(1-P) Farmacocinetica I

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Farmacocinética I
Farmacología y Bases de la Terapéutica
Facultad de Ciencias Veterinarias 
Universidad de Buenos Aires 
http://www.fvet.uba.ar/
Farmacología general
Receta
Vías de administración
Formas Farmacéuticas
Farmacocinética Farmacodinamia
Farmacología de los aparatos y sistemas
Quimioterápicos
Farmacología especial
Farmacocinética
Rama de la farmacología que estudia el movimiento 
de las drogas en el organismo, y lo cuantifica en forma 
matemática
Definición:
Farmacocinética. Definiciones y conceptos importantes:
•Estudio de los cambios de concentraciones de los fármacos en el 
organismo desde que son administrados hasta que son eliminados.
•Las modificaciones en las concentraciones del fármaco son consecuencia 
de procesos de:
- Absorción
- Distribución
- Eliminación
•Generalmente se estudian los cambios de concentración de las drogas en 
la sangre (lugar de fácil acceso) y se asume que las concentraciones en los 
tejidos se modifican en forma paralela a las sanguíneas. 
•A partir de las concentraciones en la sangre y mediante fórmulas y 
modelos matemáticos se calculan los “parámetros farmacocinéticos” que 
se utilizan para realizar generalizaciones sobre el comportamiento de las 
drogas en la especie animal en que se han estudiado.
1º clase:
FC I
2º clase:
FC II
Farmacocinética
• Establecer las dosis terapéuticas óptimas (en función de las concentraciones 
terapéuticas).
• Establecer la ventana terapéutica (según la concentración terapéutica y la 
concentración tóxica del fármaco).
• Calcular la frecuencia de administración necesaria para mantener concentraciones 
terapéuticas (cálculo de intervalos posológicos).
• Determinar diferencias entre las distintas vías de administración (Ej.: diferente 
biodisponibilidad).
• Calcular los niveles aceptables de residuos de fármacos en tejidos o subproductos 
animales para consumo humano.
Sirve
para:
Farmacocinética
Los estudios farmacocinéticos deben hacerse en cada especie animal 
en la que va a utilizarse el fármaco.
Es ≠ en cada especie animal
Farmacocinética
Eficacia
Dosis
óptima
Ausencia de 
toxicidad
Ausencia de 
residuos
Todos los cambios en las concentraciones de fármacos en el 
organismo (su ingreso, salida y el movimiento del fármaco 
entre los distintos compartimientos: sangre  tejidos) se 
rigen por los principios de “pasaje de moléculas a través 
de las membranas biológicas” y siguen sus leyes 
generales.
Pasaje a través de membranas biológicas
Mecanismos activos
• Contra gradiente de concentración
• Con gasto de energía
• Saturable
• Inhibición competitiva
• Ej.: bomba de Na+K+ATPasa
Mecanismos pasivos
• A favor de gradiente de concentración
• Sin gasto de energía
• Ej.: difusión simple, filtración, 
difusión facilitada
Goodman & Gilman, 2012
Repasando brevemente…
Difusión pasiva
Factores que determinan la velocidad y grado de pasaje:
• En relación directa:
• Gradiente de concentración
• Liposolubilidad
• En relación inversa:
• Tamaño molecular 
• Estado iónico
• Apolares (>liposolubilidad)
• Polares (<liposolubilidad)
Factores de la droga que determinan su grado de ionización:
• Ácido / Bases débiles
• pKa de la droga
• pH del medio
• No ionizados (>liposolubilidad)
• Ionizados (<liposolubilidad)
Los únicos factores que pueden modificarse in vivo, y que pueden tener 
efectos prácticos son: 
•Gradiente de concentración (Ej.: en la absorción y en la distribución)
•pH del medio (Ej.: en la absorción y en la eliminación)
Difusión pasiva
Factores que determinan la velocidad y grado de pasaje:
Ácidos:
pH < pKa   NO ionizado
pH > pKa   ionizado
Bases:
pH < pKa   ionizado
pH > pKa   NO ionizado
Ecuación de Henderson-Hasselbach:
Para los ácidos: 
pKa = pH + log ([NO Ionizado] / [Ionizado])
Para las bases:
pKa = pH + log ([Ionizado] / [NO Ionizado])
No I
I
No I
I
Plasma
pH = 7,4
Estómago
pH = 1,4
Ácido débil
pKa = 4,2
Atrapamiento iónico
Siempre que haya diferencia de pH entre ambos lados de 
una membrana, el fármaco se acumulará en el sitio donde 
predominen las formas ionizadas (atrapamiento iónico).
