de!lograr!un!embarazo.!La!estimulación!ovárica!controlada!es!un!tratamiento!que!interfiere!con!los!
mecanismos!fisiológicos!subyacentes!a!la!selección!de!un!folículo!dominante!único.!Esto!debe!diferenciarse!claramente!de!la!inducción!
de!ovulación,!que!tiene!la!finalidad!de!inducir!el!desarrollo!mono!folicular!y!la!ovulación!en!mujeres!anovuladoras.!18!Durante!25!años,!
se!ha!aplicado!con!el!objetivo!de!conseguir!el!mayor!número!de!oocitos!posible,!compensando!así!las!deficiencias!de!la!técnica!de!FIV,!
permitiendo!obtener!uno!o!más!embriones,!siendo!posible!la!selección!y!transferencia!de!los!mismos.!La!pauta!de!estimulación!ovárica!
ideal!para!la!FIV!debe!tener!una!tasa!de!cancelación!baja,!reducir!los!costes!farmacológicos!y!los!riesgos!y!efectos!secundarios,!precisar!
un!seguimiento!limitado!por!comodidad!práctica!y!optimizar!las!tasas!de!embarazo!único.!Se!han!descrito!numerosas!pautas,!que!varían!
desde!la!ausencia!de!estimulación!(ciclos!naturales),!pasando!por!una!estimulación!mínima!o!leve;!hasta!la!estimulación!intensiva,!
gonadotropinas!exógenas!en!dosis!altas).!Cada!una!tiene!sus!ventajas,!desventajas!y!aplicaciones.!El!régimen!de!estimulación!
seleccionado!para!una!mujer!debe!ser!individualizado!y!estar!basado!en!la!edad,!la!respuesta!a!estimulaciones!previas!y!la!reserva!
ovárica.!
Ciclo!natural!
El!primer!parto!resultante!de!FIV!derivó!de!un!ovocito!recogido!en!un!ciclo!natural!sin!estimulación.!19!La!FIV!con!ciclo!natural!sigue!
siendo!posible,!pero!las!tasas!de!éxito!por!ciclo!son!muy!bajas!en!comparación!con!las!conseguidas!en!ciclos!de!estimulación!ovárica.!20!
Aunque!la!recuperación!de!oocitos!y!la!fecundación!tengan!éxito,!los!ciclos!naturales!generalmente!producen!sólo!un!ovocito!maduro!y!
un!único!embrión.!No!existe!oportunidad!de!seleccionar!o!crio!preservar!embriones!y!las!tasas!globales!de!éxito!reflejan!la!eficacia!
relativamente!baja!de!implantación!de!un!embrión.!
Como!ventaja!las!gestaciones!múltiples!son!mínimas.!El!ciclo!natural!de!FIV!resulta!más!cómodo!para!la!paciente!tanto!desde!el!punto!
de!vista!práctico!como!emocional,!requiere!menos!controles!y!es!mucho!más!barato,!no!necesitando!medicación!hormonal.!El!coste!de!
un!ciclo!de!FIV!natural!es!el!20?!23%!menos!del!coste!de!un!tratamiento!de!FIV!estimulado.!21!La!FIV!con!ciclo!natural!sigue!siendo!una!
opción!para!las!mujeres!que!responden!insuficientemente!a!la!estimulación!ovárica!(produciendo!sólo!1?2!folículos)!y!para!aquellas!que!
padecen!enfermedades!en!las!que!es!preferible!evitar!los!riesgos!asociados!a!la!estimulación.!La!gonadotropina!coriónica!humana!(hCG)!
exógena!se!administra!cuando!el!folículo!dominante!alcanza!un!tamaño!de!18!mm.!El!tratamiento!adyuvante!con!un!antagonista!de!la!
GnRH!(Hormona!Liberadora!de!Gonadotropinas)!puede!ayudar!a!prevenir!un!pico!prematuro!de!LH!(Hormona!Luteinizante)!y!mejorar!
los!resultados!conseguidos!por!la!FIV!con!ciclo!natural.!
Citrato!de!clomifeno!(CC)!
Puede!utilizarse!la!estimulación!con!CC!para!aumentar!el!número!de!folículos!en!desarrollo.!Generalmente,!el!CC!(100!mg!diarios)!se!
administra!durante!5?8!días.!El!fármaco!induce!el!desarrollo!de!dos!o!más!folículos!en!la!mayoría!de!las!mujeres!que!presentan!una!
ovulación!normal,!22!aunque!el!número!de!óvulos!generados!(1?3)!sólo!es!ligeramente!superior!al!obtenido!en!ciclos!sin!estimulación!y!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 13,
!
sensiblemente!inferior!al!obtenido!en!ciclos!con!estimulación!con!gonadotropinas!exógenas.!Las!tasas!de!cancelación!del!ciclo!son!algo!
menores!que!en!los!ciclos!naturales,!y!el!número!de!oocitos!recuperados,!el!número!de!embriones!transferidos!y!las!tasas!de!embarazo!
son!mayores.!Al!igual!que!en!los!ciclos!naturales,!la!hCG!exógena!se!administra!cuando!el!folículo!dominante!alcanza!un!tamaño!
compatible!con!una!madurez!plena!(18!mm!de!diámetro),!y!puede!utilizarse!un!antagonista!de!la!GnRH!para!prevenir!el!pico!prematuro!de!LH!endógena.!
Tratamiento!secuencial!con!citrato!de!clomifeno!y!gonadotropinas!exógenas!
El!tratamiento!secuencial!con!CC!(100!mg!diarios!durante!5!días)!y!gonadotropinas!exógenas!en!dosis!bajas!es!más!eficaz!para!estimular!
el!desarrollo!multifolicular!que!el!tratamiento!con!CC!sólo.!Un!estudio!randomizado!y!controlado!comparó!un!ciclo!con!
CC/gonadotropinas!con!antagonistas!de!la!GnRH!frente!a!protocolo!largo!de!agonistas!de!la!GnRH,!obteniendo!resultados!similares!en!
cuanto!a!tasas!de!embarazo,!y!una!reducción!significativa!del!número!de!ampolletas!de!hMG!(Gonadotropina!Menopáusica!Humana)!
utilizadas,!días!de!tratamiento!y!número!de!oocitos!obtenidos.!23!Este!estudio!reforzaba!los!resultados!de!dos!estudios!retrospectivos!
anteriores,!que!concluían!que!las!tasas!de!embarazo!empleando!CC/gonadotropinas!con!antagonistas!de!la!GnRH!frente!a!estimulación!
ovárica!estándar,!eran!similares,!con!una!reducción!significativa!en!la!dosis!total!de!gonadotropinas!necesarias.!24!
Inducción!de!la!ovulación!con!gonadotropinas!exógenas!
Las!gonadotropinas!exógenas!se!han!utilizado!durante!más!de!40!años!para!inducir!la!ovulación!en!mujeres!con!carencia!de!
gonadotropinas!y!en!las!que!no!responden!a!otras!formas!menos!complejas!de!tratamiento.!Estos!fármacos!son!sumamente!eficaces,!
pero!también!caros,!y!tienen!riesgos!considerables,!tales!como!el!embarazo!múltiple!y!el!SHO!(Síndrome!de!Hiperestimulación!Ovárica).!
Por!consiguiente,!las!gonadotropinas!exógenas,!deben!ser!utilizadas!únicamente!por!médicos!con!la!formación!y!la!experiencia!
necesarias!para!proporcionar!un!tratamiento!seguro!y!eficaz.!
Preparados!de!gonadotropinas!
Los!preparados!de!gonadotropinas!exógenas!empleados!para!la!inducción!de!la!ovulación!son!de!tres!variedades!diferentes:!
formulaciones!urinarias,!urinarias!purificadas!y!recombinantes.!Durante!casi!30!años,!las!únicas!gonadotropinas!exógenas!disponibles!
eran!las!hMG!o!menotropinas,!un!extracto!preparado!a!partir!de!la!orina!de!mujeres!postmenopáusicas!que!contiene!cantidades!
equivalentes!(75!UI)!de!hormona!folículo!estimulante!(FSH)!y!LH!por!ampolleta!o!vial,!y!que!requiere!inyección!intramuscular.!Las!
menotropinas!también!contienen!cantidades!pequeñas!pero!cuantificables!y!variables!de!hCG,!en!su!mayor!parte!añadidas!
intencionadamente!durante!el!proceso!de!fabricación!para!proporcionar!el!grado!adecuado!de!actividad!LH.!Los!extractos!de!
gonadotropinas!relativamente!sin!elaborar!como!las!hMG!tradicionales,!también!contenían!cantidades!importantes!de!proteínas!
urinarias!no!caracterizadas!25!que!podían!ser!antigénicas.!Los!preparados!actuales!de!hMG!están!mucho!más!purificados!que!los!
anteriores!y!se!pueden!administrar!por!vía!subcutánea.!
