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Cánce� I
https://youtu.be/clKtzZnitjs
¿Qué es el cáncer?
El cáncer se puede definir como un grupo de enfermedades
que están caracterizadas por la presencia de células que se
dividen anormalmente rápido y de manera descontrolada, que
no están coordinadas con las células normales de los tejidos
y que no responden a los mecanismos de regulación
naturales.
cuando hablamos de cáncer no hablamos de una única
enfermedad sino de un grupo de enfermedades
¿cómo se originan las células cancerosas? El origen de
las células cancerosas está dado tanto por mecanismos
genéticos como mecanismos epigenéticos. Lo cierto es que estos mecanismos lo que hacen es desregular la expresión
de diversos genes, principalmente aquellos que controlan la proliferación celular (o bien las vías de señalización que
están relacionadas con el proceso de proliferación), la reparación del DNA, la diferenciación celular o bien la apoptosis.
Desarrollo del cáncer
El desarrollo del cáncer es un proceso conocido como
carcinogénesis / oncogénesis / tumorigénesis de causas
tanto genéticas como epigenéticas, esto está íntimamente
relacionado con el medio ambiente, porque en él tenemos
diferentes tipos de agentes contaminantes, otro ejemplo
también es la radiación o el humo del tabaco o agentes
infecciosos que constituyen o se denominan en su conjunto
carcinógenos. Es decir, estos factores contienen moléculas
que estimulan el desarrollo del cáncer porque aumentan la
probabilidad de mutaciones en el DNA. También se
mencionó que el cáncer se puede producir por mecanismos
epigenéticos y esto se relaciona mucho con la herencia y también el medio ambiente.
Tumores
Los tumores pueden iniciarse tanto por cambios a nivel
genético como epigenético, por ejemplo, en el caso de
las alteraciones genéticas la más común de todas es
una mutación puntual, que es el cambio de un
nucleótido que lleva al cambio de un aminoácido en la
proteína que codifica ese gen. En este caso, es una
modificación irreversible en la secuencia del DNA y esa
modificación se transmite a las células hijas, cada vez
que esa célula anómala se divide. De esta manera,
como resultado vamos a tener muchas células con ese
gen x inactivado o alterado.
https://youtu.be/clKtzZnitjs
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También las modificaciones epigenéticas como las modificaciones en la cola de las histonas o la metilación del
DNA pueden causar una alteración en la expresión génica, muchas veces se silencian genes porque se induce la
heterocromatina y eso lleva a que cuando la célula se divida se transmite ese cambio epigenético a las células hijas y
de esta manera también vamos a tener muchas células con gen x inactivado. O sea, que con un mecanismo o por el
otro, lo que se va obtener es un resultado similar en cuanto a la expresión de gen determinado.
Progresión de un Tumor
muchas veces la palabra cáncer se da como
sinónimo de tumor pero en realidad hay una
pequeña diferencia. Cuando uno habla de
tumor se refiere a una estructura celular que se
forma por el crecimiento y proliferación anormal
de esas células que forman la masa tumoral.
Pero en realidad un tumor progresa en el
tiempo. O sea, las características de este tumor
son diferentes a lo largo del tiempo, tal es así
que tenemos un primer estado de un tumor que
constituye un tumor benigno y luego más
avanzado en el tiempo ese tumor se transforma
en maligno. en este caso el tumor maligno es lo
que se conoce como cáncer.
Entonces ¿Qué diferencias hay entre el tumor
en las células del tumor benigno y las de tumor
maligno? En general cuando uno habla de un
tumor benigno se refiere a que aquella masa de células que están localizadas en el tejido, es decir, que están
contenidas dentro del tejido; generalmente está rodeada por una cápsula de tejido conectivo fibroso; esas células son
de crecimiento más lento que en el caso del tumor maligno; y son más parecidas a las células normales que las
originadas. En el caso del tumor maligno las células tienen características muy particulares, por un lado adquieren
movilidad y capacidad migratoria de manera tal que pueden abandonar el tejido en el cual se originaron y viajar a través
de la sangre y llegar a otros tejidos; el tumor maligno en general no está rodeado por una cápsula fibrosa; las células
que lo componen tienen un fenotipo celular muy anormal (muy diferente al de las células que le dieron origen); el
crecimiento es más rápido que en el caso del tumor benigno; y las células están cada vez menos diferencias.
