17avo teo CONTROL DE LA EXPRESION GENICA 2

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Control génico en eucariontes 
 Existen 3 tipos de ARNpol 
 La ARNpol II (encargada de transcribir los ARN codificantes de proteínas) requiere de 5 
factores de transcripción generales. 
 Las células eucariontes NO TIENEN OPERONES; cada gen se regula de manera individual. 
 Cada gen eucarionte puede estar regulado por cientos de proteínas reguladoras 
(algunas actuando a distancia). 
 Las células eucariontes poseen un complejo MEDIADOR → aumenta el área de 
contacto para las proteínas reguladoras). 
 El empaquetamiento del ADN como CROMATINA otorga mayores posibilidades de 
regulación transcripcional. 
EN LOS EUCARIONTES HAY MUCHAS SEÑALES QUE CONVERGEN EN UN ÚNICO PROMOTOR Y LA 
MAQUINARIA DE TRANSCRIPCIÓN INTEGRA ESAS SEÑALES. 
Región de control de un 
gen eucariota → está 
formada por: 
 un PROMOTOR → es la 
secuencia del ADN que 
une la ARNpol II y los 
factores generales de la 
transcripción. 
 SECUENCIAS REGULADORAS 
→ pueden estar cercanas 
a la región promotora o 
alejadas tanto en 
dirección 5’ como 3’ en 
relación al sitio de inicio 
de la transcripción. 
EN LOS EUCARIOTAS → la 
capacidad del ADN de curvarse (formar bucles) es fundamental → ya que los factores de 
transcripción están muy alejados del sitio de inicio de la transcripción, así pueden 
contactar de manera directa o indirecta con los factores generales de la transcripción y la 
ARNpol II → esto lo hacen a través del complejo polipeptídico llamado MEDIADOR → el 
cual tiene muchos sitios de unión para diferentes proteínas (entre ellos los factores 
generales de la transcripción y los factores específicos de la transcripción). 
EN LAS CÉLULAS EUCARIONTES, EL ESTADO DE LA CROMATINA ES FUNDAMENTAL PARA QUE LA 
ARNPOL II PUEDA INICIAR O NO LA TRANSCRIPCIÓN DE UN GEN. 
17° T E O R I C O 
El mediador tiene la capacidad 
de unir complejos 
remodeladores de la cromatina 
y enzimas modificadoras de 
histonas → son aquellas que 
introducirán las marcas 
especificas en las colas de las 
histonas para lograr que la 
cromatina este más o menos 
desenrollada según si vaya a 
favorecer o desfavorecer el 
inicio de la transcripción. 
¿DE QUÉ MANERA UNA PROTEÍNA EUCARIONTE ACTIVADORA DE GENES AUMENTA LA VELOCIDAD DE 
LA TRANSCRIPCIÓN? Lo puede hacer de dos maneras. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Modificación de la estructura de la cromatina por los activadores 
génicos eucariotas 
El mecanismo indirecto por el cual actúan los factores activadores de la transcripción 
consiste en las MODIFICACIONES LOCALIZADAS DE LA ESTRUCTURA DE LA CROMATINA → y esto se 
logra ya que → las proteínas activadoras génicas, una vez unidas a sus secuencias 
reguladoras en el ADN → tienen la capacidad de atraer a los complejos remodeladores 
de la cromatina que favorecen el deslizamiento de los nucleosomas y la relajación entre 
la unión del ADN y los nucleosomas → esto facilita, a su vez, la eliminación de histonas en 
ese sitio y la sustitución de histonas por determinadas variantes (ambos procesos asistidos 
por chaperonas de histonas). Y también → los factores activadores pueden reclutar 
enzimas modificadoras de histonas que unen grupos químicos específicos de manera 
covalente a las colas de las histonas → de modo tal de crear un código de histonas que 
favorecerá la formación de eucromatina (cromatina relajada) en el sitio de inicio de la 
MECANISMO DIRECTO 
Proteínas activadoras atraen, ubican y 
modifican a los factores generales de 
la transcripción, al mediador y a la 
ARN pol II para iniciar la transcripción. 
Favorecen el establecimiento del 
complejo de inicio de la transcripción. 
MECANISMO inDIRECTO 
Es aquel que opera a nivel de la 
cromatina. 
Promueven modificaciones en la 
estructura de la cromatina a nivel de 
la zona del promotor. 
Tienen la capacidad de atraer a los 
complejos remodeladores de la 
cromatina y a las enzimas 
modificadoras de histonas. 
transcripción → además, esto facilita el acoplamiento de los factores generales de la 
transcripción y de la ARNpol II en la región promotora de la transcripción. 
 
 
MECANISMO DE HIPERACETILACIÓN DE LAS HISTONAS EN EL CONTROL DE LA 
TRANSCRIPCIÓN 
HIPERACETILACION DE LAS HISTONAS DIRIGIDA 
POR ACTIVADOR → se tiene representada a 
la proteína activadora con su dominio de 
unión al ADN unido a su secuencia 
específica reguladora; y con su dominio 
coactivador unido a diversas proteínas 
coactivadoras → una de ellas es una 
enzima histona acetilasa → acetila 
residuos específicos de lisina presentes en 
las colas de las histonas → los residuos de 
lisina suelen tener carga positiva en la 
célula, cuando son acetilados, esas cargas positivas se enmascaran → de manera que 
esas cargas positivas no pueden interaccionar con el ADN → y se favorece la RELAJACIÓN 
DE LA CROMATINA. 
Cuando la proteína activadora se une al ADN y a sus proteínas coactivadoras → la 
subunidad de histona acetilasa → acetila las colas de las histonas. 
 
