2 Patologia Metabolica

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PATOLOGÍA METABÓLICA Y NUTRICIONAL 
Coordinador: Martín Donato 
Colaboradores: Martín Medín, Julián Méndez 
1. DIABETES MELLITUS 
De acuerdo con la Organización Mundial de la Salud (OMS), la diabetes mellitus (DM) 
se define como un trastorno metabólico que tiene causas diversas; el cual se caracteriza 
por hiperglucemia crónica y trastornos del metabolismo de los carbohidratos, las grasas 
y las proteínas como consecuencia de anomalías de la secreción o del efecto de la 
insulina. 
La DM es una de las principales causas de morbimortalidad. En este sentido, la OMS 
estima que su prevalencia des de alrededor de 463 millones casos en el mundo, además 
la incidencia de DM tipo II está aumentando significativamente en los países 
desarrollados. 
1.1. Clasificación y etiología 
La clasificación actual de la DM, según la American Association of Diabetes (ADA), se 
basa en la etiología de la enfermedad, y en consecuencia se la divide en dos categorías 
amplias: DM tipo I y DM tipo II; además la ADA define algunos tipos etiológicos 
específicos de diabetes infrecuentes y la diabetes gestacional (Tabla 1). 
 
Tabla 1: Clasificación de la Diabetes Mellitus 
I. DIABETES MELLITUS DE TIPO I 
 DM subtipo I: Mediada por el sistema inmunitario 
 DM subtipo II: Idiopática 
II. DIABETES MELLITUS DE TIPO II 
III. OTROS TIPOS ESPECIFICOS DE DIABETES 
 A. Defecto genético en la función de las células  debido a mutaciones en varias 
enzimas (antes llamada MODY) (Ej.: factor de transcripción nuclear de los 
hepatocitos, glucocinasa). 
 B. Defecto genético en la acción de la insulina (Ej.: resistencia a la insulina de tipo 
A). 
 C. Enfermedades del páncreas exócrino (Ej.: pancreatitis crónica, tumores 
pancreáticos, pospancreatectomía). 
 D. Endocrinopatías (Ej.: Acromegalia, Sindrome de Cushing, feocromocitoma). 
 E. Inducida por drogas o sustancias químicas (Ej.: corticosteroides, hormona 
tiroidea, tiazidas,  -bloqueantes). 
 F. Infecciones (Ej.: rubéola congénita, citomegalovirus). 
 G. Formas no comunes de DM mediada por el sistema inmunitario (Ej.: Sindrome 
de la persona rígida, anticuerpos anti-receptor de insulina). 
 H. Otros síndromes genéticos (Ej.: Sindrome de Down, Sindrome de Klinefelter, 
Sindrome de Turner). 
IV. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL 
Modificado de: Diabetes Care 33(SUPPLEMENT 1): S62-S69; 2010 
 
La DM tipo I constituye aproximadamente el 10% de los casos de DM. Se la llamaba 
previamente DM de aparición en la juventud o insulino-dependiente, nomenclatura que 
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se dejó de utilizar para jerarquizar la etiología. Sobre esta base, se la divide en un 
subtipo IA, caracterizado por la destrucción autoinmunitaria de las células  del 
páncreas, lo que habitualmente conduce a una deficiencia absoluta de insulina; y un 
subtipo IB que también presenta déficit de insulina y una tendencia a desarrollar 
cetoacidosis pero con ausencia de marcadores autoinmunitarios. Por otro lado, la DM de 
tipo II comprende el 80% de los casos de DM. Si bien es prevalente en los adultos 
puede aparecer en adolescentes obesos. 
Además de los dos tipos principales de DM existe un bajo porcentaje de casos 
especiales que tienen una etiología específica (Tabla 1). Un subtipo importante de este 
grupo es la diabetes juvenil de aparición en el adulto (MODY), que tiene una herencia 
autosómica dominante, aparición temprana de la hiperglucemia y alteraciones de la 
secreción de insulina. 
Finalmente, la DM gestacional ocurre aproximadamente en el 4% de las embarazadas, 
debido a diferentes cambios metabólicos que ocurren durante la gestación. Un hecho 
importante es que aunque estas mujeres pueden volver a tener una glucemia normal 
luego del parto, las mismas tienen una tendencia mayor a padecer DM en los años 
posteriores. 
En el año 2007 la ADA identificó los factores de riesgo para la DM de tipo II, los 
mismos se enumeran la Tabla 2. 
 
Tabla 2: Factores de riesgo para la DM tipo II 
1. Antecedentes familiares de DM tipo II 
2. Obesidad 
3. Sedentarismo 
4. Raza y etnia (Negros, asiáticos, etnias de las islas de Pacífico) 
5. Antecedentes de alteraciones de la glucemia en ayunas o en la tolerancia a la 
glucosa 
6. Antecedentes de DM gestacional o peso al nacimiento >4Kg. 
7. Hipertensión arterial 
8. Dislipidemia 
9. Enfermedad de ovario poliquístico y acantosis nigricans 
10. Antecedentes de enfermedad vascular 
Modificado de: Buse J y col. Diabetes Care 30: 162-172; 2007 
 
1.2. Patogénesis de la DM tipo I 
La característica más destacable de la DM de tipo I es la destrucción de las células  del 
páncreas, lo que genera una deficiencia absoluta de insulina. Mientras que el subtipo IB 
es idiopático, la patogénesis del subtipo IA está mediada por el sistema inmunitario y ha 
sido estudiada con mayor detalle. Al igual que en otras patologías existe una interacción 
entre factores genéticos y ambientales. 
a) Predisposición genética: Existe claramente un fundamento genético para la DM tipo 
I, y en este sentido han sido descriptos más de una docena de locus de predisposición 
genética. El más importante de estos es el locus HLA en el cromosoma 6p21, que según 
algunos autores contribuye hasta en un 50% de la predisposición a desarrollar DM tipo 
I. El 90-95% de las personas de raza blanca con este tipo de enfermedad expresa un 
haplotipo HLA-DR3 o HLA-DR4, comparado con el 40% de las personas libres de 
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enfermedad. Mientras que el 40-50% de los individuos con DM tipo I son heterocigotos 
combinados DR3/DR4 frente al 5% de las personas sanas. Además, las personas sanas 
con DR-3 o DR-4 combinado con haplotipo DQ8 tienen uno de los riesgos hereditarios 
más altos de desarrollar DM tipo I. 
Por otro lado, existen varios genes no HLA que también son capaces de predisponer al 
desarrollo de la enfermedad. Es probable que estos polimorfismos influyan en el grado 
de expresión de la insulina en el timo, alterando la selección negativa de los linfocitos T 
sensibles a insulina. 
b) Factores ambientales: Hay evidencia que diferentes factores ambientales, 
particularmente infecciones virales, pueden colaborar en la destrucción de las células de 
los islotes pancreáticos. Se han descripto asociaciones entre desarrollo de DM tipo I e 
infección por el virus de la parotiditis, rubéola, coxsackie B, citomegalovirus, entre 
otros. 
Se han propuesto 3 mecanismos para explicar el daño provocado por los virus y la 
inducción de autoinmunidad. El primero es el desarrollo de un proceso inflamatorio a 
nivel de los islotes pancreáticos que conduce a liberación de antígenos de células  y 
activación de linfocitos T autorreactivos. La segunda hipótesis plantea la posibilidad de 
que los virus sinteticen proteínas que imitan antígenos de las células  y la respuesta 
inmunitaria frente a estas proteínas podría generar una reacción cruzada con el propio 
tejido. La tercera posibilidad sugiere que las infecciones virales en los primeros años de 
la vida podrían persistir en el tejido de interés y una reinfección posterior por un virus 
relacionado que comparte epitopes antigénicos activaría una respuesta inmunitaria 
contra las células de los islotes infectadas. 
Si bien el inicio de la DM tipo I suele ser brusco, el proceso fisiopatológico 
autoinmunitario comienza años antes de que se manifieste la enfermedad, con una 
pérdida progresiva de las reservas de insulina pero niveles de glucemia normales, hasta 
que finalmente aparecen las manifestaciones clásicas de la enfermedad (hiperglucemia y 
cetosis) cuando la destrucción de las células  alcanzó aproximadamente el 90% de su 
masa total (Figura 1). 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 1: Esquema que representa la evolución fisiopatológica de la DM desde la instalación de un 
proceso autoinmune hasta la manifestación de la enfermedad. 
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1.3. Patogénesis de la DM tipo II 
La DM tipo II es un trastornoheterogéneo y multifactorial con una prevalencia mayor y 
etiología más compleja que la DM tipo I. Aunque el estilo de vida y la obesidad parecen 
ser los factores que estimulan el desarrollo de este tipo de DM, los factores genéticos 
también están fuertemente involucrados. 
Para comprender los mecanismos celulares y moleculares responsable de la DM de tipo 
II es necesario describir brevemente el mecanismo de regulación de la glucemia. La 
insulina es la hormona clave para la regulación de la glucosa en la sangre y, en general, 
la normoglucemia es mantenida por la interacción equilibrada entre la acción y 
secreción de insulina. Es importante destacar que las células  del páncreas pueden 
adaptarse a diferentes situaciones. Es decir, una disminución de la acción de la insulina 
se acompaña de la regulación positiva de la secreción de insulina (y viceversa). La 
Figura 2 ilustra la relación entre la función de las células  y la sensibilidad a la 
insulina. Una desviación de la curva hacia la izquierda se produce en los pacientes con 
intolerancia a la glucosa, es decir que la función de las células  es inadecuada para un 
grado específico de sensibilidad a la insulina. De esta manera, es claro que la disfunción 
de la célula  del páncreas es un componente crítico en la patogénesis de la DM tipo II. 
Sin embargo, no sólo la desviación de la curva es importante, sino también una 
modificación a lo largo de la misma afecta la glucemia. Cuando la acción de la insulina 
disminuye, como ocurre en la obesidad, el organismo normalmente compensa mediante 
el aumento de la función de las células . Sin embargo, al mismo tiempo la glucemia en 
ayunas y 2 hs. después de una sobrecarga de glucosa aumentará levemente. Este 
incremento puede ser pequeño al principio, pero con el tiempo se vuelve perjudicial 
debido a la toxicidad de la glucosa, y por la disfunción de las células . Por lo tanto, 
incluso si existiera una ilimitada reserva de células , la insulino-resistencia prepara el 
camino para el desarrollo de la DM de tipo II. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 2: Relación función de la célula  del páncreas con la sensibilidad a la insulina. Se observa que 
una desviación de la curva hacia la izquierda se produce en los pacientes con intolerancia a la glucosa 
(IGT). Además, una disminución en la sensibilidad de la insulina es compensado por una mayor función 
de la célula  (Cambio sobre la misma curva). 
 