Clasificación de los tumores
Cada tipo de tumor o cáncer tiene características que
reflejan su origen, por ejemplo, ciertos tumores de la piel
sintetizan filamentos de queratina (filamentos intermedios).
En general, los cánceres que se originan a partir de
diferentes tipos celulares producen enfermedades
diferentes, por ejemplo, algunos tipos de cáncer producen
metástasis más fácilmente que otros.
Los tumores se clasifican según el tejido o el tipo celular
del cual derivan, por ejemplo, para el caso de los tumores
benignos cuando hablamos de adenoma, nos estamos
refiriendo a un tumor epitelial benigno que tiene
organización muy glandular. Cuando hablamos del
fibroma, lipoma o condroma nos estamos refiriendo un
tumor que proviene de tejido conectivo fibroso o adiposo o de tejido cartilaginoso respectivamente.
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En el caso de los tumores malignos tenemos en el carcinoma que es el más como el tipo más común de tumor maligno
que derivan de los epitelios (pulmonar, de colon o de mama). Podemos hablar de un sarcoma cuando deriva ese tumor
de un tejido conectivo o un tejido muscular de diferentes tipos (según el tejido podemos hablar de liposarcoma,
osteosarcoma o condrosarcoma). Luego tenemos leucemias y los linfomas, que son aquellos tumores que derivan de
las células de la línea blanca de la sangre o de las células hematopoyéticas. Finalmente los tumores derivados del
sistema nervioso un ejemplo pueden ser los gliomas, que son aquellos que derivan de células de la glía.
La mayoría de los cánceres
tienen un origen monoclonal
Diversos estudios que se realizaron hicieron
llegar a los investigadores a la conclusión
de que la mayoría de los cánceres derivan
de una sola célula que en un principio
experimenta un cambio heredable y luego
cambios adicionales que se acumulan en
algunas de sus células descendientes. Es
decir, que la mayoría de los cánceres
tendrían un origen monoclonal. Esta
conclusión se obtuvo luego de hacer
diversos análisis que están relacionados
con la inactivación del cromosoma x en las
hembras (recordemos que las hembras
tienen dos cromosomas x ,1 proveniente de la madre y una proveniente del padre; y que en la mayoría de las células se
inactiva al azar el cromosoma x de origen paterno o materno). De manera tal que en un tejido adulto como podría ser
que forma el hígado tenemos un mosaico de células, en las cuales algunas que tienen inactivo un cromosoma x y otras
el otro (representado en dos colores diferentes en azul y en rojo).
Sin embargo, cuando se analiza el patrón de expresión del cromosoma x (y eso se hace determinando la expresión de
un gen marcador que está ligado al cromosoma x) lo que se observa es que en un tejido tumoral (en un hígado tumoral)
que tiene un tumor, todas las células del tumor tienen activo el mismo cromosoma x. y en este caso tienen activo el
cromosoma x de origen materno. Entonces, la conclusión es que todas las células que forman parte de ese tumor
derivaron de una única célula.
Una mutación en un único gen no es
suficiente para causar cáncer
Un concepto muy importante que tienen que saber es que
una mutación en un único gen no es suficiente para causar
cáncer. De hecho, aún en un ambiente que esté libre de
mutágenos (que son sustancias que inducen mutaciones),
las mutaciones se pueden producir espontáneamente por
una frecuencia que fue estimada en más o menos 10-6
mutaciones / cada gen / cada división celular.Esto lleva a
que en un humano la susceptibilidad de tener una mutación
por cada gen sea de 10+10 mutaciones. Entonces, si solo
una única mutación fuera suficiente para transformar una
célula normal en una célula tumoral, no seríamos
organismo viable de ninguna manera. Es decir, que la formación de un tumor requiere que en una misma célula se
produzcan diferentes alteraciones en genes que están relacionados con la regulación del crecimiento y la división
celular. La probabilidad de desarrollar cáncer depende de la edad (lo que se puede ver en el 1er gráfico)
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Con esta gráfica se observa cómo a medida que aumenta la edad aumenta la
incidencia de distintos tipos de cánceres. El de próstata por ejemplo tiene una
pendiente mucho más pronunciada que se hace evidente a partir de los 50
años de edad de la persona.