DESACETILACIÓN DE HISTONAS DIRIGIDA 
POR REPRESOR → factor represor que 
tiene un dominio de unión al ADN, 
con el cual se une a su secuencia 
específica, y un dominio de 
represión → este último le permite 
unirse a diversas proteínas co-
represoras → entre ellas, una 
subunidad tiene función de histona 
desacetilasa → quita los residuos de 
grupos acetilos unidos 
covalentemente a las colas de las histonas → de manera tal que quedan nuevamente 
desenmascaradas las cargas positivas de las lisinas de las histonas, que pueden 
interaccionar con las cargas negativas del ADN mediante interacciones electroestáticas 
→ Y ESTA INTERACCIÓN FACILITA LA FORMACIÓN DE UNA CROMATINA MÁS COMPACTA. 
Las alteraciones que se producen en la estructura de la cromatina durante la iniciación de 
la transcripción pueden persistir durante diferentes períodos de tiempo dependiendo del 
gen y de la célula → a veces esas modificaciones se revierten una vez que la proteína de 
regulación génica se disocia del ADN; y otras veces persiste durante más tiempo. 
Que reviertan rápidamente es importante para aquellos genes que la célula debe activar 
y desactivar rápidamente en respuesta a señales externas. En otros casos → las 
modificaciones persisten aun cuando la proteína reguladora se disocia del ADN → y esta 
estructura de la cromatina permanece como “memoria” e incluso puede heredarse a la 
siguiente generación celular. 
Como actúan las proteínas represoras de genes de los organismos eucariotas 
UNIÓN COMPETITIVA AL ADN → es una unión competitiva entre el represor y un activador → 
se unen a un mismo sitio en el ADN. 
 
OCULTACIÓN DE LA SUPERFICIE DE ACTIVACIÓN DE LA PROTEÍNA ACTIVADORA → a través del 
dominio de represión, la proteína represora se une a la superficie de activación de la 
proteína activadora e inhibe su unión posterior con co-activadores. Esto puede darse 
cuando están unidas al ADN o antes de su unión al ADN. 
 
INTERACCIÓN DIRECTA DE LAS PROTEÍNAS REPRESORAS CON LOS FACTORES GENERALES DE 
TRANSCRIPCIÓN → esto se hace a través del dominio de represión, de esta manera se evita 
que el activador se una, a través de su dominio coactivador, a ese complejo. 
 
Otros 3 mecanismos → operan a nivel de la 
cromatina. 
RECLUTAMIENTO DE COMPLEJOS DE REMODELACIÓN DE LA 
CROMATINA POR PARTE DE LAS PROTEÍNAS REPRESORAS → 
de manera tal de favorecer la compactación de la 
cromatina. 
RECLUTAMIENTO DE HISTONA DESACETILASA (ENZIMA 
MODIFICADORA DE HISTONA) → favorecen la 
compactación de la cromatina. 
RECLUTAMIENTO DE HISTONA METILTRANSFERASA → metila 
grupos específicos en las colas de las histonas, lo que 
atrae proteínas que se unen a las histonas metiladas 
v favoreciendo la compactación de la cromatina. 
 
LAS PROTEÍNAS REGULADORAS DE GENES DE CÉLULAS EUCARIOTAS GENERALMENTE SE UNEN DE 
MANERA COOPERATIVA AL ADN. 
Proteínas de regulación 
génica en solución → no 
interactúan o poseen 
interacciones débiles. 
Cuando lasproteínas de 
regulación génica se unen al 
ADN → aumenta su 
capacidad de interacción; 
de manera tal que, algunas 
de esas proteínas (por 
ejemplo la verde) incluso 
tiene la capacidad de 
interactuar con ciertas proteínas → formando en su conjunto un complejo activador de la 
transcripción; o puede interactuar con otras proteínas formando un complejo represor. 
Cada gen eucarionte estará regulado por un conjunto de proteínas → y el ensamblaje 
final requiere la presencia de varias proteínas reguladoras génicas. Que se forme uno u 
otro complejo (activador o represor) dependerá tanto de la disposición de las secuencias 
reguladoras presentes en el ADN como de la presencia de proteínas específicas 
reguladoras en determinado momento de la vida de la célula. CADA GEN SE EXPERESARÁ O 
REPRIMIRÁ SOLO CUANDO ESTÉ PRESENTE LA COMBINACIÓN ADECUADA DE PROTEÍNAS 
REGULADORAS. 
INTEGRACIÓN DE VARIAS SEÑALES EN UN PROMOTOR 
Varios grupos de proteínas 
reguladoras van a actuar de 
manera conjunta influyendo 
sobre un promotor. 
Se postula como probable que 
→ la actividad transcripcional 
final del gen resulta de la 
competencia entre la 
presencia de proteínas 
activadoras y proteínas 
represoras. 
La actividad de las proteínas 
reguladoras de genes eucariotas 
puede regularse por diferentes 
mecanismos. 
(A) → una vez que la proteína 
reguladora es sintetizada, ya está 
activa y puede actuar como factor 
de transcripción. 
(B) → se favorece la activación de 
la proteína reguladora por medio de 
la unión a un ligando → cuando no 
está presente el ligando, la proteína 
tiene una configuración inactiva. 
(C) → una modificación covalente 
activa a la proteína reguladora; lo 
más común es la fosforilación → le cambia la conformación a la proteína, activándola. 
(D) → la proteína reguladora puede requerir la adición de una subunidad para poder 
unirse al ADN → cuando se une a la subunidad, se activa. 
(E) → la proteína reguladora de genes está inactiva por unión a una proteína 
inhibidora → la proteína inhibidora puede separarse (en este caso por fosforilación) 
activando así a la proteína reguladora de gen. 
(F) → las proteínas reguladoras génicas son activas cuando están unidas al ADN → y 
para estar unidad al ADN en eucariontes, deben estar en el núcleo. Entonces → puede ser 
que la proteína se encuentre en el citosol de manera inactiva por, por ejemplo, estar 
unida a una proteína inhibidora que la mantiene en el citosol → y cuando la proteína 
inhibidora, por algún mecanismo, deja libre a la proteína reguladora génica → esta podrá 
translocar al núcleo y activarse. 
(G) → las proteínas reguladoras de genes pueden activarse por proteólisis → por 
ejemplo, cuando la proteína reguladora de genes forma parte de una proteína 
transmembrana que es clivada a nivel del dominio intracelular → una vez que es clivada, 
el dominio intracelular puede activarse, translocar al núcleo y regular la transcripción. 
REGULACIÓN EPIGENÉTICA 
EPIGENÉTICA → son los cambios heredados en el fenotipo de una célula que no son el 
resultado de cambios en la secuencia del ADN. Las modificaciones epigenéticas tienen 
que ver con patrones de METILACIÓN DEL ADN y con MODIFICACIONES POSTRADUCCIONALES 
en la cola de las histonas. 
 