Base débil
pKa = 4,2
No I
I
No I
I
Plasma
pH = 7,4
Estómago
pH = 1,4
Liberación desde la formulación
• Desintegración
• Disolución
Absorción
Distribución
Metabolismo
Excreción
Eliminación
Esquema general de transferencia
Administración
Pasaje desde el sitio de aplicación hacia 
la circulación sistémica
Pasaje desde la circulación sistémica a 
los tejidos y órganos
Pasaje desde la circulación sistémica a 
los tejidos y órganos eliminadores y al 
exterior
Farmacotécnia
Esquema general de transferencia
Goodman & Gilman, 2012
Observaciones importantes sobre el 
“Esquema general de transferencia”
•El compartimiento central (sangre) tiene un rol principal. Todas las flechas (que indican 
el movimiento de las drogas) entran y salen de él.
•Todas las flechas son bidireccionales, excepto:
• La absorción (flecha desde el exterior hacia el compartimiento central).
• La excreción (flecha desde el compartimiento central hacia el exterior).
•En la sangre la droga está:
• Unida a proteínas plasmáticas.
• Libre.
•En los tejidos, la droga está:
• Unida a receptores en los tejidos blanco (efecto terapéutico).
• Unida a receptores en otros tejidos (efectos colaterales/adversos).
• Unida en otros tejidos aceptores que funcionan como reservorios (Ej.: tejido 
adiposo).
• Libre.
•Solo se mueve (puede atravesar membranas biológicas) la droga libre.
Absorción
Definición: pasaje de la droga desde el sitio de 
administración hasta la circulación sistémica. 
Estrictamente, no coincide con el concepto fisiológico de absorción. 
Una droga es absorbida cuando está “biodisponible” para los tejidos, 
es decir que ya pasó por el corazón derecho, pulmones, aurícula 
izquierda y salió del ventrículo izquierdo hacia la circulación sistémica.
Las concentraciones en sangre ascienden a medida que la droga se 
absorbe (desde cero hasta la concentración máxima).
Absorción
Factores que determinan la absorción:
Del fármaco:
• Forma farmacéutica. Ej.: por vía oral, las soluciones se absorben 
más rápido que los comprimidos.
• Estructura química: tamaño molecular, liposolubilidad, ionización 
(los mismos factores que determinan el pasaje por membranas 
biológicas).
Del organismo:
• Características del sitio de administración: área disponible para la 
absorción y tiempo de contacto (Ej.: intestino>estómago), 
irrigación (Ej.: músculo>subcutáneo), nº de capas que debe 
atravesar la droga (Ej.: piel vs. intramuscular).
“Efecto de primer paso”:
• Extracción metabólica de droga administrada antes de que llegue a la 
circulación sistémica (“extracción presistémica”).
• Órganos responsables: hígado, pulmón, intestino, rumen. Puede ser 
por enzimas tisulares o de microorganismos.
• Es un fenómeno metabólico, pero afecta a la fase de absorción
disminuyendo la droga biodisponible.
•Varía en grado según el fármaco y la especie de que se trate. 
• Puede ser tan importante (cercano al 100%) como para que la 
droga no pueda administrarse por vía oral (absorción≈0) si se 
desea un efecto sistémico.
• Si no es muy importante, se corrige aumentando la dosis por un 
factor de corrección (según el % de droga extraída). Ej.: si el 
efecto de primer paso es del 50%, debería administrarse por vía 
oral el doble de la dosis intravenosa.
Distribución
Definición: es el pasaje de la droga desde la sangre a los distintos órganos 
y tejidos. 
Incluye la llegada al tejido blanco (donde ejercerá sus efectos terapéuticos), a 
otros tejidos (tejidos aceptores, reservorios) y a los órganos de eliminación 
(hígado, riñón, etc.).
Si la droga se administró por vía intravenosa, en general se produce una 
caída inicial de la concentración más o menos rápida (desde la concentración al 
tiempo cero) que se debe a la distribución a los tejidos más perfundidos 
(cerebro,corazón, riñón, hígado), seguida de una caída más lenta (distribución 
a los tejidos menos perfundidos: grasa, piel, etc.).
Distribución
Factores que determinan la distribución:
Del fármaco:
• Porcentaje de unión a proteínas plasmáticas (en relación inversa).
• Estructura química: tamaño molecular, liposolubilidad, ionización (los 
mismos factores que determinan el pasaje por membranas biológicas). 
