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Antineoplásicos - Melissa

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Antineoplásicos
Farmacología y Bases de la Terapéutica
Facultad de Ciencias Veterinarias 
Universidad de Buenos Aires 
http://www.fvet.uba.ar/
Aspectos generales de la quimioterapia
con agentes antineoplásicos
Quimioterapia de las neoplasias
Antineoplásicos:
Drogas que matan o inhiben el 
crecimiento de células neoplásicas o 
tumorales
≠ Objetivos:
-Curación: erradicación 
completa de todas las células 
tumorales
ó
-Tratamientos paliativos: 
mejoran las funciones y 
calidad de vida y reducen el 
dolor-actúan sobre el ADN, microtúbulos, 
receptores de factores de crecimiento

- selectividad  índice terapéutico
- toxicidad sobre células en división 
celular rápida (médula ósea, GI)

Se emplea la dosis máxima tolerada y 
con los menores intervalos que 
permitan la recuperación de las células 
normales
Fundamento de la quimioterapia:

≠ entre células neoplásicas y 
normales

-Tasa de división celular / tiempo
-Crecimiento “fraccional”

-Citotoxicidad: cinética de 1º orden
Toxicidad de los antineoplásicos
Toxicidades más comunes: 
-Mielotoxicidad (neutropenia, 
trombocitopenia, anemia)
-GI (náuseas, vómitos, diarrea)
Otras toxicidades:
-Hepatotoxicidad
-Nefrotoxicidad
-Neurotoxicidad
-Cardiotoxicidad
-Toxicidad pulmonar
-Reacciones de hipersensibilidad
-Necrosis por extravasación
Según el momento de presentación: 
-Aguda: durante o enseguida del tto:
- Hipersensibilidad (L-asparaginasa, 
doxorrubicina, paclitaxel)
- Náuseas, vómitos
-Aguda retardada: 2-14 días del tto.
- Mielotoxicidad (ciclofosfamida, 
carboplatino, doxorrubicina, vinblastina)
- GI
- Flebitis y necrosis por extravasación 
(doxorrubicina, alcaloides de la vinca)
-Crónica o acumulativa: semanas a años del tto.
- Cardiomiopatía dilatada (doxorrubicina)
- Insuficiencia hepática o renal
- Neoplasias secundarias (agentes 
alquilantes)
Si la toxicidad es leve  Tratamiento preventivo o de sostén
Si la toxicidad es grave  Limitante de dosis o limitante de tratamiento
Es muy importante el manejo “extremadamente cuidadoso” de estas drogas y de las 
excretas de los animales tratados.
Ciclo celular y acción de los antineoplásicos
-G1: fase temprana de crecimiento (síntesis de ARN y proteínas)
-S: fase de síntesis de ADN.
-G2: fase tardía de crecimiento (síntesis de microtúbulos y factores de regulación 
génica)
-M: fase de mitosis
-G0: fase de reposo (sin desarrollo ni crecimiento celular)
Clasificación de los antineoplásicos según el momento del ciclo en que actúan:
•Ciclo específicos:
• Fase no específicos o “dosis-dependientes”. Ej.:
• Agentes alquilantes, metales pesados, doxorrubicina.
• Fase específicos o “esquema-dependientes”. Ej.:
• G1: L-asparaginasa
• S: Antimetabolitos
• G2: bleomicina, mitoxantrona
• M: Alcaloides de la vinca, taxanos
•No específicos de ciclo o no selectivas (actúan sobre células en división y en 
reposo):
• Mostazas nitrogenadas (ciclofosfamida, clorambucilo, etc.) y nitrosureas 
(carmustina, lomustina)
Rubio & Boggio, 2009
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Tipos de terapia con antineoplásicos
•T. multimodal: combinación de quimioterapia con cirugía / radiación.
•T. adyuvante: posterior a la cirugía o radiación, para prevenir la aparición de metástasis.
•T. neoadyuvante: previa a la cirugía o radiación, para reducir la masa tumoral y disminuir la 
diseminación.
•T. de inducción: en tumores hematopoyéticos o linfoides (no se hace cirugía).