METILACIÓN DEL ADN 
La MODIFICACIÓN COVALENTE que ocurre a nivel del ADN y 
que contribuye a la regulación de la expresión génica es la 
metilación → está catalizada por METIL TRANSFERASAS O 
METILASAS (ENZIMAS) → la reacción de metilación se produce 
en el residuo en posición 5 del anillo de citosina → dando 
una 5-metilcitosina. 
La metilación de citosinas en vertebrados está restringida a los nucleótidos citosina en la 
secuencia citosina-guanina apareada con un guanina-citosina en la hebra 
complementaria → ESTO PERMITE QUE EL PATRÓN PREEXISTENTE DE METILACIÓN DEL ADN PUEDA 
SER HEREDADO POR LAS CÉLULAS HIJAS. 
 
Esta metilación específica dirigida por citosinas metiladas está catalizada por un subtipo 
específico de metil transferasa que son las METIL TRANSFERASAS DE MANTENIMIENTO. 
Cuando la hebra de ADN metilada en la dos residuos de citosina de cada hebra 
complementaria se replica → el residuo de citosina presente en la hebra nueva (naranja) 
va a ser reconocido por una metilasa de mantenimiento, ya que está apareada con una 
citosina que ya fue metilada; mientras que la otra citosina (recuadro en rojo) que esta 
apareada con una secuencia C-G que no estaba metilada en la hebra parental → no 
será reconocida por una metilasa de mantenimiento. SE OBTIENE UNA MOLÉCULA IDÉNTICA A 
LA PARENTAL → SE HEREDA EL PATRÓN DE METILACIÓN. 
LA METILACIÓN DEL ADN, EN GENERAL, CONTRIBUYE A LA REPRESIÓN GÉNICA. 
MECANISMO DE REPRESIÓN DE UN GEN 
Por un lado → contribuyen las 
modificaciones en las colas de las histonas 
→ forman una cromatina compacta, lo 
que reprime la transcripción. El patrón de 
modificaciones de las histonas está 
llevado a cabo por un CONJUNTO DE 
ENZIMAS MODIFICADORAS DE ENZIMA y 
transmitido a nucleosomas vecinos por 
PROTEÍNAS LECTORAS DE CÓDIGO (segunda 
fila) → estas proteínas lectoras de código 
tienen la capacidad de atraer metilasas 
del ADN → en este caso son “METILASAS DE 
NOVO” porque van a actuar sin reconocer 
secuencias previamente metiladas → 
entonces las metilasas de novo pueden 
metilar al ADN en residuos de citosina 
generando un PATRÓN DE METILACIÓN → y 
este patrón de metilación del ADN tiene la capacidad de atraer determinados grupos de 
proteínas de unión a grupos metilo. 
TANTO LA METILACIÓN DEL ADN EN SECUENCIAS REGULADORAS COMO LAS PROTEÍNAS DE UNION AL 
ADN METILADO → INTERFIEREN SOBRE LA INICIACIÓN DE LA TRANSCRIPCIÓN. 
Impronta genómica 
Es un PROCESO BASADO EN LA METILACIÓN DEL ADN → la impronta genómica es un proceso 
biológico por el cual un gen se encuentra marcado bioquímicamente (la marca es una 
metilación) → constituye una MARCA EPIGENÉTICA QUE INDICA SU ORIGEN PARENTAL. 
Mamiferos son diploides → poseen una copia de origen materno y una de origen paterno 
de cada gen. 
En general → la expresión de los genes depende de ambos alelos (materno y paterno) → 
de modo que si alguno de ellos está mutado, se puede subsanar con la expresión de la 
copia normal del gen. Sin embargo → la expresión de los genes que están imprintados 
(tienen marca específica) depende del origen parental; en general, los genes imprintados 
están implicados en el desarrollo fetal. 
Ejemplo de gen imprintado → gen Igf2 que 
codifica para el factor de crecimiento similar a 
la insulina. 
En este caso → el ALELO PATERNO ESTÁ 
IMPRINTADO → de manera tal que si se tiene 
mutada la copia materna, el gen paterno 
imprintado se va a expresar y los ratones 
tendrán un tamaño normal. 
Sin embargo → si el alelo paterno imprintado 
está mutado → no se puede subsanar con la expresión de la variante materna → el ratón 
tendrá un peso inferior al ratón normal. 
En este caso → si o si debe expresarse el alelo paterno → debe ser normal para la 
expresión. 
PARA LOS GENES QUE ESTÁN IMPRINTADOS PUEDE SER QUE → 
LA METILACIÓN SILENCIE LA EXPRESIÓN DEL GEN O LA ACTIVE. 
En este ejemplo la metilación activa la expresión del 
gen. 
EN EL CASO DEL ALELO MATERNO, DONDE EL GEN NO ESTÁ 
IMPRINTADO → la metilación ocurre a nivel de un 
elemento aislante → entonces en el caso de la hembra 
que no está imprintado el gen, no está metilado, tiene la 
capacidad de unir una proteína que evita que un 
potenciador actué sobre el gen igf2 estimulando su transcripción. 
EN EL CASO DEL ALELO PATERNO → el elemento aislante está metilado, entonces no puede 
unirse la proteína aislante → y el potenciador podrá actuar (si se le une un activador) 
sobre el gen igf para estimular su transcripción. 
No se conoce el motivo por el 
cual sucede la impronta 
genómica; está restringida a 
genes que están implicados en 
el desarrollo fetal. 
Durante la fecundación ocurre 
unadesmetilación del genoma 
→ luego en el desarrollo 
temprano se reestablece el 
patrón de metilación. 
LOS GENES IMPRINTADOS ESTÁN PROTEGIDOS DE LA DESMETILACIÓN QUE OCURRE DURANTE LA 
FECUNDACIÓN. 
 
