Comunicacion entre celulas y senalizacion celular resumen

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Comunicación entre células y señalización celular 
Tipos de señalización: 
➢ Endócrina: la molécula señal llega a través de la 
circulación y recorre largas distancias en el 
organismo. Molécula señal: hormona. 
➢ Parácrina ó autócrina: La molécula señal 
impacta sobre las células vecinas de la que la 
emitió (parácrina) o sobre ella misma 
(autócrina). Molécula señal: mediadores 
químicos locales ó autacoides. 
➢ Neuronal: la molécula señal es liberada por una 
terminal nerviosa y atraviesa el espacio sináptico 
para impactar en una célula post-sináptica. 
Molécula señal: neurotransmisores 
➢ Contacto dependiente: La señal se encuentra unida a la célula que la emite (es un ligando 
transmembrana) e interacciona con una proteína receptora de la célula receptora. (No es 
parácrina porque la molécula señal no es liberada). 
La señalización neuronal es mas eficiente que la endócrina ya que en esta útilma la 
concentración de molécula señal baja durante la circulación mientras que en la neuronal se 
mantiene constante. 
Los componentes de la señalización a nivel intercelular son: 
• Órganos señalizadores: contienen las células que producen la señal. 
• Células señalizadoras: las células de los órganos señalizadores que se encargan de producir 
la señal. 
• Moléculas señal. 
• Órganos ó tejidos blanco ó diana: reciben la señal. 
• Células blanco ó diana: células de los órganos blanco que reciben la señal y producen la 
respuesta. 
Ejemplo: 
Los componentes de la señalización a nivel intracelular son: 
• Una molécula señal extracelular, 
que puede ser hidrófila y unirse a 
una proteína receptora en la 
membrana plasmática, ó pueden 
ser gases o lípidos y unirse a la 
proteína receptora en el 
citoplasma (receptores nucleares) 
• A partir de la unión de la molécula 
señal al receptor, se 
desencadenan reacciones 
bioquímicas mediante moléculas 
de señalización (las que se 
detallan en verde claro en la 
imagen). 
• La última molécula en ser impactada será la proteína efectora, encargada de dar respuesta 
celular. Si la molécula efectora es una enzima ó una proteína del citoesqueleto, las 
respuestas serán rapidas, sin embargo, si la proteína es una proteína de regulación génica, 
la respuesta será lenta ya que implica procesos de transcripción. 
• Debe haber un fin de la señal mediado por proteínas para que el estímulo no se perpetúe. 
(1) Canales iónicos. 
(2) Proteínas que unen factores de 
crecimiento y tienen actividad de 
kinasa. 
(3) Receptores acoplados a 
proteína G (unen ligandos 
pequeños). 
(4) Proteínas que interaccionan 
con un ligando hidrofílico y en el 
citosol interaccionan con kinasas 
(receptores para citoquinas). 
(5) Receptores nucleares: se ubican 
en el citoplasma y se unen a gases ó 
ligandos hidrofóbicos. 
 
Ligandos gaseosos: el óxido 
nítrico (NO) 
La terminal nerviosa se 
activa y libera acetilcolina, 
que actúa como molécula 
señal y se une al receptor de 
la célula endotelial que 
recubre el vaso sanguíneo y 
activa la NO sintasa, 
produciendo que la arginina 
produzca NO y este se 
 