Del organismo:
• Irrigación del tejido (hemodinamia).
• Presencia de “barreras” fisiológicas (BHE, próstata, etc.) o patológicas 
(abscesos, shock, etc.).
Unión a proteínas plasmáticas:
•Solo la fracción libre es la que puede atravesar las membranas (puede 
distribuirse a los tejidos, llegar a los sitios de acción y a los sitios de 
metabolización y excreción).
•En la sangre las drogas se encuentran en forma libre (fracción de droga activa) 
o unidas a proteínas plasmáticas (principalmente a la albúmina y en menor 
medida a globulinas).
•Las moléculas ácidas se unen principalmente a la albúmina y las básicas, a la 
alfa1 glicoproteína ácida (globulina). Algunas drogas se unen a proteínas 
específicas de alta afinidad (Ej.: hormonas esteroideas y tiroidea). 
•En general, tienen > % de unión las drogas más liposolubles.
•El porcentaje de unión a proteínas plasmáticas también depende de la especie 
animal (porque las proteínas son diferentes).
Unión a proteínas plasmáticas:
•El porcentaje de droga unida a proteínas es constante a lo largo del 
tiempo, porque es una característica de la droga y de la especie animal de que 
se trate. 
•Se modifica la cantidad total de droga en el organismo, que disminuye a 
medida que la droga se elimina. Por esto, la droga unida a proteínas y la droga 
libre están en equilibrio dinámico.
•La droga unida a proteínas no filtra por el glomérulo renal pero puede ser 
eliminada por transporte activo (según la afinidad relativa de la droga por los 
transportadores en relación a su afinidad por las proteínas plasmáticas).
Unión a proteínas plasmáticas:
Características de la unión droga – proteína plasmática:
• Puede sufrir competición con otras moléculas que se unan en el mismo sitio 
INTERACCIONES farmacocinéticas:
• Según su afinidad, una droga puede desplazar a otra de su sitio de unión a 
la proteína plasmática aumentando las concentraciones plasmáticas de la 
primera, pudiendo observarse fenómenos de toxicidad.
• Las consecuencias son mayores cuando el porcentaje de unión es muy 
alto. Ej.: Si un fármaco se une un 98% a la albúmina, el 2% de droga libre 
es el responsable de los efectos del mismo. Si se administra conjuntamente 
otro fármaco que se une en el mismo sitio con mayor afinidad, el primero 
será desplazado. Si el porcentaje de unión disminuye a 96%, habrá 4% de 
droga libre (es decir que la cantidad total libre aumentó al doble: 100% de 
incremento). Si el margen terapéutico no es lo suficientemente amplio, es 
probable que se observen fenómenos de toxicidad.
Distribución
Drogas con distribución generalizada: son aquellas que atraviesan la barrera 
hemato-encefálica (BHE) y alcanzan concentraciones terapéuticas o tóxicas en el SNC.
• Usualmente son moléculas pequeñas, liposolubles y no ionizadas. 
• La BHE es una barrera anatómica (capilares con uniones estrechas y células 
gliales) y fisiológica (con capacidad metabólica y presencia de transportadores 
que expulsan muchas de las moléculas que ingresan. Ej.: P-glicoproteína), por 
este motivo, son pocas las sustancias que atraviesan la BHE.
Más conceptos:
Distribución
Pasaje a través de la placenta: 
La placenta de los mamíferos domésticos NO constituye una barrera. Debe asumirse 
que las drogas administradas a la madre llegarán al feto y que podrían tener efectos 
tóxicos sobre él.
Más conceptos:
Redistribución: es un fenómeno que suele observarse con drogas muy liposolubles 
administradas por vía intravenosa y es el responsable de la finalización rápida de los 
efectos. Para estas drogas, la curva de disposición plasmática tiene una fase de 
distribución inicial con pendiente muy pronunciada (por la distribución a los tejidos más 
perfundidos) y una segunda pendiente menos pronunciada por la distribución al resto de 
los tejidos, incluido el músculo y el tejido adiposo, donde estas drogas se acumulan. 
Luego, desde estos tejidos se liberan más lentamente, reingresando al plasma.
Este fenómeno se estudiará con más detalle en el tema “inductores anestésicos” (Ej.: 
tiopental, propofol).
Metabolismo o biotransformación
Definición: es la transformación de las drogas (compuestos madre) en otro/s 
(metabolitos) más hidrosoluble/s más fáciles de eliminar.
El hígado es el principal órgano biotransformador, pero también puede ocurrir 
metabolismo en el plasma, riñón, pulmón, intestino y en otros tejidos.