Existen alteraciones espontáneas 
del ADN como por ejemplo la 
desaminación de bases. 
Una de las reacciones de 
desaminación más comunes es la 
DESAMINACIÓN DE LA CITOSINA PARA 
DAR URACILO → como el uracilo es 
una base que no se encuentra en 
el ADN → es reconocida por 
enzimas de reparación y el uracilo 
es reemplazado rápidamente por 
citosina. 
Sin embargo → cuando la 
desaminación ocurre en una 5-
metilcitosina (citosina metilada) → 
el producto de la desaminación es la timina, la cual, al ser una base normal del ADN → no 
es reconocida por enzimas reparadoras y no se produce la reparación → CAMBIA LA 
SECUENCIA DEL ADN. 
ISLAS CG O CPG 
Las pocas secuencias citosinas-guanina que aún existen → están distribuidas de manera 
desigual en el genoma en forma de regiones o islas CG o CpG → en general, estas islas 
están asociadas con la región promotora de los GENES CONSTITUTIVOS O DOMÉSTICOS 
(aquellos que codifican proteínas esenciales para la viabilidad celular). 
 
 
Estas islas se caracterizan por estar libres de metilación y por tener altos niveles de 
acetilación de las histonas H3 y H4 → estos altos nivele de H3 y H4 tiene que ver con 
regiones de fácil transcripción de la cromatina. 
LAS ISLAS CPG SON REGIONES POBRES EN NUCLEOSOMAS. 
 
Posible mecanismo de aparición de islas CpG. Se tiene 
el ADN de un ancestro de los vertebrados → durante la 
evolución se metilan la mayoría de las secuencias CG 
en la línea germinal → de modo tal que luego de 
muchos años de evolución, las 5-metilcitosinas se 
desaminan espontáneamente dando timina → con lo 
cual, la mayor parte de esas secuencias que estaban 
metiladas desaparecen excepto ciertas secuencias 
CG que se encuentran presentes en las secuencias 
reguladoras de los genes, por estar no metiladas → se 
conservaron durante la evolución. Esas regiones ricas 
en Citosina-Guanina no metiladas → es lo que se 
conoce como ISLAS CG. 
INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X 
Existen alteraciones a nivel de todo un 
cromosoma que pueden modular la 
expresión génica. 
LA INACTIVACIÓN DEL CROMOSOMA X EN 
LAS HEMBRAS ES UN MECANISMO DE 
COMPENSACIÓN DE DOSIS → ya que las 
hembras tienen dos cromosomas 
sexuales X mientras que los machos 
tienen uno X y uno Y → siendo el Y 
mucho más pequeño que el X. 
LA INACTIVACIÓN OCURRE DURANTE LA 
FORMACIÓN DEL EMBRIÓN TEMPRANO → se 
inactiva por condensación un 
cromosoma X al azar (se puede 
inactivar la copia materna o la copia 
paterna) → como para ese momento la 
hembra ya tiene varías células → 
algunas tendrán desactivado el cromosoma de origen materno y otras el de origen 
paterno. 
Luego → cada célula, a medida que se dupliquen → heredarán a las células hijas el 
patrón de inactivación del cromosoma X. Y la inactivación del cromosoma X se produce 
por la FORMACIÓN DE UN TIPO ESPECIAL DE HETEROCROMATINA. 
La inactivación del cromosoma 
X ocurre a partir de un punto 
específico del cromosoma → 
llamado CENTRO DE 
INACTIVACIÓN DE X → este sitio 
codifica para un tipo de ARN 
especial que solo se sintetiza en 
el cromosoma X a inactivar → 
XIST ARN → el cual se sintetiza 
entonces a partir del centro de 
inactivación e irá recubriendo 
todo el cromosoma x en ambos 
sentidos → HASTA RODEARLO POR 
COMPLETO Y DEJARLO INACTIVO. 
El cromosoma X inactivo → además de poseer el tipo especial de ARN → está 
acompañado de variantes específicas de histonas, de modificaciones de histonas en sitios 
específicos y de patrones específicos de metilación del ADN. 
LA COMBINACIÓN DE TODAS ESTAS MODIFICACIONES HACEN QUE LA MAYOR PARTE DEL 
CROMOSOMA SEA RESISTENTE A LA TRANSCRIPCIÓN (hay un porcentaje muy pequeños de estos 
genes que “escapan” a la inactivación y se pueden expresar). 
CONTROLES POSTRANSCRIPCIONALES DE LA 
EXPRESIÓN GÉNICA 
Son todos aquellos mecanismos que operan una vez que la 
ARNpol ya comenzó la transcripción de un gen. 
REGIONES 5’ Y 3’ NO TRADUCIDAS (5’UTR; 3’UTR) 
Estas regiones se encuentran presentes en el ARNm. Esquema 
→ ARNm maduro eucarionte que contiene a nivel del extremo 
5’ a la caperuza y en el extremo 3’ a la cola poliA → además 
contiene, en el extremo 5’ y en el 3’ secuencias no codificantes 
(3’ UTR; 5’ UTR) → estas regiones no codificantes no forman 
parte de la secuencia de la proteína, sin embargo → SON 
REGIONES MUY IMPORTANTES PARA LA REGULACIÓN DE LA EXPRESIÓN 
GÉNICA. 
 
