36 teorico AUTOFAGIA

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Teóri�� 36  
Aut����i�  
¿Qué es la Autofagia? Proceso catabólico en el cual componentes del citoplasma       
son transportados al lisosoma para su degradación, se produce el “autocomerse”. 
Tiene como función la reutilización de los componentes celulares para 
recuperar nutrientes y mantener la homeostasis celular. 
El proceso de autofagia influye en bastantes procesos que serán descritos más 
adelante 
 
Cla fi ció de Aut i  
1. Macroautofagia (el más general) 
2. Microautofagia, hay una invaginacion dentro del complejo 
endosoma-lisosomas 
3. Autofagia mediada por chaperonas 
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Macroautofagia  
Puede dividirse en 2 tipos diferentes: 
1. no selectiva, en la cual se incorporan componentes del citoplasma sin 
selectividad particular. 
2. selectiva, busca selectivamente degradar una organela en particular. 
Selectiva 
En los ejemplos B, C y D, la proteína LC3-2 en la cara interna se involucra en la 
unión selectiva de diferentes componentes. 
 
Mitofagia  
Tiene que ver con un proceso de maduración en este ejemplo de glóbulos rojos. 
Cuando se producen en la maduración pierden el núcleo y mitocondria, para 
poder perderlos la LC3 se expone a una proteína NIX que va a servir como nexo 
con LC3-2, sufre autofagia y se va a degradar la mitocondria utilizando sus 
componentes. Cuando hay un daño, se ubiquitina proteínas de membrana que son 
reconocidas por una proteína PINK y Parkin , al permitir la poliubiquitinación 
desencadenan una señal para que sea reconocida por p62, cuando es 
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reconocida ocurre que la mitocondria defectuosa es incorporada y 
desencadena el proceso de autofagia. 
RE y proteínas mal plegadas (ER-fagia)  
Se relaciona con el control de las 
proteínas mal plegadas a nivel del RE, 
ejemplo IRE-1 que cuando requiere de 
chaperonas la IRE se despega de las 
chaperonas, dimeriza y forma un 
complejo activo. La IRE puede actuar 
como endonucleasa y tiene actividad de 
quinasa; fosforila JNK que inhibe Bcl2 
desencadenando la apoptosis y a su vez 
permite la activación de beclina que induce a través del complejo de nucleación 
de PI3K de clase III la formación de PI3P para iniciar el proceso de autofagia. 
Pas de la Aut i  
Es un proceso en el cual tiene como finalidad generar una estructura de doble 
membrana que va a cerrarse para formar el autofagosoma (puede resolverse 
por microscopio óptico). El autofagosoma se va a fusionar con un lisosoma que 
va a verter su contenido en el autofagosoma convirtiéndose en un 
autofagolisosoma que va a degradar los componentes encerrados y recuperar 
los nutrientes. 
 
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1. Inducción: hay un estímulo por el cual se desencadena la vía de señalización 
que inicia la autofagia. Se relaciona a procesos de falta de nutrientes. 
2. Nucleación: busca indicar el núcleo a partir del cual se empieza a general 
la estructura de doble membrana. 
3. Elongación/expansión: esa doble membrana incorpora fosfolípidos para 
seguir creciendo y expandiéndose. 
4. Terminación/cerrado: se constituye el autofagosoma propiamente dicho, 
ese autofagosoma puede fusionarse con endosomas o lisosomas para 
generar el autofagolisosoma o autolisosoma para la degradación de 
componentes. 
 
