Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
Antineoplásicos Farmacología y Bases de la Terapéutica Facultad de Ciencias Veterinarias Universidad de Buenos Aires http://www.fvet.uba.ar/ Aspectos generales de la quimioterapia con agentes antineoplásicos Quimioterapia de las neoplasias Antineoplásicos: Drogas que matan o inhiben el crecimiento de células neoplásicas o tumorales ≠ Objetivos: -Curación: erradicación completa de todas las células tumorales ó -Tratamientos paliativos: mejoran las funciones y calidad de vida y reducen el dolor-actúan sobre el ADN, microtúbulos, receptores de factores de crecimiento - selectividad índice terapéutico - toxicidad sobre células en división celular rápida (médula ósea, GI) Se emplea la dosis máxima tolerada y con los menores intervalos que permitan la recuperación de las células normales Fundamento de la quimioterapia: ≠ entre células neoplásicas y normales -Tasa de división celular / tiempo -Crecimiento “fraccional” -Citotoxicidad: cinética de 1º orden Toxicidad de los antineoplásicos Toxicidades más comunes: -Mielotoxicidad (neutropenia, trombocitopenia, anemia) -GI (náuseas, vómitos, diarrea) Otras toxicidades: -Hepatotoxicidad -Nefrotoxicidad -Neurotoxicidad -Cardiotoxicidad -Toxicidad pulmonar -Reacciones de hipersensibilidad -Necrosis por extravasación Según el momento de presentación: -Aguda: durante o enseguida del tto: - Hipersensibilidad (L-asparaginasa, doxorrubicina, paclitaxel) - Náuseas, vómitos -Aguda retardada: 2-14 días del tto. - Mielotoxicidad (ciclofosfamida, carboplatino, doxorrubicina, vinblastina) - GI - Flebitis y necrosis por extravasación (doxorrubicina, alcaloides de la vinca) -Crónica o acumulativa: semanas a años del tto. - Cardiomiopatía dilatada (doxorrubicina) - Insuficiencia hepática o renal - Neoplasias secundarias (agentes alquilantes) Si la toxicidad es leve Tratamiento preventivo o de sostén Si la toxicidad es grave Limitante de dosis o limitante de tratamiento Es muy importante el manejo “extremadamente cuidadoso” de estas drogas y de las excretas de los animales tratados. Ciclo celular y acción de los antineoplásicos -G1: fase temprana de crecimiento (síntesis de ARN y proteínas) -S: fase de síntesis de ADN. -G2: fase tardía de crecimiento (síntesis de microtúbulos y factores de regulación génica) -M: fase de mitosis -G0: fase de reposo (sin desarrollo ni crecimiento celular) Clasificación de los antineoplásicos según el momento del ciclo en que actúan: •Ciclo específicos: • Fase no específicos o “dosis-dependientes”. Ej.: • Agentes alquilantes, metales pesados, doxorrubicina. • Fase específicos o “esquema-dependientes”. Ej.: • G1: L-asparaginasa • S: Antimetabolitos • G2: bleomicina, mitoxantrona • M: Alcaloides de la vinca, taxanos •No específicos de ciclo o no selectivas (actúan sobre células en división y en reposo): • Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, clorambucilo, etc.) y nitrosureas (carmustina, lomustina) Rubio & Boggio, 2009 R E S I S T E N C I A T U M O R A L A A N T I N E O P L Á S I C O S Tipos de terapia con antineoplásicos •T. multimodal: combinación de quimioterapia con cirugía / radiación. •T. adyuvante: posterior a la cirugía o radiación, para prevenir la aparición de metástasis. •T. neoadyuvante: previa a la cirugía o radiación, para reducir la masa tumoral y disminuir la diseminación. •T. de inducción: en tumores hematopoyéticos o linfoides (no se hace cirugía). •T. de mantenimiento: luego de la inducción a la remisión y