Hace!aproximadamente!20!años!se!empezaron!a!desarrollar!preparados!urinarios!más!purificados!de!FSH!urinaria!(FSHu),!eliminando!
la!LH!de!los!extractos!urinarios!con!el!empleo!de!columnas!de!inmunoafinidad!que!contenían!anticuerpos!anti?hCG.!Los!preparados!
iniciales!de!FSHu!purificada!(75!UI)!contenían!menos!de!1!UI!de!LH,!pero!una!cantidad!considerable!de!otras!proteínas!urinarias!y!
tenían!que!seguir!administrándose!por!vía!intramuscular.!Los!productos!mucho!más!purificados!que!se!emplean!en!la!actualidad!
contienen!menos!de!0,001!UI!de!LH!y!cantidades!mucho!menores!de!proteínas!urinarias,!y!se!pueden!administrar!por!vía!subcutánea.!
Hace!poco!más!de!15!años!que!se!consiguió!la!producción!in!vitro!de!FSH!humana!recombinante!(FSHr)!mediante!genotecnología.!Los!
preparados!de!FSHr!(folitropina!alfa,!folitropina!beta)!contienen!isoformas!de!FSH!menos!ácidas,!que!tienen!una!semivida!más!corta!
que!las!procedentes!de!orina!humana,!pero!estimulan!el!ovario!con!una!eficiencia!equivalente!o!incluso!mayor.!Las!ventajas!de!los!
preparados!de!FSHr!son!la!ausencia!de!proteínas!urinarias,!el!suministro!constante!y!la!menor!variación!de!la!actividad!biológica!entre!
un!lote!y!otro.!También!se!ha!desarrollado!una!forma!recombinante!de!LH!humana!(LHr)!con!actividades!fisicoquímica,!inmunológica!y!
biológica!semejantes!a!las!de!la!LH!hipofisaria!humana,!que!fue!aprobada!en!Europa!en!el!año!2000.!Tras!la!revisión!de!la!literatura!
actual,!se!pueden!extraer!las!siguientes!conclusiones!en!lo!que!respecta!a!la!utilización!de!la!LH!en!los!protocolos!de!estimulación!para!
FIV?ICSI:!!
No!existe!evidencia!clínica!de!que!el!contenido!de!LH!de!las!preparaciones!disponibles!para!la!estimulación!ovárica!afecte!
negativamente!el!resultado!de!los!tratamientos!de!FIV?ICSI.!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!!! ! ! ! ! !!!!!!!!!!!!!!!!
Las!pacientes!que!más!se!pueden!beneficiar!de!la!utilización!de!la!LH!son!las!de!mayor!edad!y!las!bajas!respondedoras.!
Es!posible!que!un!número!importante!de!mujeres!normogonadotropas!tengan!una!supresión!tan!profunda!en!protocolos!con!agonistas!
de!la!GnRH,!que!podrían!beneficiarse!de!la!adición!de!LH!en!su!protocolo!de!estimulación.!
En!las!estrategias!de!estimulación!ovárica!más!actuales,!es!necesario!asociar!a!la!FSHu!pura!o!recombinante,!acción!LH!en!cantidades!
diversas!y!con!la!relación!FSH/LH!adecuado!para!cada!paciente!de!manera!individual.!La!experiencia!clínica!con!la!LHr!continúa!siendo!
bastante!limitada,!aunque!puede!que!aumente!en!un!futuro!próximo.!
Tradicionalmente!y!todavía!hoy!día,!en!virtud!de!su!semejanza!estructural!y!biológica!con!la!LH,!la!hCG!se!utiliza!para!simular!el!pico!de!
LH,!a!fin!de!inducir!la!ovulación!en!ciclos!estimulados!con!gonadotropinas!exógenas,!una!vez!que!el!desarrollo!folicular!alcanza!la!
madurez.!Se!dispone!de!una!forma!recombinante!de!hCG,!obtenida!mediante!técnicas!semejantes!a!las!descritas!anteriormente!para!la!
FSHr.!El!producto!se!comercializó!en!EEUU!en!2001!y!desde!entonces!ha!adquirido!popularidad!con!rapidez.!La!disponibilidad!de!FSH,!
LH!y!hCG!recombinantes!ha!contribuido!significativamente!a!aumentar!nuestros!conocimientos!sobre!las!acciones!específicas!de!las!
gonadotropinas!en!el!desarrollo!folicular!y!la!maduración!del!ovocito.!Las!gonadotropinas!recombinantes!confieren!la!capacidad!de!
adaptar!los!regímenes!de!estimulación!ovárica!a!las!necesidades!de!cada!mujer,26!con!el!fin!de!optimizar!la!calidad!de!los!oocitos!y!la!
fecundidad!de!los!ciclos.!Por!desgracia,!todavía!no!contamos!con!la!capacidad!de!definir!con!exactitud!cuáles!son!estas!necesidades!
específicas.!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 14,
!
Estimulación!con!gonadotropinas!exógenas!después!de!una!regulación!a!la!baja!(Down]Regulation)!con!un!agonista!de!la!
GnRH!de!acción!prolongada:!Protocolo!largo!
La!introducción!de!los!agonistas!de!la!GnRH!de!acción!prolongada!a!finales!de!la!década!de!1980!revolucionó!la!estrategia!de!la!
estimulación!ovárica!en!las!TRA,!al!permitir!la!inhibición!de!la!secreción!de!gonadotropinas!hipofisarias!endógenas!y,!así,!evitar!un!pico!
prematuro!de!LH!durante!la!estimulación!con!gonadotropinas!exógenas.!Ensayos!clínicos!posteriores!demostraron!que!el!número!de!
oocitos!producidos!y!las!tasas!de!embarazo!fueron!significativamente!mayores!en!comparación!con!ciclos!estimulados!sólo!con!
gonadotropinas!exógenas.!27!!
Además,!el!tratamiento!con!agonistas!de!la!GnRH!ofreció!la!deseada!ventaja!adicional!de!la!flexibilidad!en!la!programación,!que!permite!
que!los!programas!coordinen!los!comienzos!de!los!ciclos!para!grupos!de!mujeres!simplemente!variando!la!duración!de!la!supresión!con!
agonistas!de!la!GnRH.!No!resulta!sorprendente!que!el!protocolo!largo!se!convirtiera!en!el!tratamiento!de!estimulación!ovárica!de!
elección!para!todas!las!formas!de!TRA.!Su!único!inconveniente!es!que!en!ocasiones!reduce!la!respuesta!a!una!estimulación!subsiguiente!
con!gonadotropinas!y!aumenta!la!dosis!y!la!duración!necesarias!del!tratamiento!con!gonadotropinas!para!estimular!el!desarrollo!
folicular.!Los!costes!combinados!de!las!gonadotropinas!adicionales!y!del!propio!agonista!aumentan!el!coste!total!del!tratamiento.!No!obstante,!debido!a!que!los!agonistas!de!la!GnRH!tienen!más!ventajas!que!inconvenientes,!el!protocolo!largo!ha!seguido!siendo!el!
tratamiento!de!estimulación!ovárica!habitual!en!los!ciclos!de!TRA!durante!más!de!una!década.!En!el!ciclo!típico,!el!tratamiento!con!
agonistas!de!la!GnRH!comienza!durante!la!fase!lútea!media,!aproximadamente!una!semana!después!de!la!ovulación!(21!día!del!ciclo),!en!
un!momento!en!el!que!las!concentraciones!de!gonadotropinas!endógenas!se!encuentran!en!sus!valores!mínimos!o!próximas!a!éstos,!y!en!
el!que!la!liberación!aguda!de!gonadotropinas!hipofisarias!almacenadas!en!respuesta!al!agonista,!conocido!como!efecto!de!estimulación!
inicial!(flare?up),!es!menos!probable!que!estimule!una!nueva!oleada!de!desarrollo!folicular!28!