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1.3.1. Insulino-resistencia 
En la DM de tipo II existe una situación de insulino-resistencia y hay una inadecuada 
captación de la glucosa dependiente de insulina, por parte de los tejidos, en especial del 
hígado, músculo y tejido adiposo; y supresión de la producción endógena de glucosa por 
parte del hígado. La producción endógena de glucosa se acelera en pacientes con DM de 
tipo II o con alteración de la glucemia en ayunas, y dado que este aumento se produce 
en presencia de hiperinsulinemia, al menos en las etapas iniciales de la enfermedad, la 
resistencia hepática a la insulina conduce a la hiperglucemia. 
La resistencia a la insulina se asocia fuertemente con la obesidad y la inactividad física. 
En este sentido varios mecanismos que explican la interacción entre estas dos variables 
han sido identificados. En los adipocitos se originan diferentes sustancias capaces de 
modular la acción de la insulina, entre ellos diferentes citoquinas y ácidos grasos no 
esterificados (NEFA). Así, un aumento de la masa de triglicéridos almacenados, 
especialmente en el tejido adiposo subcutáneo o visceral profundo, promueve la 
aparición de adipocitos grandes que son resistentes a la acción de la insulina. Esto 
resulta en un aumento de la liberación y de los niveles circulantes de NEFA y glicerol, 
los cuales agravan la resistencia a la insulina en el músculo esquelético y el hígado. 
1.3.2. Alteración en la secreción de insulina 
En la DM tipo II, la resistencia a la insulina y su secreción están interrelacionadas. En el 
curso de la enfermedad, en respuesta a la resistencia a la insulina, existe un aumento 
compensador de la secreción (hiperinsulinemia), en un intento de mantener la glucemia 
normal. Finalmente, se desarrolla una insuficiencia en la función de las células  para 
secretar la insulina adecuada, aunque continua habiendo cierto nivel de secreción. Es 
decir en la DM de tipo II hay una deficiencia moderada a leve de insulina, pero no una 
ausencia total. 
El mecanismo por el cual existe esta disminución en la secreción de la hormona no es 
claro, sin embargo se prepone que existiría depósito de proteína amiloide en los islotes 
pancreáticos que puede ser responsable de la alteración de la función de las células . 
Además, el entorno metabólico de hiperglucemia crónica que rodea a los islotes 
(toxicidad por glucosa) podría afectar a las células . Finalmente, el aumento de la 
concentración de NEFA (lipotoxicidad) podría empeorar aún más la función de las 
células del islote. 
 