•T. de mantenimiento: luego de la inducción a la remisión y para mantenerla estable.
•T. de rescate: si el tumor no responde al tto. o es necesaria una segunda remisión.
•T. combinada: combina drogas con distinto mecanismo de acción y distinta toxicidad. 
Aumenta la eficacia y disminuye la aparición de resistencia.
•T. metronómica: uso de dosis muy bajas de antineoplásicos en forma continua para retrasar 
la recurrencia o enlentecer el crecimiento.
•Radioquimioterapia: para incrementar el ingreso del antineoplásico a las células tumorales 
(bleomicina).
•Cronofarmacoterapia: basada en cronofarmacología, para disminuir la toxicidad de los 
antineoplásicos.
Dosificación de antineoplásicos
•Se emplea siempre la dosis máxima tolerada (DMT).
•Intervalo entre ciclos de administración ➔ lo más corto posible (que permitan la 
recuperación de tejidos normales pero que impidan que las células tumorales ingresen en 
G0.
•Dosificación:
• Por superficie corporal (m2): se relaciona mejor con la actividad metabólica (para 
drogas que se metabolizan y para perros >10 kg). 
• Por peso corporal (kg): para las drogas que se eliminan por riñón y para gatos y 
perros <10 kg.
• Fórmula para calcular la superficie corporal:
Sup.corp.(m2)=peso (g)0,67 x k/104 K para perros=10,1 y para gatos=10
•Vías de administración:
• PO
• IV
• Tópica, intralesional.
Drogas antineoplásicas
Agentes alquilantes •Mostazas nitrogenadas
• Ciclofosfamida
• Ifosfamida
• Mustargen 
(mecloretamina)
• Clorambucilo
• Melfalán
•Alquilsulfonatos
• Busulfán
•Nitrosureas
• Carmustina
• Lomustina
•Triacenos
• Dacarbazina
• Temozolomida
• Procarbazina
Farmacodinamia:
-Alquilan el ADN, reemplazan átomos de hidrógeno por grupos 
alquilo en las bases guanina o citocina. Forman enlaces cruzados 
intra o intercatenarios. Producen ruptura del ADN.
-Algunos son ciclo no específicos otros son fase no específicos.
Vías de administración y Farmacocinética:
-PO o IV. Dacarbazina y carmustina: exclusivamente IV.
-Son prodrogas, se activan en el hígado (citocromo P450 
interacciones). Temozolomida: se activa en plasma por hidrólisis 
espontánea.
-Pasan BHE: carmustina, lomustina, temozolomida, procarbazina.
-Eliminación hepática (conjugación con glutatión). Melfalán: 
eliminación activo por orina (filtración glomerular). Resistencia: 
- ingreso a la célula.
- enzimas reparadoras del ADN.
- producción de glutatión.
- del metabolismo (inactivación).
-Puede o no ser cruzada.
Toxicidad: 
-Lesión tisular por extravasación.
-Mielosupresión: limitante de dosis
-Mielosupresión retardada: melfalán, carmustina, 
lomustina, dacarbazina
-GI (náuseas, vómitos, diarrea): limitante de dosis.
-Cistitis hemorrágica estéril (por el metabolito acroleína): 
ifosfamida > ciclofosfamida. Limitante de tratamiento.
- Uso de MESNA y diuréticos.
-Hepática: carmustina, lomustina.
Indicaciones: 
-Neoplasias linforreticulares, 
carcinomas y sarcomas.
-Solos o en protocolos combinados.
-Terapia metronómica.
Metales pesados •Cisplatino
•Carboplatino
Farmacodinamia:
-Su actividad se basa en el platino. Se activan dentro de la célula (se ionizan y son muy 
reactivos).
-Similar a los agentes alquilantes. Unión covalente con átomos nuclefílicos (nitrógeno y 
sulfatos) de los ácidos nucleicos y proteínas. Son bifuncionales, forman enlaces intra e 
intercatenarios en el ADN.
-No son específicos de fase. 
-Amplio espectro antitumoral.
Vías de administración y Farmacocinética:
-Administración IV (cisplatino: a veces 
intralesional)
- unión a proteínas plasmáticas
-Eliminación renal inalterados (filtración)
Resistencia: 