 
Esto ocurre en los mamíferos → cada 
especie tiene un mecanismo particular 
de inactivación del cromosoma X. 
UNIDADES DE TRANSCRIPCIÓN SIMPLES Y COMPLEJAS 
Las UNIDADES DE TRANSCRIPCIÓN SIMPLES son aquellas que tienen un solo sitio poliA y un solo 
patrón de corte y empalme. A través de estas unidades de transcripción simple solo se 
obtiene un único ARNm y por lo tanto, una única proteína. 
 
Las UNIDADES DE TRANSCRIPCIÓN COMPLEJAS son aquellas que tienen diferentes patrones de 
corte y empalme → el ARNm puede procesarse de diversas maneras. A partir de un mismo 
pre ARNm se obtienen más de un ARNm maduro → y por lo tanto, más de una proteína. 
 
MADURACIÓN ALTERNATIVA POR CORTE Y EMPALME DEL ARN 
Es el mecanismo de regulación génica que opera a nivel del procesamiento del ARNm; en 
este caso, el mecanismo de regulación de la expresión génica está dado por una 
maduración alternativa se puede producir de una manera o de otra → y de acuerdo a 
eso, se obtendrá una u otra proteína (dentro de la misma familia). 
Un ejemplo de gen que sufre 
maduración alternativa por 
corte y empalme del RNm → 
es el gen de la α-tropomiosina 
→ es un gen que contiene 
muchos exones e intrones. 
A partir del gen se obtiene un 
único pre-ARNm que a su vez, 
por el mecanismo de 
maduración alternativa → 
puede originar diferentes proteínas según el tipo celular. Estas proteínas diversas forman 
una familia de proteínas relacionadas y se llaman entre sí → ISOFORMAS. 
No confundir con 
el corte y 
empalme del 
ARNm que es un 
procesamiento 
que sufren todos 
los preARNm. 
La maduración alternativa se puede producir de diferente manera según el tipo celular o 
en respuesta a señales del desarrollo o a señales ambientales. 
 
ESTE MECANISMO DE MADURACIÓN ALTERNATIVA DEL ARNM LLEVA A EXPANDIR EL NÚMERO DE 
PROTEÍNAS MODIFICADAS POR EL GENOMA → HAY MÁS PROTEÍNAS, QUE GENES CODIFICANTES DE 
PROTEÍNAS. 
CONTROL POSITIVO Y NEGATIVO DEL CORTE Y EMPALME DEL ARN 
El corte y empalme alternativo se puede regular por proteínas → estas pueden: 
 regular de forma negativa → silenciadores de maduración o represores de la 
maduración → se unen al ARN, NO SON FACTORES DE LA TRANSCRIPCIÓN. Los 
silenciadores de maduración evitan que la maquinaria de maduración acceda al sitio 
de maduración. Un intrón, por ejemplo, queda incluido dentro del ARNm. 
 
 
 regular de forma positiva → proteínas de maduración o potenciadores de 
maduración → favorecen el acceso de la maquinaria de corte y empalme para 
lograr la eliminación de un intrón y el empalme de los dos exones. 
 
 
LA INCLUSIÓN DE UN EXÓN EN ALGUNOS TIPOS CELULARES O LA OMISIÓN DEL MISMO EXÓN EN 
OTROS TIPOS CELULARES → ES EL RESULTADO DE LA INFLUENCIA COMBINADA DE VARIOS REPRESORES 
Y POTENCIADORES DEL CORTE Y EMPALME. 
 
REGULACIÓN DEL PUNTO DE CORTE DEL ARN Y ADICIÓN DE LA COLA POLI-A 
Es otro mecanismo que opera a nivel del procesamiento del ARNm → este mecanismo da 
como consecuencia diferentes proteínas que difieran entre sí en el extremo carboxilo 
terminal. 
Un ejemplo de esto es lo que ocurre en los linfocitos B con la síntesis de anticuerpos → en 
un principio, cuando el linfocito B no está estimulado → produce un anticuerpo que se 
anclará en su membrana → y para anclarse a la membrana requiere de un extremo 
carboxilohidrofóbico. 
Cuando el linfocito B es estimulado por la presencia de un antígeno → debe secretar el 
anticuerpo para neutralizar al antígeno; entonces, el anticuerpo que se va a sintetizar va a 
ser diferente a nivel del carboxilo terminal → en este caso tendrá un péptido final 
hidrofílico → en lugar de quedarse anclado en la membrana, se secreta. 
 
La estrategia de variar el extremo carboxilo terminal de la proteína se consigue debido a 
que existen dos posibles sitios de corte del ARN y adición de poliA. 
El linfocito B no estimulado → el corte se realiza a la derecha del sitio de corte más óptimo 
de manera tal de obtener una proteína larga. 
Cuando el linfocito es estimulado → aumenta la concentración del factor estimulador de 
corte (Cstf) → de manera tal que el sitio de corte que era subóptimo ahora no lo es → con 
lo cual, el sitio de corte y de poliadenilación ocurren a este nivel → de manera tal que la 
proteína sintetizada a partir de ese ARNm → es el péptido más corto que tiene terminal 
hidrofílico. 
 