1.4. Complicaciones de la DM 
1.4.1. Patogénesis: 
Es conocido que tanto en la DM de tipo I como la de tipo II, la gravedad y la cronicidad 
de la hiperglucemia son relevantes para que se desarrollen las complicaciones 
microvasculares (retinopatía, nefropatía, neuropatía). Por lo tanto, el control de la 
glucemia constituye el principal objetivo del tratamiento con el objetivo de minimizar el 
desarrollo de estas complicaciones. 
Los casos de DM de larga evolución desarrollan las conocidas complicaciones 
macrovasculares (aterosclerosis, enfermedad coronaria, enfermedad vascular periférica, 
enfermedad cerebrovascular) que son más difíciles de explicar a partir de la 
hiperglucemia solamente. 
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Se han propuesto los siguientes mecanismos bioquímicos para explicar el desarrollo de 
las complicaciones de la DM. Entre las diferentes propuestas se menciona a la 
glicosilación no enzimática de las proteínas. El grupo amino libre de muchas proteínas 
se puede unir a la glucosa por un mecanismo no enzimático que se denomina 
glicosilación, el cual es directamente proporcional al grado de hiperglucemia. Un 
ejemplo de esto es la utilización de una fracción de la hemoglobina, denominada 
hemoglobina glicosilada (HbA1c) como prueba para monitorear la glucemia de los 90-
120 días previos a la determinación. De la misma manera, hay productos de 
glicosilación lábiles y reversibles sobre el colágeno y otros tejidos de la pared de los 
vasos sanguíneos, que posteriormente se vuelven estables e irreversibles y forman los 
productos finales de glicosilación avanzada (AGE). Los AGE se unen a receptores de 
diferentes células y producen una gran variedad de cambios biológicos y químicos, por 
ejemplo el engrosamiento de la membrana basal vascular. 
Un segundo mecanismo involucrado en las complicaciones que se desarrollan en la DM 
son los cambios que ocurren en la vía de los polialcoholes. Este mecanismo es 
responsable de las lesiones que se observan en la aorta, el cristalino, el riñón y los 
nervios periféricos. En estos tejidos la enzima aldosa reductasa reacciona con la glucosa 
para formar sorbitol y fructosa. La acumulación de estas sustancias produce la entrada 
de agua a las células y en consecuencia su tumefacción y daño. Además, la acumulación 
intracelular de sorbitol causa la deficiencia de mioinositol, lo que promueve el daño de 
las células de Schwann y los pericitos de la retina. Estos polialcoholes producen una 
alteración del procesamiento normal de metabolitos intermedios, lo que conduce a las 
complicaciones de la DM. 
Un tercer mecanismo propuesto es la lesión por radicales libres derivados del oxígeno 
(ROS). En situaciones de hiperglucemia, existe un incremento en la formación de ROS 
por parte de la mitocondria, lo que puede dañar diferentes células diana en la DM. 
1.4.2. Complicaciones metabólicas agudas 
Las complicaciones metabólicas se desarrollan rápidamente. Mientras quela 
cetoacidosis y la hipoglucemia son principales complicaciones de la DM de tipo I, el 
coma hiperosmolar no cetósico es una complicación de la DM de tipo II. 
A) Cetoacidosis diabética: 
La cetoacidosis es una complicación que puede desarrollarse en pacientes con 
insuficiencia grave de insulina combinada con exceso de glucagón. La falta de 
administración de insulina y la exposición al estrés suelen ser la causas 
desencadenantes. La falta de insulina promueve la lipolisis y produce la liberación de 
ácidos grasos libres al plasma. Estos son captados por el hígado, donde se oxidan a 
cuerpos cetónicos. El glucagón acelera esta reacción. Esto produce cetonemia y 
cetonuria y si la excreción urinaria de cuerpos cetónicos está limitada por la 
deshidratación, se produce la cetoacidosis metabólica sistémica; cuyo cuadro clínico se 
caracteriza por anorexia, nauseas, vómitos, respiración profunda y rápida, confusión 
mental y coma. 
B) Coma hiperglucémico hiperosmolar no cetósico: 
Está causado por la deshidratación grave que produce la diuresis hipoglucémica 
sostenida. La pérdida de glucosa en la orina es tan intensa que el paciente es incapaz de 
compensarla con la ingesta de agua. Las características clínicas de la cetoacidosis están 
ausentes, pero se presentan alteraciones importantes a nivel del sistema nervioso central. 
La glucemia es extremadamente elevada, al igual que la osmolalidad plasmática. Las 
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complicaciones trombóticas y hemorrágicas son frecuentes debido a la alta viscosidad 
de la sangre. La tasa de mortalidad en el coma hiperosmolar es alta. 
C) Hipoglucemia: 
El episodio de hipoglucemia puede desarrollarse en pacientes con DM de tipo I. Pude 
ser el resultado de la administración excesiva de insulina, la pérdida de una comida o 
debido al estrés. Los episodios de hipoglucemia son peligrosos, ya que producen daños 
permanentes en el cerebro o pueden empeorar el control diabético y producir 
hiperglucemia por rebote. 
1.4.3. Complicaciones sistémicas tardías 
Las complicaciones sistémicas tardías pueden desarrollarse después de un periodo 
prolongado de tiempo (15-20 años) y en cualquier tipo de DM. Las complicaciones 
tardías son las responsables de la morbilidad y mortalidad en la DM. Estas 
complicaciones son las siguientes: 
A) Aterosclerosis 
La DM, tanto de tipo I como de tipo II, aceleran el desarrollo de aterosclerosis. En 
consecuencia, las lesiones ateroscleróticas aparecen antes que en la población general, 
son más importantes y se asocian más a menudo a placas complicadas como ulceradas, 
calcificadas o con trombosis. La causa de este proceso no se conoce, pero los posibles 
factores que colaboran al mismo son la hiperlipidemia, la baja concentración de HDL, la 
glicosilación no enzimática de las proteínas, el aumento de adhesividad de las plaquetas, 
la obesidad y la hipertensión arterial asociada a la DM. 
Esta aterosclerosis acelerada colabora a incrementar la incidencia de infarto de 
miocardio, accidentes cerebrovasculares y gangrena de extremidades en pacientes con 
DM. 
B) Microangiopatía diabética 
La microangiopatía de la DM se caracteriza por el engrosamiento de la membrana basal 
de los vasos pequeños y capilares de diferentes órganos. Otros tipos de materiales 
similares a la membrana basal se depositan también en los tejidos no vasculares como 
los nervios periféricos, los túbulos renales y la cápsula de Bowman. Se cree que la 
patogénesis de la microangiopatía diabética, así como de la neuropatía periférica, se 
debe a la hiperglucemia persistente y la consecuente glicosilación no enzimática de las 
proteínas (colágenos de la membrana basal). 
C) Nefropatía diabética 
El compromiso renal es una complicación común en los pacientes con DM. Se entiende 
por tal al conjunto de alteraciones morfológicas renales producidas por la diabetes. Se 
reconocen así alteraciones glomerulares, vasculares, intersticiales y tubulares (Figura 3). 
i) Glomeruloesclerosis diabética: La primera alteración morfológica es el aumento de 
tamaño del glomérulo. Le sigue el aumento de espesor de la membrana basal. Este 
engrosamiento es continuo, homogéneo y global y está dado por un aumento del 
colágeno tipo IV, con disminución relativa del heparán-sulfato de la membrana basal. 
Después de un período de aproximadamente 6 a 8 años aparece la glomeruloesclerosis 
difusa. Se caracteriza por glomérulos grandes, con membrana basal engrosada y 
aumento de la matríz mesangial. El material que ensancha la matriz mesangial no es 
conocido en su detalle, pero contiene colágeno tipo IV y puede tener fibras aisladas de 
colágeno tipo I. Luego de un período de otros 10 a 15 años de enfermedad clínica, el 
mesangio presenta, primero en forma segmentaria y focal, expansiones nodulares, 
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lobulillares distales, lesión conocida como glomeruloesclerosis nodular de Kimmelstiel-
Wilson, típica de diabetes mellitus. El nódulo, es rodeado por el capilar a modo de 
guirnalda, a veces con dilataciones aneurismáticas. A medida que la enfermedad 
progresa, la lesión nodular se hace más extensa y se comprometen más lobulillos y 
glomérulos que se van destruyendo de esta manera. Finalmente, en cualquiera de las 
formas de compromiso glomerular descritas pueden presentarse depósitos hialinos o 
lipohialinos con complejos inmunes, que ultra-estructuralmente corresponden a 
depósitos densos en el mesangio. Este tipo de glomerulopatía se denomina forma 
exudativa, asociada generalmente a un síndrome nefrótico o a insuficiencia renal 
(Figura 4). 
 
 
 
 
 
 
 
Figura 3: Riñón: El preparado muestra tejido renal con compromiso de todos los compartimentos. Los 
glomérulos se encuentran difusamente comprometidos por un incremento de matriz en la región 
mesangial que le confiere un aspecto nodular. Las paredes capilares aparecen difusamente engrosadas a 
expensas de engrosamiento de la membrana basal. Algunos glomérulos aparecen globalmente 
esclerosados. Engrosamiento de las paredes vasculares. Marcada pérdida de túbulos y con remanentes que 
aparecen atróficos. El intersticio presenta fibrosis y elementos leucocitarios. 
ii) Lesiones vasculares: Los vasos presentan acentuada arterioesclerosis y 
arterioloesclerosis. Es característica la hialinización simultánea tanto de la arteriola 
glomerular aferente como de la eferente, pero no es exclusiva de la diabetes mellitus. La 
lesión vascular es favorecida por las alteraciones metabólicas de los lípidos y por 
hipertensión arterial. La isquemia relativa que resulta de la alteración vascular, 
contribuye en forma importante a la destrucción de nefrones. Los capilares intersticiales 
también tienen la membrana basal engrosada (microangiopatía diabética). 
 
 
 
 
 
 
Glomeruloesclerosis 
nodular 
Nódulo 
Glomérulo 
esclerosado 
Gota 
capsular 
Aneurisma 
capilar 
Infiltrado 
mononuclear 
Hialinosis 
arterial 
Engrosamiento 
Arterial en 
catáfilas de 
cebolla 
A B 
C D 
Figura 4: Se observa: A: 
Esclerosis nodular - Lesión de 
Kimmelstiel-Wilson; B: Detalle 
de la gota capsular; C: Aneurisma 
capilar; D: Hialinosis arteriolar, 
junto con trombo organizado que 
ocluye la luz. 
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iii) Intersticio: Presenta alteraciones inespecíficas, como fibrosis y células espumosas. 
Cuando existe infección se encuentra una extensa inflamación pielonefrítica. 
 