para mantenerla estable. •T. de rescate: si el tumor no responde al tto. o es necesaria una segunda remisión. •T. combinada: combina drogas con distinto mecanismo de acción y distinta toxicidad. Aumenta la eficacia y disminuye la aparición de resistencia. •T. metronómica: uso de dosis muy bajas de antineoplásicos en forma continua para retrasar la recurrencia o enlentecer el crecimiento. •Radioquimioterapia: para incrementar el ingreso del antineoplásico a las células tumorales (bleomicina). •Cronofarmacoterapia: basada en cronofarmacología, para disminuir la toxicidad de los antineoplásicos. Dosificación de antineoplásicos •Se emplea siempre la dosis máxima tolerada (DMT). •Intervalo entre ciclos de administración ➔ lo más corto posible (que permitan la recuperación de tejidos normales pero que impidan que las células tumorales ingresen en G0. •Dosificación: • Por superficie corporal (m2): se relaciona mejor con la actividad metabólica (para drogas que se metabolizan y para perros >10 kg). • Por peso corporal (kg): para las drogas que se eliminan por riñón y para gatos y perros <10 kg. • Fórmula para calcular la superficie corporal: Sup.corp.(m2)=peso (g)0,67 x k/104 K para perros=10,1 y para gatos=10 •Vías de administración: • PO • IV • Tópica, intralesional. Drogas antineoplásicas Agentes alquilantes •Mostazas nitrogenadas • Ciclofosfamida • Ifosfamida • Mustargen (mecloretamina) • Clorambucilo • Melfalán •Alquilsulfonatos • Busulfán •Nitrosureas • Carmustina • Lomustina •Triacenos • Dacarbazina • Temozolomida • Procarbazina Farmacodinamia: -Alquilan el ADN, reemplazan átomos de hidrógeno por grupos alquilo en las bases guanina o citocina. Forman enlaces cruzados intra o intercatenarios. Producen ruptura del ADN. -Algunos son ciclo no específicos otros son fase no específicos. Vías de administración y Farmacocinética: -PO o IV. Dacarbazina y carmustina: exclusivamente IV. -Son prodrogas, se activan en el hígado (citocromo P450 interacciones). Temozolomida: se activa en plasma por hidrólisis espontánea. -Pasan BHE: carmustina, lomustina, temozolomida, procarbazina. -Eliminación hepática (conjugación con glutatión). Melfalán: eliminación activo por orina (filtración glomerular). Resistencia: - ingreso a la célula. - enzimas reparadoras del ADN. - producción de glutatión. - del metabolismo (inactivación). -Puede o no ser cruzada. Toxicidad: -Lesión tisular por extravasación. -Mielosupresión: limitante de dosis -Mielosupresión retardada: melfalán, carmustina, lomustina, dacarbazina -GI (náuseas, vómitos, diarrea): limitante de dosis. -Cistitis hemorrágica estéril (por el metabolito acroleína): ifosfamida > ciclofosfamida. Limitante de tratamiento. - Uso de MESNA y diuréticos. -Hepática: carmustina, lomustina. Indicaciones: -Neoplasias linforreticulares, carcinomas y sarcomas. -Solos o en protocolos combinados. -Terapia metronómica. Metales pesados •Cisplatino •Carboplatino Farmacodinamia: -Su actividad se basa en el platino. Se activan dentro de la célula (se ionizan y son muy reactivos). -Similar a los agentes alquilantes. Unión covalente con átomos nuclefílicos (nitrógeno y sulfatos) de los ácidos nucleicos y proteínas. Son bifuncionales, forman enlaces intra e intercatenarios en el ADN. -No son específicos de fase. -Amplio espectro antitumoral. Vías de administración y Farmacocinética: -Administración IV (cisplatino: a veces intralesional) - unión a proteínas plasmáticas -Eliminación renal inalterados (filtración) Resistencia: - acumulación