(1-P) Farmacocinetica II

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Farmacocinética II
Farmacología y Bases de la Terapéutica
Facultad de Ciencias Veterinarias 
Universidad de Buenos Aires 
http://www.fvet.uba.ar/
¿Cómo conocer las concentraciones de los fármacos en el sitio de 
acción y sus modificaciones en el tiempo?
Las concentraciones se pueden medir en:
• Sangre (es lo más común por su acceso fácil), Se asume que las modificaciones que ocurren en la 
sangre son paralelas a las que ocurren en los tejidos.
• Tejidos
• Orina, leche, saliva, etc.
Análisis Farmacocinético
Modelizaciones matemáticas
Estimar estadísticamente las concentraciones en el sitio blanco y sus variaciones 
en el tiempo
Dosis e intervalos posológicos
Curvas de concentración en función del tiempo
Análisis no 
compartimental 
≠
Modelos 
compartimentales
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
Con las concentraciones se construyen las:
Con las curvas se hace el:
Tiene por objeto:
Así se establecen:
Es de 2 tipos:
Tiempo (h) Cinética orden 1 
(ug/ml)
Cinética orden 0 
(ug/ml)
0 100 100
1 90 90
2 81 80
3 72.90 70
4 65.61 60
5 59.05 50
6 53.14 40
7 47.83 30
8 43.05 20
9 38.74 10
10 34.87 0
Tipos de cinética
Cinética orden 1:
•Difusión simple
•Transportadores no saturados
•Enzimas no saturadas
Cinética orden 0:
•Transportadores saturados
•Enzimas saturadas
•Es poco frecuente
La velocidad es proporcional a la 
concentración de la droga
La velocidad es constante para 
cualquier concentración de la 
droga
Ej.: 2 drogas que se eliminan con 
distinta cinética. En ambos casos 
se comienza con la misma 
cantidad de droga.
En la cinética de orden 1, por 
unidad de tiempo se elimina un 
10% de la droga presente.
En la cinética de orden 0: por 
unidad de tiempo se eliminan 
siempre 10 ug/ml.
Estos conceptos son aplicables a 
todos los fenómenos farmacocinéticos 
(absorción, ingreso a tejidos, 
metabolización, etc.).
La mayoría de los procesos siguen una 
cinética de orden 1.
Cinética dosis dependiente:
•Cuando una cinética de orden 
1 pasa a ser de orden 0.
• En dosis normales es 
de orden 1
• Con dosis altas se 
satura y pasa a ser 
de orden 0
Tessler & Rothlin, 2007
Gráfico semilogarítmico
Gráfico aritmético
Curvas de disposición plasmática de drogas que se eliminan según una cinética de orden 1 
(gráficos de la izquierda) o de orden 0 (gráficos de la derecha). La concentración se grafica en 
escala aritmética (gráficos inferiores) o logarítmica (gráficos superiores).
El tipo de cinética se evidencia según el tipo de curva de disposición que se obtiene:
Cinética lineal o dosis independiente Cinética no lineal o dosis dependiente≠
Gráfico de la izquierda: la cinética es lineal, es de orden 1 en todas las concentraciones de droga 
(no se satura), por eso se la llama “cinética dosis independiente”.
Gráfico de la derecha: con concentraciones bajas de droga la cinética es lineal (orden 1) y con 
concentraciones más altas se transforma en orden 0 (se ha saturado), por esto se la llama 
“cinética dosis dependiente”.
Tessler & Rothlin, 2007
Importante: Todo lo que estudiaremos sobre análisis farmacocinético será solo 
para drogas con cinéticas de orden 1.
Luego de administrar una dosis conocida de una droga a un animal, se 
toman muestras de sangre a intervalos de tiempo predeterminados.
Se determinan, por métodos apropiados para cada droga, las 
concentraciones en cada muestra. Con estas se pueden graficar las 
curvas de disposición del fármaco  “curvas de concentración 
plasmática en función del tiempo”.
Construcción de las curvas de disposición plasmática.
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
Curvas de concentración en función del tiempo
Administración endovenosa
Fase alfa (α)
Fase beta (β)
Distribución
Eliminación
•Al tiempo 0: la concentración plasmática es máxima 
(Cp0).