iv) Lesiones tubulares o lesión de Armani-Ebstein: En los túbulos hay cambios 
inespecíficos: reabsorción de gotas proteicas, atrofia y daño tubular. Las membranas 
basales de los túbulos atróficos son característicamente muy gruesas, usualmente más 
que en otras causas de atrofia tubular. El cambio de Armani-Ebstein (o células de 
Armani-Ebstein) consiste en depósitos de glucógeno en las células epiteliales del túbulo 
contorneado proximal y asa de Henle; es muy raro verlo en la actualidad; se presenta en 
diabéticos descompensados con glucemias superiores a 500mg/dl y se debe a la 
glucosuria severa; es una alteración reversible sin manifestaciones funcionales. 
D) Neuropatía diabética 
La neuropatía diabética puede afectar todas las partes del sistema nervioso, pero es más 
característica la neuropatía periférica simétrica. Los cambios patológicos son la 
desmielinización de los segmentos, la lesión de la célula de Schwann y el daño axonal. 
La patogénesis parece estar relacionada con la microangiopatía difusa, o puede deberse 
a la acumulación de sorbitol y fructosa como resultado de la hiperglucemia, lo que 
conduce a la deficiencia de mioinositol. 
E) Retinopatía diabética 
La retinopatía es una causa importante de ceguera en pacientes con DM. Existen dos 
tipos de lesiones que afectan a los vasos de la retina: iniciales y proliferativas. Además, 
de la retinopatía, la DM también predispone a los pacientes a un desarrollo temprano de 
cataratas y glaucoma. 
F) Infecciones 
Los pacientes con DM tienen una susceptibilidad mayor frente a infecciones como la 
tuberculosis, la neumonía, la pielonefritis, la otitis y las úlceras diabéticas. Esto puede 
deberse a diferentes factores como la alteración de las funciones de los leucocitos, la 
reducción de la inmunidad celular, las alteraciones vasculares que comprometen la 
irrigación de los tejidos y la hiperglucemia per se. 
 
 
2. MALNUTRICIÓN PROTEICO-ENERGÉTICA 
La malnutrición proteico-energética (MPE) en los niños pequeños es en la actualidad el 
problema nutricional más importante en casi todos los países de Asia, América Latina, 
el Cercano Oriente y África. 
La MPE se debe, generalmente, a un consumo inadecuado o a la mala utilización de 
alimentos y energía, no solo a carencia de un único nutriente, ni tampoco a la falta de 
proteína alimentaria. También se acepta cada vez más que las infecciones contribuyen 
en forma importante a la MPE. No se sabe por qué un niño puede desarrollar un 
síndrome en oposición a otro, y ahora se acepta que estas dos formas clínicas de MPE 
constituyen apenas una punta pequeña del iceberg. 
2.1. Causas y epidemiología 
La MPE, se debe a una falta de macronutrientes, no de micronutrientes. Aunque se 
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denomina MPE, se acepta generalmente, que se debe una carencia de energía, casi 
siempre producida por consumo insuficiente de alimentos. Esta carencia de energía es 
más importante y más común que la carencia de proteína. Sin embargo, la causa de la 
MPE no se debe considerar tan sólo en términos de consumo escaso de nutrientes. Para 
una nutrición satisfactoria, los alimentos deben estar disponibles en cantidad adecuada y 
equilibrada, a intervalos regulares, el individuo debe tener deseos de consumir los 
alimentos; y tener una digestión y una absorción apropiadas. Además, el metabolismo 
de la persona no debe tener trastornos que impidan que las células corporales utilicen 
los nutrientes o que se produzcan pérdidas anormales de ellos. La prematurez o el bajo 
peso al nacer pueden predisponer al niño a desarrollar el marasmo nutricional. En las 
sociedades pobres también lo pueden causar el fracaso de la lactancia debido a la 
separación o a la muerte de la madre, o la falta o insuficiencia de leche materna, pues la 
lactancia casi siempre es la única forma factible en que las madres alimentan a sus 
bebés en forma adecuada. La lactancia exclusiva prolongada, sin que se den otros 
alimentos después de los seis meses de edad, puede también contribuir a la falta de 
crecimiento, a la MPE y eventualmente, al marasmo nutricional. 
2.2. Kwashiorkor 
El kwashiorkor es una de las formas graves de la MPE. Se observa a menudo en niños 
de 1-3 años de edad, pero puede aparecer a cualquier edad. Se observa en niños que 
tienen una dieta por lo general escasa en proteína y también en otros nutrientes. A 
menudo los alimentos suministrados al niño son principalmente carbohidratos; que 
además no se suministran frecuentemente. El kwashiorkor es común que se asocie con 
enfermedades infecciosas, que, inclusive, lo pueden precipitar. La diarrea, infecciones 
respiratorias, sarampión, tos ferina, parásitos intestinales y otras entidades clínicas son 
causas habituales subyacentes de MPE y pueden hacer que los niños desarrollen el 
kwashiorkor o el marasmo nutricional. Estas infecciones por lo general producen 
pérdida del apetito, que es una causa importante de la MPE grave. Las infecciones, 
especialmente las que se acompañan de fiebre, ocasionan una mayor pérdida de 
nitrógeno en el organismo, que sólo se puede reemplazar con una dieta con proteínas. 
2.2.1. Signos clínicos del kwashiorkor 
El kwashiorkor es relativamente fácil de diagnosticar teniendo en cuenta la historia 
clínica del niño, los síntomas y los signos observados (Tabla 3). Las pruebas de 
laboratorio no son esenciales pero dan algún indicio. Todos los casos de kwashiorkor 
presentan edema, fallas en el crecimiento, atrofia muscular e infiltración grasa del 
hígado. Otros signos incluyen alteraciones mentales, anormalidades en el cabello, 
dermatosis típica, anemia, y diarrea, así como carencias de otros micronutrientes. 
2.3. Marasmo nutricional 
En la mayoría de los países el marasmo predomina ahora mucho más que el 
kwashiorkor. En el marasmo existe una carencia generalizada de alimentos y por lo 
tanto, también de energía. Puede suceder a cualquier edad, sobre todo alrededor de los 
tres años y medio, pero en contraste con el kwashiorkor, es más común durante el 
primer año de vida. 
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Quizás las causas precipitantes más importantes del marasmo son las infecciones y 
enfermedades parasitarias de la infancia. Estas incluyen sarampión, tos ferina, diarrea, 
malaria, y otras debidas a parásitos. Las infecciones crónicas como la tuberculosis 
pueden también llevar al marasmo. Otras causas comunes del marasmo son el parto 
prematuro, la deficiencia mental y las molestias digestivas, como malabsorción o 
vómito. Además, es muy común observarlo cuando existe la interrupción temprana de la 
lactancia. Sus características se resumen en la Tabla 3. 
Tabla 3: Características del kwashiorkor y el marasmo 
Característica Kwashiorkor Marasmo 
Insuficiente crecimiento Presente Presente 
Emaciación Presente Presente, notorio 
Edema Presente (algunas veces leve) Ausente 
Cambios en el cabello Común Menos común 
Alteraciones mentales Muy común Raros 
Dermatosis Común No ocurre 
Apetito Pobre Bueno 
Anemia Grave (algunas veces) Presente, menos grave 
Grasa subcutánea Reducida pero presente Ausente 
Rostro Puede ser edematoso Macilento, cara de mono 
Infiltración grasa del hígado Presente Ausente 
2.4. Kwashiorkor marásmico 
A los niños con características de marasmo nutricional y kwashiorkor se les clasifica 
como kwashiorkor marásmico. Según la clasificación de Wellcome se da este 
diagnóstico a todo niño con malnutrición grave que tiene edema y un peso por debajo de 
60 % de lo esperado para la edad. Los niños con kwashiorkor marásmico tienen todas 
las características del marasmo nutricional, incluso emaciación grave, falta de grasa 
subcutánea, crecimiento deficiente, y además del edema, que siempre se encuentra, 
pueden tener también algunas de las características del kwashiorkor ya descritas. 
Asimismo puede ocasionar cambios en la piel, por ejemplo, dermatosis en copos de 
pintura; cambios del cabello, cambios mentales y hepatomegalia. Muchos de estos niños 
presentan diarrea. 
En el kwashiorkor hay una reducción en las proteínas totales del suero y sobre todo de 
la fracción albúmina. En el marasmo nutricional la reducción es en general mucho 
menos marcada. A menudo, debido a las infecciones, la globulina sérica es normal o 
incluso elevada. La albúmina sérica cae a niveles bajos o muy bajos tan sólo en el 
kwashiorkor clínicamente evidente. Los niveles de albúmina sérica no son útiles para 
predecir el desarrollo inminente de kwashiorkor en casos moderados de MPE. Sin 
embargo, cuanto másgrave sea el kwashiorkor, la albúmina sérica será más baja, pero 
los niveles de albúmina sérica no son útiles para evaluar la MPE menos grave. Los 
niveles de proteína ligada al retinol, que es la proteína que transporta el retinol, también 
tienden a ser reducidos en el kwashiorkor y en menor grado en el marasmo nutricional. 
12 
 