Edición del ARN 
Es otro mecanismo de regulación 
transcripcional → consiste en la alteración 
de la secuencia nucleotídica de los 
transcriptos del ARN. 
La alteración más común la secuencia del 
el transcripto del ARN es la INSERCIÓN DE 
NUCLEÓTIDOS URACILO → este 
mecanismo ocurre preferente en 
mitocondrias de tripanosoma. 
Para el mecanismo → la célula utiliza un 
ARN GUÍA (1 O MÁS) → son ARN cortos, en 
principio actúa una ARN guía 1 que tiene 
una región complementaria al extremo 3’ 
del transcripto de ARN a editar → 
entonces se aparea en una porción con 
ese ARNm a editar → el ARN guía tiene indicado en su secuencia los nucleótidos que 
especifican donde se ubicaran los nucleótidos U en el ARNm diana. 
Luego → un ARN guía 2 se puede complementar a una porción ya editada y también 
específica sitios donde se insertarán nucléotidos de uracilo. 
Finalmente → al terminal el proceso de edición se tiene un ARNm más largo que tiene 
uracilos insertados. 
Edición del ARN en mamíferos 
Los dos tipos principales de edición 
son la DESAMINACIÓN DE ADENANINA 
para dar INOSINA y la DESAMINACIÓN 
DE CITOSINA para dar URACILO. 
Si la edición sucede en la región 
codificante del ARN → puede 
cambiar la secuencia de la proteína o 
producir una proteína truncada. 
Si la edición está fuera de la 
secuencia codificante → puede afectar el patrón de maduración del ARNm, puede 
afectar el transporte del núcleo al citosol o la eficiencia de la traducción. 
EL CASO MÁS COMÚN EN HUMANOS ES LA DESAMINACIÓN DE ADENINA A INOSINA → reacción 
catalizada por la ENZIMA ADAR → reconoce regiones de doble hebra en el ARN a ser 
editado → este mecanismo de control se produce en el núcleo antes de que el preARN se 
procese completamente. 
REGULACIÓN DEL TRANSPORTE DEL ARNm DESDE EL NÚCLEO AL CITOSOL 
Solo se transportan del núcleo al citosol aquellos ARNm que fueron correctamente 
procesados → si hubiera ARNm dañado o mal procesado, sería degradado en el núcleo 
→ CONTROL DE CALIDAD DE LA PRODUCCIÓN DEL ARN. 
Sin embargo → existe un mecanismo de “escape” a este control de calidad” → el cual 
tiene que ver con la regulación de la expresión génica. 
Un ejemplo de esto es lo 
que sucede con el virus 
del HIV → el virus del HIV y 
es un ARN virus que 
cuando ingresa a la 
célula que infectará, 
pierde la cubierta y se 
libera su molécula de 
ARN (genoma viral) → 
tiene una transcriptasa 
reversa, con lo cual se 
genera una doble hebra 
ARN-ADN → y luego una doble hebra de ADN. 
La doble hebra de ADN se integra al genoma de la célula hospedadora y luego se 
transcribe → de modo que luego de la transcripción se obtienen muchas copias del ARN 
viral → que se traducirán a diferentes proteínas del virus que luego se ensamblaran 
formando nuevas partículas virales. 
EL ARN DEBE SALIR DEL NÚCLEO AL CITOSOL PARA FORMAR LAS PARTÍCULAS VIRALES → EL VIRUS TIENE 
UN MECANISMO DE ESCAPE AL CONTROL DE CALIDAD. 
Todas estas proteínas (en 
verde) son necesarias para 
que el virus pueda formarse y 
constituir la nueva progenie 
viral. 
Una porción del ARN se 
pliega dando una estructura 
conocida como ELEMENTO DE 
RESPUESTA A REV. 
 
 
DURANTE LA FASE TEMPRANA DE INFECCIÓN VIRAL → a partir del ARN viral integrado en el 
genoma de la célula hospedadora → se transcriben preARNm a partir del cual, por los 
diferentes mecanismos de procesamiento se tiene → ARNm completamente procesados 
que ya pueden abandonar el núcleo; y por otro lado se tiene ARNm no procesados que 
contienen al elemento de respuesta que quedan retenidos en el núcleo y luego son 
degradados. 
Los ARN completamente procesados → una vez en el citosol pueden ser traducidos a las 
correspondientes proteínas → entre ellas la REV, la cual tiene capacidad de interaccionar 
con un receptor de exportación nuclear que se encuentra a nivel del complejo del poro 
nuclear. 
 
LA PROTEÍNA REV, UNA VEZ TRADUCIDA → tiene la capacidad de ingresar al núcleo → y 
cuando ingresa al núcleo, ya en una fase más tardía → reconoce al elemento de 
respuesta a REV presente en los ARN incompletamente procesados → la proteína REV 
unida al elemento de respuesta del ARN no procesado pueden salir del núcleo → y una 
vez allí terminar de sintetizarse todas las proteínas virales y formar la partícula viral. 
 