•Pendiente inicial muy pronunciada (fase alfa), 
predomina la distribución hacia los tejidos.
•Segunda pendiente menos pronunciada (fase beta), 
predomina la eliminación.
Ambos procesos (distribución y eliminación) ocurren 
a la vez, pero su predominio es distinto.
Las curvas de disposición permiten calcular “parámetros 
farmacocinéticos”. Con estos se puede estimar y evaluar el 
comportamiento de las drogas en el organismo. De ellos se obtiene 
información práctica como la dosis, el intervalo posológico, el período 
de retirada para cada droga, vía de administración y especie animal.
•ABC(0-inf): área bajo la curva de concentración/tiempo desde el tiempo cero a 
infinito.
•Cp0: concentración plasmática al tiempo 0. Es una concentración teórica en la 
que la droga administrada todavía no ha comenzado a distribuirse.
•Cl (clearance o depuración): es el volumen de sangre que se depura de la 
droga por unidad de tiempo. Existe un Cl para cada órgano de eliminación (Cl 
renal, Cl hepático, etc.) y un Cl total que es la suma de todos los clearance.
•t½ (vida media de eliminación): es el tiempo que transcurre para que una 
concentración plasmática disminuya a la mitad, medida en la fase de 
eliminación.
•Vd (volumen de distribución): es el volumen necesario para contener a la 
droga administrada en la misma concentración que la plasmática.
¿Cuáles son lo principales parámetros farmacocinéticos que se 
calculan a partir de una curva de disposición endovenosa?
Parámetros farmacocinéticos
Curva de disposición endovenosa
ABC(0-inf)  ug x h / ml
C(p0)  ug/ml
El ABC(0-inf) se calcula mediante ecuaciones integrales (sumatoria de las áreas parciales.
El clearance total se calcula:
Cl = Dosis administrada / ABC(0-inf)  ml / h x kg
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
0 2
t½=2 h
64
10
5
2.5
Vida media (t½)  h
Ej.: Si tomamos la concentración plasmática 10ug/ml que 
corresponde al tiempo 2 h. Se busca a qué tiempo disminuye a 
la mitad (5 ug/ml). En el gráfico, ese tiempo es 4 h. Por lo tanto, 
calculando la diferencia: 4 h - 2 h = 2 h. 
La vida media es de 2 h. Si hacemos el mismo cálculo para 5 
ug/ml, observaremos que la vida media también es de 2 h.
Parámetros farmacocinéticos
Curva de disposición endovenosa
La vida media es constante para cada droga y especie animal y depende de los mecanismos 
de eliminación (función renal y/o hepática) que tenga esa especie.
Se modifica por mecanismos que alteren la eliminación: fisiológicos (animales muy jóvenes o 
viejos), patológicos (insuficiencia renal o hepática), interacciones farmacocinéticas con otras 
drogas (competencia por los mecanismos de eliminación, inducción o inhibición enzimáticas). 
Volumen de distribución  L/kg
Vd = Dosis administrada
Cp
Sirve para calcular la dosis necesaria para una 
determinada Cp (concentración terapéutica).
A >Vd  >dosis
Vd ≈ volumen plasmático
Vd ≈ volumen extracelular
Vd > volumen extracelular
Vd > agua corporal
 La droga permanece en el plasma
 La droga se distribuye en el LEC
La droga ingresa a las células (LEC + LIC)
La droga se concentra en algún órgano o tejido
Parámetros farmacocinéticos
Curva de disposición endovenosa
¿Qué indica el volumen de distribución?
Por lo tanto, el volumen de distribución no es un parámetro fisiológico “real”. Pero indica el 
grado de distribución de una droga.
Las drogas más liposolubles tienen Vd ↑ y las más polares Vd ↓, la mayoría de las drogas 
con ↑ unión a proteínas plasmáticas tienen Vd ↓.
Tiempo (h)
Cp
(ug/ml)
Distribución
Eliminación
Absorción
Curvas de concentración en función del tiempo
Administración NO endovenosa
•Es similar a la curva endovenosa pero agrega una primera fase de 
absorción.
•Al tiempo 0: la concentración plasmática es 0.