 
3. DÉFICIT DE VITAMINAS 
3.1. Vitamina A 
La vitamina A mantiene la visión normal en baja luminosidad, potencia la 
diferenciación de células epiteliales especializadas (principalmente las mucosecretoras), 
incrementa la inmunidad frente a infecciones. Las fuentes de esta vitamina son de 
origen animal, y carotenoides de ciertos vegetales. La carencia: produce ceguera 
nocturna, xeroftalmia, sequedad en conjuntiva ya que el epitelio normal se sustituye por 
epitelio queratinizado. En consecuencia, se produce acumulación de restos de queratina 
en pequeñas placas opacas (manchas de Bitot). Se erosiona la superficie corneal con 
reblandecimiento y destrucción de la córnea. 
3.1.1. Toxicidad por vitamina A: 
Aguda: cefalea, vómitos, estupor, pseudo tumor cerebral. 
Crónica: pérdida de peso, náuseas vómitos, sequedad de mucosa de los labios, dolores 
óseos y articulares, hepatomegalia. 
3.2. Vitamina D 
La vitamina D mantiene los niveles plasmáticos normales de fosfato y calcio. 
Previniendo enfermedades óseas. 
Su carencia produce: 
Raquitismo en niños: deformación torácica (deformidad en pecho de paloma), huesos 
occipitales y parietales reblandecidos, abombamiento frontal, deformaciones 
vertebrales, pélvicas y los huesos largos (lordosis lumbar y arqueamiento de las 
piernas). El cartílago epifisario crece excesivamente, por incapacidad de las células del 
cartílago para madurar. La matríz osteoide se deposita sobre restos cartilaginosos 
insuficientemente mineralizados. Además, hay un crecimiento excesivo de los capilares 
y fibroblastos. El esqueleto se deforma por la pérdida de rigidez estructural de los 
huesos en desarrollo. 
Osteomalacia en adultos: mineralización insuficiente (exceso de osteoide), macro y 
micro fracturas patológicas (cuerpos vertebrales y cuellos femorales). 
Microscópicamente se observa una gruesa capa de matriz osteoide no mineralizada 
eosinófila leve alrededor de las trabéculas más basófilas con mineralización normal. 
3.3. Vitamina E 
La vitamina E posee propiedades antioxidantes, por lo tanto participa en la eliminación 
de radicales libres del organismo. Su carencia produce degeneración de los axones en 
las columnas posteriores de la médula espinal con acumulación focal de lipopigmento y 
pérdida de neuronas en los ganglios de las raíces posteriores. También se observa la 
degeneración de la mielina en los axones sensitivos de los nervios periféricos y de los 
tractos espino cerebelosos. Los hematíes tienen mayor riesgo de lesión oxidativa 
presentando una vida media más corta. Además, se produce una disminución de los 
reflejos tendinosos, ataxia, disartria, perdida de sentido de la posición y del dolor. Todo 
esto asociado a malabsorción de grasas, inmadurez hepática y del aparato GI, 
abetalipoproteinemia. 
3.4. Vitamina K 
La vitamina K actúa como cofactor para la correcta síntesis de ciertos factores de la 
coagulación. Su déficit provoca diátesis hemorrágica. 
13 
 
 
3.5. Vitamina B 
Vitamina B1 (Tiamina): Regula la descarboxilación oxidativa de -cetoácidos dando 
lugar a la síntesis de ATP. Actúa como cofactor para la transcelotasa en la vía de las 
pentosas fosfatos. Mantiene las membranas neuronales y la conducción nerviosa 
normal. Las principales fuentes son el azúcar, la harina y el arroz. 
Su carencia provoca: 
Beri-Beri seco: polineuropatía simétrica distal, con degeneración de mielina. 
Beri-Beri húmedo: Sindrome cardiovascular, con vasodilatación periférica con un 
corticircuito arteriovenoso más rápido de la sangre, insuficiencia cardíaca y edema 
periférico. 
Sindrome de Wernicke Korsakoff: Este síndrome se caracteriza por la presencia de 
nistagmo, ataxia de marcha y postura, trastornos de la función mental (Wernicke), y 
amnesia retrógrada (Korsakoff). 
Vitamina B2 (Riboflavina): Actúa como coenzima de óxido reducción. Está 
ampliamente distribuida en carne, lácteos, vegetales. Su carencia produce alteraciones 
de la comisura de la boca (queilosis), glositis, estomatitis, conjuntivitis, dermatositis, 
hipoplasia eritroide. 
Vitamina B3 (Niacina): Se la encuentra en cereales, legumbres, aceites. Su déficit causa 
pelagra, diarrea con pérdida del epitelio cilíndrico de la mucosa, demencia por 
degeneración neuronal. 
Vitamina B6: Interviene en la elaboración de sustancias cerebrales que regulan el estado 
de ánimo, como la serotonina, pudiendo ayudar, en algunas personas, en casos de 
depresión, estrés y alteraciones del sueño. Además interviene en la síntesis de GABA 
(ácido gamaaminobutírico). Su carencia es extremadamente rara y se caracteriza por 
anormalidades neurológicas, que incluyen una neuritis periférica, con dolor grave en las 
extremidades, tanto superiores como inferiores. 
Vitamina B12 (Cianocobalamina): Participa en el metabolismo de folatos y síntesis de 
ADN, mielinización de cordones medulares posteriores. Su déficit produce anemia 
megaloblástica. Puede faltar por falta de factor intrínseco. 
3.6. Vitamina C 
La vitamina C posibilita la hidroxilación del procolágeno. Está presente en la leche, 
pescado, hígado, frutas, alimentos. Su carencia produce escorbuto, díatesis hemorrágica, 
osificación defectuosa, retardo en la cicatrización de heridas, hemorragias de encías. 
3.7. Ácido Fólico 
Actúa como cofactor para la síntesis de ácidos nucleicos, que requiere a la vitamina B12. 
Se encuentra en harinas de trigo, habas, nueces, hígado, verduras. Su carencia produce 
defectos del cierre del tubo neural en embarazadas. Déficit de folatos y B12 contribuye 
al cáncer de colon y anemia megaloblástica. 
 
 
 
14 
 
 
4. GOTA 
Enfermedad caracterizada por crisis transitorias de artritis aguda ocasionada por 
cristalización de uratos en articulaciones que eventualmente pueden conducir a artritis 
gotosa crónica con formación de tofos. Mayoritariamente estos pacientes con gota 
crónica presentan también nefropatía por uratos. Esta enfermedad es consecuencia de la 
hiperuricemia (> 6.8 mg/dl), que es necesaria, pero no suficiente para el desarrollo de la 
misma (más del 10% de la población occidental tiene hiperuricemia, sin embargo solo 
menos del 0.5% desarrolla gota). 
 