REGULACIÓN DE LA LOCALIZACIÓN DE LOS ARNM EN EL CITOSOL 
Algunos ARNm particulares en células particulares no se distribuyen al azar una vez que 
salen del núcleo sino que se sitúan en determinada región del citosol. 
 este mecanismo sirve para situar el ARNm cerca de donde se necesita la proteína 
codificada por él. 
 sirve para establecer asimetrías en el citosol celular. 
 permite regular la expresión génica en distintas zonas de la célula de manera 
independiente. 
3 MECANISMOS QUE PERMITEN LOCALIZAR LOS 
ARNM 
 transporte dirigido en el citoesqueleto. 
 difusión aleatoria de moléculas del ARNm 
y luego atrapamiento de las moléculas en 
determinadas zonas del citosol. 
 degradación generalizada en una zona 
del citosol; en simultáneo con protección 
local por atrapamiento en otra zona 
diferente. 
Para que un ARNm pueda sufrir este 
mecanismo de regulación, la LOCALIZACIÓN 
ESPECÍFICA → debe poseer señales específicas 
en su secuencia (CÓDIGO DE DIRECIÓN) → en general, las señales específicas se encuentran 
localizadas en el extremo 3’ UTR. 
ESTABILIDAD Y DEGRADACIÓN DE LOS ARNm 
En el caso de los ARNM BACTERIANOS, la vida media es corta → las bacterias se adaptan 
rápidamente a cambios ambientales. 
La estabilidad de los ARNM EUCARIONTES dependen de: 
 depende de las secuencias particulares de los ARNm → estas determinan la velocidad 
de degradación y por ende su vida media. 
 
 también dependen de secuencias presentes en el extremo 3’UTR → estos tienen sitios 
de unión a proteínas que pueden aumentar o disminuir la velocidad de acortamiento 
de la cola poli A o la eliminación del cap en 5’. 
 
 depende de la eficiencia de su traducción. 
 
VÍAS DE DEGRADACIÓN DE LOS ARNM 
Para la mayoría de los ARNm → el proceso 
de degradación comienza con un 
acortamiento gradual de la cola poliA 
(catalizado por la DESADENILASA). 
Cuando la extensión de la cola poli A 
llega a una extensión de unos 25 o 30 
nucleótidos de adenina → puede actuar 
una enzima que elimina la caperuza 
seguida de degradación rápida de 5’ a 3’ 
por una exonucleasa; o también puede ser que la degradación sea rápida, por acción de 
una exonucleasa, pero en dirección 3’ 5’. 
SITIOS INTERNOS DE ENTRADA DE LOS RIBOSOMAS (IRES) Y CONTROL DEL 
INICIO DE LA TRADUCCIÓN 
 
 
 
 
 
 
Durante el inicio de la traducción en 
eucariontes → existe una interacción entre 
la caperuza y la cola poliA mediado por las 
proteínas de unión a poliA y ciertos factores 
de inicio de la traducción (principalmente el 
factor de inicio 4G → F4G). 
Sin embargo→ existe un mecanismo alternativo 
→ este mecanismo está presente en muchos 
tipos de virus → constituye una estrategia de esos 
virus para traducir sus ARN y bloquear la 
traducción del ARN de la célula huésped. 
Estos virus tienen enzimas que tienen la 
capacidad de cortar proteolíticamente al factor 
de inicio de la traducción F4G → este factor 
truncado no tiene la capacidad de unirse a la 
caperuza, pero sí puede unirse a secuencias 
especiales del ARNm → DENOMINADAS IRES → a 
partir de ellas, pueden comenzar la traducción 
del ARNm. 
Este mecanismo no solo está presente en los 
virus; sino que también ocurre en las células 
de mamíferos durante el proceso de 
apoptosis → también se activan enzimas que 
tienen la capacidad de cortar 
proteolíticamente al factor 4G. 
ADICIÓN CITOPLASMÁTIA DE POLI A 
Es un mecanismo que opera al inicio de la traducción → se modifica la longitud de la cola 
poli A → en determinado momento se alarga, desencadenando el inicio de la traducción. 
Este mecanismo no ocurre en todos los tipos celulares sino en células grandes como los 
ovocitos; y está regulada en el citoplasma durante la ovogénesis y la embriogénesis 
temprana. 
Estos tipos celulares muy grandes necesitan acumular gran cantidad de ARNm en el 
citosol para prepararse para el momento de la fecundación → aumenta la cantidad de 
ARNm que no se traducen → pero luego de la fecundación, esos ARNm comienzan su 
traducción para producir las proteínas que requiere el embrión para su desarrollo. En ese 
momento se alarga la cola poli A y se desencadena el proceso. 
 
En los ovocitos inmaduros → los ARNm tienen colas cortas. Cercana a la cola poliA hay 
una secuencia rica en uracilos (CPE) la cual tiene la capacidad de unir una proteína que 
se llama elemento de reconocimiento a la secuencia CPE (CEPB) → a su vez, esa une otra 
proteína llamada Maskin → que a su vez se une al factor de inicio de la traducción y 
bloquea la interacción entre el capuchón (5’ ARnm) y la cola poliA → QUEDA 
BLOQUEADA LA TRADUCCIÓN. 
Cuando se produce la fecundación → se activan ciertas quinasas que fosforilan al CEPB → 
se libera la proteína Maskin y se une el factor de especificidad de corte y poliadenilación 
(CPSF) → y atrae a una polimerasa poli A citoplasmática (PAP) que adiciona nucléotidos 
de adenina, alargando la cola poliA → las proteínas de unión a cola poliA (PABP1) se 
unen, interaccionan con los factores de inicio de la traducción → y se produce la 
traducción de los ARNm. 
 
CONTROL DEL INICIO DE LA TRADUCCIÓN Y ELF2 
 
El factor de iniciación de tipo 2 (ELF2) es una GTPasa → cuando está inactivo está unido a 
GDP y se activa cuando se une a GTP. El paso de intercambio de GDP a GTP está 
mediado por un factor intercambiador de nucleótidos de guanina (ELF2B). Cuando ELF2 
se une a GTP se activa e interviene en el proceso de traducción. Cuando se reconoce el 
codón AUG de inicio → el factor ELF2 hidroliza su GTP para volver a inactivarse. 
 
En situaciones activadas por estrés → se activan quinasas activadas por estrés → fosforilan 
al factor de iniciación 2 inactivo → y cuando lo hacen, ELF2 recluta al factor de iniciación 
F2B de modo tal de inactivarlo. Entonces → elF2 permanece en su forma inactiva unida a 
GDP → disminuyendo la síntesis de proteínas. 
 