•Si la fase de absorción es muy lenta, la distribución queda 
enmascarada y puede modificarse la pendiente de eliminación (vida 
media). Esto se debe a que la velocidad de absorción actúa como 
limitante de la velocidad de eliminación. A este fenómeno se lo 
denomina “flip-flop”. 
•Todos los procesos (absorción, distribución y eliminación) ocurren a 
la vez, pero su predominio es distinto en cadafase.
•ABC(0-inf): área bajo la curva de concentración/tiempo desde el tiempo 
cero a infinito.
•Cmax: concentración plasmática máxima.
•Tmax: tiempo al que se alcanza la concentración plasmática máxima.
•t½ (vida media de eliminación): es el tiempo que transcurre para que una 
concentración plasmática disminuya a la mitad, medida en la fase de 
eliminación.
•Para las vías no endovenosas también se puede calcular el Cl y el Vd, 
pero deben corregirse por la biodisponibilidad que tenga la droga por esas 
vías de administración.
¿Cuáles son lo principales parámetros farmacocinéticos que se 
calculan a partir de una curva de disposición NO endovenosa?
•F o biodisponibilidad (%): es la velocidad y magnitud con la que una 
sustancia activa alcanza la circulación sistémica y está disponible en los 
sitios de acción. 
Es decir que, es la fracción de la droga administrada por una vía no 
endovenosa que se absorbe y la velocidad a la que llega a la circulación 
sistémica. 
Indica qué porcentaje de la droga administrada está realmente 
“biodisponible”.
Para las vías no endovenosas es importante poder evaluar la magnitud de 
la absorción. Para eso se calcula otro parámetro: 
Curva de disposición NO Endovenosa
Parámetros farmacocinéticos
ABC(0-inf)  ug x h / ml
Cmax  ug/ml
Tmax  h
El ABC(0-inf) se calcula mediante ecuaciones integrales (de la misma 
manera que para la curva de disposición endovenosa).
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
t½=2 h
8 10 12
10
2.5
5
Curva de disposición NO Endovenosa
Parámetros farmacocinéticos
Vida media (t½)  h
La vida media se calcula de la misma manera que en la 
curva de disposición endovenosa.
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
F absoluta (%)= ABC No endovenoso x 100
ABC endovenoso
Curva de disposición NO Endovenosa
Parámetros farmacocinéticos
Cálculo de Biodisponibilidad
Para calcular la biodisponibilidad lo ideal es comparar las ABC de la vía no 
endovenosa con el ABC de la vía endovenosa, a ésta se la llama 
biodisponibilidad “absoluta”.
Cuando no se tiene el ABC endovenoso, se puede calcular la 
biodisponibilidad de la vía no endovenosa comparando su ABC con el ABC 
de otra vía de administración o formulación que tenga gran 
biodisponibilidad.
Ej.: ABCcomprimido / ABCsolución oral x100
Calculada de esta manera, la biodisponibilidad se denomina “relativa”.
Curva de disposición NO Endovenosa
Parámetros farmacocinéticos
Cálculo de Biodisponibilidad
Formulaciones bioequivalentes
Se considera que dos formulaciones son bioequivalentes cuando 
tienen la misma biodisponibilidad. 
Para demostrarla se utilizan los parámetros: ABC, Cmax y Tmax. Estos 
deben ser estadísticamente similares.
Para establecer bioequivalencia se debe estimar el intervalo de confianza 
al 90% (IC90%) del cociente entre las medias del ABC, la Cmax y el Tmax
de las dos formulaciones.
• Para el ABC, la diferencia de promedios de las dos formulaciones 
(con un IC90%) deben estar comprendido entre el 80 y el 120 % del 
valor del promedio de la formulación de referencia (± 20%).
• En el caso de Cmax y Tmax, el IC90% de la diferencia entre las dos 
formulaciones puede estar comprendido entre el 70 y el 130% de la 
formulación de referencia (± 30%).
Los criterios varían según la agencia regulatoria de que se trate.