difunda a través de las membranas para llegar a las células del músculo liso, donde se une a su 
receptor citoplasmatico: la guanilato ciclasa, que además transforma GTP en GMP cíclico que 
será la 1° molécula de la cascada de reacciones bioquímicas, que al llegar a la proteína efectora 
producirá como respuesta la relajación rápida del músculo liso. 
El fin de la señal se produce cuando PDE (enzima fosfodiasterasa) degrada el GMP cíclico en 
GMP. 
Ligandos hidrofóbicos 
Las moléculas hidrofóbicas pueden ser vitamina D, cortisol, ácido retinoico, estradiol, 
testosterona y tiroxina, entre otras. 
Los receptores nucleares (dentro del citoplasma) son proteínas con 3 dominios: uno central 
(dominio de unión al DNA), un dominio de unión al ligando y un dominio de activación cerca de 
la región N-terminal de la proteína. Cuando estos receptores interaccionan con las moléculas 
hidrofóbicas se convierten en factores de transcripción activados por ligando. 
Existen 3 tipos de receptores nucleares: 
Tipo I: están en el citoplasma y cuando interaccionan con 
el ligando actúan como monómeros ó se dimerizan. 
Atraviesan el poro nuclear y al llegar al compartimiento 
nuclear interaccionan con su elemento de respuesta en 
el ADN y activan la transcripción de genes. 
Tipo II: están en el núcleo y pueden actuar como 
monómeros o formando homodímeros ó heterodímeros. 
Cuando interaccionan con el ligando actuaran como 
factores de transcripción ó activando o reprimiendo la 
transcripción. 
Tipo III: puede estar en el citoplasma, traslocar al núcleo y allí interaccionar con el receptor ó 
actuar por sí mismo sobre los elementos de respuesta. 
El cortisol es un ligando de señalización endócrina y cuando llega a la célula correspondiente, 
atraviesa la membrana y en el citoplasma interacciona con el receptor. Esto induce un cambio 
conformacional que activa a la proteína receptora y la trasloca al núcleo donde se une al 
elemento de respuesta y activa la transcripción de los genes diana. 
La aldosterona atraviesa la membrana plasmática, interacciona con su receptor y esta unión 
trasloca al núcleo interaccionando con los elementos de respuesta del DNA para activar la 
transcripción de los genes diana. 
Se ha demostrado que la aldosterona tiene un receptor en la membrana plasmática, que podría 
terminar activando otro receptor con otras respuestas. Cuando suceden estos hechos se habla 
de transactivación. 
Ligandos hidrofílicos 
Las moléculas hidrofílicas pueden ser por ejemplo, acetilcolina, serotonina, adrenalina, GH, 
insulina, secretina, PGE2, anandamida. 
Los receptores de superficie pueden ser; acoplados a proteínas G, acoplados a enzimas (con 
actividad de tirosina kinasa intrínseca en su dominio citosólico ó que interaccionan con enzimas 
kinasas), ó canales iónicos acoplados a ligandos. 
Moléculas de señalización 
➢ Proteínas interruptoras: Ante una señal, cambian la forma y activan o inhiben a otra 
proteína por alosterismo. Por ejemplo: 
La calmodulina, que tiene la capacidad de unir un átomo de calcio. Ante una señal externa, 
aumenta el calcio intracelular, que interacciona y se une a la calmodulina que cuando une 4 
átomos de calcio cambia su conformación y es capaz de activar por alosterismo a la 
calmodulina quinasa, que fosforilará otras proteínas. 
Las proteínas G son proteínas interruptoras que pueden unir nucleótidos de guanina. Están 
activas cuando están unidas a GTP y inactivas si están unidas a GDP. Para que se active, hay 
un factor intercambiador de GTP por GDP, y para inactivarla, hay una proteína en sentido 
opuesto. 
Cuando las proteínas G monoméricas se activan pueden activar a las proteínas Raf kinasa. 
Las triméricas a adenil ciclasa, fosfolipasa C y ROC kinasa. 
 
 
➢ Proteínas quinasas/kinasas/cinasas y proteínas fosfatasas 
 
 
activan ó inactivan otras moléculas de señalización 
 
➢ Proteínas adaptadoras y de armazón: Aumentan la eficiencia y la especificidad de la 
respuesta al proveer una plataforma de reunión de las moléculas intervinientes. Forman 
complejos de señalización: 
 
Actividad enzimática: capaces de 
fosforilar otras proteínas o sustratos. 
Actividad de hidrólisis de fosfatos de 
la molécula a la que se encuentran 
unidos. 
 
Fosfatasas 
Quinasas 
 
➢ Dominios Raft o balsas lipídicas: permiten activar o inactivar moléculas de la membrana 
cuando estas forman parte del dominio Raft (que es una región mas rígida de la membrana 
por el alto contenido de glicoesfingolípidos y colesterol). 
 
 
No están en el dominio Raft Traslocaron al dominio Raft 
Cuando los receptores (notar que son anticuerpos) traslocan al dominio Raft, se produce un 
cambio conformacional que los activa y permite su interacción con otras proteínas para 
ejecutar la respuesta celular. 
 
La respuesta celular 
Dependede: Magnitud (que tan grande es la molécula: n° de moléculas señal, n° de 
moléculas receptoras, n° de moléculas de señalización, n° de moléculas efectoras…) y 
velocidad (si la respuesta es por enzimas o proteínas del citoesqueleto, la velocidad es 
rápida, si es por transcripción de genes, será lenta). 
 