SILENCIAMIENTO DE GENES A NIVEL POSTRANSCRIPCIONAL 
ARN DE INTERFERENCIA (ARNi) 
Este mecanismo opera a nivel de los ARNm clivandolos y destruyendolos de manera 
específica → de manera tal que la proteína que codifica en estos ARNm ya no se 
sinteticen → el gen es así silenciado. 
 
Ambos tipos de ARN de 
interferencia comparten un 
mecanismo común, sin embargo 
hay algunas pequeñas diferencias: 
 miARN → suelen tener 
precursores de menor longitud y 
presentan bucles. El 
apareamiento del ARN 
pequeño con el ARN diana es 
imperfecto. 
 siARN → tienen precursores de 
mayor longitud; el 
apareamiento del ARN 
pequeño con el ARNm diana es perfecto. 
AMBOS PRODUCEN LA DEGRADACIÓN DEL ARNM DIANA Y CON ELLO 
INHIBEN LA TRADUCCIÓN DE LA PROTEÍNA CODIFICADA EN ESE ARNM 
El ARN de doble hebra 
puede ser de dos 
orígenes. 
Los ARN de doble 
hebra tienen la 
característica común 
de tener una longitud 
corta de aprox 22 
nucleótidos. 
micro arn (miRNA) 
Los micro ARN se sintetizan como precursores de mayor peso molecular → son sintetizados 
por la ARNpol II en el núcleo; los precursores de los micro ARN poseen capuchón en 5’ y 
cola poliA. Estos precursores de mayor peso molecular se llaman pri-miARN; y en el mismo 
núcleo → antes de salir al citosol → sufren un primer recorte por una ARNasa (Drosha) la 
cual corta eliminando los dos extremos del pri-miARN permitiéndole ahora salir del núcleo 
hacia el citosol → donde sufrirá un segundo procesamiento (otro corte) mediado por el 
complejo DICER, el cual corta el bucle del extremo dejando el micro ARN doble hebra 
con una pequeña longitud. 
El miARN doble hebra es reconocido por una proteína Argonauta y otras proteínas que se 
unen a él formando el complejo RISC (complejo silenciador mediado por ARN) → a nivel 
de este complejo se selecciona una de las dos hebras del miARN que será la que actúe 
sobre el ARNm diana. 
El complejo RISC selecciona un ARNm que tenga en su extremo 3’UTR parte de su 
secuencia complementaria con el microARN. 
 
 en plantas → ese miARN suele tener una complementariedad extensa con el ARNm 
diana; entonces el mismo complejo RISC produce un corte en el ARNm diana con 
gasto de ATP → al ser cortado el ARN puede ser degradado por exonucleasas y la 
proteína codificada en ese mensajero no se va a traducir. El complejo RISC se libera y 
puede buscar otro ARNm complementario para lograr su degradación. 
 
 En animales → la unión del miARN con el ARNm diana es menos extensa (no es 
completa la complementariedad) → se sucede el bloqueo de la traducción del 
ARNm → pero finalmente, el ARNm será dirigido por el complejo RISC hacia los 
cuerpos p para ser degradados. Los cuerpos p son estructuras dinámicas ubicadas en 
el citosol formados por grandes ensamblajes de ARNm y de enzimas que degradan 
ARN → son los sitios de la célula donde se destruyen la mayor parte de los ARN. 
características principales de los microARN 
 
 
 
Si es que los ARNm contienen 
secuencias complementarias en su 
extremo 3’UTR. 
Cuando el apareamiento entre un 
microARN y un ARNm no consigue 
activar el corte del ARNm y destruirlo → 
la unión de otro miARN al mismo ARNm 
puede producir una mayor reducción 
en su traducción. 
ARN de interferencia pequeños (siRNA) 
Está presente en hongos unicelulares, plantas y gusanos y en general actúa como 
mecanismo de defensa contra ARN doble cadena de origen extraño para la célula. 
Muchos elementos transponibles del genoma y muchos virus que infectan a una célula → 
producen en su ciclo de vida, ARN de doble cadena → este ARN de doble cadena es 
reconocido y procesado por el complejo DICER → las nucelasas de este proceso clivan en 
distintos puntos a los precursores (de larga longitud) para generar los ARN de interferencia 
pequeños. A partir de acá se tiene dos mecanismos principales de acción para silenciar la 
expresión génica. 
 
 lo más común es que los siRNA se unan a la proteína argonauta y a las otras proteínas 
que forman el complejo RISC. Se selecciona solo una hebra del siRNA doble hebra; 
este complejo RISC se unirá al ARNm del virus y lo degradará. Como en este caso el 
apareamiento es perfecto → la degradación ocurre por el mismo complejo RISC. 
 
 el otro mecanismo por el cual pueden actuar los ARN de interferencia pequeños → es 
uniéndose a la proteína argonauta pero en combinación con otras proteínas 
(diferentes a las del complejo RISC) → formando el complejo RITS (complejo de 
silenciamiento transcripcional inducido por ARN) → este complejo opera sobre la 
cromatina. El complejo RITS ingresa al núcleo y se unea un ARNm que se está 
transcribiendo a partir de la ARNpol → al unirse, detiene la transcripción del ARNm y 
atrae enzimas que modifican a las histonas y al ADN → MODIFICAN LA CROMATINA 
TRANSFORMANDOLA EN HETEROCROMATINA → REPRIMIENDO LA TRANSCRIPCIÓN DEL ARNM. 
 
 
 
El ARN de interferencia sirve como un mecanismo de defensa contra infecciones virales; contra la 
presencia de transposones (elementos de ADN móviles) que en ciertas ocasiones pueden moverse en el 
genoma. 
MicroRNA → normalmente regulan la expresión de muchos genes.