Además de necesitar múltiples mutaciones o alteraciones para inducir cáncer. Lo que se observó es que esas
alteraciones o mutaciones tienen una naturaleza cooperativa
entre sí para inducir el cáncer. Esto se comprobó en un
experimento utilizando ratones hembras que portaban uno o
más transgenes oncogénicos, es decir, que inducían la
aparición de cáncer dirigidos por un promotor específico de la
mamá. Entonces, lo que se midió fue la cantidad de
ratones o el porcentaje de ratones libres de tumores en función
de la edad medida en día. en aquellos ratones que portaban el
transgén myc (es decir, que había una sobreproducción de la
proteína myc) en esos ratones (myc es un factor de
transcripción que induce la proliferación) tenían hasta los 100
días de grado aproximadamente una sobrevida del 100% que
luego comenzaba a disminuir por ende comenzaban a morir
esos ratones. En los ratones que expresan el transgen RAS D
(ras d es una forma constitutiva de la proteína ras que interviene en la vía de las map-quinasas que es una vía que
estimula la proliferación por excelencia), cuando ésta constitutivamente activada la proteína representa aún en
ausencia de factores de crecimiento, lo que se ve es que la sobrevida de estos ratones es mucho menor, ya a los 50
días comienzan a morir. Y por último, veamos lo que sucede cuando los ratones expresan ambos transgenes juntos: la
sobrevida es mucho menor ya que a los 30 ó 25 días de vida ya comienzan a morir. Se
cree que se necesitan aproximadamente de cinco a seis impactos(alteraciones) en una célula en general relacionado
justamente con la proliferación o con el crecimiento celular.
Un tumor se desarrolla por varios cambios
La progresión de los tumores implica rondas sucesivas de
mutaciones o alteraciones y selección natural, es decir,
que un tumor se desarrolla a través de sucesivas rondas
de mutaciones o de alteraciones y proliferación; donde en
cada mutación o en cada alteración aumenta la
capacidad proliferativa o disminuye la capacidad de
muerte. En cada ronda una célula va acumulando
mutaciones de manera tal que puede lograr una
proliferación celular que se hace peligrosa. ¿Por
qué son necesarias varias alteraciones o varios cambios
tanto genéticos como epigenéticos para qué esas células
evolucionan hacia un tumor maligno? Eso debe a que
las células poseen mecanismos reguladores de control,
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entonces, solamente cuando esos controles son superados (debido a que hay varias alteraciones en genes que están
relacionados con la proliferación, el crecimiento, la muerte o la diferenciación celular) se produce la enfermedad.
Un ejemplo real donde se puede ver muy bien cómo se produce la progresión en el desarrollo del cáncer es en el
cáncer de cuello uterino justamente. En el epitelio del cuello uterino (el cual es un epitelio estratificado donde las células
más superficiales están queratinizadas y las células más basales son las que proliferan normalmente) en un primer
estado alguna célula adquiere alguna mutación
y eso hace que comience a proliferar más
rápidamente. Entonces, se forma una
neoplasia intraepitelial de grado menor, es
decir, estas células que proliferan avanzan
sobre parte del epitelio. Sin embargo, todavía
tenemos células superficiales que están
diferenciadas. En otro estado posterior, esas
células que proliferan anormalmente van
acumulando mutaciones (ya ocupan a medida
que proliferan todo el espesor del epitelio). No
están localizadas solamente en la zona basal
(todavía están localizadas en el epitelio, o sea,
no han pasado los límites hacia el tejido
conectivo), por lo tanto, todavía estamos
hablando de un tumor benigno que puede ser por ejemplo extirpado quirúrgicamente. En cambio, en este estado
posterior donde tenemos un carcinoma invasivo (4ta foto), ya hablamos de un tumor maligno porque las células
además de ocupar todo el espesor del epitelio y estar indiferenciadas, han destruido los límites de la lámina basal y han
comenzado a invadir el tejido conectivo subyacente (ya hay invasión en otros tejidos con posibilidad de metástasis y
malignidad)
Características de las células cancerosas
En la diapositiva se muestran las características corresponden al fenotipo completo más destructivo del cáncer. Las
células cancerosas tienen las siguientes características:
- Poseen una señalización proliferativa sostenida → a pesar de no tener factores de crecimiento, proliferan
en el tiempo
- Tienen una resistencia a la muerte celular → disminuye la muerte por apoptosis
- Evasión de supresores del
crecimiento → normalmente en el
organismo hay mecanismos que
controlan o suprimen un crecimiento
una proliferación excesiva pero esos
mecanismos de control están
divididos
- Activación de la invasión
de tejidos subyacentes y
metástasis → invasión de otros
órganos; el tumor escapa el tejido en
el cual se originó
- Esas células que forman la
masa tumoral tienen un potencial
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replicativo ilimitado, es decir, se hacen inmortales
- En el tumor se induce la angiogénesis que es el mecanismo por el cual se forman nuevos vasos sanguíneos
que es importante para nutrir todo el tumor
Otras características de las células cancerosas
- Están muy poco diferenciadas o indiferenciadas, si las
observan en un microscopio electrónico de transmisión se
ven muy pocas estructuras especializadas.