Los!agonistas!de!la!GnRH!de!uso!habitual!son:!acetato!de!leuprorelina,!nafarelina,!acetato!de!buserelina!y!triptorelina.!Todos!ellos!
parecen!tener!la!misma!eficacia.!29!En!condiciones!ideales,!debería!confirmarse!una!supresión!eficaz!inducida!por!el!agonista!de!la!GnRH!
de!las!concentraciones!séricas!de!estradiol!(E2)!(inferior!a!aproximadamente!40!pg./ml)!y!de!la!actividad!folicular!ovárica!(la!ecografía!
transvaginal!basal!no!debe!mostrar!quistes!foliculares!de!más!de!10!mm!de!diámetro)!antes!de!comenzar!la!estimulación!con!
gonadotropinas.!La!dosis!inicial!de!gonadotropinas!exógenas!utilizada!para!estimular!el!desarrollo!de!los!folículos!ováricos,!después!de!
la!inhibición!hipofisaria!inducida!por!el!agonista!de!la!GnRH,!debe!ajustarse!a!las!necesidades!de!cada!mujer.!Las!dosis!iniciales!típicas!
varían!entre!150!y!300!UI!de!FSH!diarias,!dependiendo!de!la!edad,!de!los!resultados!de!la!prueba!de!reserva!ovárica!y!de!la!respuesta!
observada!en!los!ciclos!previos!de!FIV.!En!la!(Figura!4)!!se!muestra!un!esquema!de!protocolo!largo!con!análogos!de!la!GnRH.!
Figura!4!:!Esquema!de!protocolo!largo!con!análogos!de!la!GnRH.!
!
!
La!preocupación!de!que!el!tratamiento!con!agonista!de!la!GnRH!pueda!suprimir!las!concentraciones!de!LH!endógena!por!debajo!de!los!
valores!necesarios!para!el!desarrollo!normal!de!los!folículos,!persiste!al!menos!en!algunas!mujeres.!Como!sólo!el!1%!de!los!receptores!
para!la!LH!debe!estar!ocupado!para!una!esteroidogénesis!folicular!normal,!los!niveles!bajos!de!secreción!de!LH!después!de!la!inhibición!
hipofisaria!con!un!agonista!de!la!GnRH,!son!suficientes!para!satisfacer!las!necesidades!en!la!mayoría!de!las!mujeres!estimuladas!con!
FSHu!o!FSHr!solas.30!Sin!embargo,!las!concentraciones!de!LH!podrían!ser!insuficientes!en!las!mujeres!que!presentan!una!supresión!más!
profunda.!Los!datos!indican!que!el!tratamiento!combinado!con!LHr!y!FSHr!puede!mejorar!la!respuesta!en!mujeres!que!han!respondido!
previamente!mal!a!la!FSHr!sola.!De!hecho,!las!concentraciones!de!LH!están!claramente!suprimidas!(menos!de!1!UI/l)!en!muchas!
mujeres!tratadas!sólo!con!FSHr,!y!en!esos!ciclos!las!dosis!y!la!duración!de!las!gonadotropinas!necesarias!son!mayores!y!las!
concentraciones!máximas!de!E2!son!más!bajas!así!como!el!número!de!oocitos!y!de!embriones!que!también!puede!disminuir.31!
Otros!datos!indican!que!las!tasas!de!fecundación,!implantación!y!embarazo!podrían!verse!afectadas!negativamente,!cuando!las!
concentraciones!de!LH!son!extremadamente!bajas.!32!La!incidencia!de!embarazos!bioquímicos!y!abortos!precoces!también!parece!ser!
más!alta!después!de!la!concepción!en!ciclos!de!TRA!en!los!que!la!LH!se!ha!suprimido!a!concentraciones!excepcionalmente!bajas.!33!Los!
datos!indican!que!podría!haber!un!subgrupo!de!mujeres!normogonadotrópicas!que!podrían!beneficiarse!del!tratamiento!
complementario!con!hMG!o!LHr!durante!la!estimulación!ovárica.!Aunque!todavía!no!se!han!establecido!criterios!fiables!para!identificar!
a!esas!mujeres,!existen!buenos!motivos!para!prever!que!las!investigaciones!futuras!definirán!con!el!tiempo!el!intervalo!de!
concentraciones!de!LH!que!produce!resultados!óptimos.!La!respuesta!a!la!estimulación!se!controla!mediante!mediciones!seriadas!del!E2!
sérico!y!ecografía!transvaginal!de!los!folículos!ováricos.!La!primera!concentración!sérica!de!E2!suele!obtenerse!después!de!3?5!días!de!
estimulación!para!determinar!si!es!preciso!ajustar!la!dosis!elegida!de!gonadotropinas.!Posteriormente,!las!concentraciones!séricas!de!
E2!y!los!estudios!de!imagen!de!los!ovarios!se!obtienen!cada!1?3!días!en!función!de!la!calidad!de!la!respuesta!y!de!la!necesidad!de!evaluar!
la!repercusión!de!posibles!ajustes!de!la!dosis!del!tratamiento!con!gonadotropinas.!La!mayoría!de!las!mujeres!requiere!un!total!de!7?12!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 15,
!
días!de!estimulación.!En!general,!el!objetivo!es!tener!al!menos!dos!folículos!de!17?18!mm!de!diámetro!medio,!idealmente!acompañados!
de!otros!folículos!de!14?16!mm,!y!una!concentración!sérica!de!E2!concordante!con!el!tamaño!global!y!la!madurez!de!la!cohorte!
(aproximadamente!200!pg./ml!por!folículo!de!14!mm!o!más).!!
Es!importante!señalar!que!estos!valores!umbrales!proporcionan!únicamente!una!guía!aproximada,!ya!que!las!mediciones!de!los!
folículos!varían!entre!los!observadores!y!con!el!equipo!empleado.!Así!mismo,!los!numerosos!análisis!de!E2!utilizados!en!la!práctica!
clínica!también!varían!en!sus!características!de!rendimiento.!
Generalmente!también!se!vigila!el!desarrollo!del!endometrio!durante!la!estimulación!midiendo!el!grosor!del!mismo.!Aunque!varios!
estudios!han!investigado!el!valor!pronóstico!del!grosor!y!la!textura!ecográfica!del!endometrio!en!los!ciclos!de!TRA,!esta!cuestión!sigue!
siendo!controvertida.!Muchos!autores!han!señalado!que!los!resultados!son!mejores!cuando!el!endometrio!tiene!un!grosor!de!al!menos!
8?9!mm!o!un!aspecto!trilaminar!y!peores!cuando!el!endometrio!tiene!un!grosor!de!6?7!mm!o!tiene!un!aspecto!homogéneo!el!día!de!la!
administración!de!hCG.34!Sin!embargo,!otros!autores!no!han!observado!una!correlación!clara!entre!el!grosor!o!el!aspecto!del!endometrio!
y!los!resultados.35!Aunque!las!determinaciones!del!crecimiento!del!endometrio!son!habituales,!su!utilidad!sigue!siendo!dudosa.!Por!
consiguiente,!resulta!difícil!justificar!los!cambios!en!los!regímenes!de!estimulación!y!la!terminación!del!ciclo!basándose!en!el!grosor!o!el!
aspecto!del!endometrio.36!Una!vez!alcanzados!los!umbrales!de!respuesta!deseados,!se!administran!250!μg!de!la!forma!recombinante!de!
hCG.37!
Estimulación!secuencial!con!un!agonista!de!la!GnRH!y!gonadotropinas!exógenas:!Protocolo!corto!
El!protocolo!corto!es!un!régimen!de!estimulación!alternativo,!que!aprovecha!la!fase!inicial!breve!de!estímulo!de!la!respuesta!a!un!
agonista!de!la!GnRH!de!acción!prolongada,!y!la!supresión!subsiguiente!de!la!secreción!de!gonadotropinas!endógenas!inducida!por!el!
tratamiento!a!largo!plazo.!En!un!protocolo!corto!convencional!típico!se!administra!acetato!de!leuprorelina!(1!mg/día)!los!días!2?4!del!
ciclo,!continuando!luego!con!una!dosis!reducida!(0,5!mg/día),!y!la!estimulación!con!gonadotropinas!(150?400!UI/día)!comienza!el!día!3!
del!ciclo.!Los!ajustes!posteriores!de!la!dosis!de!estimulación!con!gonadotropinas,!si!son!necesarios,!se!basan!en!la!respuesta,!y!las!
indicaciones!para!la!administración!de!hCG!son!las!mismas!que!en!el!protocolo!largo.!Una!revisión!sistemática!de!26!ensayos!clínicos!
concluyó!que!las!tasas!de!embarazo!conseguidas!con!el!protocolo!largo!fueron!en!general!ligeramente!superiores!a!las!alcanzadas!con!el!
protocolo!corto!(odds!ratio!1,27;!IC!al!95%!1,04?1,56).!La!disminución!de!la!flexibilidad!de!programación!es!un!inconveniente!claro!del!
protocolo!corto,!a!menos!que!el!inicio!de!la!menstruación!esté!controlado!con!tratamiento!preliminar!con!un!anticonceptivo!oral.!