El fin de la señal 
Debe darse para evitar estrés celular (que desencadene la muerte ó la proliferación 
descontrolada). Una señal finaliza por mecanismos opuestos a los que la inician, por 
ejemplo, disminución de la actividad ó cantidad de: molécula señal, molécula receptora 
(desestabilización del receptor), moléculas de señalización ó moléculas efectoras. 
Receptores acoplados a enzimas (RTK) 
1) Receptores acoplados a enzimas con actividad intrínseca de tirosina quinasa 
Las respuestas mas representativas hablan de supervivencia, crecimiento y proliferación celular. 
En su estructura tienen 3 dominios: el extracelular (con muchas cisteínas), el transmembrana y 
el citoplasmático (con un sitio catalítico que tiene actividad de tirosina kinasa). Se activan 
cuando forman dímeros al unirse la molécula señal, y al activarse el cambio conformacional 
activa la actividad de tirosina kinasa del dominio citosólico. 
La trans-autofosforilación es el proceso por el cual una subunidad del receptor fosforila a la otra, 
que una vez fosforilada, fosforila a la otra subunidad (las dos subunidades se fosforilan 
mutuamente). Cuando ambos sitios estén activos, van a fosforilar residuos de tirosina a lo largo 
del dominio citosólico del receptor, esto se conoce como proximidad inducida y favorece la 
unión de otras proteínas corriente abajo. 
Los dominios a los que se unen las proteínas a las fosfotirosinas del receptor se denominan 
dominios SH2 ó PTB. Debido a que la fosforilación es específica, el receptor puede unir distintas 
moléculas y activar distintas vías de señalización: 
Vía Ras Raf MAPK 
Cuando llega el factor de crecimiento 
epidermal (EGF) se une al receptor, sus 
subunidades se trans-autofosforilan y 
fosforilan a los dominios tirosina corriente 
abajo, a los que se unirá la proteína GRB2 a 
través de SH2 exponiendo dominios SH3 de 
la proteína adaptadora, lo que le permite 
activar a la proteína Sos. 
La proteína Sos es un factor de intercambio 
de nucleótidos de guanina, que activa 
interacciona con Ras, una proteína G 
monomérica que intercambiará GDP por 
GTP activándose. 
Así se activa la vía de la Raf MAPK, en la que Ras unido a GTP interacciona con Raf, que fosforilará 
a la quinasa Mek, que a su vez fosforila a Erk. Erk podrá fosforilar a distintas proteínas, en el 
citosol generando una respuesta rápida ó en el núcleo, a proteínas reguladoras de la expresión 
génica que darán una respuesta lenta. 
La Erk (ó MAPK: MAP kinasa) se dimeriza e ingresa al núcleo y fosforila al factor de transcripción 
del complejo ternario (TCF) ó a la proteína P90 fuera del núcleo para que esta sí ingrese al núcleo 
y fosforilar a SRF (factor de respuesta sérica). TCF y SRF se pueden unir al elemento de respuesta 
sérico e iniciar la transcripción de genes de expresión temprana que estimulan la expresión de 
genes de expresión tardía (regulan el ciclo celular). 
Esta vía finaliza activando fosfatasas que desfosforilen al receptor ó a las kinasas, ó activando la 
endocitosis del receptor. 
La activación de un receptor RTK puede activar al sustrato del receptor de insulina (IRS-1, una 
proteína adaptadora, como GRB2 que mediará la acción de la insulina) este sustrato puede 
activar la vía de MAPK, la vía de PI3K ó la de PLCϒ. 
Vía PI3K y vía PLCϒ 
Estas vías involucran fosfoinosítidos (PPis). Para PI3K será sustrato el PI(3,4,5)P3 y para PLCϒ, 
PI(4,5)P2. 
La activación de PLCϒ genera los mismo productos que 
la fosfolipasa C-β (vía de receptores de proteínas G). 
Degrada PI(4,5)P2 generando diacilglicerol (DAG) y IP3 
. IP3 libera calcio, que actúa junto con DAG activando 
la proteína kinasa C (PKC) ó activa calmodulina (Cam) 
y calmodulina kinasa (CamK). 
 