- Tienen una alta relación núcleo citoplasma con núcleolos
prominentes, prácticamente todo el volumen celular está
ocupado por el núcleo.
- Presentan aneuploidía (tienen un número aberrante de
cromosomas).
- Realizan glucólisis aeróbica para obtener energía la cual
se conoce como efecto Warburg.
Metástasis
Una de las características principales de las
células cancerosas es su capacidad de
poder salir del tejido del cual se originaron,
entonces es el proceso mediante el cual
adquieren la capacidad de abandonar el
tejido donde se originaron, migrar a través
de la sangre y colonizar otros tejidos en
instantes es lo que se conoce como
metástasis. El proceso de metástasis es un
proceso multisecuencial, tiene varias etapas.
En el esquema de la izq tenemos un ejemplo
de una metástasis, en la cual un tumor que
se origina en la vejiga (que se conoce como
tumor primario) en un principio es un tumor
benigno que está localizado en el epitelio de
la vejiga. En determinado momento, esas células del tumor primario comienzan a acumular alteraciones en su DNA y
adquieren la capacidad migratoria, de manera tal que escapan del tejido epitelial hacia los vasos sanguíneos que se
encuentran en el tejido conectivo subyacente, viajan a través de la sangre y luego se adhieren a la pared capilar en un
sitio alejado del cual se originaron y nuevamente vuelven a atravesar la pared del capilar en un proceso que se conoce
como extravasación que se refiere a la salida de la célula atravesando el endotelio capilar. De esta manera, se sitúan
en otro órgano (en este caso es el hígado) y forman lo que se conoce como un tumor secundario. Este proceso es
sumamente complejo porque las células tienen que modificar sus características parapoder primero atravesar este
límite de la lámina basal que rodea el tejido en el cual se formaba después atravesar la pared del vaso, viajar a través
de la sangre, adherirse en un sitio específico de un capilar y volver a atravesar la lámina basal capilar para poder
establecerse en otro tejido y proliferar nuevamente. Es un proceso que es bastante difícil, se cree que menos de una
célula cada 1000 puede llegar a tener éxito en este proceso.
Resumiendo la vía: Tumor primario (es benigno y localizado en el epitelio) → Se altera su ADN y migran hacia los
vasos sanguíneos del tejido conectivo subyacente → Viajan por la sangre → se adhieren a la pared capilar y la
atraviesan (EXTRAVASACIÓN) → Invaden otro órgano, formándose el tumor secundario.
INVADOPODIOS: Mecanismo que utiliza el tumor primario para degradar la lámina basal
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Las células que forman un tumor primario para poder hacer metástasis deben modificar sus características ya que
tienen que degradar la lámina basal para poder atravesar, llegar al conectivo y luego llegar a los vasos sanguíneos que
transcurren por dicho tejido conectivo. Uno de los
mecanismos por los cuales esas células pueden
degradar la lámina basal es a través de la
formación de prolongaciones del citoplasma que
se denominan invadopodios. Estas células van a
adquirir la capacidad de migrar y de extender esas
prolongaciones que están formadas por la
polimerización de distintos componentes del
citoesqueleto de actina. la formación de esos
invadopodios está favorecida por la secreción de
distintos factores de crecimiento como el factor de
crecimiento epidérmico que es secretado por
macrófagos que están presentes en el tejido
conectivo. Luego, esas células van a migrar a
través de la matriz extracelular usando las
diversas fibras en la matriz extracelular y van a
llegar a los vasos sanguíneos para poder atravesar una pared del capilar y viajar por la sangre hacia otro sitio.
se observa en la diapositiva una célula cancerosa que adquirió la capacidad de migrar formó una prolongación del
citoplasma que se llama invadopodio (lo que se observa abajo sería el interior de un invadopodio donde se ve
claramente cómo está formado por la polimerización de distintos componentes del citoesqueleto de actina).