- acumulación intracelular.
- niveles de glutatión y de la 
reparación del ADN.
Cruzada con otros alquilantes.
Toxicidad: 
-Nefrotoxicidad (cisplatino), necrosis tubular 
renal y falla renal aguda.
-Emesis (cisplatino>carboplatino)
-Ototoxicidad (cisplatino>carboplatino)
-Médula ósea (carboplatino>cisplatino), 
limitante de dosis.
Indicaciones: 
-Carcinomas, osteosarcomas, melanomas, 
mesoteliomas
-Solos o en combinaciones.
-Cisplatino contraindicado en gatos
(edema de pulmón, muerte) 
Antimetabolitos •Análogos del ácido fólico
• Metotrexato
•Análogos de la pirimidina
• 5-fluorouracilo (5-FU)
• Citarabina (Ara-C)
• Gemcitabina
Farmacodinamia:
-Interfieren con la síntesis de AN, son análogos de 
nucleótidos (5-FU, Ara-C, Gemcitabina)o inhiben a enzimas 
que participan en su síntesis (metotrexato).
-Específicos de fase: S.
-Ingresan a las células por transporte activo (carriers de 
folatos –metotrexato- o de nucleótidos). 
-Análogos de nucleótidos son prodrogas (se activan dentro 
de las células por fosforilación).
Vías de administración y Farmacocinética:
-Metotrexato: PO, inyectable, intralesional
-5-FU: IV, tópico, intralesional
-Ara-C: IV (SC) y gemcitabina: IV lento
-5-FU y Ara-C atraviesan BHE (tto de neos SNC).
-Eliminación
- Renal inalterado: metotrexato
- Metabolismo: 5-FU, Ara-C
Resistencia: 
- ingreso a la célula.
-Alteración de las enzimas que los 
incorporan al ADN (<afinidad, 
amplificación).
-enzimas fosforilanes (activantes).
-enzimas inactivantes
Toxicidad: 
-Mielotoxicidad: metotrexato, Ara-C, gemcitabina (dosis 
limitante) (metotrexato: rescate con leucovorina)
-GI: metotrexato, 5-FU, Ara-C, gemcitabina
-Neurotoxicidad: 5-FU 
-Hepatotoxicidad: metotrexato, Ara-C
Indicaciones: 
-Linfomas y leucemias, carcinomas, 
sarcomas, osteosarcoma
-Solos o en protocolos combinados.
-Metotrexato también se usa como 
inmunosupresor.
-5-FU: contraindicado en gatos por 
 neurotoxicidad.
Productos vegetales •Alcaloides de la Vinca
• Vincristina
• Vinblastina
•Taxanos
• Paclitaxel
Farmacodinamia:
-Se unen a la tubulina e impiden su polimerización en 
microtúbulos. Frenan la división celular e impiden otras 
funciones celulares dependientes de los microtúbulos.
Específicos de fase: M
Vías de administración y Farmacocinética:
-IV (exclusivamente).
-No atraviesan BHE
-Eliminación lenta por metabolismo hepático.
Resistencia: 
- expresión de MDR1 (P-
glicoproteína). Cruzada con 
otros antineoplásicos.
-Tubulina con baja afinidad.
Toxicidad:
-Vincristina: neurológica (neuropatía 
periférica), vómitos, diarrea.
-Vinblastina: mielosupresión (dosis limitante), 
vómitos, constipación.
Ambos son necrotizantes si se extravasan.
-Paclitaxel: mielosupresión. Hipersensibilidad 
por el vehículo (Cremophor EL) (ppalmente en 
caninos).
Indicaciones: 
-Vincristina: tumor venéro transmisible 
canino. Protocolos de tto de linfoma y 
sarcomas. Trombocitopenia autoinmune 
(produce trombocitosis e inmunosupresión).
-Vinblastina: mastocitomas.
Productos naturales
-Antibióticos-
•Doxorrubicina (Adriamicina)
•Epirrubicina
•Dactinomicina (DACT)
•Bleomicina (blocamicina)
•Mitoxantrona
Farmacodinamia:
-Se intercalan y rompen las moléculas de AN y alteran las 
membranas celulares (peroxidación de lípidos). 
-Forman radicales libres o inhiben la topoisomerasa II.
-Fase específicos (G2) o no específicos (doxorrubicina).
-Amplio espectro antitumoral
Vías de administración y Farmacocinética:
-Todos: vía IV. Bleomicina: IV, SC, intrapleural o intratumoral 
(electroquimioterapia)
-Se acumulan en los tejidos. No atraviesan BHE