 
En la vía de PI3K, cuando la molécula señal llega al receptor y lo activa, este se une a PI3K por 
un dominio SH2 y esta fosforila el anillo de inositol de PI(4,5)P2 en posición 3, generando un 
PI(3,4,5)P3 generando una superficie de unión a la que se van a unir proteína con dominios PH: 
PDK1 y Akt (también denominada PKB). 
PDK1 se activa y fosforila un aminoácido de Akt, que se expone gracias a su interacción con 
PI(3,4,5)P3 como también se expone otro aminoácido por esta misma razón que será fosforilado 
por mTOR2. 
Akt fosforilado está activo y se disocia del PI(3,4,5)P3 e interacciona con otras proteínas como 
por ejemplo, fosforila a Bad (induce la apoptosis) disociando y activando la proteína inhibidora 
de la apoptosis, activándola para favorecer la supervivencia celular. 
Esta vía finaliza cuando se activan fosfatasas como PTEN que desfosforilan a PI(3,4,5)P3 o 
fosfatasas que desfosforilen al receptor, o a Akt, también puede finalizar por endocitosis del 
receptor. 
 
Otras vías que activa Akt: 
Notar que el sustrato del receptor de insulina también puede activar la vía PI3K. 
¿Por qué se favorece el crecimiento celular? 
mTOR1 se activa si una proteína G pequeña está 
activa (por ejemplo, Rheb), para que esta 
proteína esté activa, debe inactivarse Tsc2 y esto 
sucede cuando se activa Akt. 
Entonces, cuando se activa Akt, se 
desencadenan una serie de sucesos que 
activarán a mTOR1, que activará proteínas para 
la síntesis de lípidos y que incentivan la 
traducción, sintetizando proteínas. 
 
 
 
En resumen de estos receptores… 
2) Receptores acoplados a enzimas con actividad intrínseca de tirosina quinasa (RC) 
Un ejemplo de estos son los receptores de citoquinas, que se unen a ligandos como el interferón, 
el TNFα, interleuquinas, eritropoyetina, trombopoyetina, prolactina, factor estimulante de 
colonias granulocíticas, etc… 
Una vez que los receptores se activan, una proteína periférica que se asocia al dominio citosólico 
del receptor tendrá actividad de tirosina quinasa, que se activan por el cambio conformacional 
del receptor y van a trans-autofosforilar a la otra tirosina kinasa del dímero receptor. Cuando ya 
estan activas completamente, las tirosinas kinasas fosforilan al dominio citosolico del receptor 
en residuos de tirosina. 
Ejemplos de tirosina quinasas asociadas al receptor: Srck, FAK y JAK (janus kinasa) 
Vía JAK-STAT 
Cuando se activa el receptor, las JAK en cada 
subunidad se activan y se trans-autofosforilas, para 
luego fosforilar al dominio citosólico del receptor. 
A las fosfotirosinas del dominio citosólico se les une 
una proteína STAT (de señalización) que tiene un 
dominio SH2 por el que se une al receptor y uno 
STAT que es fosforilado por JAK. Una vez 
fosforiladas, las STAT forman un dímero que sufre 
un cambio conformacional y trasloca al núcleo para 
unirse a un elemento de respuesta e iniciar la 
transcripción de genes. 
El fin de esta vía se da cuando una fosfatasa 
desfosforila a los dominios de fosfotirosina. 
¿Qué se activa cuando la proteína señalizadora es 
una hormona de crecimiento? 
La hormona de crecimiento llega al receptor y activa JAK tipo 2, y los factores STAT serán STAT1, 
STAT3 y STAT5, formando distintos dímeros que favoreceran la transcripción de distintos genes 
involucrados en el crecimiento celular y el factor de crecimiento tipo insulina (IGF-1, que podra 
activar luego las vias PI3K-Akt o la de MAPK. 
Señalización que involucra degradación de 
proteínas citosólicas 
• Vía Wnt: Wnt es el ligando que se une a los 
receptores Frizzled, que pueden activar la vía 
Wnt/β catenina, la vía de la polaridad plana ó la 
Wnt/Ca2+ 
 
 
 
 
 
• Vía NFκB: 
(1) Los receptores activos, activan a una 
quinasa que fosforila IKK 
(2) IKK (unida a NEMO) fosforila a I-κBα, 
que interaccionará con E3. 
(3) I-κBα, interaccionará con E3 para serpoliubiquitinizada y degradada en el 
proteasoma, así se liberan p65 y p50 que 
estaban inhibidas. 
(4) p65 y p50 están activos 
(5) p65 y p50 traslocan al núcleo 
(6) p65 y p50 inducen la transcripción de 
proteínas de adhesión, citoquinas 
proinflamatorias, enzimas metabólicas, 
quimoquinas, etc…