Principalmente tenemos activadores de la polimerización como la cortatina y la N-WASP, tenemos algunas proteínas
que son entrecruzadoras de actina, proteínas nucleadoras de actina como el complejo arp 23 y la formina.
En cuanto a la polimerización de actina, es muy similar esta prolongación a otras prolongaciones que son normales las
células que tienen capacidad de migrar a través de la matriz. Sin embargo, estas prolongaciones que tienen algunas
particularidades que las diferencian de las otras: Justamente una de esas particularidades es tener receptores en la
membrana de esos invadopodios para factores de crecimiento, que son secretados por otras células del tejido
conectivo subyacente; y también tienen la capacidad de secretar metaloproteasas a través de las prolongaciones.
Estos invadopodios expresan metaloproteasas de membrana y además secretan metaloproteasas hacia la matriz
extracelular. Estas proteínas van a degradar distintos componentes de la matriz de manera tal que la célula se va
abriendo camino hasta poder atravesarla.
Transición epitelio-mesénquima (EMT)
Las células tienen que sufrir una transformación que
se conoce con el nombre de transición epitelio
mesénquima, es decir tienen que pasar de tener
características epiteliales a tener características de
células mesenquimatosas con capacidad migratoria.
Eso se lo logra porque se producen cambios en la
expresión génica que están promovidos
principalmente por factores de transcripción que se
activan, como el 'Factor X', Snail y Twister, en su
conjunto lo que hacen estos factores es por un lado
inhibir todas las proteínas que están involucradas en
las uniones células-células (que forman y mantienen
un epitelio normalmente), y por otro lado, estimulan o activan la expresión de genes que están involucrados en la
migración celular (aumentando la producción por ejemplo, de proteasas que digieren la lámina basal).
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Las células cancerosas que se formaron en un epitelio, se transforman fenotípicamente para poder migrar hacia la
sangre, luego atraviesan el capilar y hacen micrometástasis en otros sitios.
Pasos secuenciales de la Transición epitelio-mesénquima
La transición epitelio mesénquima involucra varios
pasos secuenciales que consisten en la disociación
de las uniones estrechas y la pérdida de las
microvellosidades (es lo primero que se pierde).
Luego, se disocia en las uniones adherentes y
desmosomas (se pierde la polaridad apical-basal que
es típica de las células epiteliales). Esas células
comienzan a expresar los marcadores típicos de las
células mesenquimales migratorias (alfa actina); se
produce dentro de ellos una reorganización del
citoesqueleto, adquieren una polaridad
antero-posterior (en lugar de apical-basal); se activan
metaloproteasas de membranas y hay degradación
de la lámina basal e invasión del tejido conectivo subyacente.
Las células originales (que eran células epiteliales), pasan a tener marcadores mesenquimales.
Angiogénesis
Otra de las características o capacidades que adquieren las células
cancerosas, es la capacidad de inducir la formación de nuevos
vasos sanguíneos, un proceso que se conoce con el nombre de
angiogénesis. En la formación de nuevos vasos sanguíneos, se
produce a partir de capilares preexistentes que están relativamente
cerca del tumor. La necesidad de las células tumorales de inducir la
formación de nuevos vasos sanguíneos, se debe que a medida que
aumenta el tumor, crecen las células que se encuentran en el
interior del tumor y se ven privadas en cierta medida de los
nutrientes y del oxígeno que aportan los vasos sanguíneos porque
quedan alejadas de los vasos sanguíneos preexistentes. El proceso
de formación de vasos sanguíneos (angiogénesis) está favorecido
sobre todo por un factor de crecimiento que es el factor de
crecimiento del endotelio vascular.
Etapas de la angiogénesis:
El proceso de angiogénesis consta de varias etapas (también es multisecuencial). En un principio, tenemos el tumor
con las células en el centro de dicho tumor cuyo ambiente es hipóxico, eso quiere decir que tienen baja tensión de
oxígeno porque están más alejadas de los vasos sanguíneos. Ese ambiente con baja tensión de oxígeno, induce a que
estas células expresen un factor de transcripción (factor HIF o factor inducido por la hipoxia). Ese factor de
transcripción estimula la expresión y secreción de distintos factores de crecimiento (principalmente el VEGF) por
parte de las células tumorales. Las células endoteliales tienen receptores para los distintos factores de crecimiento y
principalmente para el VEGF. Una vez que se produce la secreción de estos factores de crecimiento, se induce la
proliferación de las células endoteliales progenitoras de los capilares y las células tumorales secretan también distintas
proteasas como metaloproteasas de matriz, que degradan la matriz extracelular que rodea los vasos, facilitando la
migración de los nuevos vasos sanguíneos (segunda etapa). Previamente se produce la desadhesión de pericitos
(células contráctiles que rodean las células endoteliales de los capilares).