Pro í s de la a t a  
ATG (autophagy-related genes), son genes ortologos que están presentes en 
levaduras y tienen un ortólogo en mamíferos. Muchos de los genes que residen 
en levaduras aparecen con otro nombre en mamíferos (se hará referencia a 
los nombres en mamíferos). 
Maq a Bi q í i   
Hay 4 complejos moleculares fundamentales 
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Complejo ULK (control por fosforilación)  
Está relacionado con la vía de señalización donde se activa mTOR, cuando la 
célula tiene nutrientes mTOR fosforila ULK manteniendo al complejo inactivo; 
cuando hay falta de nutrientes mTOR se inactiva y el complejo ULK deja de estar 
fosforilado por mTOR desencadenando el complejo de autofagia. 
Complejo de PI3K clase III  
El de la clase de señalización es PI3K clase I 
Fosforila PI en posición 3 generando fosfatidilinositol tres fosfato ( PI(3)P ) 
fosfatidilinositol trifosfato ( PI(3,4,5)P3 ). La proteína que nos interese es la 
beclina 1 que activa una fosfatidilinositol 3 quinasa ( Vps34 ), el complejo puede 
formarse además con otras proteínas y esos diferentes complejos tienen 
distintos efectos sobre el proceso de autofagia, en el primero la beclina se une 
a Bcl2 y Bcl-XL es decir se está relacionando con proteínas de la apoptosis. 
La proteína p150 , está anclada a la membrana y va a anclar al complejo donde 
tiene que producirse. La producción de PIP en ese lugar va a ser la señal de 
nucleación a partir de donde se forma el fagofaro. 
Sistema Conjugación simil ubiquitina  
Es similar a la ubiquitinación. 
Básicamente tiene muchos ATGs, 
como LC3 que se busca que 
termine unido a un fosfolípido en 
particular. LC3 por una proteína 
Atg9 se cliva generando LC3-1 
que se une a Atg3, LC3-1 se 
transmite a Atg3 y Atg3 unirá 
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por enlace covalente el LC3-1 a PE (fosfatidiletanolamina), pasa a ser una 
proteína integral de membrana (antes era soluble). 
Proteína Transmembrana  
Marca aquellas proteínas que tienen que ser transportadas al fagofaro para 
provocar el proceso de expansión. Se utiliza aquellas membranas con Atg9 unido 
a la membrana, se marca el sitio de complejo para reconocer los sitios de PI en 
las membranas. 
¿Cuales son los complejos de la autofagia? describirlos. Examen. 
 
In u c ó  
En este actúa el complejo ULK, se mantiene inhibido por la proteína mTOR que se 
activa por la presencia de Akt. Cuando aumentan los niveles de glucosa, se 
produce la secreción de insulina que se une a un receptor TyrK, que una vez 
unida activa, se activa el complejo PI3K clase I que fosforila el PIP2 -> PIP3, una 
vez se genera PIP3 se activa la Akt y en consecuencia se inhibe el complejo 
TSC1 y TSC2 que es un complejo que inhibe la proteína Rheb que es un activador 
de mTOR; como resultante se inhibe al inhibidor del activadorde mTOR y en 
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consecuencia se activa mTOR inhibiendo al complejo ULK, se bloquea la autofagia. 
Cuando no hay glucosa en sangre la vía se activa, Akt no inhibe el complejo TSC1 
y TSC2, se inhibe Rheb y en consecuencia mTOR está inactivo, activando el 
proceso de autofagia. También puede activarse la autofagia por la presencia de 
aminoácidos esenciales. 
. 
No solamente existe este métodos para inducir la autofagia, sino que también la 
inanición provoca la activación de una proteína JNK1 que va a inhibir a Bcl2 que 
se encuentra inhibiendo a la beclina, entonces una vez que la beclina está libre 
puede activarse para participar en 
el complejo que se encuentra en la 
membrana para activar a PI3K clase 
III para que se dé el proceso de 
autofagia. Una vez que se produce 
PI3K de clase III se produce la 
nucleación, es decir, el núcleo inicial 
a partir del cual la célula comienza a 
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crecer para formarse al autofagosoma. 
¿donde se forma el autofagosoma? puede formarse sobre la mitocondria, en MP,         
en RE o en el Golgi. No hay un lugar determinado, sino que depende mucho del 
modelo de estudio y de qué autofagia se está desencadenando. 
El sitio de nucleación es reconocido por una proteína DFCP-1 y va a generar el 
omegasoma . 
Elo c ó  
El PI3P es reconocido por WIPIs que va a interaccionar con Atg9 y va a marcar 
aquellas vesículas que van a ser direccionadas hacia ese omegasoma para 
producir la expansión del complejo. 
Las vesículas pueden venir de Golgi o del endosoma, es importante saber que el 
que permite que la vesícula con Atg9 se fusione con el omegasoma para su 
expansión, va a ser el complejo semil ubiquitina y se va a terminar generando la 
proteína LC3-2 que es importante porque se va a encontrar tanto en la cara 
interna como externa del autofagosoma. LC3-2 va a cumplir 2 funciones 
principales: 
1. permite que el complejo LC3-2 da selectividad al fagofaro que se está 
formando. 
2. es una proteína que favorece la fusión entre el fagoforo y esas 
vesículas que se aproximaron al sitio de nucleación. 
Aut ol om  
Una vez que se forma el autofagosoma y este se fusiona con el lisosoma 
formando el autofagolisosoma, prosigue la etapa de degradación ya que influyen 
proteasas, lipasas, carbohidrasas y nucleasas. 
El proceso de fusión depende de proteínas Rab-SNARE. 
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Los microtúbulos también van a influir en el proceso de fusión, ya que los 
endosomas van a ser transportados por distintas proteínas motoras sobre los 
microtúbulos del citoesqueleto y van a permitir que esas proteínas se aproximen 
para generar la fusión. 
RESUMEN 
 
 
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