En!la!(Figura!5)!!se!muestra!un!esquema!de!protocolo!corto!con!análogos!de!la!GnRH.!
!
Figura!5!:!Esquema!de!protocolo!corto!con!análogos!de!la!GnRH.!
Estimulación!secuencial!con!un!agonista!de!la!GnRH!y!gonadotropinas!exógenas:!Protocolo!ultracorto!El!protocolo!ultracorto!con!un!agonista!de!la!GnRH!es!una!variación!del!protocolo!corto,!en!el!que!se!administra!un!agonista!durante!3!
días!para!estimular!la!respuesta,!pero!después!se!suspende!y!el!tratamiento!continúa!sólo!con!gonadotropinas!exógenas.!Como!cabría!
prever,!los!picos!prematuros!de!LH!tienen!mayor!prevalencia!que!en!los!ciclos!estimulados!con!protocolos!largo!o!corto!convencionales,!
ya!que!la!inhibición!hipofisaria!de!la!secreción!de!gonadotropinas!endógenas!requiere!el!tratamiento!con!agonistas!a!un!plazo!más!largo.!
El!protocolo!ultracorto!de!estimulación!con!un!agonista!de!la!GnRH!produce!resultados!inferiores!a!los!obtenidos!con!los!protocolos!
corto!y!largo!(odds!ratio!1,47;!IC!al!95%!1,02!–!2,12)!(16)!y!por!eso!rara!vez!se!utiliza.!
En!la!(Figura!6)!!se!muestra!un!esquema!de!protocolo!ultracorto!con!análogos!de!la!GnRH.!
!
!
!
!
!
!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 16,
!
Figura!6!:!Esquema!de!protocolo!ultracorto!con!análogos!de!la!GnRH.!
!
Estimulación!con!gonadotropinas!exógenas!y!adición!de!un!antagonista!de!la!GnRH!
La!introducción!de!los!antagonistas!de!la!GnRH!en!la!práctica!clínica,!ha!proporcionado!otra!opción!para!la!estimulación!ovárica!en!las!
TRA.!A!diferencia!de!los!agonistas!de!acción!prolongada,!que!primero!estimulan!y!luego!inhiben!la!secreción!de!gonadotropinas!
hipofisarias!mediante!la!desensibilización!de!las!células!gonadotróficas!a!la!GnRH,!por!medio!de!la!retroalimentación!negativa!de!los!
receptores,!los!antagonistas!bloquean!el!receptor!para!la!GnRH!de!manera!competitiva!dosis?dependiente!y!no!tienen!efecto!de!
liberación!de!gonadotropinas,!siendo!la!supresión!de!las!gonadotropinas!casi!inmediata.!Los!antagonistas!de!la!GnRH!ofrecen!varias!
ventajas!potenciales!sobre!los!agonistas.!Puede!reducirse!la!dosis!total!y!la!duración!de!la!estimulación!con!gonadotropinas.38!
Dado!que!su!única!finalidad!es!prevenir!un!pico!prematuro!de!LH!endógena!y!que!sus!efectos!son!inmediatos,!el!tratamiento!con!
antagonistas!puede!posponerse!hasta!un!momento!más!avanzado!del!desarrollo!folicular!(después!de!5?7!días!de!estimulación!con!
gonadotropinas),!eliminando!así!los!síntomas!de!carencia!de!estrógenos!que!pueden!aparecer!en!las!mujeres!tratadas!con!un!agonista.39!
Al!eliminar!el!efecto!corto!de!los!agonistas,!los!antagonistas!de!la!GnRH!evitan!el!riesgo!de!estimular!el!desarrollo!de!un!quiste!folicular.!
Por!último,!el!riesgo!de!SHO!grave!asociado!al!uso!de!antagonistas!parece!ser!menor!que!con!los!agonistas.!Los!dos!antagonistas!de!la!
GnRH!disponibles!para!su!uso!clínico,!ganirelix!y!cetrorelix,!tienen!la!misma!potencia!y!la!misma!eficacia.!En!ambos!casos,!la!dosis!eficaz!
para!prevenir!un!pico!prematuro!de!LH!es!de!0,25!mg!diarios,!administrados!por!vía!subcutánea.!El!protocolo!de!tratamiento!puede!
ajustarse!para!comenzar!el!día!5?6!de!la!estimulación!con!gonadotropinas!o!adaptarse!a!la!respuesta!de!la!mujer,!comenzando!el!
tratamiento!cuando!el!folículo!dominante!alcanza!aproximadamente!13?14!mm!de!diámetro.40!!Los!datos!disponibles!indican!que!el!
régimen!individualizado!generalmente!requiere!menos!dosis!total!y!puede!producir!mejor!resultado!global.!Alternativamente,!una!dosis!
única!mayor!de!cetrorelix!(3!mg)!evitará!de!manera!eficaz!un!pico!de!LH!durante!96!horas.!Si!se!administra!el!día!6?7!de!estimulación,!el!
intervalo!de!supresión!eficaz!incluirá!el!día!de!administración!de!hCG!en!la!mayoría!de!las!mujeres!(75?90%);!el!resto!podría!recibir!
dosis!diarias!adicionales!(0,25!mg)!según!sea!preciso,!finalizando!el!día!del!tratamiento!con!hCG.41!!Aunque!un!metanálisis!que!combinó!
los!datos!de!5!de!los!primeros!ensayos!clínicos!que!comparaban!un!protocolo!de!antagonistas!con!protocolo!largo!convencional!con!
agonistas,!reveló!que!la!tasa!de!embarazos!clínicos!había!sido!un!5%!menor!en!los!ciclos!de!tratamiento!con!antagonistas!42,!no!ocurre!
así!con!estudios!más!recientes,!que!demuestran!tasas!de!gestación!similares!entre!ambos!protocolos.43!!
No!está!clara!la!explicación!de!las!tasas!de!embarazo!ligeramente!inferiores!observadas!en!los!ciclos!de!tratamiento!con!antagonistas.!
Parece!más!probable!que!los!primeros!resultados!simplemente!reflejaran!la!inexperiencia!y!que!mejorarán!con!el!tiempo!y!con!las!
variaciones!del!régimen!del!tratamiento.!Muchas!de!las!ventajas!originalmente!previstas!para!los!antagonistas!de!la!GnRH!ya!se!han!
hecho!realidad.!Todavía!no!está!claro!si!los!antagonistas!sustituirán!finalmente!a!los!agonistas!y!se!convertirán!en!el!régimen!de!
estimulación!habitual!de!las!TRA,!pero!se!han!considerado!especialmente!prometedores!para!las!mujeres!con!Síndrome!de!Ovarios!
Poliquísticos!(SOP)!y!para!las!que!muestran!una!respuesta!baja.44!
ETAPAS!DE!LABORATORIO!EN!FIV?ICSI!
Aspiración!Folicular.!
La!captura!del!oocito!consta!de!la!aspiración!folicular!para!la!obtención!de!óvulos!maduros,!justo!antes!de!que!ocurra!la!ovulación.!Para!
favorecer!la!obtención!de!mayor!cantidad!de!oocitos!que!permita!aumentar!la!probabilidad!de!éxito,!antes!de!la!captura!ovocitaria!el!
clínico!especialista!en!técnicas!de!reproducción!asistida!debe!realizar!una!estimulación!ovárica!controlada.!La!técnica!de!elección!para!
efectuar!la!captura!ovular!es!la!aspiración!transvaginal!guiada!por!ultrasonido!debido!a!la!cercanía!de!los!ovarios!al!saco!vaginal,!su!
buena!visualización!pero,!sobre!todo,!por!la!obtención!de!mayor!numero!de!oocitos!maduros!y!mejor!tasa!fertilización!derivada!de!esos!