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En una tercera etapa, las células especializadas del capilar llamadas células TIP dirigen la migración de las células
endoteliales, van migrando guiadas por un gradiente de factores de crecimiento secretada por las células del tumor.
En una cuarta etapa, se forma una estructura tubular que están formadas por la proliferación y la migración de nuevas
células endoteliales que van creciendo hasta llegar al tumor (cerca del tumor).
En una quinta etapa, el tamaño de este túbulo o nuevo vaso sanguíneo se tiene que regular también ya que no puede
crecer indefinidamente.Entonces,
también se secretan moléculas que
inhiben la proliferación y actúan sobre
receptores de la membrana de las
células endoteliales que inhiben su
proliferación y su migración. De esta
manera, se regula el tamaño del vaso
y se vuelven a unir los pericitos. El
tumor puede ser irrigado en su
totalidad gracias a este nuevo vaso
sanguíneo que ahora está ubicado
cerca del mismo. Este vaso
sanguíneo además de aportar
oxígeno, aporta nutrientes y por otro
lado también al estar más cerca del
tumor va a facilitar el proceso de
metástasis.
Resumiendo la vía: Tumor con ambiente hipopóxico (falta de O2) → Se índuce a la expresión de un factor de
transcripción (HIF) → Estimula a su vez, la expresión de factores de crecimiento (VEGF) → Los VEGF tienen
receptores en las células endoteliales y por ende inducen la proliferación de estas células. Además, se separan los
pericitos de éstas células y las células tumorales secretan metaloproteasas que degradan la MEC del vaso → Las
células endoteliales migran gracias a las células especializadas TIP, las cuales están guiadas por un gradiente de
factores de crecimiento → Se forma una estructura tubular gracias a la proliferación y migración de las células
endoteliales → Una vez que el nuevo vaso llega al tumor, se regula ya que se secretan moléculas que inhiben su
proliferación y migración. Además se vuelven a unir los pericitos → El tumor está irrigado y le llega O2 y nutrientes
(también aumenta la probabilidad de metástasis).
Microambiente del tumor
El microambiente del tumor influye en el desarrollo del
cáncer. Esto se debe a que las células cancerosas no se
encuentran solas sino que se encuentran rodeadas de otras
células que se llaman células estromales y con las que
tienen íntima cooperación e interdependencia, entre las
células estromales que acompañan a las células tumorales
se puede mencionar a las células del epitelio de los vasos,
los fibroblastos, los míofibroblastos, distintas células
sanguíneas de la línea blanca como linfocitos, células
endoteliales, etc.
El carcinoma resulta una estructura muy compleja en la cual
en las células del estroma además de proporcionar un
soporte para las células tumorales, secretan diferentes
moléculas que inducen cambios en las células tumorales (tales como secretar factores de crecimiento y la proliferación
de estas células tumorales, también secretan componentes que remodelan la matriz extracelular). Las células
tumorales también secretan señales que llegan a las células del estroma que pueden modificar su comportamiento y
secretan también proteasas que remodelan la matriz extracelular o facilitan la remodelación de la misma. Esta
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cooperación y dependencia entre las células estromales y las células tumorales hacen a la patología del tumor esto es
importante para la creación de tratamientos que sean dirigidos a las células estromales en lugar de las células
tumorales.
Células progenitoras del cáncer
Se descubrió que muchos tipos de cánceres se
mantienen gracias a una pequeña población de
células progenitoras tumorales o células
madre tumorales. Estas células madre
tumorales se pueden definir como la célula de
un cáncer que tienen capacidad de
autorrenovarse (van a producir más células
progenitoras malignas) y generan células
amplificadoras transitorias (células que
proliferan más rápido pero no tienen capacidad
de generar nuevos tumores).
Un tumor que está formado por células
progenitoras tumorales y células
amplificadoras transitorias tumorales. Si estas células rojas se transfieren a un ratón, son capaces de generar un
nuevo tumor. Sin embargo, estas células amarillas (que forman la mayor parte de la masa tumoral), si se transfieren a
un ratón no son capaces de formar un nuevo tumor . Las células más malignas de esta masa tumoral serían las células
progenitoras tumorales.