Curvas de concentración en función del tiempo
Otros conceptos importantes
Tiempo (h)
Cp
(ug/ml)
Concentración efectiva mínima
Concentración tóxica mínima
Ventana 
terapéutica
Tiempo de latencia Tiempo de eficacia
Las concentraciones plasmáticas siempre deben permanecer dentro de la “ventana terapéutica” 
para mantener la eficacia sin toxicidad.
Resumen de parámetros farmacocinéticos
Vía de 
administración
Parámetro 
farmacocinético
Fase que evalúa: Indica:
Extravascular Biodisponibilidad Absorción
Cantidad y velocidad de 
droga absorbida
Extravascular
Cmax
Absorción Cantidad de droga 
absorbida
Extravascular
Tmax
Absorción Velocidad de la 
absorción
Intravenosa
Volumen de 
distribución
Distribución
Magnitud de la 
distribución
Intravenosa Clearance Eliminación
Cantidad de droga que 
se elimina totalmente 
del plasma por unidad 
de tiempo
Intravenosa 
y 
Extravascular
Vida media Eliminación
Tiempo en que se 
elimina la mitad de la 
droga (en fase de 
eliminación)
Otra forma de análisis farmacocinético más compleja es el 
análisis COMPARTIMENTAL, un análisis basado en 
modelizaciones matemáticas.
En este se considera que la droga en el organismo se 
encuentra uniformemente distribuida en “compartimientos”.
Puede considerarse que la droga se distribuye uniformemente 
en UN compartimiento, en cuyo caso el análisis será 
MONOCOMPARTIMENTAL o bien, que se distribuye en DOS o 
MÁS compartimientos con cinéticas propias, siendo los análisis 
BICOMPARTIMENTAL, etc.
Hasta aquí se vio el análisis farmacocinético NO COMPARTIMENTAL.
Que es un análisis matemático sencillo.
A continuación se verán muy brevemente estas modelizaciones.
C1
(Comp. Central)
C1
(Comp. Central)
C2
(Comp. Periférico)
K21
K12K01
K10
K01 K10
Absorción
Absorción Distribución
Eliminación
Eliminación
Modelo monocompartimental
Modelo bicompartimental
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
Para una vía no
endovenosa
Las distintas “K” 
son las constantes 
de velocidad con 
que se mueve la 
droga entre los 
compartimientos
C1
(Comp. Central)
C1
(Comp. Central)
C2
(Comp. Periférico)
K21
K12K01
K10
K01 K10
Absorción
Absorción Distribución
Eliminación
Eliminación
Modelo monocompartimental
Modelo bicompartimental
Para la vía
endovenosa
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
Las distintas “K” 
son las constantes 
de velocidad con 
que se mueve la 
droga entre los 
compartimientos
Dosis múltiples
o
Cinética de acumulación
Muchos tratamientos farmacológicos requieren que la droga permanezca en el 
organismo por períodos más o menos prolongados para que sea efectiva.
En estos casos se requiere administrar el fármaco repetidas veces (dosis 
múltiples). El interrogante es, ¿con qué frecuencia debe administrarse la 
droga para mantener en el tiempo las concentraciones plasmáticas 
dentro de la ventana terapéutica?
Los estudios farmacocinéticos son de utilidad 
para estimar los intervalos posológicos
Nº de 
vidas 
medias
Tiempo de las 
administraciones 
(h)
Cp. previa 
a la admin. 
(valle) 
(ug/ml)
Cp. luego 
de la admin. 
(pico) 
(ug/ml)
0 0 10
1 2 5 15
2 4 7.5 17.50
3 6 8.75 18.75
4 8 9.37 19.37
5 10 9.68 19.68
6 12 9.84 19.84
7 14 9.92 19.92
8 16 9.92 19.96
Ej.:
Dosis para obtener una concentración plasmática =10 ug/ml
T½ = 2 h
Intervalo posológico = 2 h
Estado
estacionario
Para entender las características de la “cinética de acumulación”. Se verán algunos 
ejemplos:
En este ejemplo, el 
intervalo posológico 
coincide con la vida 
media de la droga: 2 h. 
Por lo tanto, al tiempo 
de cada nueva 
administración la 
concentración de la 
droga en el plasma ha 
disminuido a la mitad de 
la anterior 
concentración máxima 
(pico de concentración). 