Factores que determinan el metabolismo:
•Liposolubilidad de la droga madre 
Drogas liposolubles  se metabolizan para poder eliminarse.
Drogas hidrosolubles  pueden eliminarse sin metabolizar.
Metabolismo o biotransformación
Tipos de productos (metabolitos) originados por la biotransformación de la droga madre:
• Inactivos
• Si la droga tiene un elevado porcentaje de metabolismo y se administra por 
vía oral, se producirá  el efecto de primer paso.
• Con menor actividad que la droga madre. Esto es lo más común.
• Con mayor actividad que la droga madre
• Un caso especial es el de las prodrogas: son drogas inactivas que se
activan in vivo por biotransformación luego de ser administradas.
• Con actividad diferente a la droga madre. A veces el metabolito resultante es 
tóxico.
Fase I
Son reacciones no sintéticas
Los productos son metabolitos con <, > o 
distinta actividad o inactivos. Las prodrogas 
(inactivas) se activan por reacciones de 
Fase I.
T
ip
o
s
 d
e
 r
e
a
c
c
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Oxidación (+ importante)
•Microsomal:
–Citocromo P-450
–Enzimas inducibles
–Sistema Redox
–Metabolitos hidroxilados
•No microsomal
–Monoaminooxidasa
Reducción
•Microsomal
•No microsomal (rumen, pulmón)
•Activación de prodrogas
Hidrólisis
•No microsomal
•Activación de prodrogas
Fase II
Son reacciones sintéticas
Los productos son metabolitos inactivos 
(conjugados).
Pueden realizar CEH y reingresar a circulación 
como drogas o metabolitos activos.
T
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Ácido glucurónico
Es la más común.
Ej.: aspirina, cloranfenicol, tetraciclinas, 
morfina
Ácido acético (acetil CoA)
Ej.: sulfonamidas, ácido benzoico
Sulfatos
Glicina
Glutation
Importante en detoxificación de xenobióticos.
Tiene baja capacidad
Es secuencial con la oxidación
Sustratos: epóxidos
Gato: baja actividad de 
glucuronil transferasa
Cerdo: baja síntesis de sulfatos etéreos
Perro: ausencia de 
N-acetil transferasa
Tipos de reacciones metabólicas y sus características
 Usualmente secuenciales 
Aves: déficit para conjugar con glicina
Inducción enzimática / Inhibición enzimática
Son dos fenómenos importantes que afectan la farmacocinética de las drogas de 
manera opuesta.
Esencialmente modifican la velocidad de biotransformación de los fármacos y por 
lo tanto, su vida media.
Inducción enzimática / Inhibición enzimática
Inducción enzimática:
•Ciertas drogas son capaces de producir un aumento de la transcripción de genes que 
codifican sus enzimas metabolizantes. Por lo que estas drogas, en tratamientos 
prologados, serán metabolizadas más rápidamente y se acortará su vida media.
•Las concentraciones plasmáticas pueden caer por debajo del nivel terapéutico.
•Es necesario aumentar las dosis para mantener la eficacia del fármaco.
•Generalmente son afectadas enzimas de la familia del citocromo P-450.
•La inducción enzimática afecta al fármaco que la produce (autoinducción) y a otros 
fármacos y sustancias endógenas que utilizan la misma ruta metabólica.
• Ej.: fenobarbital
Inducción enzimática / Inhibición enzimática
Inhibición enzimática:
•Muchas drogas que son metabolizadaspor sistemas relativamente inespecíficos 
(monooxigenasas) se comportan como sustratos e inhibidores (competitivos) de las 
enzimas. Así alteran su propio metabolismo y el de otras drogas.
•Se manifiesta en forma rápida.
•Aumentan las concentraciones de los fármacos afectados y se prolonga su vida 
media.
•Puede aumentar la intensidad del efecto o producirse toxicidad.
• Ej.: cimetidina, omeprazol, eritromicina, ketoconazol
Excreción
Definición: es la eliminación de la droga madre y/o sus 
metabolitos al exterior.
Principales vías de excreción:
• Riñón (orina)
• Hígado (bilis)
• Intestino (materia fecal)
• Glándulas salivales
• Glándulas sudoríparas y sebáceas
• Pulmón (aire espirado)
• Glándula mamaria (leche). 
Excreción renal
Mecanismos:
•Filtración glomerular: es relativamente poco 
eficiente. Depende de la TFG. Solo se filtran:
• moléculas pequeñas
• la fracción libre (no unida a proteínas 
plasmáticas).