4.1. Factores intervinientes 
• Edad y duración de la hiperuricemia: En general la gota aparece luego de 20-30 
años de hiperuricemia. 
• Predisposición genética: Ej. anomalías en HGFT (Hipoxantina guanina 
fosforibosil transferasa). 
• Consumo de alcohol 
• Obesidad 
• Fármacos que reducen excreción de uratos (Ej.: tiazidas) 
4.2. Patogenia: Precipitación de cristales de urato monosódico en las articulaciones. 
4.3. Clasificación: 
Gota primaria (90% de los casos) 
• Producción excesiva de ácido úrico: Dieta, defectos enzimáticos desconocidos, 
defectos enzimáticos conocidos (ej.: HGFT). 
• Excreción reducida con producción normal. 
Gota secundaria (10% de los casos) 
• Producción excesiva de ácido úrico con aumento de la excreción urinario: 
Aumento del recambio de ácidos nucleicos (neoplasias) 
• Excreción reducida de ácido úrico con producción normal (Nefropatía crónica) 
4.4. Clínica 
La evolución presenta 4 etapas: Hiperuricemia asintomática/artritis gotosa aguda/gota 
intercrítica/gota tofácea crónica. 
Artritis aguda: dolor articular y tumefacción bruscos (sobre todo tobillos y dedos de los 
pies) que puede durar horas a semanas. Luego cede el cuadro y se ingresa en un periodo 
asintomático con exacerbaciones esporádicas. Luego, con los años se produce una gota 
tofácea crónica. Pueden aparecer también manifestaciones renales en forma de cólicos 
asociados a la eliminación de arenillas y cálculosque pueden evolucionar a nefropatía 
gotosa crónica. Alrededor del 20% de las personas con gota crónica mueren por 
insuficiencia renal. 
15 
 
 
4.5. Morfología 
Artritis aguda: Infiltrado denso de neutrófilos que atraviesa la sinovial y el líquido 
sinovial. Los cristales de urato monosódico están presentes en el citoplasma de los 
neutrófilos y dispuestos en pequeños grupos en la sinovial. La membrana sinovial se 
encuentra edematosa y congestiva y presenta infiltrados inflamatorios dispersos. 
Artritis tofácea crónica: La sinovial desarrolla hiperplasia, fibrosis e infiltrada por 
células inflamatorias. Los tofos son el signo patognomónico de la gota. Consisten en 
acúmulos grandes de cristales de urato rodeados de intensa reacción inflamatoria 
constituida por macrófagos, linfocitos y células gigantes multinucleadas (Figura 5). Se 
ubican en cartílagos, ligamentos, tendones, tejidos blandos articulares y periarticulares. 
Con menos frecuencia se los puede observar en riñón, cartílago nasal, piel de dedos, 
palmas, etc. 
Nefropatía gotosa: Depósito de cristales de urato monosódico en intersticio medular 
renal en ocasiones formando tofos, precipitaciones tubulares con formación de cálculos 
renales. Una posible complicación es la pielonefritis. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
5. HEMOCROMATOSIS Y HEMOSIDEROSIS 
Enfermedad caracterizada por acumulación excesiva de hierro en el organismo. Los 
órganos principalmente afectados son: Hígado, páncreas, corazón, articulaciones, 
órganos endocrinos. La hemocromatosis (también llamada hemocromatosis hereditaria 
o primaria) es un trastorno hereditario recesivo producido por una absorción excesiva de 
hierro. La acumulación que se produce por la administración parenteral de hierro, 
Figura 5: En el panel A se observa un tofo gotoso. 
Acúmulos de cristales de urato rodeados de intensa 
reacción inflamatoria y fibrosis periférica (HyE 
10X). En el panel B y C se observa la misma 
imagen a mayor aumento. Se destacan los cristales 
de urato rodeados por reacción inflamatoria 
constituida por macrófagos, linfocitos y células 
gigantes multinucleadas (HyE 40X). 
10X 40X 
40X 
A B 
C 
16 
 
 
normalmente en forma de transfusiones, o por otras causas se conoce como 
hemocromatosis secundaria, adquirida o hemosiderosis (Tabla 4). 
La cantidad de hierro en el organismo es de aproximadamente 2-5 gramos. En la 
Hemocromatosis el hierro puede alcanzar o exceder los 50 gramos. 
Triada clínica: Cirrosis micronodular/diabetes mellitus/pigmentación cutánea. Los 
síntomas aparecen habitualmente hacia la quinta o sexta década de la vida. Se observa 
predominantemente en varones (5-7/1) 
 
Tabla 4: CLASIFICACION DE LA SOBRECARGA DE HIERRO 
Hemocromatosis hereditaria 
 
• Causa genética: Mutaciones en genes involucrados en el metabolismo del 
hierro. 
Hemosiderosis (Hemocromatosis secundaria) 
 
• Sobrecarga de hierro parenteral 
• Eritropoyesis ineficaz (B talasemia, anemia sideroblástica, etc.) 
• Aumento de la ingesta oral de hierro 
• Atransferrinemia congénita 
• Hepatopatía crónica 
 
5.1. Patogenia: Existe una excesiva absorción intestinal de hierro, con una acumulación 
de aproximadamente 0,5 a 1gr/año. La enfermedad se manifiesta en general recién 
cuando se han acumulado aproximadamente 20 gr. de hierro. El exceso de este mineral 
produce: peroxidación lipídica mediante reacciones que involucran la formación de 
especies reactivas derivadas del oxígeno, estimulación de formación de colágeno por 
activación de células hepáticas estrelladas, interacción de las especies reactivas del 
oxígeno y del propio hierro con el ADN provocando lesión celular letal o predisposición 
al carcinoma hepatocelular. 
5.2. Clínica: Comienza aproximadamente en la cuarta década de la vida. Los pacientes 
presentan: Hepatomegalia, dolor abdominal, pigmentación cutánea, diabetes mellitus 
(por afectación pancreática), disfunción cardiaca (arritmias, miocardiopatía), artritis. 
Generalmente la causa de la muerte es: Cirrosis, miocardiopatía, carcinoma 
hepatocelular (el riesgo para este último es 200 veces mayor que en la población 
general) 
5.3. Morfología 
17 
 
 
Se observan depósitos de hemosiderina en los siguientes órganos: hígado, páncreas, 
miocardio, hipófisis, tiroides, paratiroides, adrenales, articulaciones y piel. Estas 
acumulaciones pueden ser detectadas utilizando la técnica de Perls. 
La cirrosis micronodular hepática con intensa pigmentación presenta hepatocitos, 
epitelio biliar y células de Kupffer con pigmento hemosiderinico, tabiques fibrosos y 
nódulos de regeneración (Figura 6). Típicamente hay ausencia de inflamación (el hierro 
es una hepatotoxina directa). 
Páncreas: Existe fibrosis intersticial difusa, atrofia parenquimatosa y pigmentación 
(hemosiderina en acinos, islotes y en el estroma fibroso interviniente). 
Corazón: Se encuentra aumentado de tamaño, con pigmento en fibras miocárdicas 
(adopta coloración marronada), tenue fibrosis intersticial. 
Piel: Existe un incremento de la producción de melanina (aumento de 
Propiomelanocortina). En menor medida depósitos de hemosiderina en fibroblastos y 
macrófagos dérmicos. Como consecuencia de estos cambios, la piel adopta una 
coloración gris pizarra. 
Otros: Sinovitis, testículos pequeños y atróficos, etc. 
 
 
 
 
 
 
 
 
6. PIGMENTOS 
Son sustancias coloreadas, algunas de las cuales son elementos normales, y sólo se 
acumulan en condiciones especiales. Pueden ser exógenos o endógenos. 
6.1. Exógenos 
El más frecuente es el carbón, un contaminante de la vida urbana. Es captado por 
macrófagos alveolares pulmonares y es transportado a los ganglios linfáticos regionales. 
La acumulación de este pigmento genera antracosis y en los mineros del carbón una 
grave enfermedad denominada neumoconiosis del trabajador del carbón (ver capítulo 
xx). Otro pigmento exógeno es la tinta con la que se realizan los tatuajes. La misma es 
fagocitada por macrófagos dérmicos en la que queda incluída durante el resto de la vida 
del paciente. 
Melanosis Coli 
Figura 6: Acúmulos de hierro intrahepatocitarios 
en una biopsia hepática de un paciente con 
hemocromatosis. Técnica de Perls. 10X 
18 
 