Viéndolo en un gráfico…
Se observa que 
después de la 4º-6º 
vida media las 
concentraciones 
plasmáticas se 
estabilizan (meseta) 
en un rango ≈ 
constante de 
concentraciones 
(pico≈20 ug/ml y 
valle≈10 ug/ml).
En este ejemplo, 
tarda en llegar al 
estado estacionario: 
8-12 h.
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml) T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml
Intervalo = 2 h
10
2 4 6 8 10 12 14
20
30
Ventana
terapéutica
Estado
estacionario
Pico
Valle
En el gráfico se ha agregado la 
ventana terapéutica: 
cc terapéutica mínima = 5 ug/ml
cc tóxica mínima = 30 ug/ml
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml (negro)
Dosis para 20 ug/ml (rojo)
Intervalo = 2 h
10
2 4 6 8 10 12 14
20
Ventana
terapéutica
Estado
estacionario
Estado
estacionario
30
Se observa que el 
estado estacionario se 
alcanza en 4-6 vidas 
medias, pero con 
concentraciones más 
altas (rojo).
Tiempo (h)
Cp(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml
Intervalo = 2 h (negro)
Intervalo = 4 h (rojo)
10
2 4 6 8 10 12 14
20
30
Ventana
terapéutica
Estado
estacionario
Se observa que el 
estado estacionario se 
alcanza en 4-6 vidas 
medias, pero con 
concentraciones más 
bajas (rojo).
Estado
estacionario
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml (negro)
Dosis para 20 ug/ml (rojo)
Intervalo = 2 h (negro)
Intervalo = 4 h (rojo)
10
2 4 6 8 10 12 14
20
30
Ventana
terapéutica
Estado
estacionario
Se observa que el 
estado estacionario se 
alcanza en 4-6 vidas 
medias, pero con mayor 
diferencia entre pico y 
valle (rojo).
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis de ataque para 20 ug/ml
Siguientes dosis para 10 ug/ml
Intervalo = 2 h
10
2 4 6 8 10 12 14
20
30
Ventana
terapéutica
Estado
estacionario
Se observa que 
administrando una dosis de 
ataque o carga equivalente 
al doble de la dosis e 
intervalos cada vida media, 
se ingresa directamente en 
el estado estacionario.
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml
En infusión continua (lila)
Intervalo = 2 h (negro)
10
2 4 6 8 10 12 14
20
Ventana
terapéutica
Estado
estacionario
30
Se observa que con la administración en infusión 
continua también se alcanza el estado 
estacionario en 4-6 vidas medias, y la 
concentración plasmática siempre es el promedio 
de la concentración en los picos y valles.
Esta forma de administración se emplea para 
drogas con ventana terapéutica muy estrecha o 
para drogas con vida media muy breve.
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml
Intervalo = 1 h
10
2 4 6 8 10 12 14
20
30
Ventana
terapéutica
Se observa que si se administran las 
dosis a intervalos menores que la 
vida media, las concentraciones 
plasmáticas continúan subiendo 
pudiendo sobrepasar el nivel de 
toxicidad mínima.
Nº de vidas 
medias
Concentración 
en plasma 
(ug/ml)
19.96
1 9.98
2 4.99
3 2.49
4 1.25
5 0.62
6 0.31
7 0.15
8 0.08
T½ = 2 h
Interrupción de las 
administraciones
Cuando se deja de administrar la 
droga, esta se elimina con la misma 
cinética que si se la hubiera 
administrado como dosis única. Es 
decir, en el tiempo equivalente a la 
vida media (en este caso 2 h) 
disminuye su concentración a la 
mitad.
La droga se elimina casi totalmente 
en 4-6 vidas medias.
¿Cuánto tarda la droga en eliminarse una vez que se suspenden las 
administraciones?
En este ejemplo, el tiempo que tarda 
en eliminarse es de 8-12 h.
Viéndolo en un gráfico…
Tiempo (h)
Cp 
(ug/ml)
T½ = 2 h
Dosis para 10 ug/ml
Intervalo = 2 h
10
2 4 6 8 10 12 14
20
30
Ventana
terapéutica
16
Vida media = 2 h
1
2
3
4
5
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