óvulos.45!Es!indispensable!que!el!laboratorio!de!fertilización!in!vitro!proporcione!las!condiciones!necesarias!para!que,!desde!el!
momento!de!la!recuperación,!los!oocitos!sobrelleven!adecuadamente!el!proceso!de!fecundación!y!posterior!desarrollo!embrionario.!Son!
raras!las!complicaciones!(0.4!a!1%);!incluso!en!condiciones!adversas!como!la!obesidad!de!la!paciente,!los!ovarios!pueden!visualizarse!
fácilmente.!
Técnica!de!punción!folicular!
El!momento!más!adecuado!para!la!aspiración!folicular!es!justo!antes!de!la!ovulación.!Esta!debe!ser!programada!34!a!36!horas!después!
de!la!administración!de!gonadotropina!(10,000!UI!de!hormona!urinaria!o!250!mg!de!recombinante).!No!es!aconsejable!dejar!pasar!más!
de!38!a!39!horas!tras!la!aplicación!de!la!gonadotropina,!debido!al!riesgo!de!ovulación!espontánea.!Si!esta!sucediera,!existe!la!posibilidad!
de!recuperar!los!oocitos!aspirando!el!fondo!del!saco!de!Douglas,!aunque!su!numero!siempre!será́!!menor!al!esperado.46!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 17,
!
Anestesia.!La!sedación!es!el!método!más!comúnmente!utilizado;!requiere!de!un!anestesiólogo.!Los!anestésicos!usados!incluyen!opioides!
en!combinación!con!benzodiacepinas.!Esta!combinación!reduce!al!mínimo!el!dolor,!disminuye!la!ansiedad!y!proporciona!la!sedación!y!
amnesia!deseadas.!La!sedación!es!bien!tolerada!por!las!pacientes!y!no!requiere!equipos!altamente!especializados.!Los!estudios!de!
toxicidad!no!han!encontrado!efectos!significativos!en!la!fertilización!o!de!división.!Bajo!sedación!con!propofol!y!fentanil,!no!hubo!
diferencia!en!la!fertilización,!recolección!y!numero!de!células!embrionarias.!También!se!puede!usar!anestesia!local!con!bloqueo!cervical,!
bloqueo!epidural!y!anestesia!general!balanceada.47!
Preparación!de!la!paciente.!Algunas!condiciones!relevantes!son:!ayuno,!vejiga!vacía,!venoclisis,!posición!de!litotomía,!antisepsia!del!
campo!operatorio.!Respecto!de!la!ultima,!actualmente!solo!se!efectúa!lavado!con!abundante!solución!fisiológica!para!evitar!el!posible!
efecto!deletéreo!de!los!antisépticos!sobre!los!oocitos.!
Material(necesario(para(la(punción((según(el(consenso(nacional(mexicano(de(reproducción(asistida.):((a)!Ultrasonido!transvaginal!multifrecuencia!(5?7.5!MHz);!b)!bomba!de!vacío!de!regulación!continua!(presión!negativa!140!mmHg),!c)!
paquete!de!tubos!de!aspiración!de!poliestireno!de!10!cm,!con!diámetro!interno!de!1.7!cm!y!capacidad!de!15!mL;!adaptado!a!un!conector!
con!catéter!de!teflón!de!50!cm!y!un!tapón!de!silicón!que!cierra!el!tubo;!otra!cánula!de!conexión!con!un!tubo!flexible!de!teflón!de!1.2!mm!
de!diámetro!con!la!aguja!de!aspiración;!d)!las!agujas!de!punción!deben!tener!una!longitud!de!35!cm,!calibre!17G,!bisel!de!60°;!pueden!
ser!de!un!lumen!o!doble!lumen;!deben!ser!rígidas!y!fijarse!al!transductor!por!medio!de!una!guía!de!punción;!en!el!extremo!de!las!agujas!
existen!ranuras!que!aumentan!la!ecogenicidad!para!facilitar!la!visibilidad!por!medio!del!ultrasonido.!En!maduración!in!vitro!se!emplean!
agujas!de!19G!o!menor!calibre!y!heparina!en!el!medio!de!lavado!para!evitar!que!se!tapen!las!agujas,!y!e)!bloque!térmico!regulado!a!37°C.!
Técnica:!!
1)!Lavar!la!aguja!con!10!mL!de!medio!de!lavado,!lo!que!favorece!la!eliminación!de!residuos!en!su!interior.!
2)!Para!el!procedimiento!es!necesario!un!operador!y!un!ayudante;!mientras!el!primero!efectúa!la!punción,!el!ayudante!se!encarga!del!
cambio!de!los!tubos!a!medida!que!se!van!llenando!de!liquido!folicular,!
3)!Se!introduce!por!la!vagina!el!transductor!y,!con!la!aguja!ya!acoplada,!se!localizan!el!útero,!ovarios!y!vasos!pélvicos.!
4)!Una!vez!localizado!el!ovario!más!accesible,!se!punciona!a!través!del!fondo!de!saco!vaginal!observando!las!siguientes!pautas:!
puncionar!primero!el!folículo!más!cercano!a!la!aguja;!una!vez!dentro!del!folículo,!hacer!vacío;!si!la!aspiración!del!folículo!se!interrumpe,!
realizar!giros!de!45?90°!con!la!aguja!durante!la!aspiración!hasta!vaciar!el!folículo!y!que!se!replieguen!las!paredes;!puncionar!
sucesivamente!el!resto!de!los!folículos!mediante!el!mismo!método!hasta!terminar!con!todos!los!folículos.!
5)!Realizar!una!sola!punción!para!entrar!al!ovario;!esto!reducirá!el!riesgo!de!hemorragia.!
Existen!múltiples!variaciones!en!cuanto!a!la!técnica!para!la!recolección!de!los!óvulos.!En!la!visualización!de!la!imagen!del!ultrasonido!
puede!hacerse!de!abajo!hacia!arriba!o!viceversa.!Otra!variación!es!la!mano!con!la!que!se!sujeta!la!aguja:!el!ovario!derecho!se!aspira!con!
la!mano!izquierda,!el!ovario!izquierdo!con!la!mano!derecha,!se!cambia!la!toma!en!el!ultrasonido!para!que!coincidan!los!movimientos!y!
no!cruzar!las!manos.!
6)!Movimiento!ordenado!en!forma!de!vector!para!traumatizar!lo!menos!posible!el!ovario;!es!importante!colocar!la!aguja!en!el!centro!del!
folículo!e!ir!retirando!la!aguja!conforme!se!colapsa!el!folículo,!avanzar!en!dirección!del!mismo!vector!y!aspirar!todos!los!folículos!que!se!
encuentren!en!su!camino.!Se!deberá!intentar,!en!un!solo!movimiento!de!vector!hacia!el!frente,!extraer!el!mayor!numero!de!óvulos!
evitando!puncionar!en!repetidas!ocasiones!el!ovario;!retirar!la!aguja!hasta!la!pared!vaginal,!movilizar!el!transductor,!identificar!nuevos!
folículos!e,!igualmente,!sobre!un!mismo!vector!aspirar!los!folículos!que!se!encuentren;!este!movimiento!deberá!repetirse!tantas!veces!
como!se!requiera!para!terminar!la!aspiración!de!todos!los!folículos!del!ovario.!(Figura!7).!
Figura!7.!Representación!esquemática!de!la!aspiración!folicular!eco!guiada.48!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 18,
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7)!Terminar!la!punción!de!un!ovario,!extraer!y!lavar!la!aguja;!puncionar!el!otro!ovario,!que!suele!quedar!más!accesible!después!de!haber!
puncionado!el!primero.!
8)!Una!vez!finalizada!la!punción!de!ambos!ovarios!se!visualiza!con!ultrasonido!la!cavidad!pélvica!y!se!intenta!comprobar!la!ausencia!de!
hemorragia.!Tras!la!punción!es!frecuente!observar!liquido!en!el!fondo!de!saco!de!Douglas,!es!normal!hasta!100!mL.!Si!existe!duda!sobre!
la!posibilidad!de!hemorragia,!debe!mantenerse!monitorizada!a!la!paciente!y!volver!a!evaluarla!por!ultrasonido!vaginal!antes!de!que!
salga!del!hospital.!