intracelular. - niveles de glutatión y de la reparación del ADN. Cruzada con otros alquilantes. Toxicidad: -Nefrotoxicidad (cisplatino), necrosis tubular renal y falla renal aguda. -Emesis (cisplatino>carboplatino) -Ototoxicidad (cisplatino>carboplatino) -Médula ósea (carboplatino>cisplatino), limitante de dosis. Indicaciones: -Carcinomas, osteosarcomas, melanomas, mesoteliomas -Solos o en combinaciones. -Cisplatino contraindicado en gatos (edema de pulmón, muerte) Antimetabolitos •Análogos del ácido fólico • Metotrexato •Análogos de la pirimidina • 5-fluorouracilo (5-FU) • Citarabina (Ara-C) • Gemcitabina Farmacodinamia: -Interfieren con la síntesis de AN, son análogos de nucleótidos (5-FU, Ara-C, Gemcitabina)o inhiben a enzimas que participan en su síntesis (metotrexato). -Específicos de fase: S. -Ingresan a las células por transporte activo (carriers de folatos –metotrexato- o de nucleótidos). -Análogos de nucleótidos son prodrogas (se activan dentro de las células por fosforilación). Vías de administración y Farmacocinética: -Metotrexato: PO, inyectable, intralesional -5-FU: IV, tópico, intralesional -Ara-C: IV (SC) y gemcitabina: IV lento -5-FU y Ara-C atraviesan BHE (tto de neos SNC). -Eliminación - Renal inalterado: metotrexato - Metabolismo: 5-FU, Ara-C Resistencia: - ingreso a la célula. -Alteración de las enzimas que los incorporan al ADN (<afinidad, amplificación). -enzimas fosforilanes (activantes). -enzimas inactivantes Toxicidad: -Mielotoxicidad: metotrexato, Ara-C, gemcitabina (dosis limitante) (metotrexato: rescate con leucovorina) -GI: metotrexato, 5-FU, Ara-C, gemcitabina -Neurotoxicidad: 5-FU -Hepatotoxicidad: metotrexato, Ara-C Indicaciones: -Linfomas y leucemias, carcinomas, sarcomas, osteosarcoma -Solos o en protocolos combinados. -Metotrexato también se usa como inmunosupresor. -5-FU: contraindicado en gatos por neurotoxicidad. Productos vegetales •Alcaloides de la Vinca • Vincristina • Vinblastina •Taxanos • Paclitaxel Farmacodinamia: -Se unen a la tubulina e impiden su polimerización en microtúbulos. Frenan la división celular e impiden otras funciones celulares dependientes de los microtúbulos. Específicos de fase: M Vías de administración y Farmacocinética: -IV (exclusivamente). -No atraviesan BHE -Eliminación lenta por metabolismo hepático. Resistencia: - expresión de MDR1 (P- glicoproteína). Cruzada con otros antineoplásicos. -Tubulina con baja afinidad. Toxicidad: -Vincristina: neurológica (neuropatía periférica), vómitos, diarrea. -Vinblastina: mielosupresión (dosis limitante), vómitos, constipación. Ambos son necrotizantes si se extravasan. -Paclitaxel: mielosupresión. Hipersensibilidad por el vehículo (Cremophor EL) (ppalmente en caninos). Indicaciones: -Vincristina: tumor venéro transmisible canino. Protocolos de tto de linfoma y sarcomas. Trombocitopenia autoinmune (produce trombocitosis e inmunosupresión). -Vinblastina: mastocitomas. Productos naturales -Antibióticos- •Doxorrubicina (Adriamicina) •Epirrubicina •Dactinomicina (DACT) •Bleomicina (blocamicina) •Mitoxantrona Farmacodinamia: -Se intercalan y rompen las moléculas de AN y alteran las membranas celulares (peroxidación de lípidos). -Forman radicales libres o inhiben la topoisomerasa II. -Fase específicos (G2) o no específicos (doxorrubicina). -Amplio espectro antitumoral Vías de administración y Farmacocinética: -Todos: vía IV. Bleomicina: IV, SC, intrapleural o intratumoral (electroquimioterapia) -Se acumulan en los tejidos. No atraviesan BHE -Eliminación