-Eliminación por metabolismo hepático y extrahepático 
(doxorrubicina y mitoxantrona). Bleomicina por hidrólisis tisular 
(excepto en pulmón y piel  toxicidad)
Resistencia: 
- expresión de P-glicoproteína 
(MDR1 y otros transportadores 
ABC).
- concentración de glutatión.
- mecanismos reparación ADN.
- síntesis de topoisomerasa II.
Es cruzada.
Toxicidad:
Doxorrubicina:
-Aguda: liberación de histamina. Necrosis por extravasación.
-A corto plazo: GI, alopecía
-Crónica: cardiotoxicidad (IC congestiva)
Mitoxantrona, Dactinomicina:
-Mielosupresión y GI (limitante de dosis)
Bleomicina:
-Fibrosis pulmonar y toxicidad dérmica.
Indicaciones: 
-Leucemias, linfomas, sarcomas y 
carcinomas.
-Solos o combinados en protocolos.
Enzimas •L-asparaginasa
Farmacodinamia:
-Destruye la L-asparagina plasmática. Este es un aminoácido 
esencial para cél. tumorales. Las cél. normales pueden 
sintetizarlo por la L-asparagina sintetasa intracelular.
-Inhibe la síntesis proteica tumoral.
-Específico de fase: G1
-Antitumoral de pequeño espectro: tumores linfoides.
Vías de administración y Farmacocinética:
-IM, SC o intraperitoneal. NO IV (shock anafiláctico). 
-No atraviesa BHE (pero depleciona al SNC de L-asparagina).
-Eliminación por metabolismo.
Resistencia: 
- enzima L-asparagina 
sintetasa tumoral (desrepresión 
génica).
Toxicidad:
-Baja toxicidad.
-Reacciones inmunológicas (proteína heteróloga).
-Raro: mielosupresión, coagulopatías
Indicaciones: 
-Leucemias y linfomas.
-En protocolos combinados.
Inhibidores de la tirosin-quinasa •Toceranib
•Masitinib
Farmacodinamia:
-Inhibidores de receptores tirosin-quinasa tumorales (que están 
activados constitutivamente en células tumorales). Impiden la 
fosforilación de los receptores por unirse competitivamente al 
ATP.
Vías de administración y Farmacocinética:
-PO (biodisponibilidad 75%)
-Unión a proteínas plasmáticas 90%
-Metabolismo hepático (citocromo P450  interacciones)
Resistencia: 
-¿…?
Toxicidad:
-GI (vómitos, diarrea), neutropenia moderada.
-Dolores musculares.
Indicaciones: 
-Mastocitomas y otros sarcomas y 
carcinomas.
-Solos o combinados en protocolos.
Glucocorticoides •Prednisolona
•Dexametasona
Uso en protocolos antitumorales:
-Efectos citotóxicos sobre algunos tumores (linfomas, leucemias, mastocitomas, mielomas).
-Efectos antiinflamatorios.
-Efectos inmunosupresores (en complicaciones autoinmunes por las neoplasias).
-Disminución de edema en SNC (y del dolor).
-Disminuyen efectos colaterales de otros antineoplásicos (hipersensibilidad).
-Mejora general del paciente.
-Se los emplea combinados en protocolos antitumorales (resistencia rápida si se usan solos).
AINEs
•Piroxicam
•Meloxicam
•Coxibs
Uso en protocolos antitumorales:
-Inhiben la COX2 que se expresa en muchos tumores.
- crecimiento tumoral y metástasis.
- expresión de genes pro-apoptóticos y otros factores de regulación génica.
- angiogénesis.
-Se emplean en carcinomas de próstata, vejiga, osteosarcoma, etc.
-Se emplean en terapias combinadas y en terapia metronómica.
Bibliografía
•Maddison, J; Page, S & Church, D (2008) Small Animal Clinical Pharmacology, 2nd ed. 
Saunders Elsevier.
•Riviere JE & Papich MG (2018) Veterinary Pharmacology and Therapeutics, 10th ed. 
Wiley-Blackwell. 
•Rubio & Boggio (2009) Farmacología Veterinaria, 2da ed. EDUCC
Para ampliar…
•2016 AAHA Oncology Guidelines for Dogs and Cats. 
Biller B, Berg J, Garrett L, Ruslander D, Wearing R, Abbott B, Patel M, Smith D, Bryan C.
J Am Anim Hosp Assoc. 2016 Jul-Aug;52(4):181-204. doi: 10.5326/JAAHA-MS-6570.

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