9)!Se!procede!a!la!colocación!de!un!especulo!vaginal!para!comprobar!la!hemostasia!del!sitio!de!punción!en!el!fondo!de!saco;!si!existiera!
sangrado,!se!debe!hacer!hemostasia!sobre!el!punto!sangrante;!suele!ser!suficiente!la!presión!con!una!torunda,!pero!en!casos!necesarios!
se!recurrirá!a!sutura!o!electrocoagulación.!
En!cuanto!a!la!cantidad!de!oocitos!recuperados!por!la!punción,!varios!estudios!han!comparado!la!eficacia!de!la!aspiración!sola!contra!
aspiración!y!lavado!durante!la!punción!folicular!sin!encontrar!diferencias!estadísticamente!significativas.!Aunque!la!aspiración!folicular!
sola!produce!tasas!de!captación!ovocitaria!comparables!con!las!de!aspiración!y!lavado,!se!reduce!el!tiempo!de!procedimiento,!de!30!a!15!
minutos,!y!las!dosis!de!anestesia!requeridas.!La!aspiración!sola!es!suficiente!para!casi!todos!los!casos!durante!la!recuperación!
transvaginal!de!oocitos.!La!aspiración!sin!lavado!folicular!proporciona!buena!cantidad!de!oocitos;!además,!si!se!prescinde!del!lavado,!se!
reduce!la!agresión!traumática!de!la!capsula!del!ovario!y!la!fina!vascularización!de!la!teca!interna.!La!recomendación!es!no!hacer!lavado!
folicular,!lo!que!queda!a!consideración!de!cada!centro!de!reproducción.!La!tasa!de!captura!folicular!en!folículos!mayores!de!16!mm!
deberá!ser!de!80%!como!mínimo.!
Los!tubos!de!aspiración!con!liquido!folicular!se!deben!mantener!a!una!temperatura!de!37°C!por!medio!del!bloque!térmico.!
Seguimiento!postpunción!
Una!vez!realizada!la!aspiración!se!mantiene!a!la!paciente!en!observación!por!dos!horas!para!controlar!el!dolor!y!vigilar!complicaciones!
circulatorias.!Al!salir!del!hospital,!la!paciente!debe!recibir!instrucciones!precisas:!posibles!complicaciones!(sangrado,!trastornos!
circulatorios,!infección)!y!medicación!(analgésicos,!antibióticos,!hormonales!de!soporte).49!
Situaciones!que!dificultan!el!procedimiento.!!
Endometriomas.!Si!se!punciona!inadvertidamente!un!endometrioma,!hay!que!lavar!la!aguja!y!sistema,!o!cambiarla!por!una!nueva.!
Ovario!retro!uterino.!Esta!situación!es!relativamente!frecuente;!hay!ocasiones!en!la!que!la!simple!maniobra!de!desplazarlo!con!el!
transductor!es!suficiente.!Si!ello!no!es!posible,!y!el!ovario!queda!fijo!al!intentar!desplazarlo!mediante!tacto!bimanual!o!movilización!de!
la!paciente,!puede!requerirse!punción!transuterina.!
Ovario!“móvil”.!También!es!frecuente,!lo!que!dificulta!su!punción!y!aumenta!el!riesgo!de!hemorragia!y!de!torsión.!Se!recomienda!que!el!
ayudante!ejerza!presión!suave!sobre!la!pared!pélvica.!
Ovarios(poliquísticos.(Es!común!que!al!estimular!a!una!paciente!con!este!padecimiento!haya!una!respuesta!excesiva!al!tratamiento;!se!
aconseja!puncionar!y!aspirar!todos!los!folículos!desarrollados!en!ambos!ovarios.!Puede!haber!mayor!cantidad!de!oocitos!inmaduros;!
también!se!reduce!la!probabilidad!de!luteinización!folicular.!
Complicaciones!de!la!punción!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 19,
!
Hemorragia.(Es!la!complicación!más!común!(24%);!el!sangrado!superior!a!100!mL!ocurre!en!0.3!a!0.6%;!un!riesgo!especial!es!la!punción!
de!vasos!pélvicos!y!la!formación!de!hematomas!retroperitoneales.!
Infección.(Ocurre!en!0.3!a!0.6%,!por!inoculación!de!micro!biota!vaginal!arrastrada!por!la!aguja,!o!por!punción!inadvertida!del!intestino;!
se!recomienda!el!uso!profiláctico!de!azitromicina!o!cefalotina.!
Dolor.(La!sedación!intravenosa!sistémica!o!el!uso!de!analgésicos!disminuyen!su!incidencia.!
Fallo(en(la(captación(de(oocitos.(Es!rara!(0.9%)!cuan?!do!hay!buena!respuesta!folicular!puede!darse!el!síndrome!de!folículo!vacío;!puede!
ser!consecuencia!de!omisión!en!la!administración!de!gonadotropina.!Torsión(ovárica.(Es!una!complicación!poco!frecuente!pero!de!consecuencias!graves.!
!
EVALUACIÓN!OVOCITARIA.!
!
La!valoración!de!la!calidad!ovocitaria!se!realiza!mediante!la!evaluación!de!aspectos!morfológicos!del!ovocito!previa!realización!de!la!
ICSI!y!su!correlación!con!el!resultado!del!ciclo!de!tratamiento.!Los!oocitos!recuperados!de!pacientes!sometidas!a!tratamiento!de!
estimulación!ovárica!para!realizar!TRA!pueden!encontrarse!en!diferentes!etapas!del!desarrollo!meiótico.!Sólo!los!oocitos!que!se!
encuentran!en!el!estadio!celular!de!metafase!II!(morfológicamente!se!observa!que!ha!extruido!el!primer!corpúsculo!polar)!son!
utilizados!para!ICSI.!En!cambio,!los!oocitos!en!fase!celular!de!metafase!I!(morfológicamente!no!se!observa!el!primer!corpúsculo!polar!
extruido)!o!profase!I!(morfológicamente!muestra!una!vesícula!germinal)!no!pueden!ser!utilizados!para!ICSI.!Además,!los!oocitos!
metafase!II!gigantes!(diámetro!mayor!a!200!μm)!serán!descartados!para!la!ICSI,!ya!que!suelen!resultar!en!fecundaciones!anómalas:!
diginia!y!triploidía.50!Los!oocitos!en!metafase!II!de!buena!morfología!presentan!un!citoplasma!claro,!con!una!granulosidad!moderada,!un!
pequeño!espacio!perivitelino,!un!corpúsculo!polar!intacto!y!una!zona!pelúcida!sin!color.!Sin!embargo,!más!de!la!mitad!de!los!oocitos!
recuperados!en!un!ciclo!de!FIV!ICSI!muestran!por!lo!menos!una!anormalidad!morfológica.!Estas!anormalidades!se!pueden!subdividir!en!
anormalidades!citoplasmáticas!o!extra!citoplasmáticas.!Las!primeras!incluyen!granulosidad!o!decoloración!del!citoplasma,!agregación!
del!retículo!endoplásmico!liso,!vacuolización!y!presencia!de!incorporaciones!en!el!citoplasma!como!cuerpos!refringentes:!cuerpos!
necróticos!o!picnóticos.!Estas!anormalidades!reflejarían!defectos!intrínsecos!del!ovocito!en!detrimento!de!su!viabilidad.!Las!segundas!
incluyen!irregularidades!en!la!forma!del!ovocito,!espacio!perivitelino!aumentado,!presencia!de!restos!en!el!espacio!perivitelino,!
fragmentación!del!primer!corpúsculo!polar,!así!como!consistencia!anormal!del!oolema!y!de!la!zona!pelúcida.!Algunos!de!estos!defectos!
se!han!asociado!con!una!disminución!de!la!tasa!de!supervivencia!del!ovocito!tras!la!ICSI,!pero!no!con!la!fecundación!y!calidad!
embrionaria.!Loutradis!D!y!cols.51!reportaron!mayores!tasas!de!embarazo!en!pacientes!con!transferencia!de!embriones!procedentes!de!
oocitos!normales!frente!a!pacientes!con!transferencia!de!embriones!procedentes!de!oocitos!con!anormalidades!citoplasmáticas.!Otros!
autores!encontraron!menores!tasas!de!embarazo!a!término!en!pacientes!con!oocitos!con!citoplasma!granuloso.!J.!Alikani!y!cols.52!
observaron!una!disminución!significativa!en!la!pérdida!preclínica!de!embarazo!en!pacientes!con!transferencias!de!embriones!
procedentes!de!oocitos!de!buena!morfología.!Actualmente,!a!excepción!de!los!megaoocitos,!no!se!suele!considerar!la!calidad!ovocitaria!
en!la!selección!embrionaria,!pues!no!todos!los!autores!han!observado!las!comentadas!asociaciones!entre!morfología!ovocitaria!y!
embrionaria.53!