A su vez, las células progenitoras tumorales pueden provenir a partir de células progenitoras normales del tejido (que
son capaces de autorrenovarse como toda célula madre y de diferenciarse para dar células amplificadoras transitorias).
● En el caso en el cual las células madre tumorales provienen de células progenitoras o células madres normales
(ocurre por ejemplo en la leucemia mieloide crónica), la célula progenitora normal por mutaciones sucesivas y/o
cambios epigenéticos, da lugar a una célula progenitora tumoral maligna.
● El otro caso es que una célula tumoral maligna pueda provenir a partir de una célula amplificadora transitoria a
través de sucesivas mutaciones y/o cambios epigenéticos que hacen que esta célula pueda generar una célula
progenitora tumoral maligna.
A partir de esta célula progenitora tumoral maligna, se desarrolla todo el tumor.
La mayor parte de las terapias que se utilizan para tratar el cáncer, como son por ejemplo la radioterapia o la
quimioterapia, matan sobre todo a las células cancerosas que proliferan rápidamente (a las células amplificadoras
transitorias tumorales). Sin embargo, las células madre y las células progenitoras que se dividen más lentamente, son
menos sensibles a las variaciones y a la quimioterapia. Entonces, muchas veces después de un tratamiento de este
tipo, el cáncer tiempo después reaparece.
Para curar el cáncer sería fundamental que se desarrollará en terapias que están dirigidas sobre todo hacia la
eliminación de las células madre o progenitores tumorales .
Micromatrices de DNA
Es una metodología que permite determinar
simultáneamente la expresión de decenas de miles de
genes y de esa manera permite identificar diferencias en la
expresión génica entre células tumorales de distintos
pacientes. Este tipo de análisis permite predecir la evolución
que va a tener un tumor. En el caso particular del ejemplo
que les muestro en esta diapositiva, lo que permitió este
análisis es ver las diferencias en los patrones de expresión
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génica de los tumores de distintos pacientes que tenían cáncer de mama, predecir si esos cánceres y esos tumores a
largo plazo iban a dar metástasis o no.
Mecanismos moleculares del cáncer
Las proteínas que participan en los mecanismos
son las que intervienen y funcionan en el control
del crecimiento celular, de la proliferación y de la
señalización de la apoptosis .
(proteínas nombradas en las diapos)
Protooncogenes y genes supresores de tumores
Estos genes se pueden clasificar en dos grandes grupos, principalmente el grupo de los
protooncogenes y el grupo de genes supresores de
tumores. Los protooncogenes son genes normales
que promueven la supervivencia o la proliferación y
se encuentran en la célula codificando moléculas de
señalización como la ras, moléculas transductoras
que pertenecen a vías de señalización que son
proliferativa porque promueven la supervivencia,
factores de transcripción (myc) y proteínas
anti-apoptóticas (Bcl2 y IAPs).
Los genes supresores de tumores se encuentran en la célula inhibiendo la
supervivencia y a la proliferación. Son genes que codifican proteínas inhibidoras del
ciclo celular (p16; Rb), proteínas que intervienen en puntos de control del ciclo
celular (p53), componentes de vías de señalización que limitan la proliferación como
los receptores o transductores, y de proteínas pro apoptóticas (Bax y Bak).
Los genes de mantenimiento o genes cuidadores son aquellos que codifican proteínas que
intervienen en la reparación o que previenen el daño en el DNA. En ese caso se dice que el efecto de
estos genes de mantenimiento es más indirecto porque su alteración lo que produce es inestabilidad
genómica y esto contribuye al desarrollo del cáncer.
Los protooncogenes al sufrir una
mutación o alteración epigenética, se convierten
en oncogenes. Dicha mutación o alteración
produce sobreactividad.
Los protooncogenes son genes normales que se encuentran en
la célula que codifican un grupo de proteínas que tienen que ver
con la proliferación o el aumento de la supervivencia. Cuando
estos protooncogenes sufrenuna alteración que puede ser una
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mutación o una alteración epigenética se convierten en oncogenes. Esa mutación o alteración epigenética genera
sobreactividad, es decir, ese gen mutado tiene ahora una ganancia de función. Si era un gen que codifica una proteína
que aumentaba la proliferación o la supervivencia y gana función va a aumentar mucho más la proliferación o la
supervivencia. Las mutaciones o las alteraciones que se producen son genéticamente dominantes de manera tal que
ese protooncogen ahora se convierte en un oncogén.