 
Es una pigmentación café-negruzca de la mucosa del intestino grueso producida por 
absorción de productos aromáticos por uso excesivo de laxantes derivados del 
antraceno. El pigmento es un derivado de la antraquinona y está unido a proteínas 
degradadas. El pigmento tiene propiedades tintoriales e histoquímicas distintas de la 
melanina. Se acumula en el citoplasma de macrófagos de la lámina propia de la mucosa 
intestinal (Figura 7). La alteración carece de mayor importancia clínica. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
6.2. Endógenos 
Lipofucsina. Es un pigmento insoluble, llamado también pigmento del desgaste. Está 
constituido por polímeros de lípidos y fosfolípidos que forman complejos con proteínas. 
La lipofucsina no resulta tóxica para la célula. Sin embargo, su presencia es un signo 
certero de lesión por radicales libres y peroxidación lipídica. El término proviene del 
latín (fuscus, pardo) porque los lípidos son pardos. En la histología aparece como un 
pigmento citoplasmático pardo amarillento finamente granular perinuclear. Se reconoce 
en células que sufren cambios regresivos lentos (ej. células envejecidas) 
Melanina. Pigmento negro parduzco endógeno no derivado de la hemoglobina que se 
forma cuando la enzima tirosinasa cataliza la oxidación de tirosina a 
dihidroxifenilalanina en los melanocitos. 
Hemosiderina Pigmento cristalino o granular amarillento o pardo derivado de la 
hemoglobina que sirve como una de las formas principales de depósito de hierro. El 
pigmento férrico se ve como un pigmento granular dorado que se localiza en el 
citoplasma celular. Se puede poner en evidencia mediante la técnica de Azulde Prusia o 
técnica de Perls (se observa como gránulos azules) (Figura 8). 
Figura 7: Biopsia colónica (Panel A) donde se observan macrófagos con pigmento 
intracitoplasmático en la lámina propia de la mucosa (HyE 4X). En el panel B se observan con 
mayor detalle los macrófagos descriptos con pigmento intracitoplasmático a nivel de la lámina 
propia (40X). 
B A 
19 
 
 
 
Ceroide. Pigmento amarillento acidorresistente que presenta fluorescencia verde 
amarillenta. Este pigmento se tiñe con colorantes para lípidos. Se lo ha visto en relación 
con déficit de vitamina E y en otras circunstancias. Algunos autores consideran que el 
ceroide es una variedad de lipofucsina pero no un pigmento diferente de ella. 
Pigmento formólico 
Se forma por acción del formol sobre la hemoglobina. Corresponde a un artefacto en 
forma de grumos negros, predominante en zonas del tejido con acentuada hiperemia o 
hemorragias recientes. 
 
7. ENFERMEDAD DE WILSON 
Trastorno autosómico recesivo debido a la mutación del gen ATP7B que provoca el 
deterioro de la excreción de cobre en la bilis y el fracaso de la incorporación en la 
ceruloplasmina (enzima encargada del transporte del 95% del cobre plasmático) 
Este trastorno se caracteriza por la acumulación excesiva de cobre en muchos tejidos 
sobre todo hígado, cerebro y los ojos. 
 
7.1. Morfología 
Hígado: Esteatosis leve a moderada, necrosis focal de los hepatocitos, hepatitis aguda, 
hepatitis crónica con inflamación moderada o intensa, necrosis de los hepatocitos, 
cuerpos de Mallory. Con la progresión del proceso crónico se desarrollará cirrosis, 
necrosis hepática masiva. El exceso de cobre se puede demostrar con tinciones como 
rodamina u orceína para proteínas relacionadas al cobre. 
Cerebro: Principalmente afecta a los ganglios de la base en particular al putamen que 
evidencia atrofia o cavitación. 
Ojo: Se observan los anillos de Kayser-Fleischer, depósitos verdes o marrones de cobre 
en la membrana de Descemet en el limbo de la córnea 
 
Figura 8: Depósitos de hemosiderina 
en hepatocitos. Hematoxilina y eosina 
(40X). 
20 
 
 
7.2. Clínica 
En general el trastorno se manifiesta entre los 6 y los 40 años. Las manifestaciones más 
frecuentes son: hepatopatía aguda o crónica, síntomas extrapiramidales y/o 
psiquiátricos. El diagnostico bioquímico de la enfermedad se basa en la reducción de 
ceruloplasmina sérica, aumento del contenido de cobre en hígado y aumento de la 
excreción urinaria de cobre. La concentración sérica de cobre no tiene valor diagnóstico. 
 
8. ENFERMEDAD HEPÁTICA GRASA NO ALCOHÓLICA (EHGNA): 
Comprende a la esteatosis y a la esteatohepatitis no alcohólica (EHNA) 
Es una de las causas de enfermedad crónica hepática más comunes. Se asemeja a la 
enfermedad hepática alcohólica clínica e histológicamente, pero por definición, el 
alcohol no es un posible factor etiológico. Se produce en niños y adultos; asociado con 
la obesidad, diabetes e hiperlipemias. La mayoría de los pacientes presenta 
insulinorresistencia. 
8.1. Clínica 
Generalmente es asintomático. Los pacientes suelen presentar elevación de enzimas 
hepáticas y alteraciones en los estudios por imágenes. Otros signos y síntomas no 
específicos son dolor abdominal, fatiga y acantosis nigricans asociada a la 
insulinoresistencia. Algunos pacientes presentan cirrosis. 
Niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en pacientes con EHNA suelen oscilar entre 
normal hasta 200-300 U / L. los niveles de aspartato aminotransferasa (AST) se 
caracterizan por ser menores que los de ALT. 
8.2. Patogenia 
La esteatosis es el resultado de un desbalance entre la lipogenesis endógena y la salida 
de ácidos grasos libres. El próximo paso involucra la iniciación y perpetuación del 
estrés oxidativo, con la subsiguiente inflamación, muerte celular, regeneración y 
finalmente fibrogenesis. La lipotoxicidad, definida como la respuesta inflamatoria 
secundaria a la acumulación grasa en tejidos no adiposos, contribuye con este proceso. 
Por otro lado, el tejido adiposo visceral no representa solo un depósito, sino que 
sintetiza proteínas activas denominadas adipoquinas como TNFα, IL-6 y derivados 
fibrogénicos que están involucrados en la patogénesis de la EHGNA. La leptina es una 
adipoquina asociada al control del apetito y saciedad, la EHGNA puede representar una 
condición de leptina resistencia. 
8.3. Macroscopía 
El hígado se encuentra aumentado de tamaño, de color amarillo y grasoso. En estadios 
tardíos la cirrosis micronodular puede ser evidente. 
8.4. Histología 
21 
 
 
Los hallazgos son variables desde esteatosis sin actividad necroinflamatoria hasta la 
presencia de cirrosis. 
Las claves diagnósticas son: esteatosis predominantemente macrovacuolar, leve 
infiltrado inflamatorio constituido por linfocitos y células plasmáticas de distribución 
lobular, con afectación variable de espacios porta, hepatocitos con degeneración 
balonizante, cuerpos de Mallory y fibrosis perisinusoidal. Cuando la fibrosis progresa 
se forman puentes fibrosos Porto venas centrales (Figura 9). 
En los niños han sido descriptos dos tipos: 
TIPO 1: remeda la forma adulta con predominio de esteatosis en la zona acinar 3, 
balonización y fibrosis (en zona acinar 3). 
TIPO 2: acentuación de esteatosis en la zona acinar 1 o panacinar; leve o ausencia de 
balonización e inflamación acinar. Inflamación crónica portal. Fibrosis en la zona acinar 
1. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9. GALACTOSEMIA 
Es un desorden autosómico recesivo causado por deficiencia de la enzima galactosa-1-
fosfatouridiltransferasa, codificada por el gen GALT, localizado en el cromosoma 9q13. 
Esta enzima convierte galactosa-1-fosfato y uridina difosfato (UDP)-glucosa en 
glucosa-1-fosfato y UDP-galactosa. La ausencia de esta enzima genera la acumulación 
sistémica de galactosa. La incidencia de galactosemia es 1 en 50.000 nacidos. 
9.1. Características clínicas: se manifiesta durante el periodo neonatal como vómitos, 
ictericia, diarrea, poca ganancia de peso y malnutrición. Menos común cataratas, 
hemorragia intraocular, desprendimiento de retina y retardo mental. Puede causar 
enfermedad hepática aguda y crónica. Los recién nacidos son propensos a sepsis, 
causada comúnmente por Escherichia Coli. Los signos y síntomas pueden aparecer 
durante la infancia. 
Figura 9: En el panel A se observa una imagen de un hígado con marcada esteatosis macrovacuolar y 
hepatocitos balonizados. Además, se observan puentes fibrosos. Tricrómico de Masson 4X. En el panel B 
se observa una esteatosis macrovacuolar. Hepatocitos balonizados (flecha simple) y foco inflamatorio 
(doble flecha). Hematoxilina- eosina. 40X 
22 
 
 
Los análisis bioquímicos son inespecíficos, ya que el aumento de las sustancias 
reductoras en orina junto con la glucosuria pueden ser normales. 
Diagnóstico: El test definitivo se basa en la medición de galactosa-1-fostato 
uridiltransferasa eritrocitaria. El análisis de la mutación genética confirma el 
diagnóstico. 
9.2. Características patológicas: en los primeros 10 días de vida, se observa esteatosis 
y reacción ductal periportal. Los ductos pueden contener trombos biliares y exhibir 
exocitosis de neutrófilos. Entre la 2 y 6 semana, la placa hepática revela transformación 
pseudoacinar. La fibrosis puede ser evidente, pero la cirrosis se desarrolla entre los 3 y 6 
meses, y es micronodular. Los pacientes tienen un aumento del riesgo de adenomas 
hepáticos. 
 