SISTEMA!DE!EVALUACION!USADO!EN!LA!RED!LATINOAMERICANA!DE!REPRODUCCION!ASISTIDA!(RED!LARA).!
La!RED!LARA!utiliza!este!sistema!!de!clasificación!de!la!madurez!somática!del!complejo!cumulo!–!corona!–!oocito!(!CCO!)!el!cual!se!
realiza!atendiendo!al:!
a)!Tamaño!y!filancia!del!cúmulo.!
b)!Grado!de!dispersión!de!las!células!del!cúmulo!y!de!la!corona.!
!
Sobre!la!base!de!estos!criterios!se!puede!evaluar!la!madurez!los!CCO!y!así!elegir!aquellos!con!mejores!probabilidades!de!fecundación!y!
desarrollo.!
Madurez!1,!o!Inmaduro!(M1):!Cúmulo!pequeño!o!grande,!con!poca!filancia.!Corona!compacta!formando!una!capa!densa!(oscura)!
alrededor!del!ovocito.!
Madurez!2,!o!Intermedio!(M2):!Cúmulo!grande,!disperso!y!filante.!Corona!aun!oscura!y!compacta!alrededor!del!oocito!pero!con!inicio!de!
dispersión!(pequeños!espacios!entre!sus!células).!
Madurez!3,!o!Maduro!(M3):!Cúmulo!grande,!disperso!y!filante.!Corona!radiada!característica,!con!espacios!entre!las!células!en!forma!de!
rayos,!pudiendo!observarse!los!limites!del!ovocito.!Este!CCO!es!el!que!tiene!mejores!probabilidades!de!fecundación!y!desarrollo.!
Madurez!4,!o!Post?maduro!(M4):!Cúmulo!muy!disperso,!grande!o!pequeño!por!fragmentación!del!mismo.!Muy!filante!y!corona!
inexistente.!El!ovocito!se!puede!observar!con!nitidez!e!identificar!el!primer!corpúsculo!polar.54!
!
!
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!
!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 20,
!
FERTILIZACIÓN!Y!ICSI!
Evaluación!del!cigoto!
La!valoración!del!cigoto!se!realiza!mediante!la!evaluación!de!parámetros!morfológicos!de!los!pronúcleos!masculino!y!femenino,!así!
como!de!sus!precursores!nucleolares!tras!16?18!horas!post!inseminación!mediante!FIV!o!ICSI!(Figura!8).!
!
!
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Figura!8!:!Esquema!de!un!cigoto.!55!
Los!acontecimientos!que!se!han!podido!observar!en!el!ovocito!tras!una!fecundación!normal!mediante!ICSI!se!describen!a!continuación.!
Tras!realizar!la!ICSI!el!ovocito!muestra!ondas!circulares!de!granulación!en!el!ooplasma!con!una!periodicidad!de!20!a!53!minutos.!
Durante!esta!fase!de!granulación!la!cromatina!del!espermatozoide!se!des!condensa.!A!continuación!el!segundo!corpúsculo!polar!es!
extruido!y!el!pronúcleo!masculino!se!forma!en!la!zona!central!del!ovocito.!Acto!seguido!se!forma!el!pronúcleo!femenino!que!migra!hacia!
la!zona!central!del!ovocito!para!encontrarse!con!el!pronúcleo!masculino.!Ambos!pronúcleos!aumentan!su!tamaño!y!los!precursores!
nucleolares!se!desplazan!por!el!interior!de!cada!pronúcleo!para!alinearse!y!quedar!enfrentados.!Los!pronúcleos!se!clasifican!en!base!a!la!
simetría,!posición!y!localización!de!los!mismos.!Y!los!precursores!nucleolares!se!evalúan!en!base!al!número,!simetría!y!localización!de!
los!mismos.!Otras!características!observadas!para!la!clasificación!del!cigoto!son!la!morfología!y!alineamiento!de!los!corpúsculos!polares,!
la!morfología!del!citoplasma!(presencia!vs!ausencia!de!halo!citoplasmático)!y!finalmente!una!segunda!evaluación!embrionaria!25?27!
horas!post?inseminación!para!evaluar!la!presencia!o!ausencia!de!los!pronúcleos!y/o!la!división!temprana.!Sadowy!S,!y!cols.56!
encontraron!una!fuerte!correlación!entre!mosaicismo!embrionario!y!cigoto!con!pronúcleos!de!diferente!tamaño.!Por!otro!lado,!
diferentes!autores!encuentran!que!el!desarrollo!del!embrión!en!etapas!tempranas!puede!verse!afectado!cuando!se!produce!asincronía!
en!la!formación!y!polarización!de!los!precursores!nucleolares.57!El!alineamiento!de!los!pronúcleos!y!los!corpúsculos!polares!está!
relacionado!con!el!eje!polar!de!la!primera!división!embrionaria,!pudiendo!producirse!anormalidades!cromosómicas!en!el!desarrollo!
embrionario!si!el!alineamiento!es!incorrecto.58!La!presencia!de!halo!acitoplasmático!se!produce!por!la!redistribución!de!las!
mitocondrias!alrededor!de!los!pronúcleos,!originando!un!anillo!claro!en!la!periferia!del!ooplasma.!Diferentes!publicaciones!concluyen!
que!la!presencia!de!halo!es!una!característica!positiva,!siempre!y!cuando!no!sea!excesiva.59!No!obstante,!esta!característica!corresponde!
a!un!proceso!dinámico!que!puede!no!observarse!en!el!cigoto!en!el!momento!de!su!evaluación,!por!lo!que!otros!autores!no!consideran!
que!sea!un!parámetro!a!tener!en!cuenta!en!la!evaluación!del!mismo.60!Los!estudios!que!evalúan!la!división!temprana!a!las!25?27!horas!
postinseminación,!intentan!correlacionar!este!parámetro!con!la!morfología!embrionaria!en!día+2!y!día+3,61!el!desarrollo!a!blastocisto,62!
la!viabilidad!embrionaria63!!y!la!tasa!de!implantación64!pero!sus!conclusiones!son!contradictorias.!Numerosos!sistemas!de!gradación!
pronuclear!han!sido!propuestos!pero!actualmente!no!está!en!uso!ningún!sistema!estandarizado!para!la!gradación!del!cigoto,!ya!que!el!
desarrollo!pronuclear!es!un!proceso!dinámico!y!excluir!un!embrión!basándose!en!una!observación!puntual!puede!llevar!a!errores.65!La!
selección!embrionaria!será!el!resultado!de!la!evaluación!global!del!embrión:!desde!el!estadio!de!cigoto!hasta!el!día!de!la!transferencia.!Calidad!embrionaria!
La!valoración!morfológica!del!pre!embrión!ha!constituido!tradicionalmente!la!base!de!la!determinación!de!la!calidad!embrionaria.!Para!
realizar!esta!valoración!el!embrión!se!observa!en!el!intervalo!de!44?47!horas!post!inseminación!(día+2)!y!67?!71!post!inseminación!
(día+3).!Los!criterios!más!utilizados!para!seleccionar!el!número!óptimo!de!embriones!a!transferir!y!reducir!la!incidencia!de!embarazo!
múltiple!son:!número!de!células,!simetría!celular,!sincronía!de!división!celular,!porcentaje!y!tipo!de!fragmentación!celular,!visualización!
de!núcleos!y!grado!de!multinucleación.!
!
Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 21,
!
Número!de!células!y!ritmo!de!división!
La!cinética!de!división!embrionaria!hace!referencia!al!número!de!células!que!se!pueden!observar!en!el!embrión!en!sus!diferentes!
estadios!de!desarrollo.!Estos!valores!esperados!quedan!reflejados!en!la!(Figura!9).!
!
!
Figura!9!:!Cinética!de!división!embrionaria!esperada!en!FIV?ICSI.!
Fragmentación!citoplasmática!