por metabolismo hepático y extrahepático (doxorrubicina y mitoxantrona). Bleomicina por hidrólisis tisular (excepto en pulmón y piel toxicidad) Resistencia: - expresión de P-glicoproteína (MDR1 y otros transportadores ABC). - concentración de glutatión. - mecanismos reparación ADN. - síntesis de topoisomerasa II. Es cruzada. Toxicidad: Doxorrubicina: -Aguda: liberación de histamina. Necrosis por extravasación. -A corto plazo: GI, alopecía -Crónica: cardiotoxicidad (IC congestiva) Mitoxantrona, Dactinomicina: -Mielosupresión y GI (limitante de dosis) Bleomicina: -Fibrosis pulmonar y toxicidad dérmica. Indicaciones: -Leucemias, linfomas, sarcomas y carcinomas. -Solos o combinados en protocolos. Enzimas •L-asparaginasa Farmacodinamia: -Destruye la L-asparagina plasmática. Este es un aminoácido esencial para cél. tumorales. Las cél. normales pueden sintetizarlo por la L-asparagina sintetasa intracelular. -Inhibe la síntesis proteica tumoral. -Específico de fase: G1 -Antitumoral de pequeño espectro: tumores linfoides. Vías de administración y Farmacocinética: -IM, SC o intraperitoneal. NO IV (shock anafiláctico). -No atraviesa BHE (pero depleciona al SNC de L-asparagina). -Eliminación por metabolismo. Resistencia: - enzima L-asparagina sintetasa tumoral (desrepresión génica). Toxicidad: -Baja toxicidad. -Reacciones inmunológicas (proteína heteróloga). -Raro: mielosupresión, coagulopatías Indicaciones: -Leucemias y linfomas. -En protocolos combinados. Inhibidores de la tirosin-quinasa •Toceranib •Masitinib Farmacodinamia: -Inhibidores de receptores tirosin-quinasa tumorales (que están activados constitutivamente en células tumorales). Impiden la fosforilación de los receptores por unirse competitivamente al ATP. Vías de administración y Farmacocinética: -PO (biodisponibilidad 75%) -Unión a proteínas plasmáticas 90% -Metabolismo hepático (citocromo P450 interacciones) Resistencia: -¿…? Toxicidad: -GI (vómitos, diarrea), neutropenia moderada. -Dolores musculares. Indicaciones: -Mastocitomas y otros sarcomas y carcinomas. -Solos o combinados en protocolos. Glucocorticoides •Prednisolona •Dexametasona Uso en protocolos antitumorales: -Efectos citotóxicos sobre algunos tumores (linfomas, leucemias, mastocitomas, mielomas). -Efectos antiinflamatorios. -Efectos inmunosupresores (en complicaciones autoinmunes por las neoplasias). -Disminución de edema en SNC (y del dolor). -Disminuyen efectos colaterales de otros antineoplásicos (hipersensibilidad). -Mejora general del paciente. -Se los emplea combinados en protocolos antitumorales (resistencia rápida si se usan solos). AINEs •Piroxicam •Meloxicam •Coxibs Uso en protocolos antitumorales: -Inhiben la COX2 que se expresa en muchos tumores. - crecimiento tumoral y metástasis. - expresión de genes pro-apoptóticos y otros factores de regulación génica. - angiogénesis. -Se emplean en carcinomas de próstata, vejiga, osteosarcoma, etc. -Se emplean en terapias combinadas y en terapia metronómica. Bibliografía •Maddison, J; Page, S & Church, D (2008) Small Animal Clinical Pharmacology, 2nd ed. Saunders Elsevier. •Riviere JE & Papich MG (2018) Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 10th ed. Wiley-Blackwell. •Rubio & Boggio (2009) Farmacología Veterinaria, 2da ed. EDUCC Para ampliar… •2016 AAHA Oncology Guidelines for Dogs and Cats. Biller B, Berg J, Garrett L, Ruslander D, Wearing R, Abbott B, Patel M, Smith D, Bryan C. J Am Anim Hosp Assoc. 2016 Jul-Aug;52(4):181-204. doi: 10.5326/JAAHA-MS-6570.
Compartir