•Secreción tubular: tiene alta eficacia.
• se produce por transportadores 
específicos (Ej.: bomba de ácidos 
orgánicos y bomba de bases). 
• Pueden sufrir competencia (interacciones 
farmacológicas).
• es independiente de la fracción libre 
(según la afinidad de las drogas por los 
transportadores).
•Reabsorción tubular: no es un mecanismo de 
eliminación pero modifica la cantidad eliminada por 
la orina. Está influido por:
• el pH de la orina
• la liposolubilidad e ionización de las 
drogas (pKa)
• la concentración en la orina.
Ej.; de TFG (ml/min/kg):
Bovinos: 1,8
Equinos: 1,7
Caprinos: 4,0
Por bomba de ácidos: betalactámicos, 
sulfonamidas, probenecid, conjugados 
con glucurónico
Por bomba de bases: procainamida, 
dopamina, neostigmina, trimetoprima
pH basico: herbívoros
pH ácidos: carnívoros
Excreción biliar:
•Es para moléculas polares grandes (PM>300)
•Participan transportadores (para ácidos, bases y neutros).
•Tiene ≠ capacidad según la especie:
• Buena: caninos, aves, ratas
• Moderada: oveja, gato
• Baja: conejo, monos, humanos
•Muchos conjugados con glucurónico pueden hacer ciclo enterohepático y reingresar a 
la circulación.
Excreción en la leche:
•Es una ruta importante para drogas básicas (sufren trampa de iones en la leche). Ej.: 
tilosina, eritromicina, lincomicina.
•Es importante determinar la eliminación por leche para establecer los períodos de 
retirada.
Excreción por saliva:
•Importante en rumiantes. La droga deglutida puede producir alteraciones en el tubo 
digestivo.
P-glicoproteína:
•Son bombas de eflujo (proteínas transmembrana) que expulsan xenobióticos.
•Están muy distribuidas: enterocitos, túbulos renales, células biliares, barrera hemato-
encefálica.
•A veces son responsables de la baja biodisponibilidad oral de las drogas.
•Ej. de sustratos de la P-glicoproteína: antifúngicos azoles, glucocorticoides, 
ciclosporina, digoxina, diltiazem, doxorrubicina, lactonas macrocíclicas, macrólidos, 
vincristina, etc.
Residuos: Son los restos de droga o sus metabolitos que permanecen en los 
tejidos y productos animales destinados a consumo humano, luego de que se 
ha administrado la droga al animal.
RESIDUOS de fármacos en derivados de origen animal para consumo 
humano
Nivel máximo de residuos (MRL): Es la máxima cantidad de residuo (droga o 
sus metabolitos) que se pueden aceptar en el alimento de origen animal para 
el consumo diario humano, que no produce efectos en el consumidor.
Tiempo de retirada o de supresión: Es el tiempo que debe transcurrir entre la 
última administración de la droga y el sacrificio del animal o el envío de sus 
productos al mercado para consumo humano.
El tiempo de retirada es propio de cada droga, vía de 
administración, formulación y especie animal.
¿Cómo se llega a calcular el MRL?
Nivel sin efecto (NOEL): Es la máxima dosis (concentración) de fármaco (o sus 
metabolitos) que no producen efectos tóxicos observables en los animales de 
experimentación empleados. Se expresa en mg/kg/día.
Ingestas diarias aceptables (ADI) : Con el NOEL se establece el ADI. Esta es la 
cantidad diaria aceptable que puede consumirse diariamente sin efectos tóxicos 
por períodos de tiempo prolongados (durante toda la vida).
Estudios de toxicidad crónica en animales de experimentación.
El ADI para humanos se calcula a partir del ADI en animales de 
experimentación y se corrige por un factor de seguridad. Usualmente 1/100 (o 
en algunos casos 1/1000). Es decir que el ADI en humanos es 100 veces 
menor que el calculado para animales de experimentación.
Bibliografía
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los fármacos. En: Florez J. Farmacología humana, Elsevier Masson, Pp: 46-
71.
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En: Adams R. Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 8th ed. Blackwell 
Publishing, Ames. Pp: 15-56.
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distribución, metabolismo y eliminación de fármacos. En: Goodman & 
Gilman, 12 ed. McGraw-Hill. Pp: 17-39.
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Botana LM, Landoni F, Martín-Jiménez T. Farmacología y Terapéutica 
Veterinaria. McGraw-Hill-Interamericana. Pp: 33-43.
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Riviere JE, Papich MG. Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 9th ed. 
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