Es!necesario!evaluar!el!grado!de!fragmentación,!el!tamaño!y!la!distribución!de!los!fragmentos.!Respecto!al!grado!de!fragmentación!
citoplasmática,!éste!puede!oscilar!entre!0!y!100%,!no!repercutiendo!en!la!tasa!de!implantación!si!es!inferior!al!20?25%.66!En!lo!que!
respecta!al!tamaño!y!distribución!de!los!fragmentos,!son!los!de!gran!tamaño!y!los!repartidos!por!todo!el!embrión!los!que!mayor!
influencia!negativa!tienen!sobre!la!tasa!de!implantación.!
Simetría!celular!
El!tamaño!de!las!blastómeras!también!es!un!factor!útil!para!estudiar!el!potencial!de!desarrollo!e!implantación!de!los!embriones.67!Una!
división!desigual!origina!blastómeras!de!diferente!tamaño!con!distinta!distribución!del!material!genético,!lo!cual!repercute!
negativamente!en!el!potencial!de!implantación.68!Según!Hardarson!y!cols.,!un!pre!embrión!de!4!células!con!división!asimétrica!es!aquel!
en!el!que!la!diferencia!entre!el!diámetro!de!las!blastómeras!mayor!y!menor!supera!el!20%.!En!la!(Figura!10)!se!esquematizan!2!
blastómeras!desiguales!en!el!estadio!de!2!células!(>20%!de!diferencia!en!el!diámetro!de!la!célula!mas!pequeña,!proporción!(1:4)!Estas!
proporciones!aplican!también!!para!el!estadio!de!4!y!8!células.!!!
!
!
!
!
!
!
!
!
!
Figura!10.!Diagrama!de!el!tamaño!esperado!para!las!células!posterior!a!la!división!celular.!69!
En!la!(Figura!11)!!se!muestra!un!esquema!de!un!embrión!que!presenta!asimetría!entre!sus!blastómeras.!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 22,
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Figura!11!:!Asimetría!en!la!división!celular!embrionaria.!(Modificada!Hum!Reprod.2004,!págs.!19:288?93.).!
En!ocasiones,!la!asimetría!entre!blastómeras!puede!ser!normal,!pues!se!debe!a!una!asincronía!en!la!división!celular.!En!la!(Figura!12)!!se!
muestra!la!asimetría!embrionaria!que!corresponde!con!asincronía!en!la!división!celular.!!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 23,
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Figura!12!:!Embriones!con!asimetría!entre!sus!blastómeras!por!asincronía!en!la!división!celular.!69!
!Es!necesario!saber!distinguir!una!blastómera!de!un!resto!citoplasmático.!Johansson!M!y!cols.70!determinó!el!diámetro!normal!de!las!
blastómeras,!resultando!de!65?70!μ!en!día+2!y!algo!menor!en!día+3!(55?60!μ).!El!diámetro!límite!por!debajo!del!cual!consideraron!resto!
citoplasmático,!ya!que!los!fragmentos!analizados!no!mostraron!material!genético,!fue!45!μ!en!día+2!y!40!μ!en!día+3.!Otro!aspecto!de!la!
división!celular!que!se!puede!evaluar!en!el!embrión!en!día+2!es!el!plano!de!división!de!las!blastómeras.!El!embrión!presentará!una!
determinada!disposición!de!las!blastómeras!en!función!de!la!orientación!de!los!planos!de!división!para!pasar!de!2!a!4!células.!Holte!y!
cols!(2007)!encontraron!mayores!tasas!de!implantación!cuando!los!planos!de!la!segunda!división!son!perpendiculares!entre!si,!como!se!
muestra!en!la!(Figura!13)!Los!planos!de!división!pueden!ser!paralelos!entre!si!o!perpendiculares.!
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Figura!13.!Diagrama!que!muestra!los!planos!de!división!en!a!segunda!división!mitótica,!una!célula!divide!de!manera!perpendicular!y!otra!paralela,!dando!origen!a!cuatro!células!hijas!
con!diferente!polaridad.!!
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Visualización!de!núcleos!y!grado!de!multinucleación!
La!aparición!de!varios!núcleos!en!el!!desarrollo!de!una!blastómera!se!denomina!binucleación!cuando!tiene!dos!núcleos;!o!
micronucleación!cuando!tienen!más!de!3!núcleos!en!una!sola!célula,!cuando!está!en!más!de!una!blastómera!se!denomina!
multinucleación,!se!ejemplifica!en!la!siguiente!(Figura!14).!
La!presencia!de!dos!o!más!núcleos!o!de!micronúcleos!en!una!célula!tiene!una!correlación!directa!con!el!incremento!en!la!tasa!de!
anomalías!cromosómicas!embrionarias.!La!presencia!de!blastómeras!multinucleadas!implica!bajo!potencial!de!implantación!y!aumento!
en!la!tasa!de!aborto.71!
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Figura!14.!!Ejemplos!de!embriones!en!estadio!de!dos!células!mostrando!los!grados!de!nucleación.!En!La!imagen!A!se!muestran!dos!blastómeras!cada!una!con!su!propio!núcleo!
(flechas),!en!la!figura!B!se!muestra!una!blastómera!con!dos!núcleos!“!binucleación”(flechas)!y!en!la!figura!C!se!muestra!circundado!en!rojo!una!blastómera!con!micronucleación.72!
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Protocolo:'FEG<TRA/2028'Versión'”1”'<'“DETERMINACIÓN'DE'LOS'FACTORES'ASOCIADOS'A'EMBARAZOS'GEMELARES'Y'DE'ALTO'ORDEN,'EN'PACIENTES'QUE'SE'SOMETIERON'A'TRATAMIENTOS'DE'REPRODUCCIÓN'
ASISTIDA”,'2015.'Monterrey'N.L,'Mex.'Dr.'Carlos'Alberto'Hernández'Nieto., 24,
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Sistemas!de!clasificación!en!evaluación!embrionaria!
Numerosos!sistemas!de!clasificación!embrionaria!han!sido!creados!teniendo!en!cuenta!diversos!aspectos!de!los!comentados!
anteriormente,!con!la!finalidad!de!seleccionar!para!la!transferencia!los!embriones!con!mayor!potencial!de!implantación.73!Sin!embargo,!
aunque!existe!cierto!acuerdo!sobre!qué!es!un!buen!pre!embrión!y!qué!es!un!mal!pre!embrión,!la!ausencia!de!criterios!comunes!afecta!
tanto!a!los!parámetros!a!evaluar!como!a!los!puntos!de!corte!entre!categorías.!
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SISTEMA!DE!EVALUACION!DEL!DESARROLLO!EMBRIONARIO!USADO!POR!LA!RED!LATINOAMERICANA!DE!REPRODUCCION!ASISTIDA!
(RED!LARA).!
Este!sistema,!utiliza!los!criterios!que!son!los!más!usados!para!evaluar!la!calidad!del!desarrollo!embrionario:!
a)!La!calidad!embrionaria!puede!ser!pronosticada,!indirectamente,!por!la!evaluación!morfológica!del!cigoto!al!estado!de!dos!pronúcleos.!
Esta!clasificación!está!basada!en!la!localización!y!numero!de!los!cuerpos!precursores!de!nucléolos!(CPN)!en!los!compartimentos!pro!
nucleares,!masculino!y!femenino.!Así!como!también,!la!formación!de!un!halo!en!el!córtex!del!ovocito,!producto!de!la!contracción!de!los!
organelos!citoplasmáticos!alrededor!de!los!pronúcleos,!los!que!serian!predictivos!de!la!calidad!embrionaria.!Durante!el!desarrollo!de!los!
pronúcleos!(PN),!los!CPN!son!móviles!y!su!distribución!puede!cambiar!desde!el!azar!hasta!alinearse!en!la!región!de!contacto!de!ambos!
PN.!
El!patrón!de!polarización!de!los!CPN!es!considerado!un!buen!signo!para!el!subsecuente!desarrollo!embrionario.!Por!lo!tanto,!la!
presencia!conjunta!del!halo!con!la!ubicación!de!los!CPN,!ha!resultado!ser!un!eficiente!marcador!positivo!de!embriones!de!buena!calidad.!
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Patrón!0:!Con!altas!probabilidades!de!desarrollo!y!embarazo!!
Patrón!1!a!3:!Con!malas!probabilidades!de!desarrollo!y!embarazo.!
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b)!El!criterio!mas!usado!para!evaluar!la!calidad!embrionaria,!es!el!descrito!por!L.!Veeck.!Este!sistema!toma!en!cuenta!la!presencia!de!