10. FRUCTOSEMIA HEREDITARIA 
Es un desorden autosómico recesivo de la aldolasa B, en el hígado, riñón e intestino. La 
mutación ocurre en el gen de la Aldolasa B en el cromosoma 9q22. La enzima 
convierte fructosa bifosfato a gliceraldehido y dihidroxiacetona como vía normal de la 
glucolisis. Se han identificado más de 35 mutaciones, con una frecuencia de 1 en 26.000 
nacidos. Los síntomas comienzan con la introducción de fructosa a la dieta.10.1. Características clínicas: Vómitos, ictericia y hepatomegalia. 
Laboratorio: elevación de AST y ALT, hipoglucemia, proteinuria y aminuaciduria. 
Acidosis metabólica e hipofosfatemia. 
10.2. Características patológicas: la biopsia hepática en las primeras semanas 
evidencia esteatosis y colestasis. Transformación gigantocelular, reacción ductal 
periportal y disposición pseudoacinar de hepatocitos. La fibrosis se presenta 
tempranamente y evoluciona a cirrosis. 
El diagnóstico se establece mediante el análisis mutacional del gen de la aldolasa B o 
dosaje de actividad enzimática en tejido renal o intestinal. 
 
11. TIROSINEMIA HEREDITARIA 
Es un desorden autosómico recesivo causado por deficiencia de fumarilacetoacetato 
hidrolasa, última enzima en la cadena metabólica de la degradación de tirosina, que 
conlleva a la acumulación de metabolitos intermedios como maleil y 
fumarilacetoacetato. El metabolito secundario se denomina succinilacetona y es 
excretado por orina y de utilidad diagnóstica. 
La incidencia es de 1 cada 100.000 nacidos vivos. 
11.1. Características clínicas: la fase aguda de la enfermedad se presenta 
habitualmente en pacientes menores a 6 meses y se caracteriza por disfunción hepática 
con elevación de transaminasas y bilirrubina. La fase crónica típicamente en pacientes 
23 
 
 
mayores a 6 meses se caracteriza por disfunción hepática, renal, crisis neurológicas y 
carcinoma hepatocelular. 
El diagnóstico puede establecerse mediante la medición de la actividad enzimática de 
fumarilacetoacetato hidrolasa en cultivo de fibroblastos de piel o de tejido hepático. 
11.2. Características histológicas: la fase aguda se caracteriza por colapso lobular, 
fibrosis, proliferación ductal, transformación gigantocelular y colestasis. La fase crónica 
presenta esteatosis y cirrosis macro y micronodular. 
 
12. ENFERMEDAD DE GAUCHER 
Es una enfermedad autosómica recesiva caracterizada por déficit de glucocerebrosidasa. 
El defecto enzimático conlleva a la acumulación de sustrato de glucocerebrosido en 
células del sistema fagocítico mononuclear. 
Presenta un cuadro clínico variable, y se describen 3 formas: 
• Tipo I: adulto o neuropática crónica. 
• Tipo II: infantil o neuropática aguda. 
• Tipo III: juvenil o neuropática subaguda. 
La forma más severa es la tipo II. Afecta a niños en los primeros meses de vida, es fatal 
en los primeros 2 años y se caracteriza por la presencia de convulsiones y demencia. 
En los pacientes se observa hepato-esplenomegalia masiva e hipertensión portal. 
Algunos casos pueden evolucionar a cirrosis. 
El diagnostico se efectúa evaluando la actividad de glucocerebrosidasa en leucocitos de 
sangre periférica, <15% se considera enfermedad. 
12.1. Características histológicas: La célula de Gaucher se caracteriza porque esta 
distendida y presenta estriaciones citoplasmáticas (papel arrugado). Las estriaciones son 
evidentes con la técnica de PAS. Se puede observar además depósitos de hemosiderina 
y lipofucsina (Figura 10). 
 
Figura 10: Celulas de Gaucher con distención citoplasmática y estriaciones (flecha). Técnica de PAS 
40X. 
 
24 
 
 
13. ENFERMEDADES POR DEPÓSITOS DE GLUCÓGENO 
Las enfermedades de almacenamiento del glucógeno son resultado de alteraciones 
enzimáticas en las vías metabólicas del glucógeno, que resultan en la acumulación del 
mismo en varios tejidos. 
Los tipos I, II, III, IV, VI y IX presentan enfermedad hepática y el tipo V y VII 
involucra a músculos estriados. El tipo II se caracteriza por depósitos lisosomales y el 
resto de las formas evidencia acúmulos citoplasmáticos de glucógeno. 
Algunas formas de la enfermedad se presentan en la infancia y otras en la niñez, con 
retraso en el desarrollo, convulsiones, hepatomegalia, acidosis láctica y / o 
hipoglucemia. El curso de la enfermedad puede complicarse aún más por 
hiperlipidemia, xantomas, hiperuricemia, neutropenia cíclica con infecciones 
recurrentes, nefropatía, e inflamación intestinal crónica. En la tabla 5 se describen 
algunos ejemplos de estas enfermedades. 
 
Tabla 5: ENFERMEDADES POR DEPÓSITO DE GLUCÓGENO 
Tipo de 
enfermedad de 
depósito 
Defecto enzimático Histopatología 
Microscopia 
electrónica 
I (von Gierke)) glucosa-6-fosfatasa 
Exceso 
citoplasmático y 
nuclear de 
glucógeno con 
patrón en mosaico 
uniforme, 
raramente cuerpos 
de Mallory y 
ausencia de 
inflamación. 
Lagos de glucógeno 
monoparticulado en 
citoplasma y 
núcleos con 
desplazamiento de 
otras organelas, 
vacuolas de lípidos 
y 
megamitocondrias. 
 
II (Pompe) 
α-glucosidasa acida 
lisosomal 
Minima distensión 
y vacuolizacion de 
citoplasma, no 
uniformes. 
Glucógeno 
monoparticulado 
lisosomal 
III (Cori) 
amilo-1,6-
glucosidasa 
Similar a tipo I, y 
fibrosis Portal. 
Similar a tipo I, con 
menor cantidad de 
glucógeno nuclear y 
lípidos. 
IV (Anderson) 
Amilo-1-4-glicano-
glicosiltransferasa 
Inclusiones de tipo 
Lafora de 
amilopectina (PAS-
Diastasa +) con 
halos en la zona 
acinar 1; 
inclusiones de 
hierro coloidal; 
cirrosis 
Depósitos de 
glucógeno fibrilar 
rodeados por rosetas 
de glucógeno 
poliparticuladas 
25 
 
 
VI (Hers) fosforilasa hepática 
Agrandamiento de 
hepatocitos no 
uniforme. Fibrosis 
Portal 
Glucógeno y 
material finamente 
granular en el 
citoplasma. 
IX fosforilasa quinasa 
Exceso de 
glucógeno 
citoplasmático 
Depósito de 
glucógeno en patrón 
de cielo estrellado 
 
 
 
REFERENCIAS 
1. Nolan Ch, Damm P, Prentki M. Type 2 diabetes across generations: from 
pathophysiology to prevention and management. Lancet 378:169–81; 2011 
2. Diabetes Care 33(SUPPLEMENT 1): S62-S69; 2010 
3. Buse J y col. Diabetes Care 30: 162-172; 2007