Entonces, podemos definir a un oncongen como cualquier gen que codifique una proteína capaz de transformar células
en cultivos o de inducir cáncer. Esto se refiere a que si tenemos una célula normal, una mutación o una alteración en
uno solo de esos alelos genera sobreactividad de la proteína codificada por ese gen. Esa mutación activadora permite
al oncogen en este caso, inducir la transformación de células.
Los genes supresores de tumores al sufrir
dos mutaciones o alteraciones
epigenéticas, pierden su función
Los genes supresores de tumores son aquellos que
codifican proteínas que inhiben la supervivencia o la
proliferación y cuando se alteran ya sea por una
mutación o por cambios epigenéticos lleva a una pérdida
de la función. Las mutaciones son genéticamente
recesivas porque si tenemos la célula normal sin
ninguna alteración, tenemos todavía la copia de ese gen
normal (recordemos que para cada gen tenemos dos
alelos uno materno y otro paterno entonces cuando muta
uno de esos anhelos tenemos todavía la copia de ese
gen normal). Entonces, no hay efecto de la mutación porque todavía la proteína que supresora de tumores se producen
normalmente. Si se produce una segunda mutación que inactiva la segunda copia del gen (el otro alelo), en ese caso si
se pierde la función completamente. Por lo tanto, debe haber dos mutaciones inactivadoras para eliminar
funcionalmente al gen supresor de tumores.
Mecanismos que pueden transformar un protooncogén en un oncogen
● Uno de ellos es la deleción (que es la pérdida de una parte del gen) o la mutación puntual en la secuencia
codificante del gen. Entonces, en ese caso, el resultado va a ser una proteína que es hiperactiva (porque que
tiene un cambio en un aminoácido o porque perdió parte de su secuencia) pero que va a ser sintetizada en
cantidades normales.
● El otro mecanismo es una mutación reguladora (esto significa una mutación o una alteración no en la
secuencia codificante de la proteína sino en la región reguladora). En este caso, la proteína que se va a
sintetizar es normal pero va a estar producida en cantidades superiores a los normales.
● El otro mecanismo es de amplificación
génica, cuando se amplifica por ejemplo por
errores en la replicación del DNA, se amplifica el
gen que codifica el protooncogén. La proteína
que se va a sintetizar es normal, pero sin
embargo, va a estar productiva en cantidades
superiores a las normales.
● El otro mecanismo es cuando se
producen reordenamientos en el cromosoma o
reorganizaciones del cromosoma y eso sucede
por una rotura de una porción del cromosoma y
una nueva unión de la doble hélice. Entonces,
pueden darse distintas consecuencias:
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a. puede hacer que el gen quede cercano a un potenciador con una secuencia reguladora que
haga que la proteína (que va a ser normal porque no tiene alterada la secuencia que la
codifica) se sintetice en cantidades superiores a las normales.
b. El otro caso puede ser que se produzca la fusión de gen o con otro gen que permita que la
proteína de fusión se sintetice en cantidades superiores a los normales, y otra cosa que puede
ocurrir es que la dicha proteína de fusión tenga una actividad mucho mayor, o sea, que sea
hiperactiva.
Mecanismos por los cuales un gen supresor de tumores puede ser silenciado
Recordar que para que el gen supresor de
tumores pierda completamente su actividad,
tienen que estar mutados o alterados los dos
alelos para ese gen. Con la alteración, puede ser
un cambio genético por ejemplo una mutación o
bien puede ser un cambio epigenético o pueden
darse las combinaciones de ambos mecanismos.
A su vez esos cambios o alteraciones que van a
llevar al silenciamiento del gen supresor de
tumores se pueden producir en cualquier orden
de esta manera puede producirse primero una
mutación en un alelo y en segundo lugar la
mutación en el segundo alelo. Una vez que
sucede esto, se pierde la actividad del gen
supresor de tumores y eso favorece la progresión
del cáncer.
También puede darse que en primer lugar se silencia el gel en uno de los alelos por condensación de la cromatina por
un mecanismo epigenético y luego haya otras alteraciones epigenéticas en el segundo alelo. O que haya una
combinación primero un cambio de genético y luego una mutación o primero una mutación y luego un cambio de
genético. Lo cierto es que cuando sucede esto se alteran ambos alelos, se pierde la heterocigosis y entonces se pierde
en la actividad del gen supresor de tumores y se favorece la formación del cáncer.